CN109498739A - 一种治疗冠心病心力衰竭的中药组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗冠心病心力衰竭的中药组合物，其原料组成为：黄芪240‑250份，红参45‑50份，丹参240‑250份，三七15‑20份，降香80‑85份，葛根240‑250份，枳壳120‑130份，水蛭20‑30份，地龙80‑85份，陈皮120‑130份，川芎120‑130份，延胡索240‑250份，麦冬120‑130份，鸡血藤240‑250份。在单纯西药规范治疗的基础上，采用本发明的中药组合物能够进一步降低慢性心衰血浆BNP水平，提高慢性心衰患者的LVEF，降低慢性心衰急性加重期患者中远期病死率和再住院率。较单纯的西药治疗或其他的中西药联合治疗相比，在改善心衰患者临床症状、提高生活质量、改善预后方面具有明显的优势。

Description

一种治疗冠心病心力衰竭的中药组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及中药技术领域，具体涉及一种治疗冠心病心力衰竭的中药组合物及其制备方法。

背景技术

冠心病心力衰竭是指由冠状动脉粥样硬化性心脏病诱发引起的心肌缺血缺氧，导致心室充盈及(或)射血能力受损而引起的一组综合症。由于心室收缩功能下降，射血功能受损，心排血量不能满足机体代谢的需要，器官、组织血液灌注不足，同时出现肺循环和(或)体循环淤血，临床表现为呼吸困难和乏力而致体力活动受限和水肿。心衰是一种进展性的病态过程，是心脏疾病发展的终末阶段，也是心血管疾病最主要的死亡原因。

研究资料显示，冠心病已成为导致心衰的首要原因，约占心衰患者的70％，且心衰是冠心病的主要死因，约占冠心病死亡病例的40％。尤其是对于冠心病心衰患者即使采取最规范的治疗其预后仍较非缺血性心衰差，有严重症状(NYHA心功能IV级)的冠心病心衰患者预后最差，1年和3年死亡率分别为18％和43％。

尽管随着心衰指南的不断更新，冠心病心力衰竭的治疗不断规范、提高，如肾素血管紧张素转化酶抑制/血管紧张素II受体拮抗剂(ACEI/ARB)、β受体阻滞剂、利尿剂等药物治疗及血运重建(包括PCI、CABG)、心脏再同步化治疗/埋藏式自动复律除颤器(CRT/D)、植入左心室辅助装置(LVAD)、心脏移植及干细胞治疗等非药物治疗方法的应用，使冠心病心力衰竭的临床预后得到了一定的改善。我国对这些防治方法和技术的应用基本上保持了与世界同步的水平，但限于发展中国家的国情，难以全部支付非药物治疗的高昂成本，加之某些治疗药物的不良反应及现代治疗技术的有创性等原因，使其在我国的全面推广和普及存在困难。因此，如何进一步降低冠心病心力衰竭的死亡率及再住院率，提高患者的生存质量，改善远期预后是防治和研究的难点和热点。

目前专门针对冠心病心力衰竭的中医药治疗研究较少，绝大多数重视气虚血瘀的基本病机特征，以益气活血为基本治疗大法，本虚方面或侧重益气养阴，或侧重益气温阳；标实方面在活血通络的基础上，常兼以利水。但由于冠心病心力衰竭病情复杂、症状多变，导致其中医证型也比较复杂，临床工作中往往不能准确地进行辨证治疗，从而影响患者的治疗和预后；另一方面，对于冠心病心力衰竭诊断辩症多有难以唯一确证，且往往有多症候表象，症候虽一，但病因多样，同样施药，却显效各异，因此，辨证施治仅是中医治疗的一个基本原则，但在辨证施治的原则下如何选择药物组方才是关键所在，也是冠心病心力衰竭中医药治疗的难点所在。

发明内容

针对上述现有技术，发明人结合自身多年临床治疗冠心病心力衰竭的经验，提出一种治疗冠心病心力衰竭的中药组合物及其制备方法，该中药组合物符合中医方剂配伍的整体观念，其疗效好，见效快，无毒副作用，制备简单，价格低廉；而且，该中药组合物能减少冠心病心力衰竭患者的再住院率，提高了患者的生存质量，有效改善了病人预后。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

本发明第一方面，提供一种治疗冠心病心力衰竭的中药组合物，其原料组成为：

黄芪240-250份，红参45-50份，丹参240-250份，三七15-20份，降香80-85份，葛根240-250份，枳壳120-130份，水蛭20-30份，地龙80-85份，陈皮120-130份，川芎120-130份，延胡索240-250份，麦冬120-130份，鸡血藤240-250份。

本发明的治疗冠心病心力衰竭的中药组合物，优选的组方为：

黄芪246份，红参49份，丹参246份，三七16份，降香82份，葛根246份，枳壳123份，水蛭25份，地龙82份，陈皮123份，川芎123份，延胡索246份，麦冬123份，鸡血藤246份。

中药的配伍讲究相须、相使、相畏、相杀、相恶、相反，由于不同的中药之间存在不同的配伍关系，因此在使用两味以上中药时，必须有所选择，充分发挥药物之间相须相使的配伍关系，使产品的临床效果得到显著提高。

本发明针对气虚血瘀型冠心病心力衰竭进行辩证施治，将多味中药进行配伍，配伍机理为：以黄芪、红参、丹参、水蛭为君药；三七、降香、川芎、延胡索、地龙、葛根、鸡血藤为臣药；枳壳、陈皮为佐使药，麦冬为佐治药。全方益气而不壅塞，活血而不伤正，行气而不截阴液，药物之间具有明显的增效作用，充分发挥了相须相使的配伍关系。方中所选药材配伍相宜，组方精炼，在功能上相辅相成，诸药配合使用，对冠心病心力衰竭具有针对性的疗效；诸药在药性上相制相佐，毒副反应少，服用安全。

本发明的治疗冠心病心力衰竭的中药组合物中，各原料组分是一个有机的整体，缺一不可。发明人在研发过程中发现，减少上述组合物中的任何一种原料组分，或以具有相似药性的原料药对本发明中药组合物的原料组分进行替换，则中药组合物整体的作用效果显著降低；在本发明的中药组合物的基础上再增加其他的原料组分，中药组合物的整体效果并未有明显的改善，甚至有中药组合物的整体效果降低的情况出现。

上述治疗冠心病心力衰竭的中药组合物可直接将各原料药粉碎，混合均匀后使用；或加水煎煮；也可以按照其他方法制备。

在本发明的一个具体实施方式中，上述治疗冠心病心力衰竭的中药组合物的制备方法为：

(1)将红参、三七两味药材粉碎，过筛，混匀，得细粉；

(2)将黄芪、丹参、降香、葛根、枳壳、水蛭、地龙、陈皮、川芎、延胡索、麦冬、鸡血藤12味药材加水煎煮两次，合并煎煮液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.2-1.3(50℃测)，得浸膏；

(3)将步骤(1)的细粉和步骤(2)的浸膏混合均匀，即得。

优选的，步骤(2)中，第一次加入8-10倍量的水，煎煮1.5-2.5h；第二次加入6-8倍量的水，煎煮1-2h。

中药成分复杂，一种药材中既有水溶性成分，又有油溶性或醇溶性成分，且有些活性成分在高温下容易失活，因此通过选择合适的提取方法和提取工艺对中药有效成分进行提取分离，可以最大限度的提取出有效成分并保证有效成分的活性，从而保证产品的临床效果。

经试验验证，采用上述制备方法，可以最大限度的提取出中药组合物中的有效成分并保证有效成分的活性，从而保证产品的临床效果。

上述中药组合物在制备治疗冠心病心力衰竭的药物制剂中的应用也是本发明保护的范围。

本发明第二方面，提供一种治疗冠心病心力衰竭的药物制剂，由上述中药组合物和药学上可接受的辅料制备而成。

上述药物制剂可以制成各种药物剂型，如胶囊剂、片剂、散剂、颗粒剂或口服液等；优选为胶囊剂。

所述药学上可接受的辅料为药物制剂中的常规辅料，如：崩解剂、润滑剂、黏合剂等。本发明中，制备胶囊剂时，选用的辅料一般为糊精、淀粉或硬脂酸镁。

本发明的第三方面，提供一种治疗冠心病心力衰竭药物制剂的鉴别方法，步骤为：取药物制剂的内容物2g，研细，加甲醇10ml，超声处理10分钟，滤过，滤液作为供试品溶液；另取葛根素对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液；

照薄层色谱法(中国药典2010版一部附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-甲醇-水(7∶2.5∶0.25)为展开剂，展开，取出，晾干，置氨蒸气中熏15分钟，置紫外光灯(365nm)下检视。

本发明的有益效果：

在单纯西药规范治疗的基础上，采用本发明的中药组合物能够进一步降低慢性心衰血浆BNP水平，提高慢性心衰患者的LVEF，降低慢性心衰急性加重期患者中远期病死率和再住院率。较单纯的西药治疗或其他的中西药联合治疗相比，在改善心衰患者临床症状、提高生活质量、改善预后方面具有明显的优势。

具体实施方式

应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。

为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本申请的技术方案，以下将结合具体的实施例详细说明本申请的技术方案。

本发明实施例中所用的试验材料均为本领域常规的试验材料，均可通过商业渠道购买得到。

实施例1：

1.原料药组成：

黄芪246g，红参49g，丹参246g，三七16g，降香82g，葛根246g，枳壳123g，水蛭25g，地龙82g，陈皮123g，川芎123g，延胡索246g，麦冬123g，鸡血藤246g。

2.制备方法：

将红参、三七两味药粉碎成细粉，过100目筛，混匀，备用；其余黄芪等十二味药加水煎煮二次(第一次加入10倍量的水，第二次加入8倍量的水)，每次2小时，合并煎煮液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.3(50℃测)，得浸膏；将浸膏与上述细粉及适量糊精混匀，制粒，干燥，装入胶囊，制成1000粒，规格为0.39g/粒，即得治疗冠心病心力衰竭的胶囊剂。

实施例2：

原料药组成：

黄芪240g，红参50g，丹参250g，三七15g，降香85g，葛根240g，枳壳130g，水蛭20g，地龙85g，陈皮120g，川芎130g，延胡索240g，麦冬130g，鸡血藤240g。

制备方法同实施例1，制备得到治疗冠心病心力衰竭的胶囊剂。

实施例3：

原料药组成：

黄芪250g，红参45g，丹参240g，三七20g，降香80g，葛根250g，枳壳120g，水蛭30g，地龙80g，陈皮130g，川芎120g，延胡索250g，麦冬120g，鸡血藤250g。

制备方法同实施例1，制备得到治疗冠心病心力衰竭的胶囊剂。

对比例1：

本发明人在研发过程中对具有相近药性的多味原料药进行了配伍关系的考察和药效的研究，结果发现，即使某几味原料药之间的药性相似，但与其他不同的原料药配伍使用后，其药效效果差别显著。例如：将实施例1的药物配方中的三七替换为瓜蒌，将葛根替换为薤白，将鸡血藤替换为当归，其余同实施例1；

采用如下方法制备：

将红参、瓜蒌两味药粉碎成细粉，过100目筛，混匀，备用；其余黄芪等十二味药加水煎煮二次(第一次加入10倍量的水，第二次加入8倍量的水)，每次2小时，合并煎煮液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.3(50℃测)，得浸膏；将浸膏与上述细粉及适量糊精混匀，制粒，干燥，装入胶囊，制成1000粒，规格为0.39g/粒，即得治疗冠心病心力衰竭的胶囊剂。

建立大鼠心肌缺血型慢性心力衰竭动物模型，动物模型的建立方法参考“异丙肾上腺素致大鼠心肌缺血型慢性心力衰竭的实验研究”，任海花、吴建新、杨玲玲等，大理学院学报，2012,10(2):18～21。具体如下：

大鼠常规、分笼饲养，笼中垫约2-3cm的锯末垫料，每笼6只。常规饮用自来水，采用自然光照，温度20-25℃，湿度50-70％，定时通风、换气，每2日更换一次垫料，水与饲料充足供应，由大鼠随意摄取，保持实验室环境的清洁、安静，避免噪声及其他干扰。在实验治疗期间，各组大鼠均常规饲料、清洁水喂养。

建模期间，大鼠按5-6只/笼饲养，首次按3.0mg(/kg·d)腹腔注射异丙肾上腺素(ISO)连续3d，第4周末之前均先后出现不同程度的呼吸急促、活动反应差、脱毛、扎堆、体重下降、疲乏、食欲下降，尿量减少等表现。第5周继续按2.0mg(/kg·d)给药2d；第6周再按3.0mg(/kg·d)给药2d。第6周末之前，均具备了心力衰竭的特征性表现：包括进食水量减少、活动耐受性下降、气促、水肿及体温下降等。第6周第7天完成建模。应用彩色超声多普勒心动图测定建模大鼠左室收缩末期容积、左室舒张末期容积和左室每搏输出量，进而计算出左室射血分数(LVEF)。LVEF≤50％者合格，合格大鼠入选进行分组实验。

以上述建模成功的心肌缺血型慢性心力衰竭模型大鼠为实验对象，考察本发明实施例1制备的治疗冠心病心力衰竭的胶囊剂和对比例1制备的胶囊剂对模型大鼠的治疗效果。

动物试验表明，本发明实施例1的胶囊剂的治疗效果要显著优于对比例1。说明本发明的组合物符合中药的配伍关系，各组分之间具有协同促进作用，并非是具有相似药性的原料药的简单替换和组合。

对比例2：

本发明人在研发过程中还对组方中的原料药组成的加减进行了优化考察。例如：将实施例1的药物组方中的降香、葛根、枳壳、陈皮、延胡索和鸡血藤省略，其余同实施例1，并按实施例1的方法制备成胶囊剂。

再例如，在实施例1的药物组方的基础上再增加瓜蒌、半夏和薤白3味原料药，原料药的用量参照药典中的用量，增加的这3味药与黄芪等十二味药进行水煎煮处理，并按实施例1的方法制备成胶囊剂。

按对比例1的方法建立大鼠心肌缺血型慢性心力衰竭动物模型，考察本发明实施例1和对比例2中加减药物组分对模型大鼠的治疗效果，试验结果表明，在实施例1的药物组方基础上，无论再增加原料药的种类或减少原料药的种类，都会降低其对模型大鼠的治疗效果。

对比例3：

中药组合物中各原料药的药量是标识药力的，即使方剂的药物组成相同，但若药物的用量各不相同，其药力则有大小之分，配伍关系则有君臣佐使之变，从而其功主治则各有所异。本发明人在研发过程中对中药组合物中的各个原料的含量进行了考察和药效的研究，结果发现，不合适的原料配比关系，其药效效果差别显著。例如：将实施例1中红参、葛根、枳壳的重量份加倍，将黄芪、三七的重量份减半；其他原料的用量同实施例1，并按实施例1的方法制备。

按对比例1的方法建立大鼠心肌缺血型慢性心力衰竭动物模型，考察本发明实施例1和对比例3的中药组合物对模型大鼠的治疗效果，动物试验表明，对比例3中的药物灌胃小鼠，其对模型大鼠的治疗效果明显低于实施例1，仅略高于空白对照而已。

临床试验：

1.研究对象

全部病例来自泰安市中医医院门诊或住院的冠心病心衰患者。

2.诊断标准

(1)西医诊断标准

冠心病心衰诊断标准

相关诊断标准主要参照《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》

符合以下条件者：

①LVEF≤45％(改良Simpson法)；

②BNP>200pg/ml

③有陈旧心肌梗死病史，经或未经血运重建(PCI或CABG)治疗；或冠状动脉造影或冠脉CTA提示冠状动脉至少一支主要分支管腔直径狭窄在50％以上，经或未经血运重建治疗，研究者认为该冠脉病变与患者心衰的关系密切；

④有或无呼吸困难、乏力和液体潴留(水肿)。

(2)心功能分级标准

参照美国纽约心脏病协会[NYHA]心功能分级标准。

Ⅰ级：病人有心脏病，但体力活动不受限制。一般体力活动不引起过度的疲劳、心悸、呼吸困难或心绞痛。

Ⅱ级：病人有心脏病，体力活动稍受限制。休息时感觉舒适，但一般的体力活动会引起疲劳、心悸、呼吸困难或心绞痛。

Ⅲ级：病人有心脏病，体力活动明显受限。休息时尚感舒适，但比一般为轻的体力活动就会引起疲劳、心悸、呼吸困难或心绞痛。

Ⅳ级：病人有心脏病，体力活动能力完全丧失，休息时仍可存在心衰症状或心绞痛。进行任何体力活动都会使症状加重。

3.病例纳入标准：

1).年龄40-79岁；

2).符合冠心病心衰诊断标准；

3).心衰病史或临床出现心衰症状3个月以上；

4).心力衰竭NYHA分级为II～Ⅳ级；

5).BNP＞200pg/ml；

6).符合气虚血瘀辨证标准；

7).签署知情同意书。

凡符合上述7项标准者，即可纳入。

4.病例排除标准

1).首诊急性心衰；

2).有下列疾病之一者：a.急性心肌梗死；b.低血压患者(收缩压﹤90mmHg)；c.心源性休克；d.药物难以控制的高血压(收缩压≥180mmHg和/或舒张压≥110mmHg)；e.Ⅱ度Ⅱ型以上窦房或房室传导阻滞未置入起搏器治疗、难以控制的恶性心律失常；f.严重瓣膜疾病；g.扩张型心肌病；h.肥厚梗阻性心肌病；i.心肌炎；j.肺动脉栓塞；k.肺心病；l.近6个月内脑卒中者等；

3).近2月内计划行血运重建术或CRT治疗的患者；

4).心脏再同步化治疗者。

5).谷丙转氨酶＞正常上限3倍ULN(正常值上限)者。

6).血清肌酐＞3倍ULN(正常值上限)者。

7).甲亢等严重内分泌疾病者。

8).血红蛋白≤9g/dl者。

9).精神病患者。

10).恶性肿瘤患者。

11).妊娠或计划妊娠者，哺乳期妇女。

12).对试验药物可疑或明确过敏。

13).近2月内参加其他研究者。

5.剔除病例标准

(1)病例入选后，发现不符合病例纳入标准或符合排除标准者；

(2)病例入选后未按试验方案用药者；

(3)病例入选后无任何疗后访视记录者。

6.治疗方法：

将符合入选标准的患者随机分为对照组1、对照组2和治疗组，每组30人，其中：

对照组1：采用西药规范治疗；

对照组2：西药规范治疗+芪苈强心胶囊，芪苈强心胶囊按说明书服用或遵医嘱；

治疗组：西药规范治疗+实施例1制备的胶囊，口服，一次4粒，一日3次。

西药规范治疗参照《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》、《Executive Summary:HFSA2010Comprehensive Heart Failure Pratice》给予规范治疗，结合患者心功能情况，入组患者均应使用利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体拮抗剂(ARB)、β-受体阻滞剂、β-受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂、洋地黄类制剂、抗血小板药、他汀类调脂药等。

7.观察指标：

在治疗前和治疗后2周时进行超声心动图检查和抽取静脉血检测血浆脑钠肽(BNP)、凋亡因子Fas和白细胞介素-6(IL-6)的水平；另取20名健康查体者作为正常对照。

8.治疗结果：

超声检查的结果如表1所示。

表1：患者超声检查心功能情况

患者BNP、Fas和IL-6的检测结果如表2所示。

表2：患者BNP、Fas和IL-6的检测结果

由表1可以看出，治疗前对照组1、对照组2和治疗组患者的左室射血分数(LVEF)、左室短轴缩短率(FS)和每搏量(SV)差异无统计学意义；经治疗后，治疗组的LVEF、FS和SV均较治疗前有显著的改善；与对照组1和对照组2相比，治疗组的改善效果更为显著。

由表2可以看出，经治疗后三组患者的BNP、Fas和IL-6血浆水平较治疗前均有下降，但治疗组与对照组1和对照组2相比，下降的水平更为显著。

而且，经治疗后，治疗组患者的上述指标已与健康查体者的指标相近，说明较单纯的西药治疗或其他的中西药联合治疗相比，在改善心衰患者临床症状、提高生活质量、改善预后方面具有明显的优势。

在整个临床试验过程中，各组患者均未出现任何非预期的或不适的症状、体征、疾病，说明本发明的中药组合物使用安全。

临床试验结束后对所有患者随访12个月，随访期间三组患者尽量避免应用其他心血管类中药制剂，随访结果表明，治疗组未出现因冠心病心力衰竭复发而再次住院的情况，对照组1的再住院率为13.3％，对照组2的再住院率为6.7％。

以上所述仅为本申请的优选实施例而已，并不用于限制本申请，对于本领域的技术人员来说，本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种治疗冠心病心力衰竭的中药组合物，其特征在于，其原料组成为：

黄芪240-250份，红参45-50份，丹参240-250份，三七15-20份，降香80-85份，葛根240-250份，枳壳120-130份，水蛭20-30份，地龙80-85份，陈皮120-130份，川芎120-130份，延胡索240-250份，麦冬120-130份，鸡血藤240-250份。

2.根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，其原料组成为：

黄芪246份，红参49份，丹参246份，三七16份，降香82份，葛根246份，枳壳123份，水蛭25份，地龙82份，陈皮123份，川芎123份，延胡索246份，麦冬123份，鸡血藤246份。

3.权利要求1或2所述的中药组合物的制备方法，其特征在于，步骤如下：

(1)将红参、三七2味药材粉碎，过筛，混匀，得细粉；

(2)将黄芪、丹参、降香、葛根、枳壳、水蛭、地龙、陈皮、川芎、延胡索、麦冬、鸡血藤12味药材加水煎煮两次，合并煎煮液，滤过，滤液浓缩，得浸膏；

(3)将步骤(1)的细粉和步骤(2)的浸膏混合均匀，即得。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，第一次加入8-10倍量的水，煎煮1.5-2.5h；第二次加入6-8倍量的水，煎煮1-2h。

5.权利要求1或2所述的中药组合物在制备治疗冠心病心力衰竭的药物制剂中的用途。

6.一种治疗冠心病心力衰竭的药物制剂，其特征在于，由权利要求1或2所述的中药组合物和药学上可接受的辅料制备而成。

7.根据权利要求6所述的药物制剂，其特征在于，所述药学上可接受的辅料为崩解剂、润滑剂或黏合剂。

8.根据权利要求7所述的药物制剂，其特征在于，所述药学上可接受的辅料为糊精、淀粉或硬脂酸镁。

9.根据权利要求6所述的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂的剂型为胶囊剂、片剂、散剂、颗粒剂或口服液。

10.一种治疗冠心病心力衰竭药物制剂的鉴别方法，其特征在于，步骤为：取药物制剂的内容物2g，研细，加甲醇10ml，超声处理10分钟，滤过，滤液作为供试品溶液；另取葛根素对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液；

照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-甲醇-水(7∶2.5∶0.25)为展开剂，展开，取出，晾干，置氨蒸气中熏15分钟，置紫外光灯下检视。