CN109621002A - 一种具有生物活性的自愈合形状记忆多孔支架及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种具有生物活性的自愈合形状记忆多孔支架及其制备方法和应用，以第一聚合材料的交联网络作为固定相，以第二聚合材料的结晶作为可逆相，并通过化学键接的小分子化合物赋予生物活性。本发明的支架通过具有仿生结构的三维多孔网络来模拟天然软骨组织结构，为新生软骨细胞的形成和增殖提供了环境和条件；结构可控，制备过程简便，并可通过调控降解实现小分子化合物的缓释，为无细胞微创组织工程技术实现软骨修复的发展起到了推动作用，为该技术的临床应用奠定了理论和实践基础。
Description
技术领域
本发明属于组织工程支架领域，特别涉及一种具有生物活性的自愈合形状记忆多孔支架及其制备方法和应用。
背景技术
由于软骨细胞再生能力有限，因此软骨修复问题仍面临一个巨大的挑战。包含种子细胞、支架、生长因子三部分组成的组织工程技术为软骨修复治疗提供了一个新的思路。但该方法首先需要建立一套对种子细胞进行分离、培养和增殖的方法，工序繁琐，耗时长，成本高。因此，基于支架材料的无细胞组织工程技术得到关注和发展，而生物活性的支架材料是无细胞组织工程的关键组成部分。已报道的制备生物活性聚合物材料的方法多是在聚合物中引入生物活性的大分子或金属离子，但生物活性的大分子仍存在一定的问题，如对温度较为敏感，在制备、存储和应用过程中不稳定，易失活，进而限制了生物活性聚合物材料的应用。
就临床而言，传统组织工程技术需面临的另一问题：支架的植入。而传统的植入方法需要进行二次手术，无论在身体还是心理上可能给病人带来二次伤害。为解决这一问题，微创组织工程技术的概念应运而生。顾名思义，微创技术是指通过微创手术治疗创伤的技术，该技术具有创伤小、疼痛轻、恢复快等特点。作为智能刺激响应性材料的一种，在一定的刺激条件下自身具有形状可变性质的形状记忆聚合物可能是微创组织工程技术中的支架优选材料之一。此外，组织工程支架还须满足人体动态的力学环境以及可持续发展战略，因此自愈合性质在材料和生物科学领域也得到普遍的关注和发展。
因此，针对软骨修复问题，基于生物活性支架的无细胞微创组织工程技术亟需开发，而具有生物活性的支架聚合物材料的发展是其中的关键。然而目前，基于生物活性支架的无细胞微创组织工程技术在软骨修复上的报道还很鲜见，特别是利用生物活性的小分子化合物来制备具有生物活性的自愈合形状记忆高分子材料的相关研究更是罕见。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种具有生物活性的自愈合形状记忆多孔支架及其制备方法和应用，该支架结构稳定可控、且表现出良好的生物活性、自愈合性以及形状记忆性能，此外还具有好的生物相容性和可降解性能，能有效促进软骨修复。
本发明提供了一种具有生物活性的自愈合形状记忆多孔支架，以第一聚合材料的交联网络作为固定相，以第二聚合材料的结晶作为可逆相，并通过化学键接的小分子化合物赋予生物活性。
所述第一聚合材料由摩尔比为1:1-6.2的第一单体和第二单体制备而得。具体的：在保护气氛围下，取第一单体和第二单体置于反应瓶中，通过磁力搅拌作用，于100～150℃反应24～48h。
所述第二聚合材料由摩尔比为1:1-4.5的第一单体和第三单体制备而得。具体的：在保护气氛围下，取第一单体和第三单体置于反应瓶中，通过磁力搅拌作用，于100～150℃反应12～36h。
所述第一单体为癸二酸、已二酸、辛二酸中的一种或几种。所述第一单体使用前需经过纯化处理。
所述第二单体为甘油。
所述第三单体为丁二醇、1-二十二醇、1,12-十二烷二醇、1,3-丙二醇中的一种或几种。
所述小分子化合物为Kartogenin(KGN)。
所述第一聚合材料和第二聚合材料的质量比为1:0.2～1:4.5；所述小分子化合物相对第一聚合材料和第二聚合材料(总量)的摩尔含量为5～300μmol。
所述具有生物活性的自愈合形状记忆多孔支架的孔隙大小为50～300μm，形状固定率在98％以上。在大于或等于37℃(接近人体温度)的温度下有一定的自愈合能力。形状转变温度在37℃(人体温度)左右，在大于或等于37℃(接近人体温度)的温度下有一定的形状恢复能力，形状恢复率高达97％。
本发明还提供了一种具有生物活性的自愈合形状记忆多孔支架的制备方法，包括：
将质量比为1:0.2～1:4.5的第一聚合材料和第二聚合材料以及相对第一聚合材料和第二聚合材料的摩尔含量为5～300μmol的小分子化合物溶于溶剂中，待混合成均相体系后，滴加到预先制备的盐模上；将盐模进行交联，待交联结束后进行脱盐处理，最后进行冷冻干燥得到具有生物活性的自愈合形状记忆多孔支架。
所述溶剂为丙酮、六氟异丙醇、三氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃中的一种或几种。
所述均相体系的浓度为0.1～0.2g/ml。
所述盐模中的盐粒直径为50～150nm；第一聚合材料和第二聚合材料的总质量相对于盐模的质量比为0.01:1～0.1:1。
所述交联温度为100～160℃，交联时间为12～48h。
所述脱盐处理具体为：放置于去离子水中进行脱盐处理，处理时间为36～72h，中间更替换水3～5次以去除盐成分。
本发明还提供了一种具有生物活性的自愈合形状记忆多孔支架的应用，应用于无细胞软骨修复，通过微创手术进行植入。
本发明具有生物活性的自愈合形状记忆多孔支架材料，其形状记忆性能主要由体系中的第一聚合材料和第二聚合材料共同作用来实现：其中，第一聚合材料的交联网络作为固定相成为形状记忆的永久态，第二聚合材料的结晶作为可逆相为形状记忆临时形态的变形和固定提供了条件。其中通过化学键接的小分子化合物(KGN)赋予形状记忆多孔支架以生物活性。此外，第二聚合材料的低温结晶部分赋予了生物活性的形状记忆支架自愈合的性能。本发明对具有生物活性的自愈合形状记忆多孔支架进行了DCS、TGA、形状记忆、自愈合及生物相容性及软骨修复效果等的表征。
有益效果
(1)本发明的支架设计成具有仿生结构的三维多孔网络来模拟天然软骨组织结构，为新生软骨细胞的形成和增殖提供了环境和条件。其结构可控，制备过程简便，并可通过调控降解实现小分子化合物的缓释。与通过引入生物大分子所获得的生物活性材料相比，引入生物活性小分子化合物制备的高分子材料结构更加稳定、不易失活。
(2)本发明的支架具有自愈合性能，使其在应用过程中更加匹配与人体天然的动态力学环境，并且符合材料可持续发展的需要。
(3)本发明的支架具有独特的形状记忆性能，为临床支架材料的植入提供了便捷，为利用无细胞微创组织工程技术实现软骨修复提供了一个途径；其设计思路为制备稳定的生物活性聚合物材料提供了一个简单便捷的方法。
(4)本发明的支架还具有优异的生物相容性和生物可降解性，通过无细胞微创组织工程技术，能有效地促进软骨再生和修复，为无细胞微创组织工程技术应用于软骨修复的临床研究提供了一个平台。
附图说明
图1为实施例4～6具有生物活性的自愈合形状记忆多孔支架的DSC曲线；
图2为实施例6具有生物活性的自愈合形状记忆多孔支架的TGA曲线；
图3为实施例6具有生物活性的自愈合形状记忆多孔支架的SEM图；
图4为实施例5具有生物活性的自愈合形状记忆多孔支架的形状记忆光学表征图；
图5为实施例5具有生物活性的自愈合形状记忆多孔支架的自愈合光学展示图；
图6为实施例4～6具有生物活性的自愈合形状记忆多孔支架的生物相容性数据；
图7为实施例4～6具有生物活性的自愈合形状记忆多孔支架的单次压缩(a)和压缩循环实验结果(b)；
图8为本发明具有生物活性的自愈合形状记忆多孔支架在老鼠软骨修复上的应用流程示意图；
图9为本发明利用生物活性的自愈合形状记忆多孔支架材料修复软骨前和修复软骨后的大体图。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1
(1)第一单体的纯化
第一单体选用己二酸，称取80g的己二酸加入500ml洁净的反应瓶中，加入合适大小的转子，在冷凝回流的条件下，将反应瓶加热到100℃(油浴加热)并伴随磁力搅拌。采用多次少量添加乙醇溶剂的方法向反应瓶中添加溶剂乙醇，待里面第一单体全部溶解后，将澄清透明的溶液置于干净的烧杯中，室温冷却，静置使单体全部结晶析出后，再对其进行抽滤处理。以上步骤重复三次之后，将纯化的第一单体置于80℃的真空烘箱中干燥32h。
(2)第一聚合材料的合成
取一定量的第一单体和第二单体置于三口圆底烧瓶中(第一单体与第二单体的摩尔比为1:1.2)，第二单体选用甘油，以氮气作为保护气，混合物在135℃的油浴中加热熔融进行反应并伴随连续的磁力搅拌，反应约28h后，将三口烧瓶的其中一口联通抽真空装置进行抽真空反应(真空压力约3Torr,时间约24h)，至溶液呈黏稠的无色液体时，停止反应，待反应产物(第一聚合材料)冷却至室温备用。
(3)第二聚合材料的合成
称取一定量的第一单体和第三单体，第三单体选用丁二醇，两者摩尔比为1:1，置于圆底反应瓶中，在无水无氧氮气氛围下，将反应瓶置于油浴中加热至120℃并伴随连续的磁力搅拌，反应26h后，去除氮气，接通抽真空装置(真空度3Torr)抽真空约24h以去除反应过程中产生的水分。反应停止后，以乙醚为不良溶剂，四氢呋喃为良溶剂，对所得产物进行纯化，共纯化三次，之后抽真空将溶剂去除后，得到白色固体产物(第二聚合材料)。
实施例2
(1)第一单体的纯化
第一单体选用癸二酸，称取60g的癸二酸加入500ml洁净的反应瓶中，加入合适大小的转子，在冷凝回流的条件下，将反应瓶加热到85℃(油浴加热)并伴随磁力搅拌。采用多次少量添加乙醇溶剂的方法向反应瓶中添加溶剂乙醇，待里面第一单体全部溶解后，将澄清透明的溶液置于干净的烧杯中，室温冷却，静置使单体全部结晶析出后，再对其进行抽滤处理。以上步骤重复三次之后，将纯化的第一单体置于80℃的真空烘箱中干燥48h。
(2)第一聚合材料的合成
取一定量的第一单体和第二单体置于三口圆底烧瓶中(第一单体与第二单体的摩尔比为1:1)，第二单体选用甘油，以氮气作为保护气，混合物在135℃的油浴中加热熔融进行反应并伴随连续的磁力搅拌，反应约24h后，将三口烧瓶的其中一口联通抽真空装置进行抽真空反应(真空压力约3Torr,时间约24h)，至溶液呈黏稠的无色液体时，停止反应，待反应产物(第一聚合材料)冷却至室温备用。
(3)第二聚合材料的合成
称取一定量的第一单体和第三单体，第三单体选用1,3-丙二醇，两者摩尔比为1:1，置于圆底反应瓶中，在无水无氧氮气氛围下，将反应瓶置于油浴中加热至135℃并伴随连续的磁力搅拌，反应20h后，去除氮气，接通抽真空装置(真空度3Torr)抽真空约36h以去除反应过程中产生的水分。反应停止后，以乙醚为不良溶剂，四氢呋喃为良溶剂，对所得产物进行纯化，共纯化三次，之后抽真空将溶剂去除后，得到白色蜡状产物(第二聚合材料)。
实施例3
(1)第一单体的纯化
第一单体选用辛二酸，称取60g的辛二酸加入500ml洁净的反应瓶中，加入合适大小的转子，在冷凝回流的条件下，将反应瓶加热到100℃(油浴加热)并伴随磁力搅拌。采用多次少量添加乙醇溶剂的方法向反应瓶中添加溶剂乙醇，待里面第一单体全部溶解后，将澄清透明的溶液置于干净的烧杯中，室温冷却，静置使单体全部结晶析出后，再对其进行抽滤处理。以上步骤重复三次之后，将纯化的第一单体置于80℃的真空烘箱中干燥36h。
(2)第一聚合材料的合成
取一定量的第一单体和第二单体置于三口圆底烧瓶中(第一单体与第二单体的摩尔比为1:1.06)，第二单体选用甘油，以氮气作为保护气，混合物在135℃的油浴中加热熔融进行反应并伴随连续的磁力搅拌，反应约30h后，将三口烧瓶的其中一口联通抽真空装置进行抽真空反应(真空压力约3Torr,时间约24h)，至溶液呈黏稠的淡黄色液体时，停止反应，待反应产物(第一聚合材料)冷却至室温备用。
(3)第二聚合材料的合成
称取一定量的第一单体和第三单体，第三单体选用1-二十二醇，两者摩尔比为1:1，置于圆底反应瓶中，在无水无氧氮气氛围下，将反应瓶置于油浴中加热至135℃并伴随连续的磁力搅拌，反应20h后，去除氮气，接通抽真空装置(真空度3Torr)抽真空约36h以去除反应过程中产生的水分。反应停止后，以乙醚为不良溶剂，四氢呋喃为良溶剂，对所得产物进行纯化，共纯化三次，之后抽真空将溶剂去除后，得到白色固体产物(第二聚合材料)。
实施例4
(1)盐模的制备：
用粉碎机将盐粒粉碎后，使用分子筛选出粒径大小为50-150μm的盐粒，通过模具成型技术，制得直径为6mm，厚度为1mm的盐模，在100℃条件下加热2h后取出放置于湿度为50％的恒温恒湿箱中进行固化处理，时间约1h后取出备用。
(2)具有生物活性的自愈合形状记忆多孔支架的制备：
取一定量的小分子化合物KGN溶于四氢呋喃中(浓度为2mg/ml)溶好备用，另外取实施例2中的第一聚合材料和第二聚合材料(第一聚合材料与第二聚合材料的质量比为2:1)溶于四氢呋喃中(混合组份的质量浓度为0.1mg/ml)，取预先配好的KGN溶液添加到共混溶液中，其中KGN相对于第一聚合材料和第二聚合材料的摩尔量为10μmol，待混合均匀后，采用多次少量滴加的方法将溶液滴加到预先制备好的盐模上(第一聚合材料和第二聚合材料的总质量相对于盐模的质量比为0.07:1)。然后将滴加后的盐模放置到真空烘箱中，在150℃抽真空条件下(真空度为1Torr)反应24h后取出冷却至室温。然后用去离子水进行脱盐处理，处理时间为48h，中间更替换水3～5次以去除盐成分，待盐分完全去除后即获得具有生物活性的自愈合形状记忆多孔支架。
实施例5
(1)盐模的制备：
用粉碎机将盐粒粉碎后，使用分子筛选出粒径大小为50-150μm的盐粒，通过模具成型技术，制得直径为6mm，厚度为1mm的盐模，在100℃条件下加热2h后取出放置于湿度为50％的恒温恒湿箱中进行固化处理，时间约1h后取出备用。
(2)生物活性的自愈合形状记忆多孔支架的制备：
取一定量的小分子化合物KGN溶于四氢呋喃中(浓度为2mg/ml)溶好备用，另外取实施例2中的第一聚合材料和第二聚合材料(第一聚合材料与第二聚合材料的质量比为2:1)溶于四氢呋喃中(混合组份的质量浓度为0.1mg/ml)，取预先配好的KGN溶液添加到共混溶液中，其中KGN相对于第一聚合材料和第二聚合材料的摩尔量为50μmol，待混合均匀后，采用多次少量滴加的方法将溶液滴加到预先制备好的盐模上(第一聚合材料和第二聚合材料的总质量相对于盐模的质量比为0.07:1)。然后将滴加后的盐模放置到真空烘箱中，在150℃抽真空条件下(真空度为1Torr)反应24h后取出冷却至室温。然后用去离子水进行脱盐处理，处理时间为48h，中间更替换水3～5次以去除盐成分，待盐分完全去除后即获得具有生物活性的自愈合形状记忆多孔支架。
实施例6
(1)盐模的制备：
用粉碎机将盐粒粉碎后，使用分子筛选出粒径大小为50-150μm的盐粒，通过模具成型技术，制得直径为6mm，厚度为1mm的盐模，在100℃条件下加热2h后取出放置于湿度为50％的恒温恒湿箱中进行固化处理，时间约1h后取出备用。
(2)生物活性的自愈合形状记忆多孔支架的制备：
取一定量的小分子化合物KGN溶于四氢呋喃中(浓度为2mg/ml)溶好备用，另外取实施例2中的第一聚合材料和第二聚合材料(第一聚合材料与第二聚合材料的质量比为2:1)溶于四氢呋喃中(混合组份的质量浓度为0.1mg/ml)，取一定量的预先配好的KGN溶液添加到共混溶液中，其中KGN相对于第一聚合材料和第二聚合材料的摩尔量为100μmol，待混合均匀后，采用多次少量滴加的方法将溶液滴加到预先制备好的盐模上(第一聚合材料和第二聚合材料的总质量相对于盐模的质量比为0.07:1)。然后将滴加后的盐模放置到真空烘箱中，在150℃抽真空条件下(真空度为1Torr)反应24h后取出冷却至室温。然后用去离子水进行脱盐处理，处理时间为48h，中间更替换水3～5次以去除盐成分，待盐分完全去除后即获得具有生物活性的自愈合形状记忆多孔支架。
制备得到的具有生物活性的自愈合形状记忆多孔支架的测试结果如下所述：
图1为实施例4～6添加不同KGN含量的形状记忆支架的DSC曲线。由图1可知，第一聚合材料的熔融温度大约12.5℃，第二聚合材料的熔融温度约53.0℃，两者因化学相似，具有好的混溶性，相混后的熔融温度在37℃附近，而小分子KGN的加入对复合体系的熔融转变温度几乎没有影响。因此该温度可以作为复合形状记忆体系的形状转变温度。
图2为实施例6具有生物活性的自愈合形状记忆多孔支架的热失重曲线。由图2可知，该多孔支架在低于300℃的条件下具有良好的热稳定性。
图3为实施例6具有生物活性的自愈合形状记忆多孔支架的SEM照片。由图3可知，该多孔支架呈现连续的多孔结构，且孔径大小在50-150μm的范围内。
图4为实施例6具有生物活性的自愈合形状记忆多孔支架的形状记忆光学展示图片。由图4可知，该多孔支架经热刺激后在外力的作用下可变性为临时形状并冷却固定。处于临时形态的支架再经37℃的热水刺激可恢复到初始形态。就其原因主要是受热后体系内的结晶链段熔融，此时由第一聚合材料形成的三维网络可在外力作用下被形变，伴随外力作用，冷却后临时形态被固定住。再经热刺激，结晶熔融，三维网络回到初始形态，冷却固定。说明该多孔支架具有良好的形状记忆性能。
图5为实施例6具有生物活性的自愈合形状记忆多孔支架的自愈合性能展示。由图5可知，左边是两个分离的柱状支架，经加热冷却后两个支架可以被连接在一起(如右侧图示)，主要是由于加热后结晶部分熔融，在两个支架的断面处发生粘结，冷却后，两个支架被固定在一起。说明该多孔支架具有一定的自愈合能力。
图6为实施例4～6具有生物活性的自愈合形状记忆支架的CCK-8实验结果。由图6可知，该多孔支架具有良好的生物相容性，且随着KGN含量的增大，活细胞的数量增多。但依据报道KGN含量过高时也会有一定的毒性，因此本发明中使用的KGN最大摩尔量为100μmol。
图7为实施例4～6具有生物活性的自愈合形状记忆支架的单次压缩和压缩循环实验结果。由图7可知，说明该生物活性的多孔支架具有一定的力学性能和循环回复性能。而且随着KGN含量的增加，多孔支架的力学性能增强，循环往复性能变化不大。可能原因是KGN含量的增多增大了交联点。
图8为具有生物活性的自愈合形状记忆支架的软骨修复示意图。由上面的一系列结果证实了该材料形状记忆性能、自愈合性能和生物相容性及生物活性。通过无细胞微创组织工程技术，接着研究了多孔支架在体内软骨修复的应用示意图。
图9为具有生物活性的自愈合形状记忆支架的实际软骨修复效果图。图9可证实，在将本发明具有生物活性的形状记忆多孔支架植入体内后，经3个月的修复时间，发现软骨缺损处得到良好的修复，进而证明了该多孔支架能有效促进软骨修复。
Claims (10)
1.一种具有生物活性的自愈合形状记忆多孔支架，其特征在于：以第一聚合材料的交联网络作为固定相，以第二聚合材料的结晶作为可逆相，并通过化学键接的小分子化合物赋予生物活性。
2.根据权利要求1所述的多孔支架，其特征在于：所述第一聚合材料由摩尔比为1:1-6.2的第一单体和第二单体制备而得；所述第二聚合材料由摩尔比为1:1-4.5的第一单体和第三单体制备而得。
3.根据权利要求2所述的多孔支架，其特征在于：所述第一单体为癸二酸、已二酸、辛二酸中的一种或几种；所述第二单体为甘油；所述第三单体为丁二醇、1-二十二醇、1,12-十二烷二醇、1,3-丙二醇中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的多孔支架，其特征在于：所述小分子化合物为Kartogenin。
5.根据权利要求1所述的多孔支架，其特征在于：所述第一聚合材料和第二聚合材料的质量比为1:0.2～1:4.5；所述小分子化合物相对第一聚合材料和第二聚合材料的摩尔含量为5～300μmol。
6.一种具有生物活性的自愈合形状记忆多孔支架的制备方法，包括：
将质量比为1:0.2～1:4.5的第一聚合材料和第二聚合材料以及相对第一聚合材料和第二聚合材料的摩尔含量为5～300μmol的小分子化合物溶于溶剂中，待混合成均相体系后，滴加到预先制备的盐模上；将盐模进行交联，待交联结束后进行脱盐处理，最后进行冷冻干燥得到具有生物活性的自愈合形状记忆多孔支架。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述溶剂为丙酮、六氟异丙醇、三氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃中的一种或几种。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述均相体系的浓度为0.1～0.2g/ml。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述盐模中的盐粒直径为50～150μm；第一聚合材料和第二聚合材料的总质量相对于盐模的质量比为0.01:1～0.1:1。
10.一种如权利要求1所述的具有生物活性的自愈合形状记忆多孔支架的应用，其特征在于：应用于无细胞软骨修复。
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| PB01 | Publication | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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