CN109999090A - 一种具有治疗小儿哮喘功效的药物及其制备方法与应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种治疗小儿哮喘的药物及其制备方法，属于中药领域。本发明药物选择蜜麻黄、燀苦杏仁、炒白芍、钩藤、炒紫苏子、车前子、莱菔子、黄芩为原料，按一定的重量配比制备而成，它可以制备成任何一种常用内服剂型，具有宣肺化痰，止咳平喘的功效，用于小儿哮喘病外寒内热证，症见咳喘哮鸣，痰稠色黄，胸闷，流涕喷嚏，咽红口渴，或有恶寒发热，夜卧不安，小便黄，大便干，舌质红，苔薄白或薄黄，脉浮紧或滑数，指纹浮红或沉紫。本发明经临床验证，疗效显著，无毒副作用，有效率在96.67％以上。

Description

一种具有治疗小儿哮喘功效的药物及其制备方法与应用

技术领域

本发明属于中药技术领域，具体涉及一种以植物中草药为原料而制成的治疗小儿哮喘疾病的药物及其制备方法与应用。

背景技术

支气管哮喘(以下简称哮喘)是儿童时期最常见的慢性气道疾病。哮喘反复发作可损害肺功能及加重气道损伤，对患儿的学习、日常活动甚至生长发育造成严重影响，也给家庭和社会带来沉重负担。国内流行病学调查结果显示：2010年儿童哮喘患病率为3.02％，与2000年全国调查结果比较，哮喘现患病率、累计患病率分别增加了50.6％及53.3％。由于哮喘西医治疗方案复杂，患儿依从性差，目前对哮喘的日常管理较为混乱，我国儿童哮喘的总体控制水平尚不理想。中医在治疗小儿哮喘方面，对控制病情，减轻发作程度，减少发作次数，提高患儿生存质量方面有其独特的优势。

因此研制一种治疗小儿哮喘发作期的中药，对于治疗小儿哮喘病有着重大的意义。目前药物治疗一般采用化学药和中药，化学药显效快，但其治疗方式仅针对哮喘某一发病机制而言，临床选择治疗方案有其局限性，且患儿依从性差，长期激素维持治疗有一定副作用；中药治疗能标本兼治，安全、有效，治疗费用较低。目前市场上鲜有治疗儿童哮喘发作期的中药药物，其中小青龙合剂(颗粒)用于寒哮证，哮喘宁颗粒多用于热哮证，江苏省中医院院内制剂平哮合剂主要针对成人哮喘。本发明用于治疗小儿哮喘病发作期外寒内热证，结合多年的临床经验总结而成，能很好地克服目前上市同类品种的不足之处，达到临床控制的目的。

发明内容

本发明的目的在于针对小儿哮喘病发作期外寒内热证，提供一种能够有效地控制哮喘发作，增强患儿体质，提高患儿的生存质量和哮喘缓解率，安全性好的具有治疗小儿哮喘功效的药物。本发明另外一个目的是提供该药物的制备方法与应用。

小儿哮喘病的病因一般认为与遗传、变应原、感染、饮食及药物异常、运动、过度通气等相关，临床以反复发作的喘息、咳嗽、气促、胸闷为主要表现，常在夜间和(或)凌晨发作或加剧。中医认为，哮喘发作内因责之于肺、脾、肾三脏之不足，痰饮留伏，成为哮喘之宿根。外因责之于感受外邪，接触异气，嗜食酸、甜、腥、辣以及劳累、情志改变等。内有壅塞之气，外有非时之感，膈有胶固之痰，三者相合，闭阻气道，发为哮喘。其中外寒内热证是目前小儿哮喘发作期最常见的证候，也是治疗的主要方向。

西医目前主要应用糖皮质激素、β₂受体激动剂、白三烯受体拮抗剂等药物治疗，治疗机制局限、依从性较差。中医治疗能从整体观上纠正哮喘的反复发作，祛除病因，辨证而治，调节体质状态，且副作用小。

本发明的技术解决方案是基于中医理论对哮喘发病机理的认识和治疗原则，结合多年诊疗本病的临床经验，反复筛选、精心研制成的具有宣肺化痰、止咳平喘的用于治疗小儿哮喘的中药。具体技术方案如下：

一种具有治疗小儿哮喘功效的中药组合物，它是由下列重量配比的原料药制成：

蜜麻黄1～8g、燀苦杏仁6～14g、炒白芍8～16g、钩藤6～14g、紫苏子6～14g、车前子6～14g、莱菔子6～14g、黄芩4～12g。

作为优选方案，所述的具有治疗小儿哮喘功效的中药组合物，它是由下列优选重量配比的原料药制成：

蜜麻黄2～6g、燀苦杏仁8～12g、炒白芍10～14g、钩藤8～12g、紫苏子8～12g、车前子8～12g、莱菔子8～12g、黄芩6～10g。

作为更加优选方案，所述的具有治疗小儿哮喘功效的中药组合物，它是由下列最佳重量配比的原料药制成：

蜜麻黄4g、燀苦杏仁10g、炒白芍12g、钩藤10g、紫苏子10g、车前子10g、莱菔子10g、黄芩8g。

本发明中药组合物的方解为：

处方由蜜麻黄、燀苦杏仁、炒白芍、钩藤、紫苏子、车前子、炒莱菔子、黄芩组成，其中麻黄：味辛、微苦、温，归肺经、膀胱经，功能发汗解表，宣肺平喘，利水消肿，主治咳嗽气喘；燀苦杏仁：味苦、微温，有小毒，归大肠经、肺经，功能止咳平喘，润肠通便，主治咳嗽气喘，肠燥便秘。麻黄、杏仁为君药。炒紫苏子：味辛、温，归肺、脾经，功能发汗解表，行气宽中，主治痰壅气逆，咳嗽气喘；莱菔子：味辛、甘、平，归脾、胃、肺经，功能消食除胀，降气化痰，主治食积气滞，咳喘痰多，胸闷食少等；车前子：味甘、寒，归肾、肝、肺经，功能利尿通淋，渗湿止泻，清肝明目，清肺化痰，主治痰热咳嗽，其三共为臣药。佐以钩藤、黄芩、白芍清里热以助解表化痰。

以上药物合用有宣有降，宣而不致发散太过，降而不伤其正，体现了治表、治痰、清热、润肠的特点，使喘得以平，表得以解，热得以清，达到宣肺、消痰、止咳、平喘之功效。

本发明药物的制备方法，其制备步骤如下：

(1)按重量配比取蜜麻黄、燀苦杏仁、炒白芍、钩藤、紫苏子、盐车前子、炒莱菔子、黄芩置于提取罐中，加8～12倍于药物重量的水浸泡30分钟，然后加热煎煮或回流提取1～2小时，滤过，滤液再加6～10倍量水煎煮或回流提取1～1.5小时，滤过，合并滤液，浓缩至2∶1(药材∶药液)；

(2)在药液中加入体积浓度95％的乙醇至含醇量达70％～80％，静置24～48小时，滤过，

取上清液回收乙醇至无醇味，继续浓缩至相对密度1.1～1.3，冷藏，用于制备各种制剂。本发明提取的浓缩浸膏中可以加入药学上可接受的辅料，再以常规的中药制剂方法制备成常

用口服剂型，如口服液、颗粒剂、片剂、胶囊剂、软胶囊剂等剂型。

有益效果：本发明提供的具有治疗小儿哮喘功效的中药组合物具有以下优点：

1.本发明通过大量临床实验筛选各药味的组成和最佳重量配比。实验研究表明：本发明提供的中药组合物能减轻哮喘小鼠肺泡灌洗液中IL-5、IL-13等炎症因子的表达，改善哮喘小鼠肺组织炎症；提高哮喘小鼠肺功能。

2.并且通过临床实验表明，本发明中药组合物具有宣肺化痰、止咳平喘等功能，用于治疗小儿哮喘发作期，特别适用于外寒内热证的使用，取得了非常好的技术效果。

3.并且通过拆方实验结果表明，本发明提供的中药复方组合物共8味药是通过大量临床和药理实验优选得到，缺少任何一味药物均不能达到本发明中药复方的功效，即8味药物具有很好的协同增效的作用。

具体实施方式

根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的具体的物料配比、工艺条件及其结果仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。

实施例1

1.一种具有治疗小儿哮喘疾病的药物，它由下列重量配比的原料药所制成：

蜜麻黄4g、苦杏仁10g、炒白芍12g、钩藤后下10g、炒紫苏子10g、车前子10g、莱菔子10g、黄芩8g。

2.具有治疗小儿哮喘疾病药物的制备方法，其包括以下步骤：

(1)取下述重量配比称取各原料药(中炮制后的中药饮片)：蜜麻黄4g、燀苦杏仁10g、炒白芍12g、钩藤后下10g、炒紫苏子10g、车前子10g、莱菔子10g、黄芩8g置于提取罐中，加10倍于药物重量的饮用水浸泡30分钟，然后加热煎煮提取1小时，滤过，取滤液，滤渣再加8倍量水提取1.5小时，滤过，合并二次滤液，浓缩至2∶1(药材∶药液)；

(2)取步骤(1)药液，加体积浓度95％的乙醇至含乙醇量达80％，静置24小时，滤过，取上清液回收乙醇至无醇味，继续浓缩至相对密度1.2，加蒸馏水至1∶1(药材∶药液)，加入适量的调味剂等辅料，搅匀，静置12-24小时，滤过，罐封，灭菌，即制成口服液。

实施例2：本发明药物的胶囊剂制备，其步骤为：

(1)取蜜麻黄4g、燀苦杏仁10g、炒白芍12g、钩藤后下10g、炒紫苏子10g、车前子10g、莱菔子10g、黄芩8g置于提取罐中，加10倍于药物重量的饮用水浸泡30分钟，然后加热煎煮提取1小时，滤过，取滤液，滤渣再加8倍量水提取1.5小时，滤过，合并二次滤液，浓缩至2∶1(药材∶药液)；

(2)在步骤(1)药液中加体积浓度95％的乙醇至含醇量达75％，静置48小时，滤过，取上清液回收乙醇至无醇味，继续浓缩至相对密度1.3，干燥，加入糊精，混匀，制粒，干燥，装胶囊，即制成胶囊剂。

实施例3：本发明药物的片剂制备，其步骤为：

(1)取蜜麻黄4g、燀苦杏仁10g、炒白芍12g、钩藤后下10g、炒紫苏子10g、车前子10g、莱菔子10g、黄芩8g置于提取罐中，加12倍于药物重量的饮用水浸泡30分钟，然后加热煎煮提取2小时，滤过，再加10倍量水提取1.5小时，滤过，合并滤液，浓缩至2∶1(药材∶药液)；

(2)在步骤(1)药液中加95％的乙醇至含醇量达78％，静置48小时，滤过，取上清液回收乙醇至无醇味，继续浓缩至相对密度1.3，干燥，加入糊精，混匀，制粒，干燥，压片，包衣，即制成片剂。

实施例4：本发明药物的颗粒剂制备，其步骤为：

(1)取蜜麻黄4g、燀苦杏仁10g、炒白芍12g、钩藤后下10g、炒紫苏子10g、车前子10g、莱菔子10g、黄芩8g置于提取罐中，加12倍于药物重量的饮用水浸泡30分钟，然后加热提取1.5小时，滤过，再加8倍量水提取1.5小时，滤过，合并滤液，浓缩至2∶1(药材∶药液)；

(2)在步骤(1)药液中加95％的乙醇至含醇量达70％，静置48小时，滤过，取上清液回收乙醇至无醇味，继续浓缩至相对密度1.3，干燥，加入糊精，混匀，制粒，分装，即制成颗粒剂。

实施例5：本发明药物的软胶囊剂制备，其步骤为：

(1)取蜜麻黄4g、燀苦杏仁10g、炒白芍12g、钩藤后下10g、炒紫苏子10g、车前子10g、莱菔子10g、黄芩8g置于提取罐中，加12倍于药物重量的饮用水浸泡30分钟，然后加热煎煮提取2小时，滤过，再加10倍量水提取1.5小时，滤过，合并滤液，浓缩至2∶1(药材∶药液)；

(2)在步骤(1)药液中加体积浓度95％的乙醇至含醇量达75％，静置24小时，滤过，取上液清液回收乙醇至无醇味，继续浓缩至相对密度1.1，干燥，加入适量甘油，混匀，滴制或压制成软胶囊，分装，即制成软胶囊剂。

拆方对比实施例

拆方实验组1：中药组成：蜜麻黄4g、苦杏仁10g、炒紫苏子10g、车前子10g、莱菔子10g，按实施例1步骤(1)的方法加水煎煮得到。

拆方实验组2：中药组成：炒白芍12g、钩藤后下10g、炒紫苏子10g、车前子10g、莱菔子10g、黄芩8g，按实施例1步骤(1)的方法加水煎煮得到。

拆方实验组3：中药组成：蜜麻黄4g、苦杏仁10g、炒白芍12g、钩藤后下10g、黄芩8g，按实施例1步骤(1)的方法加水煎煮得到。

实施例6：中药组合物治疗小儿外寒内热型哮喘流程实验

(1)病例选择：本发明全部病例来自2017年4月至2019年1月间南京中医药大学附属医院(江苏省中医院)儿科门诊就诊符合小儿哮喘病诊断患儿，选取120例，其中男76例，女44例，发病年龄最小者1岁，最大者12岁，平均年龄为5.87±3.16岁。病情轻度为80例，中度为40例，重度及危重度均为0例。按年龄和病情平均分成4组(实施例1治疗组和拆方实验组1至3)，每组30例。

(2)治疗药物及服用剂量：本发明实施例1步骤(1)的方法加水煎煮得到，1-3岁，每日2次，每次40ml；3-6岁，每天2次，每次60ml；6-12岁，每天2次，每次80ml。拆方实验组1、拆方实验组2和拆方实验组3，服用剂量同上。

(3)治疗效果观察：如下表1：

表1各组的治疗效果

2周为1疗程，本发明中药药物治疗1周后临床痊愈：3例，显效：22例，好转：4例，无效：1例，总有效率为96.67％。治疗2周后临床痊愈：13例，显效：13例，好转：3例，无效：1例，总有效率为96.67％。治疗前中医症候积分15.60±3.26，治疗2周后积分为1.83±2.40，P＜0.05，治疗前后差异具有统计学意义。相比拆方组1、拆方组2和拆方组3，临床疗效更佳。治疗过程中未有患儿出现明显不良反应，未观察到试验药物不良反应存在。

临床试验结果表明：本发明提供的中药药物治疗小儿哮喘病外寒内热证安全有效。

实施例7：中药组合物治疗机制及作用

(1)试剂及实验药物

IL-5、IL-13试剂盒购于杭州联科生物技术有限公司。

中药组：本发明中药饮片，购于江苏省中医院，按实施例1制备。

地塞米松组：地塞米松片，购于江苏省中医院。

给药剂量：运用《中药药理研究方法学》中提出的实验动物与人体临床用药剂量转换公式：

注：dB是欲求算的B种动物的千克体重剂量、dA是已知A种动物的千克体重剂量；WA，WB是己知动物A，B的体重；RB，RA是A，B动物的体型系数。

(2)实验动物

Balb/c小鼠66只，周龄4-6周，雌性，SPF级，由南京市江宁区青龙山动物繁殖场提供。动物合格证编号：201831127。

(3)实验方法

①哮喘模型小鼠造模

将购得的66只小鼠，随机分为6组，正常组、模型组、地塞米松组、中药等效剂量组、中药低剂量组、中药高剂量组各11只。采购后模型组、地塞米松组、中药等效剂量组、中药低剂量组、中药高剂量组分别于第0天、第7天腹腔注射0.4mlOVA致敏液(由OVA2g，氢氧化铝凝胶20ml，生理盐水20ml配制)致敏，正常组腹腔注射等量生理盐水。并于第14天开始予5％OVA溶液雾化吸入30min激发，连续雾化5d，每日1次，每次30min。正常组小鼠予等量的生理盐水雾化。

②给药

地塞米松组，依据等效剂量转换公式换算等效剂量药物浓度约为5mg/mL，灌胃量为0.4ml，第14天开始灌胃，连续灌胃5天。

中药组，依据等效剂量转换公式得出等效剂量药物浓度约为1g/ml，中药中剂量组即为等效剂量组，同时中药高剂量组浓度为1.5g/ml，中药低剂量组浓度为0.5g/ml，灌胃量为0.4ml。三组小鼠均于第14天开始灌胃，连续灌胃5天。正常组和模型组予等量的生理盐水。

③实验标本采集

(3)末次雾化24h后(期间小鼠禁食不禁水)，麻醉后眼球取血，然后颈椎脱臼法处死。其中4只取肺泡灌洗液，放于-80℃冻存；另外4只剪取右中肺置于4％多聚甲醛中固定，剩余肺组织放于-80℃备用。另正常组、模型组、中药高剂量组，每组取3只进行有创肺功能检测。

(4)实验结果

①肺病理炎症情况。

如图1所示：和正常组相比，模型组支气管管壁增厚、肺泡壁增厚、炎症细胞浸润明显、管腔内有分泌物。给予不同剂量中药药物后，小鼠肺组织炎症浸润、管腔分泌物等情况明显减轻。

图1中Control为正常组，Model为模型组，Dexamethasone为地塞米松组，XFPCF-H为中药高剂量组，XFPCF-M为中药中剂量组，XFPCF-L为中药低剂量组。

②肺泡灌洗液中IL-5、IL-13等炎症因子表达情况。

具体结果如图2所示，和正常组相比，模型组IL-13水平明显升高，给予中药药物后(低、中、高三种不同剂量)IL-13表达量明显降低，且差异具有统计学意义(P<0.01)。和正常组相比，模型组肺泡灌洗液中IL-5水平升高，给予中药药物后IL-5表达量明显降低，且差异具有统计学意义(P<0.05)。图2中，Control为正常组，Model为模型组，Dexamethasone为地塞米松组，XFPCF-H为中药高剂量组，XFPCF-M为中药中剂量组，XFPCF-L为中药低剂量组。

③肺功能检测小鼠气道阻力(RRS)与弹性阻力(ERS)水平。

如图3所示，随着乙酰胆碱浓度的升高，模型组小鼠与正常组小鼠相比，气道阻力(RRS)明显增大，给予实施1的中药药物治疗后，哮喘小鼠呼吸道对乙酰胆碱的反应性降低，气道阻力有所减轻，同时气道弹性(ERS)得到明显的改善，说明宣肺平喘方能够通过改善哮喘小鼠肺功能从而缓解气道高反应性。

以下通过临床疗效观察来进一步阐述本发明药物的有益效果。

病例一

章××，男，2岁

主诉：反复咳喘1年，再发1周。

现病史：患儿近1年来咳喘反复，未正规治疗。1周前因调护失宜出现咳嗽，夜间明显，喉间哮鸣，今至我院门诊就诊。刻下：患儿咳嗽阵作，喉间痰鸣，稍有喘息气促，流清涕，微恶寒，纳食尚可，夜卧不安，小便调，大便偏干。患儿近1年咳喘已作6次，有湿疹史，尘螨过敏史，无过敏性疾病家族史可循。

查体：咽部充血，听诊双肺可闻及哮鸣音。舌质红，苔薄黄，指纹浮紫。

诊断：中医：哮喘病(外寒内热证)；西医：支气管哮喘

共7付每日1付，加水煎煮，每次40ml，早晚温服。服药1周后复诊：患儿咳嗽频次减少，夜间偶咳，喉中痰少，喘息未作，无流涕，大便调。

听诊双肺未闻及哮鸣音。

处方：原方继服7剂。

服药2周后随访：患儿咳嗽偶作，无喉中痰鸣，喘息未作，纳食可，夜寐安，二便调。

经服药2周后，患儿主要临床症状与体征基本消失，症候积分减少≥86％。

病例二

刘××，女，7岁

主诉：反复咳嗽3年，加重伴喘息3天。

现病史：患儿近3年每于季节交替之时哮喘发作，2018年于儿童医院查肺功能提示：支气管舒张试验阳性。3天前患儿因受凉出现咳嗽，未予重视，现咳嗽加重伴喘促、夜间哮鸣，今至我院门诊就诊。刻下:患儿咳嗽阵作，痰多色黄，喉间痰鸣，鼻流清涕，纳食尚可，时有口气，眠差，大便偏干。既往湿疹、过敏性鼻炎病史，母亲有过敏性鼻炎病史。

查体：咽部充血，双肺听诊可闻及哮鸣音。舌质红，苔薄黄，脉浮紧。

诊断：中医：哮喘病(外寒内热证)；西医：支气管哮喘。

7付，每日1付，加水煎煮，每次60ml，早晚温服。

服药1周后复诊：患儿夜间及晨起咳嗽频次较前减少，喘息未作，纳食改善，时有口气，大便干，1-2日1行。

处方：前方继服7剂。

服药2周后复诊：患儿偶咳，无痰，喘息未作，纳食可，夜寐安，二便调。

经服药2周后，患儿主要临床症状与体征基本消失，症候积分减少≥90.9％。

Claims (8)

1.一种具有治疗小儿哮喘功效的中药组合物，其特征在于它是由下列重量配比的原料药制成：

蜜麻黄1～8g、燀苦杏仁6～14g、炒白芍8～16g、钩藤6～14g、紫苏子6～14g、车前子6～14g、莱菔子6～14g、黄芩4～12g。

2.根据权利要求1所述的具有治疗小儿哮喘功效的中药组合物，其特征在于它是由下列优选重量配比的原料药制成：

蜜麻黄2～6g、燀苦杏仁8～12g、炒白芍10～14g、钩藤8～12g、紫苏子8～12g、车前子8～12g、莱菔子8～12g、黄芩6～10g。

3.根据权利要求1所述的具有治疗小儿哮喘功效的中药组合物，其特征在于它是由下列最佳重量配比的原料药制成：

蜜麻黄4g、燀苦杏仁10g、炒白芍12g、钩藤10g、紫苏子10g、车前子10g、莱菔子10g、黄芩8g。

4.一种具有治疗小儿哮喘功效药物的制备方法，其特征在于，包括下列步聚：

(1)将权利要求1至3任一项所述重量配比的蜜麻黄、燀苦杏仁、炒白芍、钩藤、紫苏子、车前子、莱菔子和黄芩置于提取罐中，先加水浸泡，然后加热提取，滤过，再加水提取，滤过，合并滤液，浓缩；

(2)在步骤(1)的浓缩液中加入适量乙醇，搅匀，静置，滤过，取上清液回收乙醇至无醇味，浓缩，用于制备各种制剂。

5.根据权利要求4所述的具有治疗小儿哮喘功效药物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中先加8～12倍于药物重量的水，浸泡30分钟，然后加热煎煮、回流提取1～2小时，滤过，得滤液，滤渣再加6～10倍量水加热煎煮、回流提取1～1.5小时，滤过，合并二次提取的滤液，浓缩至药材∶药液为2∶1。

6.根据权利要求4所述的具有治疗小儿哮喘功效药物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中加入的乙醇浓度为95﹪，使浓缩液中含醇量达70％～80％，静置24～48小时，浓缩至相对密度1.1～1.3。

7.根据权利要求4所述的具有治疗小儿哮喘功效药物的制备方法，其特征在于，将步骤(2)的浓缩液中加入药学上可接受的辅料制成口服液、胶囊剂、片剂、颗粒剂或软胶囊口服制剂。

8.权利要求1至3任一项所述的具有治疗小儿哮喘功效的中药组合物在制备防治小儿哮喘药物中的应用。