CN110013475A - 异黄酮在制备治疗视网膜母细胞瘤的药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了异黄酮在制备治疗视网膜母细胞瘤的药物中的应用。本发明首次研究发现异黄酮能够显著抑制视网膜母细胞瘤的生长，对视网膜母细胞瘤具有显著的疗效，为视网膜母细胞瘤的治疗提供了一种新的药物和手段，在视网膜母细胞瘤防治方面具有广阔的应用前景。

Description

异黄酮在制备治疗视网膜母细胞瘤的药物中的应用
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，更具体地，涉及异黄酮在制备治疗视网膜母细胞瘤的药物中的应用。
背景技术
视网膜母细胞瘤(Retinoblastoma，Rb)是一种来源于光感受器前体细胞的恶性肿瘤。常见于3岁以下儿童，具有家族遗传倾向，可单眼、双眼先后或同时罹患，是婴幼儿最常见的眼内恶性肿瘤，成人中罕见。视网膜母细胞瘤的临床表现复杂，可表现为结膜内充血、水肿、角膜水肿、虹膜新生血管、玻璃体混浊、眼压升高及斜视等。本病易发生颅内及远处转移，常危及患儿生命，因此早期发现、早期诊断及早期治疗是提高治愈率、降低死亡率的关键。
目前发达国家已较少采取摘除眼球的治疗方法，而是根据肿瘤大小、位置和范围，应用静脉化疗、眼动脉介入化疗及局部治疗(激光、经瞳孔温热治疗、冷冻治疗和放射性核素敷贴器)等保眼疗法，力争保存有用视力。目前普遍的做法是，当肿瘤转移风险高、肿瘤体积超过眼球的一半时，以上治疗无法控制时要考虑眼球摘除。
然而，目前采用的治疗方法见效较为显著的都为物理治疗方法，费用昂贵且操作复杂，用药方面，全身用药难以精准地作用于眼底，由于视网膜处的微血管管径非常细，且在体内血液循环系统较为末端的位置。因此，亟需寻找一种眼部外用，可直接作用于眼部的有效药物来治疗视网膜母细胞瘤。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有的视网膜母细胞瘤治疗方法存在的缺陷和不足，提供一种新的用于治疗视网膜母细胞瘤的药物-异黄酮。本发明首次发现，异黄酮能够显著抑制视网膜母细胞瘤的生长，对视网膜母细胞瘤具有显著的疗效，可应用于视网膜母细胞瘤的防治方面。
本发明的第一个目的是提供异黄酮在制备治疗视网膜母细胞瘤的药物中的应用。
本发明的第二个目的是提供一种治疗视网膜母细胞瘤的药物。
本发明的上述目的是通过以下技术方案予以实现：
本发明首次研究发现，异黄酮能够显著抑制视网膜母细胞瘤的生长，对视网膜母细胞瘤具有显著的疗效；同时本发明还发现，异黄酮对其他的儿童眼部肿瘤-眼部毛细血管瘤、迷牙瘤、眼眶淋巴管瘤、绿色瘤均有一定的治疗作用，因此本发明首先保护异黄酮在制备治疗儿童眼部肿瘤药物中的应用，所述异黄酮也即大豆异黄酮。
具体地，所述儿童眼部肿瘤为视网膜母细胞瘤、眼部毛细血管瘤、迷牙瘤、眼眶淋巴管瘤、绿色瘤中的一种或多种。
本发明研究发现，异黄酮是通过显著抑制视网膜母细胞瘤的生长从而发挥治疗作用，因此，本发明还请求保护异黄酮在制备抑制视网膜母细胞瘤生长的药物中的应用。
优选地，所述视网膜母细胞瘤为人视网膜母细胞瘤细胞系RB44或Y79细胞。
本发明还提供一种治疗视网膜母细胞瘤的药物，所述药物含有异黄酮。
具体地，所述异黄酮的作用浓度为20～500μg/mL。。
进一步地，所述药物还包括医学上可接受的辅料或载体。
优选地，所述药物为眼用液体制剂。
更优选地，所述药物为滴剂或喷剂。
进一步优选地，所述药物为滴眼液。
与现有技术先比，本发明具有以下有益效果：
本发明提供了异黄酮的一种新用途，即在治疗视网膜母细胞瘤方面的应用。本发明首次研究发现，异黄酮能够显著抑制视网膜母细胞瘤的生长，对视网膜母细胞瘤具有显著的疗效，不仅用药方便，且效果显著，具有广阔的应用前景。
附图说明
图1为Rb小鼠皮下移植瘤模型中，异黄酮处理RB44细胞系后，小鼠肿瘤体积变化图。
图2为在Rb小鼠皮下移植瘤模型中，异黄酮处理Y79细胞系后，小鼠肿瘤体积变化图。
具体实施方式
以下结合具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
除非特别说明，以下实施例所用试剂和材料均为市购。
实施例1异黄酮对视网膜母细胞瘤的体外抑制试验
1、试验方法
分别取对数生长期人视网膜母细胞瘤细胞系RB44和Y79细胞，稀释至1×107/mL的细胞悬液，以每孔200μL接种于96孔板，试验组分别加入5，10，20，40和80μg/mL的大豆异黄酮，对照组不加药，每个浓度设6个平行孔，置37℃中培养12h，24h，36h，48h，每孔加入浓度为5mg/mL的MTT 20μL，37℃孵育4h，弃去培养液，加入150μL DMSO，轻微振荡溶解结晶。用培养基加DMSO调零，用酶标仪在450nm处测吸光度(A)值，按如下公式计算细胞生长抑制率：细胞生长抑制率(％)＝(1-试验组吸光度/对照组吸光度)×100％，3次重复，取平均值分析。
2、结果
(1)异黄酮对视网膜母细胞瘤细胞系RB44的细胞生长抑制率结果如表1所示，可见，5μg/mL异黄酮组12、24、36、48h的抑制率为l.89％，5.32％，10.39％，16.23％；10μg/mL异黄酮组12、24、36、48h的抑制率为4.87％，10.23％，18.35％，28.76％；20μg/mL异黄酮组12、24、36、48h的抑制率为8.95％，14.68％，35.62％，56.48％；40μg/mL异黄酮组12、24、36、48h的抑制率为18.34％，35.78％，54.89％，72.18％；80μg/mL异黄酮组12、24、36、48h的抑制率为34.35％，46.78％，62.47％，80.67％；同一时间，不同试验组的抑制率差异有统计学意义(P＜0.05)，随质量浓度增大而增大；同一试验组，不同时间的抑制率差异有统计学意义(P＜0.05)，随时间的延长而增加。表明异黄酮对人视网膜母细胞瘤细胞系RB44细胞细胞系有生长抑制作用，抑制率具有时间、浓度依赖性。
表1异黄酮对视网膜母细胞瘤细胞系RB44增生的影响
(2)异黄酮对视网膜母细胞瘤细胞系Y79的细胞生长抑制率结果如表2所示，可见，5μg/mL异黄酮组12、24、36、48h的抑制率为2.14％，5.68％，12.44％，18.24％；10μg/mL异黄酮组12、24、36、48h的抑制率为5.62％，12.45％，18.68％，29.54％；20μg/mL异黄酮组12、24、36、48h的抑制率为9.56％，15.67％，37.52％，54.37％；40μg/mL异黄酮组12、24、36、48h的抑制率为17.95％，36.23％，55.78％，73.46％；80μg/mL异黄酮组12、24、36、48h的抑制率为35.84％，48.65％，64.73％，79.68％；同一时间，不同试验组的抑制率差异有统计学意义(P＜0.05)，随质量浓度增大而增大；同一试验组，不同时间的抑制率差异有统计学意义(P＜0.05)，随时间的延长而增加。表明异黄酮对人视网膜母细胞瘤细胞系Y79细胞细胞系有生长抑制作用，抑制率具有时间、浓度依赖性。
表2异黄酮对视网膜母细胞瘤细胞系Y79增生的影响
上述结果表明，异黄酮对人视网膜母细胞瘤具有明显的生长抑制作用且抑制率具有时间、浓度依赖性。
实施例2异黄酮抑制视网膜母细胞瘤生长的动物试验
构建Rb小鼠皮下移植瘤模型，用2种人视网膜母细胞瘤细胞系RB44和Y79细胞，按照1×107个细胞，体积0.2mL，皮下注射到6周龄BALB/c系的裸鼠颈背皮下，取成瘤的小鼠入组，每组8只，总共4组。
试验组一：每天使用大豆异黄酮药液100μL，浓度为30μg/mL，处理RB44细胞诱导的成瘤小鼠一次；
对照组一：每天使用生理盐水100μL处理RB44细胞诱导的成瘤小鼠一次；
试验组二：每天使用大豆异黄酮药液100μL，浓度为30μg/mL；处理Y79细胞诱导的成瘤小鼠一次；
对照组二：每天使用生理盐水100μL处理Y79细胞诱导的成瘤小鼠一次；
在同一天，所有动物均接受胃肠外给药，给药方式为皮下注射。之后检测小鼠荷瘤体积和体重60天。
研究期间，在第3天、6天、10天、14天、18天、24天、30天、34天、42天、46天、50天、55天和60天分别测量皮下肿瘤的大小，根据公式进行肿瘤体积的计算：最大肿瘤的直径2x第二大肿瘤的直径x0.5。
试验结果见如图1、图2所示，从由荷瘤小鼠皮下肿瘤测量结果可以看出，异黄酮药液处理组的肿瘤体积显著小于生理盐水处理的对照组，说明异黄酮药液对视网膜母细胞瘤的生长具有抑制作用。
实施例3异黄酮抑制视网膜母细胞瘤生长的动物试验
构建Rb小鼠眼内移植瘤模型，选取出生第1天的CD1小鼠80只，将RB44和Y79细胞分别以4μL/只注射至小鼠的眼睛玻璃体腔内，浓度1×107/mL，再分为4组，每组20只。
试验组一：每天使用浓度为50μg/mL的大豆异黄酮药液50μL滴加RB44细胞诱导的成瘤小鼠眼睛一次；
对照组一：每天使用生理盐水50μL滴加RB44细胞诱导的成瘤小鼠眼睛一次；
试验组二：每天使用浓度为50μg/mL的大豆异黄酮药液50μL滴加Y79细胞诱导的成瘤小鼠眼睛一次；
对照组二：每天使用生理盐水50μL滴加Y79细胞诱导的成瘤小鼠眼睛一次；
小鼠进行正常的饲养，5天，10天，20天，30、60天后观察小鼠肿瘤生长情况。
结果表明，随着时间的增长，对照组一和对照组二小鼠的眼球结构均被不断破坏，形成的瘤细胞大小不等，形态为圆形、椭圆形、多边形或不规则形；细胞质少；胞核大，圆形，卵圆形或不规则形，染色深，有1～2个以上核样结构；虽然试验组一和试验组二小鼠的眼球也一定破坏被破坏，但是肿瘤细胞的大小明显要小于对照组，说明异黄酮药液对视网膜母细胞瘤的生长具有抑制作用；60天后通过外科手术，取出试验组和对照中小鼠肿瘤细胞测量其大小，经计算，试验组一的肿瘤大小平均值仅为对照组一的32％，试验组二的肿瘤大小平均值仅为对照组一的41％。

Claims (10)

1.异黄酮在制备治疗儿童眼部肿瘤的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述儿童眼部肿瘤为视网膜母细胞瘤、眼部毛细血管瘤、迷牙瘤、眼眶淋巴管瘤、绿色瘤中的一种或多种。
3.异黄酮在制备抑制视网膜母细胞瘤生长的药物中的应用。
4.根据权利要求2或3所述的应用，其特征在于，所述视网膜母细胞瘤为人视网膜母细胞瘤细胞系RB44或Y79细胞。
5.一种治疗视网膜母细胞瘤的药物，其特征在于，所述药物含有异黄酮。
6.根据权利要求5所述的药物，其特征在于，所述异黄酮的作用浓度为20～500μg/mL。
7.根据权利要求5所述的药物，其特征在于，所述药物还包括医学上可接受的辅料或载体。
8.根据权利要求7所述的药物，其特征在于，所述药物为眼用液体制剂。
9.根据权利要求8所述的药物，其特征在于，所述药物为滴剂或喷剂。
10.根据权利要求9所述的药物，其特征在于，所述药物为滴眼液。
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