CN109476673A - 用于生成扁桃酸乌洛托品的方法 - Google Patents

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Abstract

提供了用于生成扁桃酸乌洛托品的方法，在生成所述扁桃酸乌洛托品之前不需要分离生成的乌洛托品。

Description

用于生成扁桃酸乌洛托品的方法
背景
扁桃酸乌洛托品(methenamine mandelate)可用于治疗尿路感染。在用于生成扁桃酸乌洛托品的已知方法中，将已经生成并分离的乌洛托品与扁桃酸组合，参见，例如US4,001,231。
为了更有效且更有成本效益地生成扁桃酸乌洛托品，需要在生成扁桃酸乌洛托品之前不需要分离生成的乌洛托品的方法。
发明概要
本发明通过提供包括以下步骤的方法满足了上述需要：使氨鼓泡通过至少包含多聚甲醛、第一C2–C6醇和水的第一组合，同时将所述第一组合保持在约20℃至约90℃下，从而生成包含乌洛托品的第一反应产物；在加热下至少组合所述第一反应产物、扁桃酸和第二C2–C6醇，从而生成第二反应产物；将所述第二反应产物加热到约20℃至约100℃的温度；以及将所述第二反应产物冷却到至少约70℃，从而生成包含扁桃酸乌洛托品的组合物。
附图简述
通过参考附图将会更好地理解本发明的方法，图中说明了根据本发明的方案。
具体实施方式
本发明的方法包括使氨鼓泡通过至少包含多聚甲醛、第一C2–C6醇和水的第一组合，同时将所述第一组合保持在约20℃至约90℃，或约20℃至约60℃，或约20℃至约40℃下，从而生成包含乌洛托品的第一反应产物。第一C2–C6醇可以包括，例如，醇诸如正丁醇、环己醇、正丙醇、异丙醇、正戊醇、正己醇、异丁醇、仲丁醇或叔丁醇。氨可以鼓泡通过第一组合，至少到第一组合物基本上停止吸收氨为止。第一反应产物还可包含水，并且可具有一定含水量。
本发明的方法还可包括使用本领域技术人员已知的技术降低第一反应产物的含水量。例如，可以通过共沸蒸馏(azeodistillation)将水去除。在一个实例中，可以使第一反应产物回流，第一C2–C6醇和水蒸汽冷凝，并去除底部水层，而冷凝的第一C2–C6醇回到第一反应产物中。通过共沸蒸馏除水不再可行后，可以通过蒸馏去除剩余的第一C2–C6醇的一部分，这有助于去除额外水分。另外，如果含水量高于所需的量，例如高于0.2重量％，则可以向第一反应产物中装入额外的第一C2–C6醇，然后再次馏出以便降低含水量。第一反应产物的含水量，一经降低，就可为约0重量％至约2重量％，或约0重量％至约0.2重量％，或多于0重量％至约2重量％，或多于0重量％至约0.2重量％。
本发明的方法还包括在加热下至少组合所述第一反应产物、扁桃酸和第二C2–C6醇，从而生成第二反应产物。第二C2–C6醇可以包括，例如，醇诸如异丙醇、正丁醇、环己醇、正丙醇、异丙醇、正戊醇、正己醇、异丁醇、仲丁醇或叔丁醇。扁桃酸可以溶于第二C2–C6醇中。所述组合可以在足以生成第二反应产物的加热下进行。
本发明的方法还包括将所述第二反应产物加热到约20℃至约100℃，或约20℃至约90℃，或约50℃至约90℃，或约80℃至约90℃的温度。
本发明的方法还包括将所述第二反应产物冷却到至少约70℃，或至少约50℃，或至少约30℃，从而生成包含扁桃酸乌洛托品的组合物。冷却可以进行约90至约140分钟的时间段。
实施例
以下实施例是对本发明原理的说明。应理解，本发明不限于本文无论是在本专利申请的实施例或其余部分中举例说明的任一具体实施方案。
实施例1.
2-L圆底烧瓶装备有Dean-Stark分水器(Dean-Stark trap)、冷凝器和热电偶。装入多聚甲醛(203.7g，6.78mol，6当量)、正丁醇(610mL，3.00mL/g)和水(68mL，0.33mL/g)并且在0至25℃下搅拌。在表面下以约0.6ml/分钟的速率使氨气(77g，77mL)鼓泡，这样将通过鼓泡器的氨损失减到最小。用水浴将与加氨相关的放热控制在20至60℃。当反应混合物在51℃下不再吸收氨时，反应视为完成。然后加热反应混合物至回流并用Dean-Stark分水器通过共沸去除水分(186.4g)。通过Karl Fischer滴定来测量浓缩混合物的含水量，其目标为<0.2％。将扁桃酸(172.0g，1.13mol)溶于单独烧瓶中的异丙醇(520mL)中。过滤扁桃酸溶液并装入反应混合物中，用异丙醇冲洗(50mL)。将反应混合物加热到90℃以使所有固体溶解并使其缓慢冷却以影响产物的沉淀。使反应浆料经过大约120分钟从70℃冷却到30℃。在大约25℃下，通过真空过滤收集固体并用异丙醇(97mL)洗涤。将湿滤饼在真空60℃下干燥过夜，略有氮气渗出，产生250.7g呈白色固体的扁桃酸乌洛托品。
实施例2.
向500mL、4颈圆底烧瓶装入多聚甲醛(60g)、正丁醇(120mL)和水(20mL)。向浆料充入氨，同时保持温度低于40℃。加氨后，反应溶液升温至65-85℃并保持≥30分钟。所得溶液升温至回流并通过共沸蒸馏去除水。然后通过蒸馏去除丁醇。通过Karl Fischer滴定来测量反应混合物的含水量并且发现为0.08重量％H2O。然后将扁桃酸(48.4g)于异丙醇(145mL)中的溶液添加到反应浆料中，所得混合物升温至80-90℃并保持到出现固体溶解为止。然后将溶液冷却至22-30℃并通过真空过滤分离所得固体，并用异丙醇(93mL)洗涤。使固体在真空60-65℃下在轻微N2吹扫下干燥过夜，以产生81.87g呈白色固体的扁桃酸乌洛托品，绝对产率为88.0％。
本发明的方法的优点在于，此类方法允许直接形成扁桃酸乌洛托品，而不分离乌洛托品反应物。同样，此类方法可以在单个反应器中运行并且仅需一个分离步骤。本发明的方法具有使用固体多聚甲醛的附加优点，从而避免使用是已知致癌物质的气态甲醛。
应理解，在本说明书或其权利要求中的任何地方通过化学名称或化学式提及的反应物和组分，无论是以单数形式还是复数形式提及，都被认定为它们在与另一种通过化学名称或化学类型提及的物质(例如，另一种反应物、溶剂等)组合或接触之前就存在。在所得组合或溶液或反应介质中发生的化学变化、转化和/或反应(若有)并不重要，因为此类变化、转化和/或反应是在依据本公开要求的条件下，将指定反应物和/或组分聚集在一起的自然结果。因此，将该反应物和组分鉴定为与进行所需化学反应有关或在形成用于进行所需反应的组合时聚集在一起的成分。因此，虽然下文的权利要求可以用现在时态(“包含(comprises)”、“是(is)”等)提及物质、组分和/或成分，但是也是提及如同就在其第一次与根据本发明的一种或多种其它物质、组分和/或成分接触、组合、共混或混合之前所存在的那样的物质、组分或成分。在反应进行时原位发生的任何转化(若有)，都是全力要求旨在涵盖的内容。因此，如果根据本公开内容和根据常识应用及化学家的普通技术进行，则在接触、组合、共混或混合操作过程中，物质、组分或成分可能通过化学反应或转化失去其原始特性的事实，对于准确理解和认识本公开及其权利要求的真实含义和实质是完全无关紧要的。如本领域技术人员所熟悉的，如本文中所用的术语“组合的”、“组合”等意指将“组合的”组分或正在“组合”的组分彼此一起放入容器中。同样，组分的“组合”意指已经一起放入容器中的组分。
虽然已经根据一个或多个优选实施方案描述了本发明，但是应该理解，在不脱离本发明范围的情况下可以进行其它修改，本发明的范围在下面的权利要求中进行阐述。

Claims (3)

1.一种方法，其包括：
-使氨鼓泡通过至少包含多聚甲醛、第一C2–C6醇和水的第一组合，同时将所述第一组合保持在约20℃至约90℃下，从而生成包含乌洛托品的第一反应产物；
-在加热下至少组合所述第一反应产物、扁桃酸和第二C2–C6醇，从而生成第二反应产物；
-将所述第二反应产物加热到约20℃至约100℃的温度；以及
-将所述第二反应产物冷却到至少约70℃，从而生成包含扁桃酸乌洛托品的组合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述第一C2–C6醇包括正丁醇、环己醇、正丙醇、异丙醇、正戊醇、正己醇、异丁醇、仲丁醇或叔丁醇。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述第二C2–C6醇包括异丙醇、正丁醇、环己醇、正丙醇、异丙醇、正戊醇、正己醇、异丁醇、仲丁醇或叔丁醇。
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