CN110437310B - 脂肪酸修饰神经肽s类似物及其合成与应用 - Google Patents

脂肪酸修饰神经肽s类似物及其合成与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了脂肪酸修饰的神经肽S类似物，以及这类化合物的合成和应用。本发明的合成方法是采用Fmoc氨基酸保护的固相多肽合成方法，或者采用Boc氨基酸保护的固相多肽合成方法。并且通过细胞钙流检测，酶解稳定性的研究，以及高架十字迷宫和开放场动物实验验证了脂肪酸修饰神经肽S，有效的延长了半衰期，延长了药物作用时间，这有利于相关靶点的药物研究。

Description

脂肪酸修饰神经肽S类似物及其合成与应用
技术领域
本发明涉及一类新的化合物，具体讲是一类脂肪酸修饰的全新神经肽S类似物及其合成方法，同时还涉及该类化合物的应用，属于医药技术领域。
背景技术
在全球范围内，焦虑相关疾病已经成为影响人们生活质量的重要诱因，全球每年用于治疗该类疾病的相关花费超过40亿美元。目前临床上对于抗焦虑治疗的药物主要有两大类：5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRIs)类药物和苯二氮卓类药。关于苯二氮卓类药物的研究由于其在临床上表现出镇静、认知障碍和成瘾等副作用从而严重限制了它的使用；而单胺重摄取抑制剂却对一些患者没有效果，许多患者由于副作用停止使用。所以寻找新的抗焦虑药物靶点一直是药学的重要课题。
最近发现神经肽S(NPS)及其受体NPSR参与许多生物功能的调节，如焦虑、觉醒、运动、学习与记忆、药物成瘾等。中枢注射NPS(0.01-0.1nmol)在动物焦虑模型中表现出了抗焦虑作用，且发现中枢注射没有引起生理和病理上的副作用，因此可作为一种新型研究抗焦虑药物的靶点。
NPS鼻粘膜给药能够产生抗焦虑作用，但NPS的药效时间较短，在检测NPS的生物功能时都是给药后15min进行实验，使得研究长效的高激动剂活性NPS类似物的需求凸显。同时NPS也具有一般多肽及蛋白类药物共同的缺点，易酶解、作用时间短、不易通过血脑屏障(BBB)。解决这些问题，才能使NPS及其类似物成为有意义的候选药物。
神经肽S是一个以羧基结尾的20肽，其结构参见下式：
H-Ser-Phe-Arg-Asn-Gly-Val-Gly-Ser-Gly-Ala-Lys-Lys-Thr-Ser-Phe-Arg-Arg-Ala-Lys-Gln-OH。
基与要解决的问题，我们设计通过一些非天然氨基酸的修饰来提高药物作用时间，以及减少作用剂量，并通过脂肪酸修饰NPS来提高药物穿BBB的能力。我们设计了两个系列的肽：1)第一系列类似物，NPS原始序列不变，在其11，12，19位Lys的侧链连接Glu-棕榈酸或Glu-十八烷酸；2)第二系列类似物15位由Aib替换Phe，并将11，12，19位Lys侧链连接Glu-棕榈酸或Glu-十八烷酸。
我们通过这几种修饰希望找到药效时间延长的类似物，这对于日后研究NPS及其靶点的抗焦虑药物是非常必要和意义的。
发明内容
本发明提供一类新的经改造的神经肽S类似物，这类化合物可以克服现有神经肽S的半衰期较短的不足。
本发明的第二个目的是提供前述新化合物的制备方法及其应用。
所述神经肽S的类似物，具有下列通式A：
H-Ser-Phe-Arg-Asn-Gly-Val-Gly-Ser-Gly-Ala-X1-X2-Thr-Ser-Phe-Arg-Arg-Ala-X3-Gln-OH，
(1)式A中，X1为Lys11-Glu-Palmitic acid或Lys11-Glu-Stearyl acid；
(2)式A中，X2为Lys12-Glu-Palmitic acid或Lys12-Glu-Stearyl acid；
(3)式A中，X3为Lys19-Glu-Palmitic acid或Lys19-Glu-Stearyl acid。
所述神经肽S的类似物，具有下列通式B：
H-Ser-Phe-Arg-Asn-Gly-Val-Gly-Ser-Gly-Ala-X1-X2-Thr-Ser-X4-Arg-Arg-Ala-X3-Gln-OH，
(4)式B中，X4为Aib，X1为Lys11-Glu-Palmitic acid或Lys11-Glu-Stearyl acid；
(5)式B中，X4为Aib，X2为Lys12-Glu-Palmitic acid或Lys12-Glu-Stearyl acid；
(6)式B中，X4为Aib，X3为Lys19-Glu-Palmitic acid或Lys19-Glu-Stearyl acid。
所述神经肽S的类似物，具有下列通式C：
H-X5-X6-Arg-Asn-Gly-Val-Gly-X7-Gly-Ala-Lys-X2-Thr-Ser-Phe-Arg-Arg-Ala-Lys-Gln-OH，
式C中，X5为Isobutyryl，X6为Phe(4-Cl)，X7为Arg，X2为Lys12-Glu-Palmiticacid。
所述神经肽S类似物的合成方法为：
(1)树脂合成：Fmoc-Gly-resin和Fmoc-Glu(Trt)-resin的合成，将酸敏感树脂(包括但不限于2-氯三苯甲基氯树脂)放入合成仪，DCM溶胀，加入第一个氨基酸，搅拌5min，加入DIEA，搅拌1小时，加入甲醇，30分钟后DMF洗，甲醇和DCM交替洗，抽干，测取代值；
(2)将接好第一个氨基酸的树脂依照Fmoc合成策略从羧基端开始合成，合成方法为：1)做好的接头DCM溶胀，20％哌啶脱保护，DMF洗；2)加入下一个氨基酸及缩合剂反应一小时，DMF洗；3)重复步骤1)和2)接下一氨基酸；肽链合成完成后，抽干树脂；
(3)Boc(1-9)-OH合成完之后用TFA：DCM＝1:100切割，收集切割液，加入吡啶，旋干，水沉淀，过滤，干燥；
(4)将Boc(1-9)-OH和(10-20)-2-CTC-resin缩合，缩合4-6小时；
(5)5％水合肼脱IvDde保护，DMF洗，依次将Fmoc-Glu-OtBu和脂肪酸接上，脂肪酸溶解后加入相应的缩合剂，然后加入DIEA，反应2-3h；
(6)切割剂为苯甲硫醚：苯酚：TFA：EDT：去离子水＝5:5:85:2.5:2.5，乙醚沉淀，冻干，HPLC制备。
所述神经肽S类似物相对于神经肽S半衰期延长，能增加药物的酶解稳定性。
所述神经肽S类似物在高架十字迷宫和开放场实验中显示的延长了药物作用时间的效果。
神经肽S及其类似物的序列如表一：
表一：序号和序列
Figure GDA0003197048280000031
本发明的制备方法，是采用氨基酸氮Fmoc保护的固相多肽合成方法，或者采用氨基酸氮Boc保护的固相多肽合成方法。
实验表明本发明的神经肽S类似物可有效地抗体内酶解、延长作用时间，并有更强的效价。
1、多肽合成
NPS及其类似物通过固相合成法合成，所有的类似物通过HOBt和HBTU缩合试剂反应，肽纯化使用半制备RP-HPLC，纯度检测使用RP-HPLC分析达到99.5％以上，表二列出了所有合成的肽纯化后的鉴定结果(单位：g/mol)。
表二NPS及其类似物的色谱质谱鉴定
Figure GDA0003197048280000032
Figure GDA0003197048280000041
注：表中为NPS及类似物色谱分析保留时间、纯度，及质谱分子量。流动相为乙腈和去离子水。
2、细胞钙流检测
NPS及其类似物通过在稳定表达NPSR的HEK293细胞钙流实验被评估，所有类似物激活受体实验结果如表三。结果显示十六烷酸修饰11,12,19位Lys类似物的生物活性比十八烷酸修饰的生物活性要好；且12位Lys修饰类似物的生物效力高于11,19位Lys修饰类似物；15位Aib叠加修饰结果显示在11,19位Lys修饰类似物的生物活性相比于单位点修饰有所提高，而12位修饰类似物却表现出生物效力的降低。其中M-3和M-7类似物相比于母体活性提高了1.37和1.58倍，其余类似物生物效力都不同程度的降低，但没有巨大的变化。其中M-13类似物综合修饰后生物效力相比于NPS反而差了很多。因此M-3和M-7类似物可被选择为最好的激动剂类似物。
表三NPS及其类似物在NPSR稳定表达的细胞中的功能活性
Figure GDA0003197048280000042
Figure GDA0003197048280000051
表三为NPS及其类似物在NPSR稳定表达细胞中的细胞钙流检测的结果，用pEC50表示，EC50代表最大半效浓度，pEC50为EC50的负log。
3、酶解稳定性的研究
NPS及其类似物的酶解稳定性通过小鼠脑匀浆被评估的。表四总结了NPS及其类似物的半衰期结果。结果显示脂肪酸修饰后所有的类似相对于NPS半衰期都延长，其中脂肪酸修饰12位Lys半衰期延长了很多，即M-3和M-4类似物的半衰期分别为525min和1193.9min，相比于NPS分别高出了44和101倍，这表明12位修饰的脂肪酸显著增加药物的稳定性，11和19位修饰类似物的半衰期也延长了，但相比12位没有那么显著的变化。同样修饰12位的M-9和M-10类似物相比于NPS半衰期只延长了6.7和4.6倍，这说明15位Aib的修饰反而影响了类似物的酶解稳定性。
表四：NPS及其类似物在小鼠脑匀浆中的半衰期
Figure GDA0003197048280000052
表四为NPS及其类似物的半衰期结果，终浓度为200μM，脑匀浆蛋白的终浓度为3mg/ml。
4、动物实验
综合上述细胞钙流的检测结果和体外脑匀浆降解实验的结果研究发现，其中M-3类似物相比于母体NPS的细胞活性提高了1.4倍，且半衰期也延长了44倍。因此我们研究了侧脑室注射M-3类似物在小鼠体内的活性研究，通过高架十字迷宫和开放场两种行为学模型鉴定它的抗焦虑和促运动作用。
4.1高架十字迷宫
1.侧脑室给药15min后的抗焦虑作用
高架实验结果显示，侧脑室给药15min后，类似物M-3(0.1，1nmol)与对照组相比具有显著性作用，即具有抗焦虑的作用。而在0.5nmol没有显著性差异，且表现出剂量依赖效果。具体表现在给药组相对于生理盐水组起在开臂路程，开臂路程百分比，进入开臂的次数，进入开臂的时间，开臂时间的百分比都增加。见图1。
2.侧脑室给药后1h抗焦虑作用
高架实验结果显示，侧脑室给药1h后，类似物M-3和NPS都具有抗焦虑作用。具体表现在给药组相对于生理盐水组起开闭路程，开闭路程百分比，进入开闭的次数，进入开闭的时间，开闭时间的百分比都增加。见图2。
3.侧脑室给药后4h抗焦虑作用
高架实验结果显示，脑室给药4h后，类似物M-3具有抗焦虑作用，而NPS没有抗焦虑作用。具体表现在给药组相对于生理盐水组起开闭路程，开闭路程百分比，进入开闭的次数，进入开闭的时间，开闭时间的百分比都增加。见图3。
4.2开放场
在开放场实验中，我们做了侧脑室给药15min，1h，4h后的运动活性。结果显示给药15min后，类似物M-3相比于对照组(生理盐水)具有显著性差异，说明类似物M-3具有促运动的作用，表现出剂量依赖，且在0.1nmol达到与NPS在1nmol相同的效力。在给药1h后，类似物M-3相比于对照有显著性差异，说明给药1h后有促运动作用。而NPS没有显著性差异。在给药4h后，NPS和M-3都没有显著性差异。见图4。
附图说明
图1为侧脑室给药15min后在高架十字迷宫中的焦虑活性。其中(A)为开臂路程(cm)，(B)开臂路程百分比，(C)进入开臂的次数，(D)开臂时间(s)，(E)开臂时间的百分比。所有的数据检验用SPSS软件分析，使用单因素方差分析方法，显著性用Dunnett检验(control：Saline)，**P＜0.01，*P＜0.05。
图2为侧脑室给生理盐水、NPS、M-3后1h的检测结果。其中(A)为开臂路程(cm)，(B)开臂路程百分比，(C)进入开臂的次数，(D)开臂时间(s)，(E)开臂时间的百分比。所有的数据检验用SPSS软件分析，使用单因素方差分析，显著性用Dunnett检验(control：Saline)，**P＜0.01，*P＜0.05。
图3表示的是侧脑室给药后4h检测结果，白色为生理盐水，浅灰色为类似物M-3，深灰色为NPS。其中(A)为开臂路程(cm)，(B)开臂路程百分比，(C)进入开臂的次数，(D)开臂时间(s)，(E)开臂时间的百分比。所有数据检验用SPSS软件分析，使用单因素方差分析方法，显著性用Dunnett检验(control：Saline)，**P＜0.01，*P＜0.05。
图4显示的是M-3和NPS在开放场中的运动活性。(A)给药15min后检测结果，(B)给药后1h检测结果，(C)给药后4h检测结果了。纵轴表示给药后小鼠在30min内的总路程(cm)。所有的数据检验用SPSS软件分析，使用单因素方差分析方法，显著性用Dunnett检验(control：Saline)，**P＜0.01，*P＜0.05。
具体实施方式
1多肽合成与纯化
1.1多肽合成
使用Fmoc固相合成策略，以M-1合成为例方法如下：
(1)Fmoc-Gly-2CTC-resin和Fmoc-Glu(Trt)-2CTC-resin的合成，将2-CTC树脂放入合成仪，加DCM。加入第一个氨基酸，搅拌5min，加DIEA，搅拌1小时，加入甲醇，反应30分钟，用DMF洗，再用甲醇和DCM交替洗，抽干，测取代值。
(2)依照Fmoc合成策略从羧基端合成到氨基端，1)将做好的接头DCM溶胀，用20％哌啶脱保护，DMF洗。2)加入下一个氨基酸及缩合剂反应一小时，DMF洗。3)以此类推接下一氨基酸。肽链合成完后，抽干。
(3)Boc(1-9)-OH合成完成后用TFA：DCM＝1:100切割，收集切割液，加入吡啶，旋干，水沉淀，过滤，干燥。
(4)将Boc(1-9)-OH和(10-20)-2-CTC-resin缩合，按照1.5:1的比例，缩合时间为4-6小时，缩合剂使用HOAt和HBTU。
(5)5％水合肼脱IvDde保护，DMF洗，依次偶联Fmoc-Glu-OtBu和脂肪酸。其中在接脂肪酸(十六烷酸或十八烷酸)时需要注意脂肪酸溶解后加入相应的缩合剂，再加入DIEA，脂肪酸反应2-3h。
(6)切割剂为苯甲硫醚：苯酚：TFA：EDT：去离子水＝5:5:85:2.5:2.5，乙醚沉淀，冻干。
1.2多肽纯化乙腈和水作为流动相，220nm吸收值。冻干，质谱、色谱鉴定。
2细胞钙流检测
将培养了细胞的96孔板中的培养液吸除，然后以每孔100ul加入荧光染料，37℃避光孵育1h。吸除荧光染料，加入中止液，每孔100ul。然后利用FlexStation 3酶标仪测量加入药物后每孔荧光强度的变化，并利用GraphPad Prism 5软件计算出NPS及其类似物的EC50值。
3酶解稳定性的研究
NPS(终浓度为200μM)和脑匀浆液(蛋白终浓度为3mg/ml)共同在37℃条件下孵育，终体积为700μl。在0、10、20、40、60、120、180、300、600分钟后，加入400μl冷1％的三氟乙酸的乙腈终止酶解反应，16000g离心15分钟。吸取上清100μl进行反相色谱分析。分析柱为XBridge TM BEH 130 C18，4.6mm×250mm。0分钟时NPS对应的峰面积作为对照值，孵育10-600分钟后肽的水平表示对照值的百分比。数据处理采用药物一级代谢公式计算。
4动物行为学实验检测
4.1高架十字迷宫
实验小鼠随机分组，实验开始检测时将小鼠放在高架十字迷宫中央区域，然后用电脑程序自动跟踪记录，每只小鼠记录时间5min。追踪完之后，将小鼠放回原来的鼠笼，用95％酒精擦拭装置去除上一只小鼠留下的气味，待酒精挥发完后，再测下一只小鼠。
高架十字迷宫实验在给药15min，1h，4h后监测其开臂路程、开臂滞留时间、开臂进入次数、开臂路程百分比、开臂滞留时间的百分比等参数来记录药物活性。
4.2开放场
实验小鼠随机分组，实验开始检测时将小鼠放在开放场的中央区域，然后用电脑程序自动跟踪记录，每只小鼠记录时间30min。追踪完之后，将小鼠放回原来的鼠笼，用95％酒精擦拭装置去除上一只小鼠留下的气味，待酒精挥发完后，再测下一只小鼠。
开放场实验是在给药15min，1h，4h后监测30min内的总路程来判断药物的自主运动活性。
序列表
<110> 兰州大学
<120> 脂肪酸修饰神经肽S类似物及其合成与应用
<141> 2018-05-02
<160> 14
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 20
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<213> 神经肽S(NPS)
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Ser Phe Arg Asn Gly Val Gly Ser Gly Ala Lys Lys Thr Ser Phe Arg
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20
<210> 2
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<212> PRT
<213> 神经肽S的类似物(NPS)
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20
<210> 3
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<212> PRT
<213> 神经肽S的类似物(NPS)
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<212> PRT
<213> 神经肽S的类似物(NPS)
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<212> PRT
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<213> 神经肽S的类似物(NPS)
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<212> PRT
<213> 神经肽S的类似物(NPS)
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<213> 神经肽S的类似物(NPS)
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<213> 神经肽S的类似物(NPS)
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<213> 神经肽S的类似物(NPS)
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<212> PRT
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<212> PRT
<213> 神经肽S的类似物(NPS)
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Ser Phe Arg Asn Gly Val Gly Ser Gly Ala Lys Glu Ser Lys Thr Ser
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Ala Arg Arg Ala Lys Gln
20
<210> 14
<211> 23
<212> PRT
<213> 神经肽S的类似物(NPS)
<400> 14
Ile Pro Cys Arg Asn Gly Val Gly Ser Gly Ala Lys Lys Glu Pro Thr
1 5 10 15
Ser Phe Arg Arg Ala Lys Gln
20

Claims (3)

1.神经肽S的类似物，其特征在于，其氨基酸序列如下所示：
H-Ser-Phe-Arg-Asn-Gly-Val-Gly-Ser-Gly-Ala-Lys-Lys-(Glu-Palmitic acid)-Thr-Ser-Phe-Arg-Arg-Ala-Lys-Gln-OH。
2.根据权利要求1所述的神经肽S类似物，其特征在于，所述神经肽S类似物相对于神经肽S半衰期延长，增加药物的酶解稳定性。
3.根据权利要求1所述的神经肽S类似物，其特征在于，所述神经肽S类似物在高架十字迷宫和开放场实验中显示延长了药物作用时间的效果。
CN201810408033.8A 2018-05-02 2018-05-02 脂肪酸修饰神经肽s类似物及其合成与应用 Active CN110437310B (zh)

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