CN109793744B - 一种介入治疗子宫肌瘤的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种介入治疗子宫肌瘤的药物组合物及其制备方法，所述药物组合物包含前列腺素或其类似物、任选的抗肿瘤药物和凝胶载体。在介入法治疗子宫肌瘤的栓塞剂中添加前列腺素或其类似物不仅可以有效提高介入法治疗过程中缺血、缺氧状态的子宫肌瘤细胞的活力，从而加速了子宫肌瘤细胞的坏死，有效缩短子宫肌瘤的萎缩、坏死时间，减轻治疗过程所带来的炎性发热、疼痛等不良反应，还能够促进子宫平滑肌的收缩，减少子宫肌瘤脱落导致的出血，从而有利于降低介入法治疗子宫肌瘤时所可能带来的继发性感染的发生几率。

Description

一种介入治疗子宫肌瘤的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于药物领域，具体涉及一种介入治疗子宫肌瘤的药物组合物及其制备方法。

背景技术

子宫肌瘤，又称子宫平滑肌瘤，是妇科常见的一种良性肿瘤，多发于30岁-50岁之间的女性，发病率高达20％-40％，多数患者无症状，但也有患者表现出月经紊乱、腹胀、腹痛、不孕、贫血、白带增多、阴道不规律出血、尿频、尿急等症状。虽然子宫肌瘤为一种良性肿瘤，但会严重影响患者的日常生活质量，因此，仍然需要积极进行治疗。

目前介入疗法在子宫肌瘤的治疗中应用越来越广泛，其是通过在双侧子宫动脉注入栓塞剂或平阳霉素等，使得子宫肌瘤的血管床永久性栓塞，阻断子宫肌瘤的供血，同时阻断内分泌激素对子宫肌瘤细胞的激活作用，从而促使子宫肌瘤萎缩、脱落，具有创伤小、恢复快、费用低、对患者生育能力影响小等优点。虽然介入法治疗子宫肌瘤具有诸多优点，但其主要利用物理栓塞子宫肌瘤血管，达到“饿死”子宫肌瘤的目的，子宫肌瘤组织细胞因缺血缺氧而坏死所需时间较长，存在诸如炎性发热、疼痛、继发感染等不良反应，并且有累及正常组织的可能。因此，有必要进一步缩短介入法治疗子宫肌瘤时子宫肌瘤坏死脱落的时间，从而进一步提高治疗效果，并有效减少介入法治疗子宫肌瘤的不良反应。

CN102988274A公开了一种用于治疗肿瘤的药物缓释血管栓塞凝胶剂，将药物通过药用载体制成的凝胶包载制成，可用作子宫肌瘤的动脉栓塞剂，所述药物包括甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、替加氟、氮芥、环磷酰胺、顺铂等抗肿瘤药物，从而在介入法治疗子宫肌瘤时可以进一步利用抗肿瘤药物的抗肿瘤效果，但由于利用介入法治疗时，子宫肌瘤细胞已经处于缺血、缺氧的低活力状态，进一步施用的抗肿瘤药物效果有限。

本发明致力于提供一种可有效缩短介入法治疗子宫肌瘤所需时间，减少子介入法治疗子宫肌瘤不良反应的药物组合物及其制备方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种介入治疗子宫肌瘤的药物组合物及其制备方法。

一方面，本发明提供一种介入治疗子宫肌瘤的药物组合物，包括前列腺素或其类似物和凝胶载体。

优选的，所述前列腺素选自：前列腺素E2。

优选的，所述介入治疗子宫肌瘤的药物组合物以前列腺素E2为唯一活性成分；

另一方面，本发明提供一种介入治疗子宫肌瘤的药物组合物，包括前列腺素或其类似物、抗肿瘤药物和凝胶载体。

优选的，所述前列腺素或其类似物与抗肿瘤药物的重量比为1-3：1；优选的，所述前列腺素或其类似物与抗肿瘤药物的重量比为2：1。

优选的，所述前列腺素选自：前列腺素E2；所述抗肿瘤药物选自：紫杉醇、多西他赛、甲氨蝶呤、环磷酰胺、伊立替康、羟基喜树碱、吉西他滨、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶、替加氟、卡培他滨等；更优选的，所述抗肿瘤药物选自多西他赛、吉西他滨或卡培他滨；最优选的，所述抗肿瘤药物为卡培他滨。

进一步的，本发明提供了一种介入治疗子宫肌瘤的药物组合物，由前列腺素E2、卡培他滨和凝胶载体制成。

优选的，前列腺素与卡培他滨的重量比为1-3：1；优选的，前列腺素与卡培他滨的重量比为2：1。

进一步的，本发明提供前列腺素或其类似物及任选的抗肿瘤药物在制备介入法治疗子宫肌瘤的药物组合物的用途。

优选的，所述前列腺素或其类似物与抗肿瘤药物的重量比为1-3：1；优选的，所述前列腺素或其类似物与抗肿瘤药物的重量比为2：1。

优选的，所述前列腺素选自：前列腺素E2；所述抗肿瘤药物选自：紫杉醇、多西他赛、甲氨蝶呤、环磷酰胺、伊立替康、羟基喜树碱、吉西他滨、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶、替加氟、卡培他滨等；更优选的，所述抗肿瘤药物选自多西他赛、吉西他滨或卡培他滨；最优选的，所述抗肿瘤药物为卡培他滨。

再一个方面，本发明提供一种介入治疗子宫肌瘤的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：

(1)备料：按量称取前列腺素或其类似物及任选的抗肿瘤药物和凝胶载体；

(2)溶解：将前列腺素或其类似物及任选的抗肿瘤药物溶解制备成药物溶液备用；

(3)混合：在步骤(2)所得药物溶液中添加凝胶载体，充分混合均匀，得凝胶分散体；

(4)灭菌与分装：对步骤(3)所得凝胶分散体进行灭菌后于无菌条件下分装，即得本发明介入治疗子宫肌瘤的药物组合物。

本发明的有益效果

本发明在介入法治疗子宫肌瘤的栓塞剂中添加前列腺素或其类似物，前列腺素或其类似物不仅可以有效提高介入法治疗过程中缺血、缺氧状态的子宫肌瘤细胞的活力，从而加速了子宫肌瘤细胞的坏死，有效缩短子宫肌瘤的萎缩、坏死时间，减轻治疗过程所带来的炎性发热、疼痛等不良反应，前列腺素还能够促进子宫平滑肌的收缩，减少子宫肌瘤脱落导致的出血，从而有利于降低介入法治疗子宫肌瘤时所可能带来的继发性感染的发生几率。

在介入法治疗子宫肌瘤的栓塞剂中同时添加前列腺素或其类似物及抗肿瘤药物，可以减弱因子宫肌瘤细胞缺血、缺氧导致的低活力状态对抗肿瘤细胞药效的影响，从而可进一步缩短子宫肌瘤的萎缩、坏死时间。

具体实施方式

在下文中更详细地描述了本发明以有助于对本发明的理解。

实施例1：一种介入治疗子宫肌瘤的药物组合物

前列腺素E2 9g；

泊洛沙姆 30g；

注射用水加至150mL，按照以下方法制备：

按照以上配方称取各原料，将前列腺素E2、卡培他滨加至120mL注射用水中，搅拌均匀，在搅拌的同时缓慢加入泊洛沙姆，泊洛沙姆添加完成后加入注射用水至150mL，继续搅拌20min，得混合物溶液。将混合物溶液放置于4℃冰箱，静置36小时后灭菌，于无菌条件下分装即得本发明介入法治疗子宫肌瘤的药物组合物。

实施例2：一种介入治疗子宫肌瘤的药物组合物

注射用水加至150mL，按照实施例1所述方法制备即得。

对比例1：一种介入治疗子宫肌瘤的药物组合物

泊洛沙姆 30g；

注射用水加至150mL，按照实施例1所述方法制备即得。

对比例2：一种介入治疗子宫肌瘤的药物组合物

卡培他滨 9g；

泊洛沙姆 30g；

注射用水加至150mL，按照实施例1所述方法制备即得。

效果例1：前列腺素对子宫肌瘤细胞生长的影响

1.1实验药物：

前列腺素E2、前列腺素E2：卡培他滨＝2：1的混合物、卡培他滨，以上药物均使用无血清DMEM培养基配制成200μg/mL溶液备用。

1.2实验方法

消化法原代培养的人子宫肌瘤细胞培养后传代，取对数生长期细胞以每孔4×10⁴个细胞的密度接种于96孔板中，每孔添加含10％太牛血清的DMEM培养基至180μL，将接种于96孔板的细胞分为空白组、前列腺素E2组、混合组和卡培他滨组，每组平行三孔，放入5％CO₂、37℃培养箱培养12h后，各组分别加入相应药物20μL，其中空白组添加不含血清的DMEM培养基20μL。继续培养36h，加入浓度为5mg/mL的MTT溶液20μL继续培养4h，弃去上清，使用PBS溶液冲洗1遍后每孔加入DMSO100μL，振荡20min，于酶标仪测试570nm的吸光度值，计算各药物组的细胞抑制率，具体实验结果见表1，其中：

抑制率(％)＝(空白组吸光度-实验组吸光度)/空白组吸光度×100％。

1.3实验结果

表1前列腺素对子宫肌瘤细胞生长的影响

组别	抑制率(％)
		空白组
前列腺素E2	-23.54*
		混合组	12.37
卡培他滨	74.58**

与空白组比较:*,P<0.05；**,P<0.01。

表1实验结果显示卡培他滨对原代培养的人子宫肌瘤细胞具有优异的抑制活性，而前列腺素E2显示了促进原代培养的人子宫肌瘤细胞增殖的活性，虽然前列腺素E2与卡培他滨的混合物也显示了一定的抑制原代培养的人子宫肌瘤细胞增殖的活性，但其抑制率明显弱于卡培他滨组。

效果例2：前列腺素对缺氧条件下子宫肌瘤细胞生长的影响

2.1实验药物：

前列腺素E2、前列腺素E2：卡培他滨＝2：1的混合物、卡培他滨，以上药物均使用无血清DMEM培养基配制成200μg/mL溶液备用。

2.2实验方法

消化法原代培养的人子宫肌瘤细胞培养后传代，取对数生长期细胞以每孔4×10⁴个细胞的密度接种于96孔板中，每孔添加含10％太牛血清的DMEM培养基至180μL，将接种于96孔板的细胞分为空白组、前列腺素E2组、混合组和卡培他滨组，每组平行三孔。共接种三块96孔板，分别为12h板、24h板和36h板，将所有96孔板放入95％N₂、5％CO₂、37℃培养箱培养12h后，各组分别加入相应药物20μL，其中空白组添加不含血清的DMEM培养基20μL。继续培养，其中12h板继续培养12h、24h板继续培养24h、36h板继续培养36h，随后加入浓度为5mg/mL的MTT溶液20μL继续培养4h，弃去上清，使用PBS溶液冲洗1遍后每孔加入DMSO100μL，振荡20min，于酶标仪测试570nm的吸光度值，计算各药物组的细胞抑制率，具体实验结果见表2，其中：

抑制率(％)＝(空白组吸光度-实验组吸光度)/空白组吸光度×100％。

2.3实验结果

表2实验结果显示在缺氧条件下卡培他滨仍然显示了一定的抑制原代培养的人子宫肌瘤细胞的效果，但其抑制率相对于非缺氧条件下明显减弱，发明人猜测是由于在缺氧状态下人子宫肌瘤细胞活力降低，从而影响了卡培他滨的抑制效果。

表2前列腺素对缺氧条件下子宫肌瘤细胞生长的影响

与空白组比较:*,P<0.05；**,P<0.01。

在非缺氧状态下对原代培养的人子宫肌瘤细胞具有促进增殖的前列腺素E2在缺氧状态下却显示了相当优异的抑制原代培养的人子宫肌瘤细胞的效果，培养36h其抑制效果与卡培他滨大致相当，甚至更优。发明人猜测前列腺素E2的以上效果的取得是由于前列腺素E2通过刺激人子宫肌瘤细胞的活性，加剧了人子宫肌瘤细胞的缺氧状态，从而加速了人子宫肌瘤细胞的坏死。

在前列腺素E2和卡培他滨用量均降低的情况下，混合药物对于缺氧条件下的原代培养的人子宫肌瘤细胞在第12h、第24h和第36h均显示了优异的抑制活性，且均优于单独的前列腺素E2和卡培他滨，发明人猜测混合物中前列腺素E2通过刺激人子宫肌瘤细胞的活性，加剧了人子宫肌瘤细胞的缺氧状态，同时缓解了人子宫肌瘤细胞的低活性状态对卡培他滨药效的影响，从而具有优异的抑制缺氧条件下人子宫肌瘤细胞的活性。

以上描述了本发明优选实施方式，然其并非用以限定本发明。本领域技术人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进和变化。

Claims (3)

1.一种介入治疗子宫肌瘤的药物组合物，其特征在于，由前列腺素E2、卡培他滨和凝胶载体制成，所述前列腺素E2与卡培他滨的重量比为2：1。

2.权利要求1所述的介入治疗子宫肌瘤的药物组合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

(1)备料：按量称取前列腺素E2及卡培他滨和凝胶载体；

(2)溶解：将前列腺素E2及卡培他滨制备成药物溶液备用；

(3)混合：在步骤(2)所得药物溶液中添加凝胶载体，充分混合均匀，得凝胶分散体；

(4)灭菌与分装：对步骤(3)所得凝胶分散体进行灭菌后于无菌条件下分装，即得介入治疗子宫肌瘤的药物组合物。

3.前列腺素E2与卡培他滨的组合在制备介入法治疗子宫肌瘤的药物组合物的用途，其特征在于，所述前列腺素E2与卡培他滨的重量比为2：1。