CN110117647A - 成人隐匿性自身免疫性糖尿病相关的microRNA及相关应用 - Google Patents

成人隐匿性自身免疫性糖尿病相关的microRNA及相关应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了成人隐匿性自身免疫性糖尿病相关的microRNA及相关应用，具体而言，本发明提供了检测来自待测个体的样品中以下microRNAs水平的试剂材料和/或仪器设备在制备用于评估LADA患病风险的检测系统中的应用：hsa‑miR‑555、hsa‑miR‑93‑5p、hsa‑miR‑507、hsa‑miR‑517a‑3p、hsa‑miR‑517b‑3p、hsa‑miR‑4691‑3p、hsa‑miR‑370‑5p、hsa‑miR‑448、hsa‑miR‑1236‑3p、hsa‑miR‑1267。hsa‑miR‑555、hsa‑miR‑93‑5p表达水平升高，个体LADA患病风险升高。

Description

成人隐匿性自身免疫性糖尿病相关的microRNA及相关应用
技术领域
本发明是关于成人隐匿性自身免疫性糖尿病(latent autoimmune diabetes inadults，LADA)相关的microRNA及相关应用，具体而言，本发明是关于检测来自待测个体的样品中hsa-miR-555、hsa-miR-93-5p等的水平的试剂材料和/或仪器设备在制备用于评估LADA患病风险的检测系统中的应用，还涉及一种评估LADA患病风险的检测系统。
背景技术
成人隐匿性自身免疫性糖尿病(latent autoimmune diabetes in adults，LADA)属于免疫介导性1型糖尿病的亚型。LADA早期表现类似2型糖尿病，以胰岛B细胞遭受缓慢的自身免疫损害为特征。我国LADA患病率在全球处于较高水平，年龄>18岁新诊断T2DM患者中LADA患病率6.1％，年龄>30岁为5.9％，且北方地区高于南方。
目前，国内外对LADA认识仍有欠缺，LADA的诊断与治疗仍存在困难和争议。当前公认的LADA诊断要点主要有成年起病、胰岛自身抗体阳性和诊断后至少6个月不依赖胰岛素治疗，其中：
(1)成年起病：患者起病年龄7-73岁不等，不同研究采用的LADA起病年龄界限也不尽相同。2012年中华医学会糖尿病学分会(CDS)建议界定LADA起病年龄≥18岁[1]。但起病年龄不符不能作为LADA的排除标准。
(2)胰岛自身抗体阳性：GADAb出现早、阳性率高、持续时间长，是LADA最敏感的自身抗体标记。胰岛细胞抗体(ICA)应用最早，随病程延长，阳性率下降最快。GADAb和ICA是自身免疫性糖尿病的最佳测试组合。检测GADAb和ICA，可预测患者将来是否需胰岛素治疗。GADAb是胰岛B细胞功能衰竭的重要预测因子，ICA不能对LADA患者胰岛B细胞功能进行预测。有研究报道GADAb及ICA均阳性和高滴度GADAb的LADA患者的临床特征更类似于T1DM，提出LADA-1型的概念，单个抗体阳性及抗体低滴度LADA患者的临床特征更类似于T2DM，归为LADA-2型[3]。有研究发现，GADAb指数为0.3时，是区分LADA-1型和LADA-2型的最佳界值[4]。IA2A是胰岛免疫的早期成分，检测IA2A对T1DM诊断与预测有重要意义。由于胰岛素自身抗体(IAA)和IA2A在T2DM中阳性率较低，较少用于LADA筛查。对271例阿根廷糖尿病患者研究发现，ZnT8A作为糖尿病自身免疫性抗体的补充，也存在于LADA患者，预测筛查LADA的最佳且最简抗体组合是GADA和ZnT8A[5]。有研究指出，ZnT8A检测可提高诊断LADA的敏感性[6]。LADA China研究指出GADA、ZnT8A联合IAA检测可鉴别诊断92.2％自身免疫性糖尿病[2]。
(3)诊断后至少6个月不依赖胰岛素治疗：LADA在临床上分为非胰岛素依赖期和胰岛素依赖期。非胰岛素依赖期的临床表现类似于T2DM，但“三多一少”症状较T2DM显著，而发病6个月内无酮症，血浆C肽水平较低，血糖短期内可用饮食和/或口服降糖药物(OADs)控制。胰岛素依赖期自起病半年至数年后，出现胰岛B细胞功能进行性损伤，患者出现OADs继发失效，最终依赖胰岛素治疗，并出现酮症倾向。现行诊断分类标准存在偏倚，不依赖胰岛素的时间长短与诊断时间的早晚相关，易把诊断不及时的糖尿病患者排除在外。
虽然血清C肽和谷氨酸脱羧酶抗体(GADA)等自身免疫标志物的检测可有助于鉴别诊断，但很难在LADA早期明确诊断，给患者的治疗带来很多不利影响。LADA China研究对2388例非胰岛素治疗的新诊断糖尿病成年患者进行胰岛自身抗体检测，发现206例患者胰岛自身抗体阳性，其中GADA 138例，检出率为5.78％，仅占自身免疫性疾病67％(Xiang,Y.et al.Glutamic acid decarboxylase autoantibodies are dominant butinsufficient to identify most Chinese with adult-onset non-insulin requiringautoimmune diabetes:LADA China study 5.Acta Diabetol 52,1121-1127,doi:10.1007/s00592-015-0799-8(2015))。
早期诊断和干预LADA，对于保留残存的胰岛B细胞功能、延缓慢性并发症的发生和发展具有重大意义。
目前，尚未检索到国内外对LADA患者循环microRNAs进行早期检测及功能分析的报道。
发明内容
本发明的一个目的在于寻找可以作为LADA早期鉴别诊断指标的循环microRNAs。
本案发明人在研究中发现，以下microRNAs可作为潜在的生物标记物，评估LADA患病风险(包括预测以及早期诊断，例如从健康人群和2型糖尿病中鉴别出早期LADA病人等)：
hsa-miR-555、hsa-miR-93-5p、hsa-miR-507、hsa-miR-517a-3p、hsa-miR-517b-3p、hsa-miR-4691-3p、hsa-miR-370-5p、hsa-miR-448、hsa-miR-1236-3p、hsa-miR-1267。
从而，一方面，本发明提供了以下microRNA作为评估LADA患病风险的生物标志物的应用：
hsa-miR-555、hsa-miR-93-5p、hsa-miR-507、hsa-miR-517a-3p、hsa-miR-517b-3p、hsa-miR-4691-3p、hsa-miR-370-5p、hsa-miR-448、hsa-miR-1236-3p、hsa-miR-1267。
另一方面，本发明还提供了检测来自待测个体的样品中microRNA水平的试剂材料和/或仪器设备在制备用于评估LADA患病风险的检测系统中的应用，所述microRNA包括：
hsa-miR-555、hsa-miR-93-5p、hsa-miR-507、hsa-miR-517a-3p、hsa-miR-517b-3p、hsa-miR-4691-3p、hsa-miR-370-5p、hsa-miR-448、hsa-miR-1236-3p、hsa-miR-1267。
根据本发明的具体实施方案，所述microRNA水平包括血浆水平。
根据本发明的具体实施方案，hsa-miR-555和/或hsa-miR-93-5p的表达水平升高，待测个体LADA患病风险升高。
根据本发明的具体实施方案，hsa-miR-507、hsa-miR-517a-3p、hsa-miR-517b-3p和/或hsa-miR-4691-3p的表达水平降低，待测个体LADA患病风险升高。
根据本发明的具体实施方案，hsa-miR-370-5p、hsa-miR-448、hsa-miR-1236-3p和/或hsa-miR-1267的表达水平降低，待测个体LADA患病风险升高。
可用本领域中任何的可行技术检测microRNA的表达水平。
根据本发明的具体实施方案，本发明中，所述检测所述microRNA的表达水平的试剂材料和/或仪器设备可以是任何可行的检测所述microRNA的表达水平的技术中所用到的试剂材料和/或仪器设备等。
根据本发明的具体实施方案，检测来自待测个体的样品中microRNA水平的试剂材料和/或仪器设备包括以下方法中用到的试剂材料和/或仪器设备：
miRNAs芯片检测方法。
另一方面，本发明还提供了一种评估LADA发病风险的检测系统，其包括：检测来自待测个体的样品中以下microRNA水平的试剂材料和/或仪器设备：
hsa-miR-555、hsa-miR-93-5p、hsa-miR-507、hsa-miR-517a-3p、hsa-miR-517b-3p、hsa-miR-4691-3p、hsa-miR-370-5p、hsa-miR-448、hsa-miR-1236-3p、hsa-miR-1267。
根据本发明的具体实施方案，本发明所述的检测系统，其包括检测单元和评估单元，其中：
所述检测单元包括检测来自待测个体的样品中所述microRNA水平的试剂材料和/或仪器设备，用于获得待测个体microRNA水平的检测结果；
所述评估单元包括用于根据检测单元的检测结果进行评估处理的处理单元。
根据本发明的具体实施方案，本发明的检测系统中，用于根据检测单元的检测结果进行评估处理时，hsa-miR-555和/或hsa-miR-93-5p的表达水平升高，待测个体LADA患病风险升高。
根据本发明的具体实施方案，本发明的检测系统中，用于根据检测单元的检测结果进行评估处理时，hsa-miR-507、hsa-miR-517a-3p、hsa-miR-517b-3p和/或hsa-miR-4691-3p的表达水平降低，待测个体LADA患病风险升高。
根据本发明的具体实施方案，本发明的检测系统中，用于根据检测单元的检测结果进行评估处理时，hsa-miR-370-5p、hsa-miR-448、hsa-miR-1236-3p和/或hsa-miR-1267的表达水平降低，待测个体LADA患病风险升高。
根据本发明的具体实施方案，本发明中，所述待测个体可以为东亚人群，包括中国人等。具体检测时，所述样品可来自待测个体的血液等。
本发明的评估LADA发病风险的检测系统，可以是虚拟装置，只要能实现所述检测单元以及评估单元的功能即可。所述的检测单元可以是包括各种检测试剂材料和/或检测仪器设备等；所述的数据分析单元可以是任何可以实现对检测单元的检测结果进行分析处理而得出LADA患病风险评估状况的运算仪器、模块或是虚拟设备，例如可以是预先将各种可能的检测结果与对应的患病风险情况制定相应的数据图表，将检测单元的检测结果对照该数据图表即能得出LADA发病风险评估结果。
综上所述，本发明提供了一种新的评估LADA患病风险的microRNAs生物标志物，可以作为LADA预测及早期鉴别诊断指标。
附图说明
图1A和图1B分别显示了两个比较中差异表达的microRNA的热图。
图2为65个不同表达的microRNA的功能富集分析图。
图3A～图3D是KEGG数据库中靶基因pathway分析结果的起泡图。颜色深度表示p值，点的大小表示每个通路的基因数量。其中，图3A，Test组与Con1组比较(Test_vs_Con1)中下调miRNA靶基因的富集项。只显示了前15项。图3B，Test_vs_Con1中上调miRNA靶基因的富集项。图3C，Test_vs_Con2中下调miRNA靶基因的富集项，只显示前15项。图3D，Test_vs_Con2中上调miRNA靶基因的富集项。
图4A和图4B分别为Test_vs_Con1(图4A)和Test_vs_Con2(图4B)差异表达microRNA的散点图，其中蓝色点表示下调的microRNA，红色点表示上调的microRNA。图4C和图4D分别为Test_vs_Con1(图4C)和Test_vs_Con2(图4D)差异表达microRNA的火山图，其中蓝色点表示下调的microRNA，红色点表示上调的microRNA。
图5A～图5D显示miRNA靶基因富集分析结果。其中，图5A，Test组与Con1组比较中上调miRNA靶基因的富集项，只显示了前10项。图5B，Test组与Con1组比较中下调miRNA靶基因的富集项。图5C，Test组与Con2组比较中上调miRNA靶基因的富集项，只显示了前10项。图5D，Test组与Con2组比较中下调miRNA靶基因的富集项。
具体实施方式
为了更清楚地理解本发明，现参照下列实施例进一步描述本发明。实施例仅用于解释而不以任何方式限制本发明。
实施例中未注明具体条件的实验方法为所属领域熟知的常规方法和常规条件，或按照制造商所建议的条件。
实施例中所用研究方法：
1.研究对象
1)本研究对象为2016年1月至2016年12月就诊首都医科大学附属北京潞河医院内分泌科的初发糖尿病成年患者及同时期于体检中心成年健康体检者。本项目经首都医科大学附属北京潞河医院伦理委员会审查通过，并与患者签署知情同意书。
2)根据胰岛自身抗体检测结果将初发糖尿病成年患者进一步分为胰岛自身抗体阴性组和胰岛自身抗体阳性组，正常对照组为同时期成年健康体检者。
3)入组、排除标准：
初发糖尿病患者入组标准：签署知情同意书；年龄≥18岁；根据WHO(1999)糖尿病诊断标准进行糖尿病筛选及诊断。
糖尿病诊断标准：
注：空腹状态指至少8h没有进食热量；随机血糖指不考虑上次用餐时间，一天中任意时间的血糖。
排除标准：年龄﹤18岁；严重的心脑血管疾病；严重的肺部疾病；既往有严重胃肠道疾病；既往有慢性肝病史或血清ALT≥正常值上限的2.5倍或血清AST≥正常值上限的2.5倍；慢性肾功能不全；既往明确诊断1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病或其他特殊类型糖尿病患者；初诊明确诊断1型糖尿病患者。
2.血浆样品制备
用EDTA抗凝管采集患者空腹静脉血2ml。室温条件下，在1小时内进行离心(820g，4℃，离心10min)。吸取大约1ml上清液至新的无酶离心管中，再次进行离心(16000g，4℃，离心10min)。离心完毕后，吸取约1ml上清液至洁净的无酶离心管，置于-80℃冰箱保存备用。
3.RNA抽提
操作中佩戴一次性塑料手套和口罩，所有与标本接触的实验器材均经过去RNA酶处理。用mirVana RNATM PARISTM Kit(Agilent Technologies，USA)提取总RNA。
4.总RNA定量
借助Nano Drop 1000Spectrophotometer测定总RNA浓度。通过RNA 6000 PicoLabChip Kit(Agilent，USA)由2100Bioanalyzer进行RNA的质量监控。
5.miRNA芯片实验
应用Tapman MicroRNA assays Kit(Ambion，USA)对miRNAs进行标记、浓缩、杂交。芯片图像采集和数据处理：用Genepix 4000B扫描仪行图像扫描。然后用Genepix Pro 6.0进行数据分析。把数据进行总体归一化和对数转化，用Eisen CLUSTER和TREEVIEW软件进行聚类分析。实验组标准值和对照组标准值相比，高于1.5倍，定义为显著上调；低于0.5倍，定义为显著下调。
6.统计分析
所有标本均是重复检测2次，取其均值；计量资料用x±s表示；采用SPSS 17.0软件进行统计分析，组间比较用两样本均数t检验。P<0.05视为有统计学意义。
经济社会效益
1.目前国内外对LADA的诊断与治疗仍存在欠缺，虽血清C肽和GADA等自身免疫标志物的检测可有助于鉴别诊断，但很难在早期明确诊断，给患者的治疗带来很多不利影响。本项目着眼于提高LADA早期诊断率，拟探索研究循环microRNAs作为LADA早期鉴别诊断的生物标志物，以期保留残存的胰岛B细胞功能、延缓慢性并发症发生发展，提高患者的生活质量；
2.本项目以循环microRNAs为切点探索研究LADA的诊治，有可能在此形成新的突破，将循环microRNAs改造成一个药物分子，或将其作为一个药物的“靶分子”应用到创新药物研发领域，为早期干预治疗LADA提供一个新的方向，具有重要的实际意义
实施例1
本实施例中，进行miRNA芯片实验，找到了LADA患者血浆中早期差异表达的特异性循环microRNAs。
实施例中，Test为LADA实验组；con1为对照组正常人；con2为对照组2型糖尿病。
在testvscon1比较中确定了12个microRNAs，在testvscon2比较中确定了53个。两组对照中差异表达的microRNAs列表参见表1。不同表达的microRNAs的热图参见图1A(Test组与Con1组比较)和图1B(Test组与Con2组比较)。在实验组和Con1组中，miRNA表达谱的变化是一致的，但Con2组的表达谱因人而异。
表1、两组对照中差异表达的microRNAs列表.
为了探索相关的人类疾病和65个不同表达的microRNAs的强化功能，使用TAM 2.0工具进行功能富集分析(Lu等人，2010)。分析结果参见图2。意想不到的是，Test组与Con1组比较差异表达的microRNA与习惯性流产相关(P-值＝0.0183)。它们中的许多是功能研究不足的miRNA，Test组与Con2组比较差异表达的microRNA显示了一些有趣的疾病关联，如鼻窦炎(P-值＝4.68E-03)和免疫性血小板减少性紫癜(P-值＝0.0445)等免疫相关疾病较丰富，提示LADA与2型糖尿病的病因学鉴别意义。
本实施例进一步筛选了重要的KEGG途径，做了目标基因的途径富集分析。分析结果请参见图3A～图3D。颜色深度表示p值，点的大小表示每个通路的基因数量。图3A，Test组与Con1组比较中下调miRNA靶基因的富集项。只显示了前15项。图3B，Test组与Con1组比较中中上调miRNA靶基因的富集项。图3C，Test组与Con2组比较中下调miRNA靶基因的富集项。只显示前15项。图3D，Test组与Con2组比较中上调miRNA靶基因的富集项。
通过使用TAM 2.0来分析这些microRNAs与重要疾病的关联。分析结果可参见图4A～图4D。图4A和图4B分别为Test_vs_Con1(图4A)和Test_vs_Con2(图4B)差异表达microRNA的散点图，其中蓝色点表示下调的microRNA，红色点表示上调的microRNA。图4C和图4D分别为Test_vs_Con1(图4C)和Test_vs_Con2(图4D)差异表达microRNA的火山图，其中蓝色点表示下调的microRNA，红色点表示上调的microRNA。以上图表证实，实验发现的差异表达的LADA相关microRNA确实具有统计显著性。
图5A～图5D显示miRNA靶基因富集分析结果。其中，图5A，Test_vs_Con1中上调miRNA靶基因的富集项，只显示了前10种疾病。图5B，Test_vs_Con1中下调miRNA靶基因的富集项。图5C，Test_vs_Con2中上调miRNA靶基因的富集项，只显示了前10种疾病。图5D，Test_vs_Con2中下调miRNA靶基因的富集项。
在testvscon1和testvscon2不同表达的microRNAs中进一步筛选得到了两个microRNAs(hsa-mir-93-5p和hsa-miR-555)(表2)和8个一致的降调的microRNAs(表2)。
表2、LADA中变化一致的miRNAs
这些microRNAs可以作为潜在的生物标记物，从健康人群和2型糖尿病中鉴别出LADA病人。

Claims (10)

1.以下一种或多种microRNA作为预测和/或诊断LADA的生物标志物的应用：
hsa-miR-555、hsa-miR-93-5p、hsa-miR-507、hsa-miR-517a-3p、hsa-miR-517b-3p、hsa-miR-4691-3p、hsa-miR-370-5p、hsa-miR-448、hsa-miR-1236-3p、hsa-miR-1267。
2.检测来自待测个体的样品中microRNA水平的试剂材料和/或仪器设备在制备用于评估LADA患病风险的检测系统中的应用，所述microRNA包括以下至少一种：
hsa-miR-555、hsa-miR-93-5p、hsa-miR-507、hsa-miR-517a-3p、hsa-miR-517b-3p、hsa-miR-4691-3p、hsa-miR-370-5p、hsa-miR-448、hsa-miR-1236-3p、hsa-miR-1267。
3.根据权利要求2所述的应用，其中，microRNA水平包括血浆表达水平。
4.根据权利要求2所述的应用，其中，hsa-miR-555和/或hsa-miR-93-5p的表达水平升高，待测个体LADA患病风险升高。
5.根据权利要求2所述的应用，其中，hsa-miR-507、hsa-miR-517a-3p、hsa-miR-517b-3p和/或hsa-miR-4691-3p的表达水平降低，待测个体LADA患病风险升高。
6.根据权利要求2所述的应用，其中，hsa-miR-370-5p、hsa-miR-448、hsa-miR-1236-3p和/或hsa-miR-1267的表达水平降低，待测个体LADA患病风险升高。
7.根据权利要求2所述的应用，其中，检测来自待测个体的样品中microRNA水平的试剂材料和/或仪器设备包括以下方法中用到的试剂材料和/或仪器设备：
miRNAs芯片检测方法。
8.一种评估LADA发病风险的检测系统，其包括：检测来自待测个体的样品中以下microRNA水平的试剂材料和/或仪器设备：
hsa-miR-555、hsa-miR-93-5p、hsa-miR-507、hsa-miR-517a-3p、hsa-miR-517b-3p、hsa-miR-4691-3p、hsa-miR-370-5p、hsa-miR-448、hsa-miR-1236-3p、hsa-miR-1267。
9.根据权利要求8所述的检测系统，其包括检测单元和评估单元，其中：
所述检测单元包括检测来自待测个体的样品中所述microRNA水平的试剂材料和/或仪器设备，用于获得待测个体microRNA水平的检测结果；
所述评估单元包括用于根据检测单元的检测结果进行评估处理的处理单元。
10.根据权利要求9所述的检测系统，其中，hsa-miR-555和/或hsa-miR-93-5p的表达水平升高，hsa-miR-507、hsa-miR-517a-3p、hsa-miR-517b-3p和/或hsa-miR-4691-3p的表达水平降低，hsa-miR-370-5p、hsa-miR-448、hsa-miR-1236-3p和/或hsa-miR-1267的表达水平降低，待测个体LADA患病风险升高。
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