CN110156657B - 一种4-氨基吲哚的合成方法 - Google Patents

一种4-氨基吲哚的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN110156657B
CN110156657B CN201910307811.9A CN201910307811A CN110156657B CN 110156657 B CN110156657 B CN 110156657B CN 201910307811 A CN201910307811 A CN 201910307811A CN 110156657 B CN110156657 B CN 110156657B
Authority
CN
China
Prior art keywords
palladium
aminoindole
derivatives
ligand
palladium catalyst
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201910307811.9A
Other languages
English (en)
Other versions
CN110156657A (zh
Inventor
梁永民
张博生
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Lanzhou University
Original Assignee
Lanzhou University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lanzhou University filed Critical Lanzhou University
Priority to CN201910307811.9A priority Critical patent/CN110156657B/zh
Publication of CN110156657A publication Critical patent/CN110156657A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN110156657B publication Critical patent/CN110156657B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

本发明公开了一种4‑氨基吲哚的合成方法，以苯胺衍生物、胺类衍生物和降冰片烯衍生物为原料，在钯催化剂作用下，加入配体和碱，反应，制备得到4‑氨基吲哚衍生物。该方法成本低，一步构建4‑氨基吲哚；产物可以用于药物的合成；产率高；操作步骤简便；溶剂不需要进一步处理。

Description

一种4-氨基吲哚的合成方法
技术领域
本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种4-氨基吲哚的合成方法。
背景技术
吲哚是天然产物中最常见的分子骨架，而吲哚的衍生物与生命活动密切相关。综述“药物中的环”报告说，目前销售的24种药物都有吲哚环。而4-氨基吲哚普遍具有生物活性的，可以被作为药物砌块。例如4-哌嗪基吲哚可用作G蛋白偶联受体(GPCRS)；4-(1H-吲哚-4-基)-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺是GOT1抑制剂，用于治疗胰腺导管腺癌。
由于吲哚吡咯侧的亲核活性很高，因此吲哚的2或3位置选择性C-H官能团已获得成功。近年来，利用在吲哚氮原子引入导向基团，可以吲哚在6或7位置引入官能团的方法。然而吲哚4位的直接官能团化反应还没有被发明。目前的合成方法以邻硝基甲苯为原料，经进一步硝化合成了2-甲基-1,3-二硝基苯，其产率小于10％。然后2-甲基-1,3-二硝基苯与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMFDMA)进行亲核加成反应，并经历过渡金属催化还原来得到4-氨基吲哚骨架。整个过程的反应条件苛刻，并且难以合成高官能团化的4-氨基吲哚。
因此，4位官能团化的吲哚的合成一直是一个尚未解决的问题，并引起了人们的广泛关注。
发明内容
本发明的目的是为了解决上述问题，提供一种反应条件温和，收率高，成本低，后处理简单的合成各种取代4-氨基吲哚的方法。
本发明的目的通过以下技术方案来具体实现：
一种4-氨基吲哚的合成方法，以苯胺衍生物、胺类衍生物和降冰片烯衍生物为原料，在钯催化剂作用下，加入配体和碱，反应，制备得到4-氨基吲哚衍生物。
进一步的，所述方法的反应式如下：
Figure GDA0003506533040000031
式中：基团X为I、Br、Cl或三氟甲磺酸基；基团X’包括但不限于OBz、Cl或OTs；基团R1为烷基、烯基、硝基、酰基、卤素、烷氧基、氧酯基、炔烃或芳基，苯胺衍生物上可有一个或多个不同的R1基团；R2,R3,R4包括但不限于烷基；R5,R6,R7包括但不限于烷基、卤素、硝基或酰基。
进一步的，所述钯催化剂为醋酸钯、氯化钯、新戊酸钯、钯碳、金属钯、二三苯基膦二氯化钯或四三苯基膦钯中的一种。
进一步的，所述配体为三苯基膦类衍生物、双齿膦配体、Buchwald配体类衍生物或卡宾类配体中的一种。
进一步的，所述碱为碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、磷酸钠或三乙胺中的一种。
进一步的，所述反应在60-150℃下进行。
进一步的，所述钯催化剂与配体的摩尔比为1:2；所述钯催化剂与苯胺衍生物的摩尔比为1:10；所述碱与苯胺衍生物的摩尔比为4:1。
本发明具有以下有益效果：
本发明提供的4-氨基吲哚的合成方法，成本低，一步构建4-氨基吲哚；产物可以用于药物的合成；产率高；操作步骤简便；溶剂不需要进一步处理。
具体实施方式
一种合成各种取代4-氨基吲哚的合成方法，可采用下列反应式：
Figure GDA0003506533040000051
式中：基团X为I、Br、Cl或三氟甲磺酸基OTf等；基团X’包括但不限于OBz、Cl或OTs等类似离去基团；基团R1为烷基、烯基、硝基、酰基、卤素(Br、Cl)、烷氧基、氧酯基、炔烃或芳基等分子基团，苯胺衍生物上可有一个或多个不同的R1基团；R2,R3,R4包括但不限于烷基(伯碳、仲碳、叔碳)；R5,R6,R7包括但不限于烷基、卤素、硝基或酰基。
具体步骤为：
(1)将苯胺衍生物和胺类衍生物加到反应容器中，加入钯催化剂、配体和碱。排去反应容器中空气，并替换为惰性气体(如氩气，氮气等)，然后加入溶剂和降冰片烯类衍生物，密封，升温至60-150℃进行反应。
(2)使用薄层色谱、气相色谱等检测反应进度，待反应原料消失。过滤，用乙酸乙酯洗涤。收集滤液，减压浓缩，并柱层析分离，得4-氨基吲哚类衍生物。
作为优选的，钯催化剂为醋酸钯、氯化钯、新戊酸钯、钯碳、金属钯、二三苯基膦二氯化钯或四三苯基膦钯中的一种。
作为优选的，配体为三苯基膦类衍生物、双齿膦配体、Buchwald配体类衍生物或卡宾类配体等常用配体中的一种。
作为优选的，碱为碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、磷酸钠或三乙胺等常用无机有机碱中的一种。
作为优选地，钯催化剂与配体的摩尔比为1:2；钯催化剂与苯胺衍生物的摩尔比为1:10；碱与苯胺衍生物的摩尔比为4:1。
作为优选的，溶剂为乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、二甲基甲酰胺、硝基甲烷、甲苯或二氯乙烷等常用溶剂中的一种。
作为优选地，柱层析时使用的流动相为体积比10-15:1的石油醚:乙酸乙酯。
实施例1
Figure GDA0003506533040000071
在100ml烧瓶中，添加N-叔丁基邻碘苯胺(4mmol，1.10g)、苯甲氧基哌嗪(8mmol，2.45g)、醋酸钯(0.4mmol，89.6mg)、三苯基膦(0.8mmol，209.6mg)、碳酸铯(16mmol，5.22g)。然后在氩气氛围下加入甲苯(50ml)和降冰片二烯(14mmol，1.42mL)。用盖子密封。将所得的淡黄色悬浮液在室温下搅拌15分钟，然后置于145℃预加热的油浴中，在900～1200转/分钟搅拌36小时。反应结束后，过滤，用乙酸乙酯洗涤。收集滤液，减压浓缩。用硅胶色谱柱(石油醚/乙酸乙酯＝15:1)纯化残留物，最终得到白色固体(1.17g,产率82.0％)。
产物检测数据如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.35(d,J＝8.4Hz,1H),7.23(d,J＝3.4Hz,1H),7.09(t,J＝8.0Hz,1H),6.58(d,J＝7.5Hz,1H),6.42(d,J＝3.3Hz,1H),3.66(t,J＝5.0Hz,4H),3.17(t,J＝4.9Hz,4H),1.72(s,9H),1.50(s,9H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ154.88,145.61,135.99,123.95,123.91,121.16,108.73,106.26,98.20,79.62,55.75,51.40,29.78,28.42.
实施例2
Figure GDA0003506533040000081
在100ml烧瓶中，添加N-(叔丁基)-3-碘吡啶-2-胺(4mmol，1.10g)、苯甲氧基吗啉(8mmol，1.66g)、醋酸钯(0.4mmol，89.6mg)、三苯基膦(0.8mmol，209.6mg)、碳酸铯(16mmol，5.22g)。然后在氩气氛围下加入甲苯(50ml)和降冰片二烯(14mmol，1.42mL)。用盖子密封。将所得的淡黄色悬浮液在室温下搅拌15分钟，然后置于145℃预加热的油浴中，在900～1200转/分钟搅拌36小时。反应结束后，过滤，用乙酸乙酯洗涤。收集滤液，减压浓缩。用硅胶色谱柱(石油醚/乙酸乙酯＝10:1)纯化残留物，最终得到白色固体(0.77g,产率75.0％)。
产物检测数据如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.15(d,J＝5.4Hz,1H),7.22(d,J＝3.7Hz,1H),6.41(d,J＝5.4Hz,1H),6.34(d,J＝3.7Hz,1H),3.93–3.88(m,4H),3.42–3.36(m,4H),1.79(s,9H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ151.19,149.27,142.94,122.77,112.83,101.56,97.01,66.85,56.34,50.02,29.30.
实施例3
Figure GDA0003506533040000091
在100ml烧瓶中，添加N-(2-碘苯基)-1,4-二氧硅[4.5]癸-8-胺(4mmol，1.44g)、苯甲氧基吗啉(8mmol，1.66g)、醋酸钯(0.4mmol，89.6mg)、三苯基膦(0.8mmol，209.6mg)、碳酸铯(16mmol，5.22g)。然后在氩气氛围下加入甲苯(50ml)和降冰片二烯(14mmol，1.42mL)。用盖子密封。将所得的淡黄色悬浮液在室温下搅拌15分钟，然后置于145℃预加热的油浴中，在900～1200转/分钟搅拌36小时。反应结束后，过滤，用乙酸乙酯洗涤。收集滤液，减压浓缩。用硅胶色谱柱(石油醚/乙酸乙酯＝12:1)纯化残留物，最终得到白色固体(0.96g,产率70.0％)。
产物检测数据如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.20–7.05(m,3H),6.57(d,J＝7.3Hz,1H),6.48(d,J＝3.2Hz,1H),4.34–4.19(m,1H),3.98(s,4H),3.96–3.88(m,4H),3.29–3.15(m,4H),2.15–1.71(m,8H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ145.60,136.74,122.68,121.90,121.55,107.63,106.11,104.41,99.60,67.26,64.43,64.32,53.79,51.78,34.01,30.08.
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (3)

1.一种4-氨基吲哚的合成方法，其特征在于，以苯胺衍生物、胺类衍生物和降冰片烯衍生物为原料，在钯催化剂作用下，加入配体和碱，反应，制备得到4-氨基吲哚衍生物；所述方法的反应式
Figure FDA0003506533030000011
式中：基团X为I、Br、Cl；基团X’为OBz、OTs；基团R1为烷基、烯基、硝基、酰基、卤素、烷氧基、氧酯基、炔烃或芳基，苯胺衍生物上有一个或多个不同的R1基团；R2,R3,R4为烷基；
所述钯催化剂为醋酸钯、氯化钯、新戊酸钯、二三苯基膦二氯化钯或四三苯基膦钯中的一种；
所述配体为三苯基膦；
所述碱为碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、磷酸钠中的一种。
2.根据权利要求1所述的4-氨基吲哚的合成方法，其特征在于，所述反应在60-150℃下进行。
3.根据权利要求1所述的4-氨基吲哚的合成方法，其特征在于，所述钯催化剂与配体的摩尔比为1:2；所述钯催化剂与苯胺衍生物的摩尔比为1:10；所述碱与苯胺衍生物的摩尔比为4:1。
CN201910307811.9A 2019-04-17 2019-04-17 一种4-氨基吲哚的合成方法 Expired - Fee Related CN110156657B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910307811.9A CN110156657B (zh) 2019-04-17 2019-04-17 一种4-氨基吲哚的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910307811.9A CN110156657B (zh) 2019-04-17 2019-04-17 一种4-氨基吲哚的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN110156657A CN110156657A (zh) 2019-08-23
CN110156657B true CN110156657B (zh) 2022-04-12

Family

ID=67639412

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910307811.9A Expired - Fee Related CN110156657B (zh) 2019-04-17 2019-04-17 一种4-氨基吲哚的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN110156657B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115353484A (zh) * 2022-07-05 2022-11-18 西北师范大学 一种4位氨基取代咔唑、二苯并[b，d]呋喃和芴衍生物的合成方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108084082A (zh) * 2017-12-25 2018-05-29 南京理工大学 合成[b]-环化吲哚类衍生物的方法
CN108329285A (zh) * 2018-04-04 2018-07-27 武汉大学 一种合成2,3-二氢苯并呋喃类化合物的方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108084082A (zh) * 2017-12-25 2018-05-29 南京理工大学 合成[b]-环化吲哚类衍生物的方法
CN108329285A (zh) * 2018-04-04 2018-07-27 武汉大学 一种合成2,3-二氢苯并呋喃类化合物的方法

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Ortho vs Ipso: Site-Selective Pd and Norbornene-Catalyzed Arene C−H Amination Using Aryl Halides;Zhe Dong 等;《J. Am. Chem. Soc》;20131231;第135卷;18350-18353 *
Palladium-Catalyzed Catellani-Type Bis-silylation and Bis-germanylation of Aryl Iodides and Norbornenes;Guolin Cheng 等;《J. Org. Chem.》;20181231;第83卷;12683-12693 *
Palladium-CatalyzedOrtho-Silylation of Aryl Iodides with Concomitant Arylsilylation of Oxanorbornadiene: Accessing Functionalized (Z)‑β-Substituted Vinylsilanes and Their Analogues;Guolin Cheng 等;《Org. Lett.》;20181231;第20卷;4984-4987 *
Synthesis of Biaryl Tertiary Amines through Pd/Norbornene Joint Catalysis in a Remote C−H Amination/Suzuki Coupling Reaction;Zhiyuan Chen 等;《J. Org. Chem.》;20141231;第79卷;8900-8905 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN110156657A (zh) 2019-08-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Alex et al. Zinc-promoted hydrohydrazination of terminal alkynes: an efficient domino synthesis of indoles
Antonio et al. A versatile approach to 2, 3-disubstituted indoles through the palladium-catalysed cyclization of o-alkynyltrifluoroacetanilides with vinyl triflates and aryl halides.
Xiao et al. MCM-41-immobilized bidentate nitrogen copper (I) complex: A highly efficient and recyclable catalyst for Buchwald N-arylation of indoles
Niu et al. FeCl 3-promoted alkylation of indoles by enamides
CN107118145B (zh) 一种钯-有机亚硝酸盐共同催化的环化合成吲哚的方法
Nicolaou et al. Novel strategies for the solid phase synthesis of substituted indolines and indoles
Tamura et al. Design and synthesis of chiral 1, 10-phenanthroline ligand, and application in palladium catalyzed asymmetric 1, 4-addition reactions
CN110156657B (zh) 一种4-氨基吲哚的合成方法
Hegedus et al. Palladium (0)-catalyzed syntheses of indoloquinones
US6384235B2 (en) Preparation of substituted indoles
CN109438317B (zh) 一种氮-烷基（氘代烷基）芳杂环和烷基（氘代烷基）芳基醚类化合物的制备方法
Wang et al. Microwave irradiated synthesis of 2-bromo (chloro) indoles via intramolecular cyclization of 2-(gem-dibromo (chloro) vinyl) anilines in the presence of TBAF under metal-free conditions
Romero et al. Direct synthesis of primary arylamines via C–N cross-coupling of aryl bromides and triflates with amides
Wu et al. Heterogeneous chitosan@ nickel (II)-catalyzed tandem radical cyclization of N-arylacrylamides: A general method for constructing fluorinated 3, 3-disubstituted oxindoles using perfluoroalkyl iodides
Liu et al. Cyclization and Oxidation of o-Bromophenylacetamides for the Synthesis of Oxindoles and Isoindigoes
CN110183341A (zh) 1,2-二羰基类化合物及其合成方法
CN113912609B (zh) 一种天然生物碱色胺酮及其衍生物的制备方法
CN112961166B (zh) 一种催化制备吡喃并[2,3-b]吲哚-2-酮化合物的方法
CN114075257B (zh) 一种由On-DNA芳基卤代物制备芳胺类化合物的方法
CN106316871A (zh) 一种手性β2‑氨基酸衍生物及其制备方法
CN109761875B (zh) 一种构建酰胺键的新方法
CN115353484A (zh) 一种4位氨基取代咔唑、二苯并[b，d]呋喃和芴衍生物的合成方法
Sakai et al. Friedel–Crafts reaction of indoles with N-silyl-N, O-acetal catalyzed by Cu (OTf) 2 in the presence of TMSCl leading to indolyl primary amines
CN108276420B (zh) 一种8,13-二氢苯并[5,6]色烯并[2,3-b]吲哚类化合物及其合成方法
Cho et al. Ruthenium and tin-catalyzed synthesis of indoles from anilines and ethylene glycol

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20220412