CN110430898A - 靶向肿瘤坏死的组合物和方法 - Google Patents
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Abstract
组合物和方法利用抗核仁蛋白抗体或其片段来特异性靶向坏死肿瘤细胞。因此，并且在优选的方面，组合物和方法可以用于靶向肿瘤微环境和在这种环境中的癌细胞。还包括用特异性结合核仁蛋白的结合剂靶向坏死细胞的方法。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2017年3月20日提交的美国临时专利申请序列号US62/473,552的优先权权益，其内容通过引用并入本文。
技术领域
本发明的领域是用于靶向坏死细胞(并且尤其是实体瘤中的坏死细胞)的组合物和方法。
背景技术
背景描述包括可用于理解本发明的信息。并不承认本文提供的任何信息是现有技术或与当前要求保护的发明相关，或者具体或隐含地引用的任何出版物是现有技术。
所有出版物和专利申请以相同程度通过引用结合在此，如同这些出版物或专利申请中的每一个都是特定地和单独地通过引用结合在此的。当并入的参考文献中的定义或使用的术语与本文所提供的该术语的定义不一致或相反时，适用本文所提供的该术语的定义，而不适用该参考文献中该术语的定义。
靶向肿瘤长期以来一直是用于癌症治疗的理想策略，并且已经采取了许多方法。例如，可以使用一种或多种癌症相关抗原、癌症特异性抗原、或肿瘤和患者特异性新表位靶向肿瘤细胞。此类方法有利地使得递送各种治疗部分成为可能，然而，常常仅对癌细胞缺乏特异性，或对单个患者具有排他性特异性。在进一步已知的方法中，还可以使用在指数生长期间上调的分子靶向快速分裂的肿瘤细胞。例如，已经将细胞表面核仁蛋白用作用于抗癌疗法的潜在靶标，其中抑制剂旨在干扰多种分裂的癌细胞的表面核仁蛋白(例如，使用如在Cancer Res[癌症研究]2011；71:3296-305；BMC Cancer[BMC癌症]2010；10:325；或PLoSOne[公共科学图书馆期刊]2008；3(6):e2518中所述的假肽配体)。
遗憾地是，许多癌细胞不会在经常缺氧的肿瘤微环境中快速分裂且无经历上皮向间充质的转化的倾向，从而导致难以治疗细胞和免疫逃避的群体。肿瘤坏死是所有癌症的关键特征，特别是在经常缺氧的肿瘤微环境中，并且通常在正常组织和器官中未发现。因此，靶向坏死将为靶向提供位点特异性，并且至少在概念上适用于所有人肿瘤。在此上下文中，
应注意的是，靶向肿瘤坏死应该被视为用于将各种免疫活性分子和药物递送到肿瘤内部的方法，而不是被视为直接杀死肿瘤细胞的方法。因此将希望具有在肿瘤微环境中存在且持久的靶分子，以此允许定向治疗。然而，迄今为止还没有已知的利用此类靶分子的已建立的治疗干预措施。
因此，仍存在对于组合物和特异性靶向肿瘤微环境的方法的需要。
发明内容
本发明的主题涉及使用选择性结合核仁蛋白的抗体，靶向肿瘤微环境中的坏死细胞(并尤其是人坏死细胞)的各种组合物、系统和方法。实际上，发明人已经发现核仁蛋白是肿瘤微环境中常见且持久的靶标，并且尤其是在非存活和坏死细胞和细胞碎片中。
在本发明的主题的一个方面，发明人考虑了靶向坏死细胞的方法，该方法包括使坏死细胞与特异性结合核仁蛋白的结合剂接触的步骤。最典型地，结合剂是抗体和抗体片段，或从噬菌体展示或RNA展示分离的药剂。而且，通常优选坏死细胞是可以位于肿瘤微环境中的肿瘤细胞。虽然不限于本发明的主题，但通常考虑了核仁蛋白将位于坏死细胞内或表面上，和/或在体内进行接触步骤。
在进一步考虑的方面，结合剂还可以与治疗剂和/或显像剂偶联。例如，适合的治疗剂包括细胞因子或其部分、趋化因子或其部分、髓源性抑制细胞(MDSC)或M2巨噬细胞的抑制剂、放射性同位素、共刺激分子、toll样受体(“TLR”)激动剂和配体、干扰上皮间充质转化(“EMT”)的分子和各种其他已知的化学治疗药，并且适合的显像剂包括放射性同位素、正电子发射断层扫描(PET)标记、和单光子发射型计算机断层扫描(SPECT)标记。
因此，并从不同的角度来看，本发明人还考虑了靶向含有坏死细胞的肿瘤微环境的方法。在此方法中，使微环境中的坏死细胞(例如，肿瘤细胞)与特异性结合核仁蛋白的结合剂(例如，抗体、抗体片段、从噬菌体展示或RNA展示中分离的药剂)接触。最典型地，坏死细胞是实体瘤中的肿瘤细胞，核仁蛋白位于坏死细胞内，和/或在体内进行接触步骤。如上所述，可以将结合剂与治疗剂和/或显像剂偶联。例如，适合的治疗剂包括细胞因子或其部分、趋化因子或其部分、MDSC或M2巨噬细胞的抑制剂、放射性同位素、共刺激分子、TLR激动剂和配体、干扰EMT的分子，和各种其他已知的化学治疗药，并且适合的显像剂包括放射性同位素、PET标记、和SPECT标记。
在本发明的主题的又另一个方面，发明人进一步考虑了将治疗剂递送至含有坏死肿瘤细胞的肿瘤微环境的方法。最典型地，此类方法将包括以下内容：提供与特异性结合核仁蛋白的结合剂偶联的治疗剂的步骤；和在允许结合剂与肿瘤微环境中坏死细胞中的核仁蛋白结合的条件下，使微环境中的坏死肿瘤细胞与治疗剂接触的另外的步骤。
在进一步考虑的方面，治疗剂包含以下各项中的至少一种：细胞因子或其部分、趋化因子或其部分、MDSC的抑制剂、M2巨噬细胞的抑制剂、和放射性同位素，和/或优选的结合剂包括抗体和抗体片段，或从噬菌体展示或RNA展示中分离的药剂。而且，通常优选接触步骤在体内进行。在这种情况下，预期的方法还可以包括给予脉管系统通透性增强剂的步骤。
类似地，发明人还考虑了将显像剂递送至含有坏死肿瘤细胞的肿瘤微环境的方法。优选的方法将包括以下：提供显像剂的步骤，该显像剂与特异性结合核仁蛋白的结合剂偶联；在允许该结合剂与该肿瘤微环境中的坏死细胞中的核仁蛋白结合的条件下，使该微环境中的坏死肿瘤细胞与该显像剂接触的另一个步骤。
如前所述，显像剂可以包含放射性同位素、PET标记、和SPECT标记中的至少一种，和/或结合剂可以是抗体和抗体片段，或从噬菌体展示或RNA展示中分离的药剂。另外，预期此类方法可以进一步包括给予脉管系统通透性增强剂的步骤。
因此，诸位发明人还考虑了包含特异性结合核仁蛋白的结合剂的治疗性杂合分子，其中该结合剂与治疗剂偶联，并考虑了包含特异性结合核仁蛋白的结合剂的诊断性杂合分子，其中该结合剂与显像剂偶联。关于结合剂、治疗剂和显像剂，应用与上述相同的考虑。而且，可以将此类杂合分子配制成药物组合物，用于给予诊断患有肿瘤或坏死组织的哺乳动物(并且尤其是人)。
因此，特别考虑了特异性结合核仁蛋白以靶向坏死细胞的结合剂的用途，和特异性结合核仁蛋白以靶向肿瘤微环境中坏死肿瘤细胞的结合剂的用途。类似地，考虑了特异性结合核仁蛋白的结合剂的用途，该用途用于将治疗剂或显像剂靶向递送至肿瘤微环境中的坏死细胞。
从以下对优选实施例的详细描述以及附图中，本发明主题的各种目的、特征、方面和优点将变得更加明显，在附图中相同的数字表示相同的组成部分。
附图说明
图1是具有使用NANT-1从免疫沉淀捕获的核仁蛋白的示例性SDS-PAGE，以及具有从捕获的核仁蛋白鉴定的各种蛋白质片段的人核仁蛋白序列(SEQ ID NO:1)。
图2A、2B和2C是用针对NANT-1的二抗染色的结肠26细胞(图2A)和Raji细胞(图2B和2C)的显微照片。
图3A-3C描绘了来自在特定细胞的上下文中使用NANT-1(364-5-10-5)和对照抗体的固定细胞测定的图。
图4是来自HEY血影细胞测定NANT-1(364-5-10-5)和对照抗体的图。
图5A-5B描绘了来自示例性摄取实验的图。
图6A-6D描绘了来自按0.1mg/kg对比1mg/kg的放射性碘化的NANT-1的示例性比较生物分布实验的图。
具体实施方式
本发明的主题涉及以下发现，即核仁蛋白是坏死细胞(并且尤其是坏死肿瘤细胞)的高度特异性的靶标，这是特别出乎意料的，因为核仁蛋白通常与快速分裂的细胞相关联，并且因为核仁蛋白也经常在静息或非快速分裂的细胞中快速降解成碎片。
基于意外发现，核仁蛋白是坏死细胞和细胞碎片中通常可获得的且持久的靶标(并且尤其是在肿瘤微环境中)，现在考虑的是利用可用于诊断和/或治疗的各种药剂可以有效地定址肿瘤微环境。值得注意的是，在坏死细胞中如此检测到的核仁蛋白优先位于核和核周区室中，并且在显著较低程度上(或低于检测限)位于坏死的癌细胞的细胞膜。因此，由于肿瘤微环境频繁存在难以靶向的环境(该环境促进免疫逃避的各种机制(例如，缺氧降低NK细胞活性，缺乏营养物和氧促进EMT，等))，特异性递送和保留各种免疫刺激因子被认为是特别有益于免疫疗法。
在这方面，应当理解，术语“细胞凋亡”和“坏死”在本文中不可互换使用，而是指两种大部分不同的细胞死亡机制和途径。虽然细胞凋亡是明确定义的程序性细胞死亡过程，涉及特化的信号传导事件和分阶段的细胞关闭(cell shut-down)(例如，起泡、细胞皱缩、核碎裂、染色质凝聚，DNA断裂，mRNA降解)，但坏死通常被证明是细胞死亡的杂乱无章的过程，其中细胞器功能的伴随性丧失、细胞破裂和细胞内容物释放到环境中。此外，坏死通常伴有炎性细胞反应。而且，应当理解，坏死是免疫系统“看到”肿瘤并做出免疫反应的部位。这是重要的，因为将有效负荷递送至坏死将有助于免疫系统识别肿瘤并对肿瘤起反应，并因此是这些治疗有效负荷的优选递送部位。
基于本文更详细描述的发明人的发现，本发明人因此考虑使用抗体(及其片段)和其他特异性结合剂(如RNA展示选择的蛋白质或噬菌体展示选择的蛋白质)以递送显像剂和/或治疗剂至肿瘤微环境。最典型地，抗体或其片段或其他结合剂将具有与人核仁蛋白的特异性结合(即，如例如，通过SPR或其他技术测定的以小于10-7M的Kd，并且更典型地小于10-8M的Kd结合)。例如，存在本领域已知有许多可商购的单克隆和多克隆抗核仁蛋白抗体(例如，艾宾公司(Abeam)ab136649、密理博公司(Millipore)MABC587、克隆364-5-10-5)，并且所有这些都被认为适用于本文。然而，优选的抗体包括人抗核仁蛋白抗体和人源化的抗核仁蛋白抗体，优选IgG亚型的抗体。另外，通常优选的是抗体对人核仁蛋白具有特异性。
类似地，还考虑了所有抗体片段，只要此类片段仍然保留对核仁蛋白(并且最通常是人核仁蛋白)的结合特异性。因此，适合的抗体片段包括scFv(单链可变片段)、Fab型抗体、sdAb(单结构域抗体)、和具有至少第二蛋白结构域的嵌合抗体，该第二蛋白结构域将提供一种或多种另外的功能。同样地，在结合结构域是人工选择的结构域(例如，经由RNA或噬菌体展示)的情况下，含有这种人工选择的结构域的Fc和其他融合蛋白也被认为是合适的。
在进一步考虑的方面，应当注意，双特异性和多特异性抗体和结合分子也被认为适用于本文，其中至少一个结合结构域对核仁蛋白具有特异性结合(即，以小于10-7M的Kd，并且更典型地小于10-8M的Kd结合)。例如，适合的双特异性和多特异性抗体包括双特异性Fab2、双特异性双抗体、三特异性Fab3和三特异性三抗体。
无论抗体或结合分子的类型如何，通常预期抗体或结合分子将与诊断剂和/或治疗剂偶联。最典型地，偶联将是共价偶联，其可以使用常规偶联化学例如氨基基团反应试剂(例如，N-羟基-琥珀酰亚胺酯、各种醛、碳二亚胺化合物、环氧化物、亚氨酸酯等)或巯基基团反应试剂(例如，各种马来酰亚胺，硫醇等)实现，或可以经由重组克隆技术实施，其中抗体(片段)在框架内与任选的接头融合，该接头在框架内与第二目的蛋白融合。可以由所希望的长度(例如，以提供所希望的空间距离)、氨基酸组成(例如，以提供可切割接头或柔性接头)等选择适合的接头。在仍另外预期的偶联模式中，偶联可以是非共价的并且以特别优选的方式，偶联由已知结合对的元件提供，例如生物素/抗生物素蛋白、纤维素/纤维素结合蛋白、镍-次氮基三乙酸(Ni-NTA)/寡组氨酰基等。
关于诊断剂，预期所有可检测的(并且优选定量可检测的)试剂被认为适用于本文。此外，应该注意，可以使用本领域已知的适合方法在离体(例如，在组织切片上)和/或体内进行检测。例如，视觉上可检测的显像剂包括荧光团、发光基团、催化活性基团(例如，以沉淀染料和/或活化发色体或发光体)，放射线照相可检测的基团(例如，PET、SPECT、NMR标记、放射性同位素等)。
同样，并且关于治疗剂，预期所有治疗剂被认为适用于本文。然而，在本发明主题的特别优选的方面，治疗剂将具有免疫刺激作用。最典型地，这种刺激物作用将逆转或中和导致在肿瘤微环境中癌细胞免疫逃避的一种或多种机制。例如，当免疫逃避基于M2巨噬细胞或调节性T细胞(Treg)的募集时，适合的治疗剂将包括特异性地失活或破坏此类抑制性细胞的那些(例如，吉西他滨，RP-182(参见US 9492499的SEQ ID NO:121)或环磷酰胺)。另外地，或可替代地，当免疫逃避基于在效应细胞和/或辅助细胞情况下的检查点抑制时，考虑了CTLA4或PD1的结合物或拮抗剂(例如，伊匹木单抗(ipilimumab)，派姆单抗(pembrolizumab)等)。
相反，还应当理解，可以通过使用治疗剂来增强免疫疗法，其中该治疗剂具有免疫刺激活性。可以通过使用与核仁蛋白结合物偶联的共刺激信号来实现这种免疫刺激活性，优选在一种或多种肿瘤(新)抗原的上下文中。例如，共刺激信号包括4-1BBL、OX40L、GITRL、TIM3、LFA3、ICAM1、ICOSL等。另外，应当理解，免疫刺激剂将还包括免疫刺激细胞因子，例如IL-2、IL-12、IL15、IL-15超激动剂、TLR激动剂和配体等。仍另外地，应当理解，治疗剂还可以包含将吸引另外的免疫活性细胞的(促炎)趋化因子。
需要时，治疗剂还可以包括将靶向有助于肿瘤微环境中EMT(上皮间充质转化)的因子(包括IL-8和TNF-β)的药剂。因此，适合的治疗剂还将包括结合或以其他方式隔离IL-8和TNF-β的那些。
另外，治疗剂还可包括用于治疗癌症的更常规药物。例如，典型的抗癌药物包括抗代谢物、干扰微管形成或分解的药物、DNA烷化剂和拓扑异构酶抑制剂、细胞毒性药物等，所有这些都可以在肿瘤微环境中普遍存在的条件下被切割。预期的治疗剂还包括放射治疗剂，例如α和β发射体(例如，Bi-213、Pb-212、I-131、Ac-225、Sr-89等)。
因此，并且如下文更详细地显示，诸位发明人通常考虑靶向坏死细胞(通常是肿瘤细胞，最典型地是肿瘤微环境中的坏死肿瘤细胞)的方法，该方法包括使坏死细胞与特异性结合核仁蛋白的结合剂接触的步骤。如上所述，这种结合剂最典型是抗体、抗体片段或选自噬菌体或RNA展示的药剂。而且，可以在体内或体外以此类方法进行接触。例如，在体外进行该步骤的情况下，可能需要相对少量(例如，在0.001μg-100μg之间、或在0.01μg-0.1μg之间、或在0.001μg-0.01μg之间)的结合剂。在其他方面，当在体内进行该步骤的情况下，可能需要相对大量(例如，在0.01mg-100mg之间、或在0.1mg-10mg之间、或在1mg-10mg之间)的结合剂。当然，应当理解，当结合剂与显像剂和/或治疗剂偶联时，结合剂的量还将至少部分地由所希望的效果所需的显像剂和/或治疗剂的类型和数量决定。
因此，发明人还考虑了将治疗剂和/或显像剂递送至含有坏死肿瘤细胞的肿瘤微环境的方法。如上所述，这种方法将通常包括提供与特异性结合核仁蛋白的结合剂偶联的治疗剂的步骤，以及在允许结合剂与肿瘤微环境中坏死细胞中的核仁蛋白结合的条件下，使微环境中的坏死肿瘤细胞与治疗剂接触(优选在体内)的另一个步骤。
此外，本文考虑的方法可以进一步包括增加肿瘤坏死的一个或多个步骤，从而增强经修饰的抗体或结合物摄取进入肿瘤，以此优化治疗剂或诊断剂有效负载的递送。例如，适合的另外的步骤包括放射疗法、化学疗法、或免疫疗法，并且尤其是低剂量节律化学疗法和放射疗法。
实例
测序：遵循本领域熟知的标准方案，NANT-1抗体序列信息源自产生NANT-1的杂交瘤细胞(鼠)的mRNA。因为鼠IgG1同种型的序列是已知的，以下仅提供了可变重链和轻链信息，其中对相应的CDR区加下划线：
重链可变区序列(SEQ ID NO:2)：
QESGPQLVRPGASVKISCKASGYSFTSYWMHWVKQRPGQGLEWIGMIDPSDSETRLNQKFKDKATLTVDKSSSTAYMQLNSPTSEDSAVYYCARDGGYYAWFAYWGQGTLVTVSA
轻链可变区序列(SEQ ID NO:3)：
DIVLTQTPKSMSMSVCJERVTLTCKASENVVTYVSWYVQKPEQSPKLLIYGASNRYTGVPDRFTGSGSATDFTLTISSVQAEDLADYHCGQGYSYPYTFGGGTKLEIKRA
免疫沉淀和质谱：在与蛋白-A琼脂糖珠缀合后，对NANT-1抗体进行免疫沉淀测定，以确认其与人核仁蛋白的结合。对于这些研究，获得在RIPA缓冲液中制备的人结肠癌细胞系HT29的冷裂解物，并与NANT-1蛋白-A珠用连续旋转在4℃下孵育过夜。孵育后，将珠在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中洗涤3次，并然后在0.5 M LiCl中洗涤3次以去除未结合的蛋白质。然后将经洗涤的珠进行SDS PAGE电泳，并用考马斯蓝短暂染色以检测分离的蛋白质。然后可以切下如可以在图1中看到的在110 Kd处的模糊条带(箭头)，并进行质谱分析以证实其作为核仁蛋白的身份。更具体地，将人结肠癌HT29细胞裂解，并在放射免疫沉淀测定缓冲液(RIPA)缓冲液中超声处理。然后将裂解物与结合NANT-1的蛋白A珠孵育过夜。洗涤后，将抗体和其抗原用50Mm甘氨酸(pH 2.5)洗脱，并用10％1.5M Tris-HCl(pH 8.8)中和。如在图1中的左图所示，用在12％Tris-甘氨酸聚丙烯酰胺凝胶中的SDS-Page Ruler Plus预先染色的蛋白梯分析洗脱带(eluent band)的分子量。在考马斯蓝染色后，提取在约110kDa处的模糊条带，并送至LC-MS，该LC-MS证实人核仁蛋白的存在(在35.2％序列覆盖率处的>99.8％初始概率)。如右图所示，突出显示的区域显示通过质谱检测的与人核仁蛋白相同的序列。
间接免疫荧光：为证明NANT-1在固定的细胞制剂中的定位并确定其对人细胞的特异性，对许多人和小鼠细胞系进行间接免疫荧光测定，并且将示例性结果显示在下面的图2A、2B和2C中。对于所测试的细胞系，数据证明NANT-1定位于人细胞的核仁和核周细胞质中，但未显示出与鼠源的肿瘤细胞的结合。对于这些步骤，将人和小鼠细胞系风干到印刷的显微镜载玻片上，在室温下用2％多聚甲醛(EM级)固定10分钟，用PBS中的1％Triton X-100进行短暂透化，并用5％BSA在25℃下封闭持续1小时。然后将样品与初级NANT-1抗体(25ug/mL)一起孵育1小时。在用PBS洗涤载玻片以去除未结合的抗体后，将孔在室温下与来自杰克逊免疫学公司(Jackson Immunology)的作为二抗的FITC缀合的山羊抗小鼠F(ab)2(1/2,500)一起孵育1小时。作为最后一步，将载玻片与4’,6-二脒基-2-苯基吲哚(DAPI)(蓝色荧光)一起短暂孵育以复染细胞核，并使用Leitz Orthoplan免疫荧光显微镜用水浸50x物镜观察并拍照，并使用免疫荧光共聚焦显微镜拍照。
如从图2A中显而易见的，结肠26鼠结肠癌细胞通过这些方法显示没有结合NANT-1。相反，如图2B和2C可以看出，人伯基特淋巴瘤Raji细胞在核仁和核周细胞质中显示出明显的抗体定位(绿色荧光)。用DAPI复染细胞，将细胞核染为蓝色(x50水物镜)。
固定细胞测定：将人肿瘤细胞系Raji和HT29以及鼠肿瘤细胞系C26用2％多聚甲醛(EM级，波利塞斯公司(Polysciences))固定15分钟，并然后在室温下用PBS中的0.5％Triton X-100透化10分钟。然后将一式三份制备的样品与一抗NANT-1(25ug/mL)一起孵育1小时。在PBS冲洗后，然后将细胞用二抗FITC缀合的抗小鼠F(ab)2(1/2500；杰克逊免疫学公司(Jackson Immunology))染色1小时，并然后用PBS洗涤。在BioTek Synergy HT分光光度计中测量荧光以确定MFI。如图3A-3C所示绘制数据，以获得用于计算针对每个固定的细胞系的Kd和R2的结合数据，如下表1中所示。在这些研究中，将IgG1同种型对照抗体用作阴性对照。
在图3A-3C的实验中，显示了通过荧光激活细胞分选(FACS)分析证明NANT-1与人核仁蛋白结合的体外固定测定。细胞核用DAPI(蓝色荧光)复染。结果证明NANT-1与人Raji和HT-29细胞结合但不与鼠结肠癌细胞系C26结合，表明抗体的人特异性。通过对比，如所预期的，通过这些测定，chTNT-3与人和小鼠细胞结合。相比之下，NANT-1抗体显示出比chTNT-3更高的对HT-29固定细胞的亲合力。
表1
体外血影细胞测定：为进一步评估NANT-1对坏死的靶向，使用HEY人卵巢癌细胞进行在我们的实验室中开发的另外的体外测定，血影细胞测定。对于该测定，使用含有8％FCS和1％抗生素溶液的RPMI-1640培养基，使HEY细胞在一式三个烧瓶中以单层生长。一旦铺满，将细胞用胰蛋白酶消化，洗涤，并重悬于10ml PBS中，然后使用液氮和37℃水浴进行三次冷冻/解冻循环。在每个解冻循环后，用50ml PBS洗涤细胞，并通过以1,000rpm离心沉淀。完成三个循环后，将细胞重影重悬浮于10ml PBS中，然后将100ul一式三份添加至96孔微量滴定板。然后将细胞重影在含有0.05％Tween-20的PBS中洗涤4次，并然后使用相同的稀释液在室温下用连续摇动用300ul封闭2小时。封闭后，按一式三份添加以2ug/ml的新鲜生物素化的364-5-10-5开始的10倍稀释液，并在室温下连续摇动孵育2小时。用稀释液4x洗涤后，添加链霉亲和素-HRPT的第二试剂(1:5,000稀释；杰克逊免疫研究公司(JacksonImmunoresearch))以在室温下摇动孵育另外1小时。在另外洗涤以去除未结合的链霉亲和素后，添加TMB底物(百进生物科技公司(Biolegend))，将板在BioTek Synergy HT分光光度计中在450nm处读数。
该实验的数据显示在图4和以下的表2中，这显示了NANT-1的优异结合曲线和抗体对细胞重影的亲和力。通过比较，阴性对照抗体RA4显示出对人CD25的很少的结合，并且chTNT-3对血影细胞制剂具有低得多的亲和力。血影细胞测定提供了当可溶性细胞组分丢失到环境中时鉴定细胞裂解后目的抗原是否保留的方法。对于靶向肿瘤或组织的坏死区域而言，这是比上文所示的固定细胞测定更严格的测试。
| 度量 | chTNT3 | RA4 | NANT-1 |
| Kd(nM) | 5.121 | 0.3080 | 0.08661 |
| R平方 | 0.9985 | 0.9869 | 0.9971 |
表2
体内生物分布研究：为证明NANT-1对裸鼠中异种移植的人肿瘤的特异性靶向，进行了组织生物分布研究。对于这些研究，使用0.2ml接种物和25号针头对6-8周龄雌性无胸腺裸鼠(杰克逊实验室公司(Jackson Laboratories，Inc))的左侧腹部植入5x 106个HT-29人结肠癌细胞。使肿瘤生长直至它们达到直径约1cm(7-10天)。在每个组中(n＝5)，用含有100μCi/10μg 125I-标记的MAb的0.1ml接种物对单个小鼠进行静脉注射。在注射后的不同时间处死小鼠，取出器官、血液和肿瘤并称重。然后测量样品中的放射性并表示为％ID/g和肿瘤/器官比率(cpm/克肿瘤/cpm/克器官)。使用Wilcox秩和检验确定显著性水平。
如图5A-5B所示，与同种型对照抗体相比，抗体NANT-1在HT-29肿瘤中显示出优异且特异性的摄取。在此，结果说明在第2、5和8天在HT29异种移植裸鼠模型中(5A)NANT-1(鼠抗体364-5-10-5)和(5B)同种型对照抗体的比较生物分布研究。对于这些研究，用1251对抗体进行放射性标记，并在荷瘤裸鼠组(n＝5)中静脉内注射。然后在显示的天数在尸检时去除肿瘤和组织，以定量每个样品中的抗体摄取。在第2天摄取水平超过30％注射剂量/克，并且在第5天和第8天降低至约20％。通过比较，血液摄取在第2天约为18％，并且在第8天降至约10％。正常器官具有不显著的摄取，其在第8天减少至低于2％-4％，这取决于从每个组织清除血池时的器官。对于同种型对照组小鼠，除了血池，在所有组织和肿瘤中未观察到摄取。
在图6A-6D中，进行0.1mg(放射性示踪物剂量)对比1mg(放射性示踪物+冷剂量)放射性标记的364-5-10-5的比较生物分布分析，以确认肿瘤中的抗原特异性。因此，使用按固定放射性示踪物剂量的放射性标记的抗体对比递增浓度的相应冷抗体进行放射性示踪物研究是可行的，将研究设计为揭示高度特异性的肿瘤摄取和高表达水平(即在注射后的给定时间处更高的肿瘤/器官比率)。重要的是要记住，基于竞争性结合抑制的概念，随着未标记的抗体的剂量增加，增加的抗原-受体占有率水平意味着组织中的放射性水平实际上降低。在这种情况下，将放射性示踪剂用作跟踪肿瘤中抗体水平的标记物。在固定剂量的放射性示踪物中，由于竞争性结合，肿瘤中的放射性水平随着未标记的抗体的剂量增加而降低，在较高的抗原-受体占有率下达到较低的摄取。
更具体地，图6A-6D示例性地说明了按0.1mg/kg对比1mg/kg的放射性碘化的NANT-1的比较生物分布数据，并证明抗体的核仁蛋白特异性。在此，与放射性摄取相似的正常组织相比，在所有时间点处，用NANT-1的1mg/kg(放射性示踪物+未标记的抗体)注射的小鼠具有比0.1mg/kg(放射性示踪物剂量)减少的肿瘤摄取。如图6A和6B所示，在NANT-1剂量和放射性标记的抗体的肿瘤摄取之间观察到的相反关系证实了肿瘤中的抗原特异性(在正常组织中未见)。在示踪剂量和所有时间点处观察到的高肿瘤摄取(>20％ID/gm)和肿瘤/器官比率还证实了靶抗原在恶性组织中相比于在非恶性组织中的高表达水平。
本文呈现的示例性数据和进一步构思提供了本发明主题的许多示例性实施例。尽管每个实施例代表发明要素的单个组合，但是本发明的主题被认为包括所披露的要素中的所有可能的组合。因此，如果一个实施例包含要素A、B和C，并且第二实施例包含要素B和D，则本发明的主题还被认为包含A、B、C或D的其他剩余组合，即使不是明确披露。
在一些实施例中，用于描述和要求保护本发明某些实施例的表示成分的量、特性(如浓度)、反应条件等的数字应被理解为在某些情况下由术语“约”来修饰。因此，在一些实施例中，书面说明书和所附权利要求书中列出的数值参数是近似值，其可以根据特定实施例试图获得的所需特性而变化。在一些实施例中，数值参数应该按照报告的有效数字的数量以及通过应用普通的舍入技术来解释。虽然阐述本发明一些实施例的广泛范围的数字范围和参数是近似值，但是在具体实例中阐述的数值被尽可实行地精确地报道。在本发明的一些实施例中呈现的数值可以含有必然由其各自测试测量中所发现的标准偏差引起的某些误差。
如在此的说明书和贯穿随后的整个权利要求书中所使用，“一个”、“一种”以及“该”的含义包括复数参照物，除非上下文清楚地另外指明。而且，如在此的说明书中所使用，“在…中”的含义包括“在…中”和“在…上”，除非上下文清楚地另外指明。而且，如本文中进一步使用的，并且除非上下文另有指示，否则术语“偶联至”旨在包括直接偶联(其中两个彼此偶联的元件彼此接触)和间接偶联(其中至少一个另外的元件位于两个元件之间)。因此，术语“偶联至”和“与······偶联”同义使用。
除非上下文指示相反，否则本文所列出的所有范围应被解释为包括其端点，并且开放式范围应被解释为包括商业实用值。类似地，除非上下文指出相反的情况，否则应将所有值的列表视为包含中间值。
对于本领域技术人员显而易见的是，在不脱离本文的发明构思的情况下，除了已经描述的那些之外的更多修改是可能的。因此，除了在所附权利要求的范围中之外，本发明的主题不受限制。此外，在解释说明书和权利要求书时，所有术语应以与上下文一致的尽可能广泛的方式解释。特别地，术语“包括”和“包含”应该被解释为以非排他性的方式指代要素、部件或步骤，从而指示所提及的要素、部件或步骤可以与未明确提及的其他要素、部件或步骤一起存在、或使用、或组合。在说明书或权利要求涉及选自由A、B、C……和N组成的组中的至少一种时，该文字应解释为只需要该组中的一个要素，而不是A加N、或B加N等。
序列表
<110> 癌症治疗实验室有限公司（Cancer Therapeutics Laboratories, Inc.）
<120> 靶向肿瘤坏死的组合物和方法
<130> 1023C-1001-W
<150> US62473552
<151> 2017-03-20
<160> 3
<170> PatentIn 3.5版
<210> 1
<211> 710
<212> PRT
<213> 智人
<400> 1
Met Val Lys Leu Ala Lys Ala Gly Lys Asn Gln Gly Asp Pro Lys Lys
1 5 10 15
Met Ala Pro Pro Pro Lys Glu Val Glu Glu Asp Ser Glu Asp Glu Glu
20 25 30
Met Ser Glu Asp Glu Glu Asp Asp Ser Ser Gly Glu Glu Val Val Ile
35 40 45
Pro Gln Lys Lys Gly Lys Lys Ala Ala Ala Thr Ser Ala Lys Lys Val
50 55 60
Val Val Ser Pro Thr Lys Lys Val Ala Val Ala Thr Pro Ala Lys Lys
65 70 75 80
Ala Ala Val Thr Pro Gly Lys Lys Ala Ala Ala Thr Pro Ala Lys Lys
85 90 95
Thr Val Thr Pro Ala Lys Ala Val Thr Thr Pro Gly Lys Lys Gly Ala
100 105 110
Thr Pro Gly Lys Ala Leu Val Ala Thr Pro Gly Lys Lys Gly Ala Ala
115 120 125
Ile Pro Ala Lys Gly Ala Lys Asn Gly Lys Asn Ala Lys Lys Glu Asp
130 135 140
Ser Asp Glu Glu Glu Asp Asp Asp Ser Glu Glu Asp Glu Glu Asp Asp
145 150 155 160
Glu Asp Glu Asp Glu Asp Glu Asp Glu Ile Glu Pro Ala Ala Met Lys
165 170 175
Ala Ala Ala Ala Ala Pro Ala Ser Glu Asp Glu Asp Asp Glu Asp Asp
180 185 190
Glu Asp Asp Glu Asp Asp Asp Asp Asp Glu Glu Asp Asp Ser Glu Glu
195 200 205
Glu Ala Met Glu Thr Thr Pro Ala Lys Gly Lys Lys Ala Ala Lys Val
210 215 220
Val Pro Val Lys Ala Lys Asn Val Ala Glu Asp Glu Asp Glu Glu Glu
225 230 235 240
Asp Asp Glu Asp Glu Asp Asp Asp Asp Asp Glu Asp Asp Glu Asp Asp
245 250 255
Asp Asp Glu Asp Asp Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu Pro
260 265 270
Val Lys Glu Ala Pro Gly Lys Arg Lys Lys Glu Met Ala Lys Gln Lys
275 280 285
Ala Ala Pro Glu Ala Lys Lys Gln Lys Val Glu Gly Thr Glu Pro Thr
290 295 300
Thr Ala Phe Asn Leu Phe Val Gly Asn Leu Asn Phe Asn Lys Ser Ala
305 310 315 320
Pro Glu Leu Lys Thr Gly Ile Ser Asp Val Phe Ala Lys Asn Asp Leu
325 330 335
Ala Val Val Asp Val Arg Ile Gly Met Thr Arg Lys Phe Gly Tyr Val
340 345 350
Asp Phe Glu Ser Ala Glu Asp Leu Glu Lys Ala Leu Glu Leu Thr Gly
355 360 365
Leu Lys Val Phe Gly Asn Glu Ile Lys Leu Glu Lys Pro Lys Gly Lys
370 375 380
Asp Ser Lys Lys Glu Arg Asp Ala Arg Thr Leu Leu Ala Lys Asn Leu
385 390 395 400
Pro Tyr Lys Val Thr Gln Asp Glu Leu Lys Glu Val Phe Glu Asp Ala
405 410 415
Ala Glu Ile Arg Leu Val Ser Lys Asp Gly Lys Ser Lys Gly Ile Ala
420 425 430
Tyr Ile Glu Phe Lys Thr Glu Ala Asp Ala Glu Lys Thr Phe Glu Glu
435 440 445
Lys Gln Gly Thr Glu Ile Asp Gly Arg Ser Ile Ser Leu Tyr Tyr Thr
450 455 460
Gly Glu Lys Gly Gln Asn Gln Asp Tyr Arg Gly Gly Lys Asn Ser Thr
465 470 475 480
Trp Ser Gly Glu Ser Lys Thr Leu Val Leu Ser Asn Leu Ser Tyr Ser
485 490 495
Ala Thr Glu Glu Thr Leu Gln Glu Val Phe Glu Lys Ala Thr Phe Ile
500 505 510
Lys Val Pro Gln Asn Gln Asn Gly Lys Ser Lys Gly Tyr Ala Phe Ile
515 520 525
Glu Phe Ala Ser Phe Glu Asp Ala Lys Glu Ala Leu Asn Ser Cys Asn
530 535 540
Lys Arg Glu Ile Glu Gly Arg Ala Ile Arg Leu Glu Leu Gln Gly Pro
545 550 555 560
Arg Gly Ser Pro Asn Ala Arg Ser Gln Pro Ser Lys Thr Leu Phe Val
565 570 575
Lys Gly Leu Ser Glu Asp Thr Thr Glu Glu Thr Leu Lys Glu Ser Phe
580 585 590
Asp Gly Ser Val Arg Ala Arg Ile Val Thr Asp Arg Glu Thr Gly Ser
595 600 605
Ser Lys Gly Phe Gly Phe Val Asp Phe Asn Ser Glu Glu Asp Ala Lys
610 615 620
Ala Ala Lys Glu Ala Met Glu Asp Gly Glu Ile Asp Gly Asn Lys Val
625 630 635 640
Thr Leu Asp Trp Ala Lys Pro Lys Gly Glu Gly Gly Phe Gly Gly Arg
645 650 655
Gly Gly Gly Arg Gly Gly Phe Gly Gly Arg Gly Gly Gly Arg Gly Gly
660 665 670
Arg Gly Gly Phe Gly Gly Arg Gly Arg Gly Gly Phe Gly Gly Arg Gly
675 680 685
Gly Phe Arg Gly Gly Arg Gly Gly Gly Gly Asp His Lys Pro Gln Gly
690 695 700
Lys Lys Thr Lys Phe Glu
705 710
<210> 2
<211> 115
<212> PRT
<213> 小家鼠
<400> 2
Gln Glu Ser Gly Pro Gln Leu Val Arg Pro Gly Ala Ser Val Lys Ile
1 5 10 15
Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr Trp Met His Trp
20 25 30
Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Met Ile Asp
35 40 45
Pro Ser Asp Ser Glu Thr Arg Leu Asn Gln Lys Phe Lys Asp Lys Ala
50 55 60
Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu Asn
65 70 75 80
Ser Pro Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Gly
85 90 95
Gly Tyr Tyr Ala Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ala
115
<210> 3
<211> 109
<212> PRT
<213> 小家鼠
<400> 3
Asp Ile Val Leu Thr Gln Thr Pro Lys Ser Met Ser Met Ser Val Gly
1 5 10 15
Glu Arg Val Thr Leu Thr Cys Lys Ala Ser Glu Asn Val Val Thr Tyr
20 25 30
Val Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Glu Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Asn Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Ala Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Asp Tyr His Cys Gly Gln Gly Tyr Ser Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Ala
100 105
Claims (62)
1.一种靶向坏死细胞的方法，该方法包括使该坏死细胞与特异性结合核仁蛋白的结合剂接触。
2.如权利要求1所述的方法，其中该结合剂是抗体和抗体片段，或来自噬菌体展示或RNA展示的药剂。
3.如权利要求1-2中任一项所述的方法，其中该坏死细胞是肿瘤细胞。
4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中该坏死细胞是肿瘤微环境中的肿瘤细胞。
5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中该核仁蛋白位于该坏死细胞中。
6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中该接触步骤在体内进行。
7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中该结合剂进一步包括治疗剂和显像剂中的至少一种。
8.如权利要求7所述的方法，其中该治疗剂包含以下各项中的至少一种：细胞因子或其部分、趋化因子或其部分、髓源性抑制细胞(MDSC)的抑制剂、M2巨噬细胞的抑制剂、放射性同位素、共刺激分子、toll样受体(“TLR”)TLR激动剂或配体、干扰上皮间充质转化(“EMT”)的分子、和化学治疗药。
9.如权利要求7所述的方法，其中该显像剂包含放射性同位素、PET标记、和SPECT标记中的至少一种。
10.一种靶向含有坏死细胞的肿瘤微环境的方法，该方法包括使该微环境中的坏死细胞与特异性结合核仁蛋白的结合剂接触的步骤。
11.如权利要求10所述的方法，其中该结合剂是抗体和抗体片段，或来自噬菌体展示或RNA展示的药剂。
12.如权利要求10-11中任一项所述的方法，其中该坏死细胞是肿瘤细胞。
13.如权利要求10-12中任一项所述的方法，其中该坏死细胞是实体瘤中的肿瘤细胞。
14.如权利要求10-13中任一项所述的方法，其中该核仁蛋白位于该坏死细胞中。
15.如权利要求10-14中任一项所述的方法，其中该接触步骤在体内进行。
16.如权利要求10-15中任一项所述的方法，其中该结合剂进一步包括治疗剂和显像剂中的至少一种。
17.如权利要求16所述的方法，其中该治疗剂包含以下各项中的至少一种：细胞因子或其部分、趋化因子或其部分、MDSC的抑制剂、M2巨噬细胞的抑制剂、放射性同位素、共刺激分子、TLR激动剂或配体、干扰EMT的分子、和化学治疗药。
18.如权利要求16所述的方法，其中该显像剂包含放射性同位素、PET标记、和SPECT标记中的至少一种。
19.一种将治疗剂递送至含有坏死肿瘤细胞的肿瘤微环境中的方法，该方法包括：
提供与特异性结合核仁蛋白的结合剂偶联的治疗剂；并且
在允许该结合剂与该肿瘤微环境中的坏死细胞中的核仁蛋白结合的条件下，使该微环境中的坏死肿瘤细胞与该治疗剂接触。
20.如权利要求19所述的方法，其中该治疗剂包含以下各项中的至少一种：细胞因子或其部分、趋化因子或其部分、髓源性抑制细胞(MDSC)的抑制剂、M2巨噬细胞的抑制剂、放射性同位素、共刺激分子、toll样受体(“TLR”)激动剂或配体、干扰上皮间充质转化(“EMT”)的分子、和化学治疗药。
21.如权利要求19-20中任一项所述的方法，其中该肿瘤是实体瘤。
22.如权利要求19-21中任一项所述的方法，其中该结合剂是抗体和抗体片段，或来自噬菌体展示或RNA展示的药剂。
23.如权利要求19-22中任一项所述的方法，其中该接触步骤在体内进行。
24.如权利要求19-23中任一项所述的方法，该方法进一步包括给予脉管系统通透性增强剂的步骤。
25.如权利要求19-24中任一项所述的方法，其中该坏死细胞中的核仁蛋白处于细胞内的位置。
26.一种将显像剂递送至含有坏死肿瘤细胞的肿瘤微环境中的方法，该方法包括：
提供与特异性结合核仁蛋白的结合剂偶联的显像剂；并且
在允许该结合剂与该肿瘤微环境中的坏死细胞中的核仁蛋白结合的条件下，使该微环境中的坏死肿瘤细胞与该显像剂接触。
27.如权利要求26所述的方法，其中该显像剂包含放射性同位素、PET标记、和SPECT标记中的至少一种。
28.如权利要求26-27中任一项所述的方法，其中该肿瘤是实体瘤。
29.如权利要求26-28中任一项所述的方法，其中该结合剂是抗体和抗体片段，或来自噬菌体展示或RNA展示的药剂。
30.如权利要求26-29中任一项所述的方法，其中该接触步骤在体内进行。
31.如权利要求26-30中任一项所述的方法，该方法进一步包括给予脉管系统通透性增强剂的步骤。
32.如权利要求26-31中任一项所述的方法，其中该坏死细胞中的核仁蛋白处于细胞内的位置。
33.一种治疗性杂合分子，该分子包含特异性结合核仁蛋白的结合剂，其中该结合剂与治疗剂偶联。
34.如权利要求33所述的治疗性杂合分子，其中该结合剂是抗体和抗体片段，或来自噬菌体展示或RNA展示的药剂。
35.如权利要求33-34中任一项所述的治疗性杂合分子，其中该治疗剂包含以下各项中的至少一种：细胞因子或其部分、趋化因子或其部分、髓源性抑制细胞(MDSC)的抑制剂、M2巨噬细胞的抑制剂、放射性同位素、共刺激分子、toll样受体(“TLR”)激动剂或配体、干扰上皮间充质转化(“EMT”)的分子、和化学治疗药。
36.一种诊断性杂合分子，该分子包含特异性结合核仁蛋白的结合剂，其中该结合剂与显像剂偶联。
37.如权利要求37所述的诊断性杂合分子，其中该结合剂是抗体和抗体片段，或来自噬菌体展示或RNA展示的药剂。
38.如权利要求37-38中任一项所述的诊断性杂合分子，其中，该显像剂包含放射性同位素、PET标记、和SPECT标记中的至少一种。
39.特异性结合核仁蛋白的结合剂靶向坏死细胞的用途。
40.如权利要求40所述的用途，其中该结合剂是抗体和抗体片段，或来自噬菌体展示或RNA展示的药剂。
41.如权利要求40-41中任一项所述的用途，其中该坏死细胞是肿瘤细胞。
42.如权利要求40-42中任一项所述的用途，其中该坏死细胞是肿瘤微环境中的肿瘤细胞。
43.如权利要求40-43中任一项所述的用途，其中该核仁蛋白位于该坏死细胞中。
44.如权利要求40-44中任一项所述的用途，其中该接触步骤在体内进行。
45.如权利要求40-45中任一项所述的用途，其中该结合剂进一步包括治疗剂和显像剂中的至少一种。
46.如权利要求46所述的用途，其中该治疗剂包含以下各项中的至少一种：细胞因子或其部分、趋化因子或其部分、髓源性抑制细胞(MDSC)的抑制剂、M2巨噬细胞的抑制剂、放射性同位素、共刺激分子、toll样受体(“TLR”)激动剂或配体、干扰上皮间充质转化(“EMT”)的分子、和化学治疗药。
47.如权利要求46所述的用途，其中该显像剂包含放射性同位素、PET标记、和SPECT标记中的至少一种。
48.特异性结合核仁蛋白的结合剂靶向肿瘤微环境中的坏死肿瘤细胞的用途。
49.如权利要求49所述的用途，其中该结合剂是抗体和抗体片段，或来自噬菌体展示或RNA展示的药剂。
50.如权利要求49-50中任一项所述的用途，其中该坏死细胞是肿瘤细胞。
51.如权利要求49-51中任一项所述的用途，其中该坏死细胞是实体瘤中的肿瘤细胞。
52.如权利要求49-52中任一项所述的用途，其中该核仁蛋白位于该坏死细胞中。
53.如权利要求49-53中任一项所述的用途，其中该接触步骤在体内进行。
54.如权利要求49-54中任一项所述的用途，其中该结合剂进一步包括治疗剂和显像剂中的至少一种。
55.如权利要求55所述的用途，其中该治疗剂包含以下各项中的至少一种：细胞因子或其部分、趋化因子或其部分、髓源性抑制细胞(MDSC)的抑制剂、M2巨噬细胞的抑制剂、放射性同位素、共刺激分子、toll样受体(“TLR”)激动剂或配体、干扰上皮间充质转化(“EMT”)的分子、和化学治疗药。
56.如权利要求55所述的用途，其中该显像剂包含放射性同位素、PET标记、和SPECT标记中的至少一种。
57.特异性结合核仁蛋白的结合剂用于将治疗剂或显像剂靶向递送至肿瘤微环境中的坏死细胞的用途。
58.如权利要求58所述的用途，其中该治疗剂包含以下各项中的至少一种：细胞因子或其部分、趋化因子或其部分、MDSC的抑制剂、M2巨噬细胞的抑制剂、放射性同位素、共刺激分子、TLR激动剂或配体、干扰EMT的分子、和化学治疗药。
59.如权利要求58-59中任一项所述的用途，其中该肿瘤是实体瘤。
60.如权利要求58-60中任一项所述的用途，其中该结合剂是抗体和抗体片段，或来自噬菌体展示或RNA展示的药剂。
61.如权利要求58-61中任一项所述的用途，其中该用途是在体内。
62.如权利要求58-62中任一项所述的用途，其中该坏死细胞中的核仁蛋白处于细胞内的位置。
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