CN109464514B - 一种治疗高胆汁酸血症的栀子提取物及其制备与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种栀子提取物，具体提供一种治疗高胆汁酸血症的栀子提取物，其包括栀子苷、京尼平1‑β‑D‑龙胆双糖苷、6″‑对香豆酰基京尼平龙胆双糖苷、鸡矢藤次苷甲酯、栀子苷酸、羟异栀子苷、山栀子苷，通过乙醇提取、大孔树脂纯化的方法制备得到，该栀子提取物能够显著降低大鼠血液中胆汁酸水平，具有良好的治疗高胆汁酸血症的作用，可应用于制备治疗高胆汁酸血症的药物中。
Description
技术领域
本发明涉及一种栀子提取物及其制备与应用，具体涉及一种治疗高胆汁酸血症的栀子提取物及其制备与应用。
背景技术
栀子是茜草科植物栀子的果实，别名黄栀子、山栀、白蟾。栀子的果实是传统中药，属卫生部颁布的第l批药食两用资源，具有护肝、利胆、降压、镇静、止血、消肿等作用。
关于栀子的研究很广泛，以往药效学研究显示栀子有以下作用：(1)对肝脏功能的影响：栀子能降低血清胆红素含量；栀子苷总提取物可降低动物血清胆红素水平，可防止因半乳糖胺引起的暴发性肝炎，可使因异硫氰酸a-萘酯中毒大鼠的血清胆红素、丙氨酸氨基转移酶和碱性磷酸酶下降。(2)对胆汁分泌的影响：栀子具利胆作用；其醇提物和栀子甙、藏红花素等均能使胆汁分泌量增加。(3)对胃液分泌及胃肠运动的影响：十二指肠给予栀子甙能使幽门结扎大鼠胃液分泌减少、总酸度下降、pH值升高；静脉注射栀子甙和其甙元能抑制大鼠自发性胃蠕动和匹罗卡品诱发的胃收缩，栀子醇提取物能兴奋大鼠、兔小肠运动。(4)促进胰腺分泌作用：栀子及其几种提取物有明显的利胰、利胆及降胰酶效应，认为栀子促进胰腺分泌作用可能与保持胰细胞膜的结构、功能直接有关。(5)对中枢神经系统的作用：腹腔注射栀子醇提取物能减少小鼠自发活动，且与环己比妥钠有协同作用，能延长睡眠时间近12倍。(6)对心血管系统的作用：栀子煎剂和醇提物对麻醉或不麻醉猫、兔、大鼠，不论口服，腹腔注射或静脉注射给药均有降压作用，降血压作用部位在中枢，栀子降血压效应主要是加强了延脑副交感中枢紧张度所致。(7)抑菌作用：栀子煎剂对白喉杆菌、金黄色葡萄球菌、伤寒杆菌有抑制作用，对多种皮肤真菌也有不同程度的抑制作用。(8)致泻作用。(9)镇痛作用：栀子甙及其水解产物京尼平对腹腔注射醋酸引起的小鼠扭体运动有抑制作用。(10)抗炎及治疗软组织损伤的作用：栀子醇提取物对软组织损伤模型的治疗作用。
在临床上，栀子常被用于治疗黄疸。人的红细胞的寿命一般为120天，红细胞死亡后变成间接胆红素，经肝脏转化为直接胆红素，组成胆汁，排入胆道，最后经大便排出。上述的任何一个环节出现障碍，均可使人发生黄疸。如果红细胞破坏过多，产生的间接胆红素过多，肝脏不能完全把它转化为直接胆红素，可以发生溶血性黄疸；当肝细胞发生病变时，因胆红素不能正常地转化成胆汁，或者因肝细胞肿胀，使肝内的胆管受压，排泄胆汁受阻，使血中的胆红素升高，这时就发生了肝细胞性黄疸；一旦肝外的胆道系统发生肿瘤或出现结石，将胆道阻塞，胆汁不能顺利排泄，而发生阻塞性黄疸。
从以上药效学研究可以看出，栀子被报道有多方面的药效作用，但未见有关栀子提取物有治疗高胆汁酸血症的文献记载或正式公开的研究报道。
高胆汁酸血症(HP)是由于体内胆汁酸代谢障碍或肝脏胆汁酸排泄障碍所致，从而导致血液、肝脏胆汁酸浓度增高，其结果可造成肝脏损伤和身体功能紊乱。常见于孕期妇女，高浓度的胆汁酸可以刺激子宫释放前列腺素或者增高子宫肌纤维对宫缩素的敏感性，从而激发子宫收缩引起早产。不同于临床上常见的肝内胆汁淤积症(ICP)，高胆汁酸血症患者的总胆汁酸水平高于正常范围，而其余血清指标，如胆红素和转氨酶均正常，且无瘙痒症状。有研究表明，ICP和HP孕妇的总胆汁酸水平相当，但ICP母体血清中高毒性的石胆酸(LCA)和游离胆汁酸水平显著高于HP母体血清中的水平，而低毒性的熊去氧胆酸(UDCA)浓度却低于HP。另外，IL-8、IL-12、TNF-α三种参与肝损害过程的细胞因子在ICP母体中水平显著高于HP。
临床上常将由茵陈、栀子、金银花、黄芩等4味中药组成的茵栀黄注射液用于治疗胆汁淤积，但是其其配伍成分组成复杂，其具体药效成分及药理学机制尚不清楚。谭桢(茵栀黄注射液抗胆汁淤积药效成分的筛选及其作用机制研究，谭桢，刘爱明，罗敏，郭宾，《中国中药杂质》，2016年3月，41卷第6期，1113-1118.)等研究了茵栀黄注射液中主要活性成分——绿原酸、栀子苷、黄芩苷、滨蒿内酯等对ANIT诱导胆汁淤积的治疗作用以及对胆汁酸代谢相关转运体表达的影响，发现栀子苷能够降低ANIT诱导胆汁淤积小鼠的总胆汁酸水平。但是胆汁淤积与高胆汁酸血症的发病机理并不相同，对于栀子提取物在治疗高胆汁酸血症方面的效果及机理，目前并没有相关报道。
发明内容
基于上述现有技术的缺陷，本发明通过对栀子提取纯化，得到栀子提取物，其包括栀子苷、京尼平1-β-D-龙胆双糖苷、6″-对香豆酰基京尼平龙胆双糖苷、鸡矢藤次苷甲酯、栀子苷酸、羟异栀子苷、山栀子苷，该栀子提取物能够有效降低高胆汁酸患者的胆汁酸水平，改善患者症状。
本发明提供了一种治疗高胆汁酸血症的栀子提取物，按照重量份数计，包括2-10份栀子苷，0-2份京尼平1-β-D-龙胆双糖苷，以及0.05-2份其他成分，所述其他成分包括6″-对香豆酰基京尼平龙胆双糖苷、鸡矢藤次苷甲酯、栀子苷酸、羟异栀子苷和山栀子苷。
进一步地，所述栀子提取物按照重量份数计，包括4-9份栀子苷，0.1-2份京尼平1-β-D-龙胆双糖苷，以及0.1-2份其他成分，所述其他成分包括6″-对香豆酰基京尼平龙胆双糖苷、鸡矢藤次苷甲酯、栀子苷酸、羟异栀子苷和山栀子苷。
更进一步地，所述栀子提取物按照重量份数计，包括6-7份栀子苷，1-1.5份京尼平1-β-D-龙胆双糖苷，以及1-1.5份其他成分，所述其他成分包括6″-对香豆酰基京尼平龙胆双糖苷、鸡矢藤次苷甲酯、栀子苷酸、羟异栀子苷和山栀子苷。
本发明治疗高胆汁酸血症的栀子提取物可以直接购买得到或自行制备得到。
本发明还提供了一种治疗高胆汁酸血症的栀子提取物的制备方法，包括以下步骤：
(1)栀子粉碎，加乙醇浸泡，回流提取，滤液浓缩，得栀子浸膏；
(2)栀子浸膏加入大孔树脂柱中，用水洗脱后，用乙醇梯度洗脱，减压干燥、浓缩后即得。
进一步地，所述步骤(1)中栀子粉碎后加入2-10倍体积的30-80％乙醇浸泡0.5-2h，50-60℃回流提取1-3h，过滤，收集滤液；过滤后栀子再加入2-10倍体积的30-80％乙醇与50-60℃回流提取1-3h，过滤，合并滤液，浓缩至无醇味，得栀子浸膏。
更进一步地，所述步骤(1)中栀子粉碎后加入8倍体积的60％乙醇浸泡1h，55℃回流提取2h，过滤，收集滤液；过滤后栀子再加入5倍体积的60％乙醇与55℃回流提取2h，过滤，合并滤液，浓缩至无醇味，得栀子浸膏。
进一步地，所述步骤(2)中栀子浸膏加入AB-8大孔树脂柱中，2-10倍柱体积水洗脱，弃去洗脱液；3-9倍柱体积的3-8％乙醇洗脱，弃洗脱液；2-8倍柱体积的25-40％乙醇洗脱，收集25-40％乙醇洗脱液，减压浓缩、干燥即得。
更进一步地，所述步骤(2)中栀子浸膏加入AB-8大孔树脂柱中，5倍柱体积水洗脱，弃去洗脱液；6倍柱体积的5％乙醇洗脱，弃洗脱液；5倍柱体积的30％乙醇洗脱，收集30％乙醇洗脱液，减压浓缩、干燥即得。
更进一步地，所述步骤(2)中也可以采用将栀子浸膏加入AB-8大孔树脂柱中，2-10倍柱体积水洗脱，弃去洗脱液；4-8倍柱体积的60-80％乙醇洗脱，收集洗脱液，洗脱液浓缩脱醇后过聚酰胺柱，乙醇梯度洗脱，收集40％乙醇洗脱液，蒸干的方式制备得到。
本发明进一步提供一种治疗高胆汁酸血症的药物制剂，由上述栀子提取物和药学上可接受的固体或液体赋型剂和/或辅料组成。
进一步地，所述制剂的剂型为溶液剂、乳剂、微乳、混悬剂、注射剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸。
更进一步地，所述制剂可以制成普通制剂、缓释剂、控释剂、靶向制剂及微粒给药系统。
本发明还提供了一种所述的治疗高胆汁酸血症的栀子提取物在制备治疗和/或预防高胆汁酸血症药物上的应用。
本发明的有益效果为：
1、本发明的栀子提取物中包括栀子苷、京尼平1-β-D-龙胆双糖苷、6″-对香豆酰基京尼平龙胆双糖苷、鸡矢藤次苷甲酯、栀子苷酸、羟异栀子苷、山栀子苷，并具体限定了各组分的用量，其中以栀子苷为主要活性成分，其余组分与其存在良好的协同作用，经动物试验证明，本发明提供的栀子提取物能够显著降低血液胆汁酸水平，从而减轻肝脏损伤，提高栀子提取物治疗高胆汁酸血症的效果。当栀子苷的含量较低或者缺少其中一种组分或者改变一种组分的含量后治疗效果均会显著降低。
2、栀子资源非常广泛，本发明提供的提取方法简单易行，提取纯化过程中保留30％乙醇洗脱出来的组分，能够最大程度保留提取物中的目标物质，提取率达60％以上，通过简单的制备方法得到高含量的有效成分，显著降低了成本、人力、物力等的消耗。同时，栀子提取物易于处理，可制成注射液、胶囊剂、浓缩丸、颗粒剂、片剂、散剂、口服液等药物制剂，并进一步可制成普通制剂、缓释剂、控释剂、靶向制剂及微粒给药系统，大大提高了药物的应用范围。
3、本发明对栀子提取物中有效成分进行了明确的限定，保证药品质量，提高用药安全，同时也使治病机理更加清晰明确，解决了中药组分复杂，治病机理不清楚的问题。
具体实施方式
实施例1栀子提取物及其制备
制备方法：
(1)栀子粉碎后加入2倍体积的80％乙醇浸泡0.5h，60℃回流提取3h，过滤，收集滤液；过滤后栀子再加入2倍体积的80％乙醇于60℃回流提取3h，过滤，合并滤液，浓缩至无醇味，得栀子浸膏；
(2)栀子浸膏加入AB-8大孔树脂柱中，2倍柱体积水洗脱，弃去洗脱液；3倍柱体积的8％乙醇洗脱，弃洗脱液；8倍柱体积的40％乙醇洗脱，收集40％乙醇洗脱液，减压浓缩、干燥即得。
含量检测：
(1)仪器与试剂
仪器：HPLC-岛津20AT，包括岛津LC-20AT泵、SIL-20A恒温自动进样器、CTO-20A柱温箱、SPD-M20A检测器、LC solution色谱工作站(岛津企业管理中国有限公司)；JA503-DuaIRange万分之一电子天平(上海舜字恒平科学仪器有限公司)；phenomenex-C18色谱柱(5μm,4.6mm×150mm)；KQ-250B型超声波清洗器。
材料和试剂：
对照品：栀子苷(批号：17060703)，京尼平1-β-D-龙胆双糖苷(批号：16021804)，购于北京赛百草科技有限公司，纯度HPLC≥98％。
供试品：栀子，生产批号：160803001产地：江西购于北京仟草中药饮片有限公司。
试剂：甲醇(MeOH)，乙腈，购于赛默飞世尔科技(中国)有限公司。
(2)色谱条件与系统适用性试验
色谱柱：Phenomenex C18(4.6*150mm，5μm)
流动相：乙腈-水(15:85)
检测波长：238nm
柱温：30℃
流速1ml/min
(3)溶液配制
对照品溶液：精密称取栀子苷对照品，加甲醇配成每1ml含0.1mg的溶液，备用；称取京尼平1-β-D-龙胆双糖苷对照品1.00mg，精密称定，加甲醇溶解并稀释制成1mg/ml，摇匀，即得。
供试品溶液：称取制备得到的栀子提取物20.0mg，置于25ml量瓶中，加甲醇溶解并定容，摇匀，过滤即得。
(4)检测：
分别精密吸取对照品溶液10μL和供试品溶液5μL，注入液相色谱仪测定，即得。
定性检测
仪器：Ultimate 3000超高效液相色谱仪(含自动进样器、柱温箱、在线真空脱气机、低压四元梯度泵、PDA检测器)和LTQ Orbitrap velos pro质谱仪(高分辨静电场轨道阱质谱，ESI源)购自Thermo Fisher公司(美国)
质谱条件：ESI源参数设定如下：正负离子扫描模式，正离子模式下毛细管温度为350℃，毛细管电压为35V，喷雾电压为3.5kV，鞘气(N2)流速为40psi，辅助气(N2)流速为10psi；负离子模式下毛细管电压为35V，喷雾电压为3.5kV，鞘气(N2)流速为35psi，辅助气(N2)流速为10psi。样品一级质谱在FT模式下进行全扫描，分辨率R为30 000，m/z扫描范围为150-1 000，二级及三级质谱采用数据依赖性扫描(data dependent scan)。数据采集和分析采用Xcalibur，Metworks和Mass Frontier 7.0软件。
色谱柱：Agilent Exten-C18柱(4.6mm×150mm，3.5μm)；柱温：45℃；流动相为A(乙腈)和B(0.1％甲酸-水)，梯度洗脱0-10min，5％-20％A；10-15min，20％-30％A；15-25min，50％A；25-32min，50％-95％A。流速：0.3mL·min-1；进样体积2μL。
经检测，测得栀子提取物中有效成分总量为61.1％，有效成分包括栀子苷、京尼平1-β-D-龙胆双糖苷、6″-对香豆酰基京尼平龙胆双糖苷、鸡矢藤次苷甲酯、栀子苷酸、羟异栀子苷、山栀子苷，其中栀子苷含量为39.7±3.7％，京尼平1-β-D-龙胆双糖苷含量为10.0±2.1％，其他成分含量为11.4±2.8％。(即栀子苷占4.0份，京尼平1-β-D-龙胆双糖苷占1份，其他成分占1.1份)
实施例2栀子提取物及其制备
制备方法：
(1)栀子粉碎后加入10倍体积的30％乙醇浸泡2h，50℃回流提取1h，过滤，收集滤液；过滤后栀子再加入10倍体积的30％乙醇于50℃回流提取1h，过滤，合并滤液，浓缩至无醇味，得栀子浸膏。
(2)栀子浸膏加入AB-8大孔树脂柱中，10倍柱体积水洗脱，弃去洗脱液；9倍柱体积的3％乙醇洗脱，弃洗脱液；2倍柱体积的25％乙醇洗脱，收集25％乙醇洗脱液，减压浓缩、干燥即得。
含量检测及定性检测同实施例1.
测得栀子提取物中有效成分总量为69.3％，有效成分包括栀子苷、京尼平1-β-D-龙胆双糖苷、6″-对香豆酰基京尼平龙胆双糖苷、鸡矢藤次苷甲酯、栀子苷酸、羟异栀子苷、山栀子苷，其中栀子苷含量为50.1±1.2％，京尼平1-β-D-龙胆双糖苷含量为9.6±0.6％，其他成分含量为9.6±0.2％。(即栀子苷占5份，京尼平1-β-D-龙胆双糖苷占1份，其他成分占1份)
实施例3栀子提取物及其制备
(1)栀子粉碎后加入8倍体积的60％乙醇浸泡1h，55℃回流提取2h，过滤，收集滤液；过滤后栀子再加入5倍体积的60％乙醇于55℃回流提取2h，过滤，合并滤液，浓缩至无醇味，得栀子浸膏。
(2)栀子浸膏加入AB-8大孔树脂柱中，5倍柱体积水洗脱，弃去洗脱液；6倍柱体积的5％乙醇洗脱，弃洗脱液；5倍柱体积的30％乙醇洗脱，收集30％乙醇洗脱液，减压浓缩、干燥即得。
含量检测及定性检测同实施例1。
经检测，栀子提取物中有效成分总量为92.6％，包括栀子苷、京尼平1-β-D-龙胆双糖苷、6″-对香豆酰基京尼平龙胆双糖苷、鸡矢藤次苷甲酯、栀子苷酸、羟异栀子苷、山栀子苷，其中栀子苷含量为60.4±3.9％，京尼平1-β-D-龙胆双糖苷含量为15.4±4.1％，其他成分含量16.8±3.7％。(即栀子苷占6份，京尼平1-β-D-龙胆双糖苷占1.5份，其他成分占1.7份)
实施例4栀子提取物及其制备
(1)栀子粉碎后加入5倍体积的70％乙醇浸泡1h，57℃回流提取2h，过滤，收集滤液；过滤后栀子再加入8倍体积的70％乙醇于57℃回流提取2h，过滤，合并滤液，浓缩至无醇味，得栀子浸膏。
(2)栀子浸膏加入AB-8大孔树脂柱中，8倍柱体积水洗脱，弃去洗脱液；9倍柱体积的5％乙醇洗脱，弃洗脱液；4倍柱体积的30％乙醇洗脱，收集30％乙醇洗脱液，减压浓缩、干燥即得。
含量检测及定性检测同实施例1。
经检测，栀子提取物中有效成分总量为88.6％，包括栀子苷、京尼平1-β-D-龙胆双糖苷、6″-对香豆酰基京尼平龙胆双糖苷、鸡矢藤次苷甲酯、栀子苷酸、羟异栀子苷、山栀子苷，其中栀子苷含量为52.7±2.9％，京尼平1-β-D-龙胆双糖苷含量为17.5±1.9％，其他成分含量18.4±2.6％。(即栀子苷占5.3份，京尼平1-β-D-龙胆双糖苷占1.8份，其他成分占1.8份)
实施例5栀子提取物及其制备
(1)栀子粉碎后加入6倍体积的60％乙醇浸泡1h，55℃回流提取2h，过滤，收集滤液；过滤后栀子再加入3倍体积的60％乙醇于55℃回流提取2h，过滤，合并滤液，浓缩至无醇味，得栀子浸膏。
(2)栀子浸膏加入AB-8大孔树脂柱中，9倍柱体积水洗脱，弃去洗脱液；5倍柱体积的7％乙醇洗脱，弃洗脱液；7倍柱体积的35％乙醇洗脱，收集35％乙醇洗脱液，减压浓缩、干燥即得。
含量检测及定性检测同实施例1。
经检测，栀子提取物中有效成分总量为94.4％，包括栀子苷、京尼平1-β-D-龙胆双糖苷、6″-对香豆酰基京尼平龙胆双糖苷、鸡矢藤次苷甲酯、栀子苷酸、羟异栀子苷、山栀子苷，其中栀子苷含量为65.5±3.6％，京尼平1-β-D-龙胆双糖苷含量为14.2±2.6％，其他成分含量为14.7±1.9％。(即栀子苷占6.6份，京尼平1-β-D-龙胆双糖苷占1.4份，其他成分占1.5份)
实施例6栀子提取物及其制备
(1)栀子粉碎后加入10倍体积的40％乙醇浸泡1h，55℃回流提取2h，过滤，收集滤液；过滤后栀子再加入8倍体积的40％乙醇于55℃回流提取2h，过滤，合并滤液，浓缩至无醇味，得栀子浸膏。
(2)栀子浸膏加入AB-8大孔树脂柱中，5倍柱体积水洗脱，弃去洗脱液；6倍柱体积的70％乙醇洗脱，收集70％乙醇洗脱液，洗脱液浓缩脱醇后过聚酰胺柱，乙醇梯度洗脱，收集40％乙醇洗脱液，蒸干。
含量检测及定性检测同实施例1。
经HPLC检测，栀子提取物中栀子苷的含量是98.2％，其他含6″-对香豆酰基京尼平龙胆双糖苷、鸡矢藤次苷甲酯、栀子苷酸、羟异栀子苷和山栀子苷共1.8％(即栀子苷占9.82份，其他成分占0.18份)。
实施例7栀子提取物制剂
将实施例3制备得到的栀子提取物粉碎过筛后，添加乳糖、微晶纤维素、水，经过制粒、干燥、整粒制成颗粒剂。
实施例8栀子提取物制剂
将实施例3制备得到的栀子提取物添加乳糖、糊精混合均匀，加入50％乙醇溶液混合均匀，过筛，制成湿粒，干燥后过筛，加硬脂酸镁混合，压片制成片剂。
实施例9栀子提取物制剂
将实施例3制备得到的栀子提取物粉碎过筛，加入微粉硅胶和淀粉混合均匀，加入20％乙醇，用沸腾制粒机烘干，灌入胶囊壳制成胶囊。
对比例1栀子提取物及其制备
称取栀子中药材450g，用纯净水回流提取2次，第一次用8倍量的纯净水，第二次用6倍量的纯净水，每次2小时，过滤，合并滤液，减压浓缩、干燥即得。
检测方法同实施例1，测得有效成分为栀子苷和京尼平1-β-D-龙胆双糖苷、栀子苷酸、山栀子苷，有效成分含量为18％，其中，栀子苷含量为13.0±1.1％，京尼平1-β-D-龙胆双糖苷含量为1.9±0.3％，其他成分总含量为3.1±0.4％。(即栀子苷占1.3份，京尼平1-β-D-龙胆双糖苷占0.2份，其他成分占0.3份)
对比例2栀子提取物及其制备
(1)栀子粉碎后加入2倍体积的80％乙醇浸泡0.5h，60℃回流提取3h，过滤，收集滤液；过滤后栀子再加入2倍体积的80％乙醇与60℃回流提取3h，过滤，合并滤液，浓缩至无醇味，得栀子浸膏；
(2)栀子浸膏加入AB-8大孔树脂柱中，5倍柱体积水洗脱，收集洗脱液；6倍柱体积的5％乙醇洗脱，收集洗脱液；合并洗脱液，减压浓缩、干燥即得。
检测方法同实施例1，测得有效成分为栀子苷、6″-对香豆酰基京尼平龙胆双糖苷、栀子苷酸、羟异栀子苷和山栀子苷，未检测到京尼平1-β-D-龙胆双糖苷、鸡矢藤次苷甲酯。有效成分含量为30.3％，其中，栀子苷含量为25.1±0.9％，其余成分含量为5.2±0.2％。(即栀子苷占2.5份，其他成分占0.5份)
对比例3栀子提取物及其制备
(1)栀子粉碎后加入2倍体积的80％乙醇浸泡0.5h，60℃回流提取3h，过滤，收集滤液；过滤后栀子再加入2倍体积的80％乙醇与60℃回流提取3h，过滤，合并滤液，浓缩至无醇味，得栀子浸膏；
(2)栀子浸膏加入AB-8大孔树脂柱中，5倍柱体积水洗脱，弃去洗脱液；6倍柱体积的5％乙醇洗脱，弃去洗脱液；5倍柱体积的30％乙醇洗脱，弃去洗脱液；2倍柱体积的95％乙醇洗脱，收集洗脱液，减压浓缩、干燥即得。
经检测，测得有效成分由栀子苷、京尼平1-β-D-龙胆双糖苷、6″-对香豆酰基京尼平龙胆双糖苷、山栀子苷组成，未测到鸡矢藤次苷甲酯、栀子苷酸、羟异栀子苷，有成成分总含量为5.4％，其中栀子苷为4.9±0.8％，京尼平1-β-D-龙胆双糖苷含量为0.3±0.04％，其他成分0.20±0.02％。(即栀子苷占0.5份，京尼平1-β-D-龙胆双糖苷占0.03份，其他成分占0.02份)
实验例栀子提取物对ANIT致大鼠高胆汁酸血症的影响
(1)动物实验方法：
SD大鼠，雄性，体重230-265g。按体重随机分组：对照组、模型组、栀子提取物低剂量组(50mg/kg)、中剂量组(100mg/kg)、高剂量组(200mg/kg)，每组10只动物。给药各剂量组按体重灌胃给药，体积为1.0ml/100g，连续给药5天。对照组和模型组给予等体积纯净水。于第3天给药1h后，除对照组外，其余各组单次灌胃给予8mg/ml ANIT葵花籽油溶液40mg/kg造模(灌胃ANIT前禁食16h，灌胃后禁食4h)。对照组给予同体积葵花籽油。
造模48h后，禁食16h大鼠称禁食体重。末次给药1h后，0.8％戊巴比妥钠48mg/kg腹腔注射麻醉后，腹主动脉采血，室温静置，3500rmp离心15min，分离血清，检测血清中总胆汁酸(TBA)浓度。
(2)试验结果
结果显示，造模药物ANIT可以导致高胆汁酸血症，大鼠给予栀子提取物后可以明显降低大鼠血液中的胆汁酸水平
表1栀子提取物灌胃对ANIT引起的大鼠高胆汁酸血症的影响
注：与模型组比较：*P<0.05；**P<0.01；***P<0.001
采用相同的试验方法，将实施例1-3、对比例1-3制备的栀子提取物用于ANIT致高胆汁酸血症的大鼠，其中栀子提取物的给药剂量为200mg/kg，结果如表2
表2不同栀子提取物灌胃对ANIT引起的大鼠高胆汁酸血症的影响
注：与模型组比较，aaaP<0.001；与实施例1或实施例2比较，bbP<0.01；与实施例3比较cccP<0.001。
表2数据表明实施例3降低大鼠中胆汁酸水平的效果最好，给药后明显降低大鼠血液胆汁酸水平。对比例2中缺少京尼平1-β-D-龙胆双糖苷、鸡矢藤次苷甲酯，对比例3中缺少鸡矢藤次苷甲酯、栀子苷酸、羟异栀子苷并且有效成分含量与实施例比较降低很多，其在降低大鼠中胆汁酸水平的效果非常有限。实验结果说明本发明栀子提取物中组分缺一不可，各组分间存在协同作用，共同发挥降低胆汁酸水平的效果。对比例1由于栀子苷的含量过低，无明显降低胆汁酸的作用，说明各组分间的含量配比对于栀子提取物的效果非常重要。
本发明还对实施例6提供的栀子提取物进行了治疗小鼠高胆汁酸血症的影响方面的研究，具体如下：
ICR小鼠32只，雄性，体重20-24g。按体重随机分为4组：对照组、模型组、实施例6栀子提取物低剂量组(50mg/kg)、高剂量组(100mg/kg)，每组8只动物。给药各剂量组按体重灌胃给药，10ml/kg，连续给药5天。对照组和模型组给予等体积纯净水。于第3天给药1h后，除对照组外，其余各组单次灌胃给予ANIT 70mg/kg造模(灌胃ANIT前禁食16h，灌胃后禁食4h)。造模48h后取血(取血前禁食16h)，3500rmp离心15min，分离血清，检测血清中总胆汁酸(TBA)浓度，结果如下表。
表3实施例6栀子提取物灌胃对ANIT引起的小鼠高胆汁酸血症的影响
注：与模型组比较：*P<0.05；**P<0.01
表3结果显示，实施例6提供的栀子提取物对ANIT引起的小鼠高胆汁酸血症有很好的治疗效果，提示本发明实施例1-9提供的栀子提取物对于治疗高胆汁酸血症均具有很好的治疗效果。
上述详细说明是针对本发明其中之一可行实施例的具体说明，该实施例并非用以限制本发明的专利范围，凡未脱离本发明所为的等效实施或变更，均应包含于本发明技术方案的范围内。
Claims (6)
1.一种治疗高胆汁酸血症的栀子提取物，其特征在于，所述栀子提取物有效成分包括4-9份栀子苷，0.1-2份京尼平1-β-D-龙胆双糖苷，以及0.1-2份其他成分，所述其他成分为6″-对香豆酰基京尼平龙胆双糖苷、鸡矢藤次苷甲酯、栀子苷酸、羟异栀子苷和山栀子苷；
所述栀子提取物的制备方法，包括以下步骤：
（1）栀子粉碎，加乙醇浸泡，回流提取，滤液浓缩，得栀子浸膏；
（2）栀子浸膏加入大孔树脂柱中，用水洗脱后，用乙醇梯度洗脱，减压干燥、浓缩后即得；
所述步骤（1）中栀子粉碎后加入2-10倍体积的30-80%乙醇浸泡0.5-2h，50-60℃回流提取1-3h，过滤，收集滤液；过滤后栀子再加入2-10倍体积的30-80%乙醇与50-60℃回流提取1-3h，过滤，合并滤液，浓缩至无醇味；
所述步骤（2）中栀子浸膏加入AB-8大孔树脂柱中，2-10倍柱体积水洗脱，弃去洗脱液；3-9倍柱体积的3-8%乙醇洗脱，弃洗脱液；2-8倍柱体积的25-40%乙醇洗脱，收集25-40%乙醇洗脱液，减压浓缩、干燥即得。
2.根据权利要求1所述的治疗高胆汁酸血症的栀子提取物，其特征在于，所述栀子提取物有效成分包括6-7份栀子苷，1-1.5份京尼平1-β-D-龙胆双糖苷，以及1-1.5份其他成分，所述其他成分为6″-对香豆酰基京尼平龙胆双糖苷、鸡矢藤次苷甲酯、栀子苷酸、羟异栀子苷和山栀子苷。
3.一种治疗高胆汁酸血症的药物制剂，其特征在于，所述制剂由权利要求1-2任一项所述的治疗高胆汁酸血症的栀子提取物和药学上可接受的固体或液体赋型剂和/或辅料组成。
4.根据权利要求3所述的治疗高胆汁酸血症的药物制剂，其特征在于，所述制剂的剂型为溶液剂、乳剂、混悬剂、注射剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸。
5.根据权利要求4所述的治疗高胆汁酸血症的药物制剂，其特征在于，所述制剂制成普通制剂、缓释剂、控释剂、靶向制剂及微粒给药系统。
6.权利要求1-2任一项所述的治疗高胆汁酸血症的栀子提取物在制备治疗和/或预防高胆汁酸血症药物上的应用。
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