CN110128249B - 非洛地平中间体2,3-二氯苯甲醛的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种非洛地平中间体2,3‑二氯苯甲醛的合成方法，将邻二氯苯经磺化、醛基化和脱磺基后生成2,3‑二氯苯甲醛。在质子酸条件下，乌洛托品质子化、断裂产生亚胺离子；亚胺离子对芳环发生亲电芳香取代，经互变异构，生成一个苄胺衍生物；接下来乌洛托品剩下部分发生第二次质子化、断裂产生亚胺离子，然后进行分子内氧化还原反应，苄胺部分被氧化为亚苄基亚胺离子；经过水解，即得到醛。该方法选择性高，排污少，成本较低。
Description
技术领域
本发明属于制药领域，具体涉及一种非洛地平中间体2,3-二氯苯甲醛的合成方法。
背景技术
非洛地平(felodipine)化学名称为4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5- 吡啶二甲酸甲基乙基酯，其结构如下所示：
非洛地平是瑞士Astra公司研发的第二代二氢吡啶类钙通道阻滞剂类型的抗高血压药物，具有选择性地舒张外周小动脉的高度活性和减弱收缩力的作用，于1988 年上市。该药主要用于治疗高血压、缺血性心脏病、心绞痛等疾病，并且对医治心衰症状的效果极佳。非洛地平选择性钙离子拮抗药，主要抑制小动脉平滑肌细胞外钙的内流，选择性扩张小动脉，降低血压主要是通过调节外围血管的阻力而起作用，对静脉无此作用，不引起体位性低血压，在降低血压所用剂量的范围内不直接影响心肌的收缩力，对心肌亦无明显抑制作用。其作用特点是降压作用安全、温和、长效，且毒副作用很小，临床上适用于各种类型的高血压病人，是目前治疗各种高血压症状理想的药物之一。
非洛地平的合成路线一般由2,3-二氯苯甲醛为原料与乙酰乙酸甲酯经Knoevenagel缩合，再与β-氨基巴豆酸甲酯经Michael反应制得非洛地平产物，反应路线如下所示：
因此，2,3-二氯苯甲醛是合成非洛地平重要的中间体。
目前报道的2,3-二氯苯甲醛合成方法，主要是以2,3-二氯苯胺盐酸盐或2,3-二氯甲苯为原料进行合成，其中以2,3-二氯甲苯的应用较为广泛。2,3-二氯甲苯通过光照氯化的方式制备得到氯苄，氯苄经过水解得2,3-二氯苯甲醇，再经硝酸氧化得 2,3-二氯苯甲醛，或者深度氯化得苄叉二氯，水解得到2,3-二氯苯甲醛；另一种方法是以2,3-二氯甲苯为原料，合成2,3-二氯苯基硝基甲烷，通过高锰酸钾氧化制得 2,3-二氯苯甲醛.从生产实际来看，上述工艺生产控制难度大，选择性难以控制，条件苛刻，工艺复杂，原料利用率低，且生产成本高，产品质量难以达到要求，并存在严重的环境污染问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种非洛地平中间体2,3-二氯苯甲醛的合成方法，该方法选择性高，排污少，成本较低。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
非洛地平中间体2,3-二氯苯甲醛的合成方法，其特征在于，将邻二氯苯经磺化、醛基化和脱磺基后生成2,3-二氯苯甲醛，所述反应过程为：
1)将邻二氯苯和催化剂缓慢加入浓硫酸中混匀，在75～90℃下搅拌反应5～ 7h结束，冷却至室温后，倒入冰水中，过滤得到固体R1；
2)在保护气保护下，将固体R1和溶剂S1混匀，控制反应温度为120～135℃，反应压力为2～4个大气压，搅拌20～30min后，滴加甲酰化试剂与酸A1的混合物，控制滴加时间为30～50min，滴加结束后，控制反应温度为145～160℃，反应压力为～8个大气压，反应6～10h结束冷却至室温，加入酸A2，控制反应压力为1.5～2.5个大气压，反应温度为110～130℃，反应1.5～2h结束冷却至室温，得到混合物M；
3)将等体积的溶剂S2加入混合物M，分层，有机相经水洗、干燥剂干燥后，浓缩蒸除溶剂得产物。
所述催化剂为氯化铝和氯化锌的混合物；所述氯化铝和氯化锌的摩尔比为1:(0.55～0.65)。
所述酸A1为乙酸和磷酸的混合物；所述乙酸与磷酸的摩尔比为1:(0.15～ 0.26)。
所述浓硫酸的浓度为质量分数98％；所述保护气为氮气或者氩气；所述溶剂 S1为DMSO；所述甲酰化试剂为六次甲基四胺；所述酸A2为浓度1～2.2mol/L的盐酸水溶液；所述干燥剂为无水硫酸钠或者无水硫酸镁；所述溶剂S2为苯或者甲苯。
所述邻二氯苯与硫酸的摩尔比为1:(5～8)；所述邻二氯苯和催化剂中三氯化铝的摩尔比为1:(0.05～0.1)；所述固体R1与甲酰化试剂的质量比为1:(0.82～ 0.95)；所述固体R1与溶剂S1的用量为1g:(3～5.6)mL；所述甲酰化试剂与酸 A1中乙酸的摩尔比为1:(6～8)；所述甲酰化试剂与酸A2中氯化氢的摩尔比为 1:(3～4)。
本发明反应原理如下式所示：
本发明关键的步骤为第二步甲酰化反应，其原理为类似Duff反应：①在质子酸条件下，乌洛托品质子化、断裂产生亚胺离子；②亚胺离子对芳环发生亲电芳香取代，经互变异构，生成一个苄胺衍生物；③接下来乌洛托品剩下部分发生第二次质子化、断裂产生亚胺离子，然后进行分子内氧化还原反应，苄胺部分被氧化为亚苄基亚胺离子；④经过水解，即得到醛。
首先，考虑到苯环上位置的选择性，本发明先将邻二氯苯进行了磺酸化来进行占位保护，以便在进行第二步甲酰化时具有选择性，生成化合物1；这时，在进行第二步甲酰化反应时，不同于一般的Duff反应(母体较多为羟基化芳环)，需要加强反应条件才能发生反应，本发明采取了调整质子酸为混酸(质子酸是该步骤的催化剂，加入磷酸作为酸度调节剂)，采取了较高温度和加压的方式，才能使得反应能够进行。生成产物2后，在进行脱掉磺酰基的反应，得到目的产物3。
为了提高第一步磺酸化反应的反应活性，本发明加入氯化铝和氯化锌作为催化剂，可以提高磺化的效率；同时，控制反应条件，可以避免过度磺化而生成其他副产物。
相对于现有技术，本发明的优点有：
1、原料价格低廉，有利于降低成本；
2、反应产率较高；
3、三废排放较少。
具体实施方式
下面结合具体实施例，对本发明作进一步的说明。
实施例1
2,3-二氯苯甲醛的合成方法，包括以下步骤：
1)将邻二氯苯和催化剂缓慢加入质量分数98％的浓硫酸中混匀，在85℃下搅拌反应6h结束，冷却至室温后，倒入冰水中，过滤得到固体R1。
邻二氯苯与硫酸的摩尔比为1:6；催化剂为氯化铝和氯化锌的混合物，氯化铝和氯化锌的摩尔比为1:0.61；邻二氯苯和催化剂中三氯化铝的摩尔比为1:0.08。
2)在氩气保护下，将固体R1和溶剂DMSO混匀，控制反应温度为130℃，反应压力为3.5个大气压，搅拌25min后，滴加六次甲基四胺与酸A1的混合物，控制滴加时间为40min，滴加结束后，控制反应温度为155℃，反应压力为7个大气压，反应8h结束冷却至室温，加入酸A2，控制反应压力为2个大气压，反应温度为120℃，反应100min结束冷却至室温，得到混合物M。
固体R1与六次甲基四胺的质量比为1:0.9，固体R1与DMSO的用量为 1g:4.2mL；酸A1为乙酸和磷酸的混合物，乙酸与磷酸的摩尔比为1:0.22；酸A2 为浓度2.0mol/L的盐酸水溶液；六次甲基四胺与酸A1中乙酸的摩尔比为1:7；六次甲基四胺与酸A2中氯化氢的摩尔比为1:3.5。
3)将等体积的苯加入混合物M，分层，有机相经水洗、无水硫酸钠干燥后，浓缩蒸除溶剂得产物。
摩尔产率98.1％，GC纯度98.6％。
实施例2
1)将邻二氯苯和催化剂缓慢加入质量分数98％的浓硫酸中混匀，在75℃下搅拌反应5h结束，冷却至室温后，倒入冰水中，过滤得到固体R1。
邻二氯苯与硫酸的摩尔比为1:5；催化剂为氯化铝和氯化锌的混合物，氯化铝和氯化锌的摩尔比为1:0.55；邻二氯苯和催化剂中三氯化铝的摩尔比为1:0.05。
2)在氮气保护下，将固体R1和溶剂DMSO混匀，控制反应温度为120℃，反应压力为2个大气压，搅拌20min后，滴加六次甲基四胺与酸A1的混合物，控制滴加时间为30min，滴加结束后，控制反应温度为145℃，反应压力为5个大气压，反应6h结束冷却至室温，加入酸A2，控制反应压力为1.5个大气压，反应温度为110℃，反应1.5h结束冷却至室温，得到混合物M。
固体R1与六次甲基四胺的质量比为1:0.82，固体R1与DMSO的用量为 1g:3mL；酸A1为乙酸和磷酸的混合物，乙酸与磷酸的摩尔比为1:0.15；酸A2为浓度1mol/L的盐酸水溶液；六次甲基四胺与酸A1中乙酸的摩尔比为1:6；六次甲基四胺与酸A2中氯化氢的摩尔比为1:3。
3)将等体积的甲苯加入混合物M，分层，有机相经水洗、无水硫酸镁干燥后，浓缩蒸除溶剂得产物。
摩尔产率97.2％，GC纯度98.1％
实施例3
2,3-二氯苯甲醛的合成方法，包括以下步骤：
1)将邻二氯苯和催化剂缓慢加入质量分数98％的浓硫酸中混匀，在90℃下搅拌反应7h结束，冷却至室温后，倒入冰水中，过滤得到固体R1。
邻二氯苯与硫酸的摩尔比为1:8；催化剂为氯化铝和氯化锌的混合物，氯化铝和氯化锌的摩尔比为1:0.65；邻二氯苯和催化剂中三氯化铝的摩尔比为1:0.1。
2)在保护气保护下，将固体R1和溶剂DMSO混匀，控制反应温度为135℃，反应压力为4个大气压，搅拌30min后，滴加六次甲基四胺与酸A1的混合物，控制滴加时间为50min，滴加结束后，控制反应温度为160℃，反应压力为8个大气压，反应10h结束冷却至室温，加入酸A2，控制反应压力为12.5个大气压，反应温度为130℃，反应2h结束冷却至室温，得到混合物M。
固体R1与六次甲基四胺的质量比为1:0.95，固体R1与DMSO的用量为 1g:5.6mL；酸A1为乙酸和磷酸的混合物，乙酸与磷酸的摩尔比为1:0.26；酸A2 为浓度2.2mol/L的盐酸水溶液；六次甲基四胺与酸A1中乙酸的摩尔比为1:8；六次甲基四胺与酸A2中氯化氢的摩尔比为1:4。
3)将等体积的苯加入混合物M，分层，有机相经水洗、无水硫酸钠干燥后，浓缩蒸除溶剂得产物。
摩尔产率97.7％，GC纯度98.2％。
实施例4
不加催化剂，其他反应条件和物料用比同实施例1，摩尔产率45.1％，GC纯度45.6％。
实施例5
不加磷酸，单独用醋酸作为酸A1，其他反应条件和物料用比同实施例1，摩尔产率52.3％，GC纯度51.5％。
实施例6
滴加甲酰化试剂与酸A1的混合物前的反应压力设为1个大气压，反应温度设为80℃，其他反应条件和物料用比同实施例1，摩尔产率22.6％，GC纯度45.6％。
实施例7
滴加甲酰化试剂与酸A1的混合物前的反应压力设为6个大气压，反应温度设为150℃，其他反应条件和物料用比同实施例1，摩尔产率65.2％，GC纯度66.2％。
实施例8
滴加甲酰化试剂与酸A1的混合物后的反应压力设为3个大气压，反应温度设为110℃，其他反应条件和物料用比同实施例1，摩尔产率52.7％，GC纯度61.7％。
实施例9
滴加甲酰化试剂与酸A1的混合物后的反应压力设为10个大气压，反应温度设为180℃，其他反应条件和物料用比同实施例1，摩尔产率71.2％，GC纯度72.1％。
实施例10
以实施例1产物为例，结构分析数据如下。
1)熔点
67～68℃，报道值64～67℃
2)质谱
分子离子峰174。
3)核磁氢谱分析
1H-NMR(DMSO)：δ10.42(1H)，δ8.10(1H)，δ7.75(1H)，δ7.49(1H)。
各种氢在产物结构上的归属如下式：
核磁分析，产物结构符合目标物，即2,3-二氯苯甲醛。
Claims (1)
1.非洛地平中间体2,3-二氯苯甲醛的合成方法，其特征在于，将邻二氯苯经磺化、醛基化和脱磺基后生成2,3-二氯苯甲醛，所述反应过程为：
1)将邻二氯苯和催化剂缓慢加入浓硫酸中混匀，在75～90℃下搅拌反应5～7h结束，冷却至室温后，倒入冰水中，过滤得到固体R1；
2)在保护气保护下，将固体R1和溶剂S1混匀，控制反应温度为120～135℃，反应压力为2～4个大气压，搅拌20～30min后，滴加甲酰化试剂与酸A1的混合物，控制滴加时间为30～50min，滴加结束后，控制反应温度为145～160℃，反应压力为5～8个大气压，反应6～10h结束冷却至室温，加入酸A2，控制反应压力为1.5～2.5个大气压，反应温度为110～130℃，反应1.5～2h结束冷却至室温，得到混合物M；
3)将等体积的溶剂S2加入混合物M，分层，有机相经水洗、干燥剂干燥后，浓缩蒸除溶剂得产物；
其中所述催化剂为氯化铝和氯化锌的混合物；所述氯化铝和氯化锌的摩尔比为1:(0.55～0.65)；
所述酸A1为乙酸和磷酸的混合物；所述乙酸与磷酸的摩尔比为1:(0.15～0.26)；
所述浓硫酸的浓度为质量分数98％；所述保护气为氮气或者氩气；所述溶剂S1为DMSO；所述甲酰化试剂为六次甲基四胺；所述酸A2为浓度1～2.2mol/L的盐酸水溶液；所述干燥剂为无水硫酸钠或者无水硫酸镁；所述溶剂S2为苯或者甲苯；
所述邻二氯苯与硫酸的摩尔比为1:(5～8)；所述邻二氯苯和催化剂中氯化铝的摩尔比为1:(0.05～0.1)；所述固体R1与甲酰化试剂的质量比为1:(0.82～0.95)；所述固体R1与溶剂S1的用量为1g:(3～5.6)mL；所述甲酰化试剂与酸A1中乙酸的摩尔比为1:(6～8)；所述甲酰化试剂与酸A2中氯化氢的摩尔比为1:(3～4)。
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| US5710355A (en) * | 1996-06-10 | 1998-01-20 | Occidental Chemical Corporation | Method of making chlorobenzenes |
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