CN109305972A - 一种二氢吡喃并吡唑类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种二氢吡喃并吡唑类化合物及其制备方法和应用。所述化合物具有式（I）所示的结构或其药学上可接受的盐；其中，R1选自氢、C1‑6直链烷基、C1‑6环烷基、C1‑6卤代烷基、环状或直链C1‑6烷氧基、取代或非取代苯基、取代或非取代2‑吡啶基；R2选自C1‑10烷基、C1‑10卤代烷基、芳基取代C1‑6烷基或含环烷基的C3‑12烷基；R3、R4、R5、R6、R7各自独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、取代或非取代C1‑6烷基、取代或非取代C1‑6烷氧基。本发明所述二氢吡喃并吡唑类化合物结构新颖，制备方法简单，且对于AKR1C3具有明显的抑制作用，甚至明显优于阳性对照药物甲氯酚那酸，可作为AKR1C3抑制剂使用，可制备成为AKR1C3相关疾病的药物应用，尤其是制备成为治疗前列腺癌的药物进行应用。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体地，涉及一种二氢吡喃并吡唑类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
前列腺癌目前已经成为威胁我国男性健康的第3大恶性肿瘤，也被形容为“沉默的杀手”，其早期不易被发现，通常确诊时病情已发展至晚期。前列腺癌是一种激素依赖性恶性肿瘤，雄激素在前列腺癌的发生、发展过程中发挥着重要的作用。因此，以降低血清雄激素水平和拮抗雄激素受体为目的内分泌治疗是晚期前列腺癌的一线治疗方法。然而，经过14～30个月的中位时间后，几乎所有患者病变都将逐渐发展为去势抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer，CRPC)，剩余的中位生存期只有1～2年。CRPC发病机制极其复杂，目前还没有理想的治疗药物。以Docetaxel(多西他赛，多西紫杉醇)为基础的化疗方案是目前CRPC的标准一线治疗方案。虽然这种药物的化疗能够延缓疾病的进展，然而化疗的不良反应也严重影响患者的生活质量，且只有25％～50％的患者对化学治疗反应性较好。新型内分泌治疗药物近期上市(雄激素合成抑制剂阿比特龙，Abiraterone，2011年；雄激素受体拮抗剂恩杂鲁胺，Enzalutamide，2012年)，但存在治疗抵抗等缺点。
人类醛-酮还原酶1C3(AKR1C3)为醛酮还原酶(Aldo-keto reductases，AKR)第1家族C亚家族成员3，属于单体胞质蛋白，含有323个氨基酸残基，大小约为37kDa。AKR1C3编码17β羟基类固醇脱氢酶5(17β-HSD5)，可还原类固醇的17位羰基，是睾酮(T)和二氢睾酮(DHT)合成的关键酶。新型内分泌治疗药物的成功揭示了雄激素信号通路仍然在CRPC的进展中发挥了中心作用这一事实。作为一类重要的17β羟基类固醇脱氢酶，AKR1C3是治疗和预防CRPC的潜在新靶标。与Abiraterone相比较，AKR1C3抑制剂具有以下优势：(1)AKR1C3抑制剂作用于雄激素合成途径的下游，将不影响其它重要激素的转化，因而副作用较小。(2)AKR1C3抑制剂具有雄激素合成抑制和雄激素受体拮抗的双重功能，产生的抗肿瘤效应可能比单靶点药物更强。(3)AKR1C3抑制剂可以逆转新型雄激素受体拮抗剂恩杂鲁胺的耐药性，作为其药物伴侣，增强疗效。研究已经证明AKR1C3的高表达和基因突变与前列腺癌及CRPC的发生和发展密切相关，其抑制剂在临床前研究当中显示了良好的疗效。
因此，开发和研究新型AKR1C3抑制剂是抗CRPC药物研究领域的新热点，具有极大的开发前景和应用价值。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中二氢吡喃并吡唑类化合物的应用不足，提供一种二氢吡喃并吡唑类化合物。
本发明的另一个目的是提供所述二氢吡喃并吡唑类化合物的制备方法。
本发明的再一个目的是提供所述二氢吡喃并吡唑类化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗AKR1C3相关疾病药物中的应用。
本发明的上述目的是通过以下方案予以实现的：
一种二氢吡喃并吡唑类化合物，具有式(I)所示的结构或其药学上可接受的盐：
其中，R1选自氢、C1-6链状烷基、C1-6卤代链状烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、取代或非取代苯基、取代或非取代2-吡啶基；
R2选自C1-10链状烷基、C1-10卤代链状烷基、芳基取代C1-6链状烷基或含环烷基的C3-12烷基；
R3、R4、R5、R6、R7各自独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、取代或非取代C1-6链状烷基、取代或非取代C1-6烷氧基；所述取代基为卤素或C1-4直链烷基。
作为一种优选方案，式(I)所示结构的化合物中，所述R1选自氢、C1-4链状烷基、C3-6环烷基、呋喃-3-基、卤代苯基、卤代2-吡啶基；
所述R2选自C1-10链状烷基、C1-10卤代链状烷基、苯基取代C1-6链状烷基或C3-6环烷基的C3-12烷基；
所述R3、R4、R5、R6、R7各自独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。
作为一种优选方案，所述R1选自氢、甲基、环戊基、呋喃-3-基、吡啶-2-基或2-氟苯基；
R2选自甲基、乙基、丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、(3-甲基)丁基、(4-甲基)戊基、(2,2-二甲基)丙基、(2-环戊基)乙基、(2-环己基)乙基或(3-苯基)丙基；
R3、R4、R5、R6、R7独立地选自氢、羟基、甲氧基、硝基或氟。
作为一种更优选方案，所述的二氢吡喃并吡唑类化合物选自下面任意一种化合物：
作为一种优选方案，所述二氢吡喃并吡唑类化合物药学上可接受的盐是指式(I)化合物与选自下列的酸形成的盐：氢氟酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、乙酸、草酸、硫酸、甲磺酸、水杨酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、萘磺酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、醋酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸或谷氨酸。
本发明同时还保护所述二氢吡喃并吡唑类化合物的制备方法，包括如下步骤：
将化合物1、2、3和碱性物质混溶于溶剂中反应，待反应结束后分体、提纯即可获得目标产物。
作为一种优选方案，所述反应在常温或加热回流条件下进行。更优选地，所述加热回流的温度为30～120℃；所述反应时间为1～12h。
作为一种优选方案，所述溶剂为四氢呋喃、乙腈、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、氯仿、1,4-二氧六环、苯、甲苯或二甲苯中的一种或多种。
作为一种优选方案，所述碱性物质为哌啶、吡咯、吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、醋酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸钾中一种或多种。
作为一种优选方案，具体的反应过程为：在溶剂中，将化合物1、2及3在碱性物质作用下，室温或升温至30-120℃搅拌反应1-12小时，直到原料反应完全，然后冷却至室温，浓缩除去部分溶剂，析出的固体经抽滤、溶剂洗涤、干燥后获得目标产物。
所述二氢吡喃并吡唑类化合物或其药学上可接受的盐作为AKR1C3抑制剂的应用也在本发明的保护范围之内。
所述二氢吡喃并吡唑类化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗AKR1C3相关疾病药物中的应用也在本发明的保护范围之内。
作为一种优选方案，所述AKR1C3相关疾病为前列腺癌。
作为一种优选方案，所述药物按照常规工艺加入常规辅料制成临床接受的剂型。
作为一种更优选方案，所述药物的剂型为片剂、丸剂、胶囊、肌肉注射液、静脉注射液、粉针、口服液体剂、或涂剂。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明所述二氢吡喃并吡唑类化合物结构新颖，制备方法简单，且对于AKR1C3具有明显的抑制作用，甚至明显优于阳性对照药物甲氯酚那酸，可作为AKR1C3抑制剂使用，对于治疗与AKR1C3相关的疾病具有潜在的应用价值，可制备成为AKR1C3相关疾病的药物应用，尤其是制备成为治疗前列腺癌的药物进行应用。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做出进一步地详细阐述，所述实施例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。下述实施例中所使用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法；所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，为可从商业途径得到的试剂和材料。
以下为本实施例所涉及的原料化合物：
实施例1. 6-氨基-4-(3-甲氧基-4-羟基-5-硝基苯基)-1-甲基-3-丙基-1,4-二氢吡喃[2,3-c]并吡唑-5-甲腈(P1)的合成
将1-甲基-3-丙基-1H-吡唑-5(4H)-酮(1a)(140mg,1.0mol)、丙二腈(2)(66mg,1.0mmol)、3-甲氧基-4-羟基-5-硝基苯甲醛(3a)(197mg,1.0mmol)溶于5.0mL乙醇中，然后加入哌啶(91μL,1.0mmol)，逐步升至回流反应1小时。反应完全后，冷却至室温，析出的固体经抽滤、乙醇洗涤、干燥后获得产物P1,黄色固体，产率68％。
1H NMR(400MHz,DMSO–d6)δ10.35(br s,2H),7.25(d,J＝1.8Hz,1H),7.14(s,1H),7.10(s,2H),4.68(s,1H),3.84(s,3H),3.62(s,3H),2.12–1.97(m,2H),1.38–1.12(m,2H),0.69(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例2. 6-氨基-4-(3-甲氧基-4-羟基-5-硝基苯基)-1-环戊基-3-丙基-1,4-二氢吡喃[2,3-c]并吡唑-5-甲腈(P2)的合成
将原料替换为1b、2与3a反应，按照实施例1的方法得到产物，黄色固体，产率71％。
1H NMR(400MHz,DMSO–d6)δ10.36(br s,1H),7.24(d,J＝1.3Hz,1H),7.14(s,1H),7.08(s,2H),4.68(s,1H),4.56(dt,J＝14.6,7.2Hz,1H),3.84(s,3H),2.16–1.92(m,5H),1.89–1.74(m,4H),1.65–1.49(m,3H),0.69(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例3. 6-氨基-4-(3-甲氧基-4-羟基-5-硝基苯基)-1-(四氢呋喃-3-基)-3-丙基-1,4-二氢吡喃[2,3-c]并吡唑-5-甲腈(P3)的合成
将原料替换为1c、2与3a反应，按照实施例1的方法得到产物，黄色固体，产率65％。
1H NMR(400MHz,DMSO–d6)δ12.24(s,1H),10.45(br s,1H),7.31(s,1H),7.17(s,2H),6.99(s,1H),4.90(s,1H),4.74(s,1H),4.14–3.91(m,2H),3.89(s,3H),3.77–3.58(m,2H),2.46–2.25(m,2H),2.25–1.97(m,2H),1.40–1.17(m,2H),0.83–0.59(m,3H)；HRMS(ESI)m/z calcd C21H24N5O6 +[M+H]+442.1721,found 442.1718.
实施例4. 6-氨基-4-(3-甲氧基-4-羟基-5-硝基苯基)-1-(吡啶-2-基)-3-丙基-1,4-二氢吡喃[2,3-c]并吡唑-5-甲腈(P4)的合成
将原料替换为1d、2与3a反应，按照实施例1的方法得到产物，黄色固体，产率68％。
1H NMR(400MHz,DMSO–d6)δ12.58(s,1H),10.50(br s,1H),8.46(d,J＝4.2Hz,2H),8.15–7.91(m,1H),7.83(s,1H),7.78(s,1H),7.34–7.23(m,1H),4.77(d,J＝11.3Hz,1H),3.87(s,3H),2.75–2.58(m,2H),1.68–1.47(m,2H),0.90(t,J＝7.2Hz,3H)；HRMS(ESI)m/zcalcd C22H21N6O5 +[M+H]+449.1568,found 449.1560.
实施例5. 6-氨基-4-(3-甲氧基-4-羟基-5-硝基苯基)-1-(2-氟苯基)-3-丙基-1,4-二氢吡喃[2,3-c]并吡唑-5-甲腈(P5)的合成
将原料替换为1e、2与3a反应，按照实施例1的方法得到产物，黄色固体，产率73％。
1H NMR(400MHz,DMSO–d6)δ10.42(br s,1H),7.64(t,J＝7.8Hz,1H),7.60–7.52(m,1H),7.51–7.44(m,1H),7.39(t,J＝7.6Hz,1H),7.34(s,1H),7.20(s,1H),7.12(s,2H),4.80(s,1H),3.86(s,3H),2.26–2.07(m,2H),1.43–1.22(m,2H),0.74(t,J＝7.3Hz,3H)；HRMS(ESI)m/z calcd C23H21FN5O5 +[M+H]+466.1521,found 466.1521.
实施例6. 6-氨基-4-(3-甲氧基-4-羟基-5-硝基苯基)-3-甲基-1,4-二氢吡喃[2,3-c]并吡唑-5-甲腈(P6)的合成
将原料替换为1f、2与3a反应，按照实施例1的方法得到产物，黄色固体，产率72％。
1H NMR(400MHz,DMSO–d6)δ12.15(s,1H),10.35(br s,1H),7.24(d,J＝1.7Hz,1H),7.11(d,J＝1.6Hz,1H),6.95(s,2H),4.69(s,1H),3.84(s,3H),1.87(s,3H)；HRMS(ESI)m/zcalcd C15H14N5O5 +[M+H]+344.0989,found 344.0986.
实施例7. 6-氨基-4-(3-甲氧基-4-羟基-5-硝基苯基)-3-乙基-1,4-二氢吡喃[2,3-c]并吡唑-5-甲腈(P7)的合成
将原料替换为1g、2与3a反应，按照实施例1的方法得到产物，黄色固体，产率74％。
1H NMR(400MHz,DMSO–d6)δ12.18(s,1H),7.23(s,1H),7.08(s,1H),6.91(s,2H),4.70(s,1H),3.82(s,3H),2.23(dt,J＝14.3,7.3Hz,2H),0.85(t,J＝7.5Hz,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO–d6)δ161.32,155.13,150.17,141.85,137.11,121.07,115.85,114.81×2,99.98,96.51,57.19,57.13,36.02,18.32,12.97；HRMS(ESI)m/z calcd C16H16N5O5 +[M+H]+358.1146,found 358.1141.
实施例8. 6-氨基-4-(3-甲氧基-4-羟基-5-硝基苯基)-3-丁基-1,4-二氢吡喃[2,3-c]并吡唑-5-甲腈(P8)的合成
将原料替换为1h、2与3a反应，按照实施例1的方法得到产物，黄色固体，产率69％。
1H NMR(400MHz,DMSO–d6)δ12.16(s,1H),10.34(br s,1H),7.25(d,J＝2.0Hz,1H),7.10(d,J＝1.9Hz,1H),6.92(s,2H),4.69(s,1H),3.82(s,3H),2.31–2.08(m,2H),1.31–1.17(m,2H),1.08–1.01(m,2H),0.69(t,J＝7.1Hz,3H)；HRMS(ESI)m/z calcd C18H20N5O5 +[M+H]+386.1459,found 386.1451.
实施例9. 6-氨基-4-(3-甲氧基-4-羟基-5-硝基苯基)-3-戊基-1,4-二氢吡喃[2,3-c]并吡唑-5-甲腈(P9)的合成
将原料替换为1i、2与3a反应，按照实施例1的方法得到产物，黄色固体，产率78％。
1H NMR(400MHz,DMSO–d6)δ12.16(s,1H),7.26(s,1H),7.10(s,1H),6.92(s,2H),4.69(s,1H),3.83(s,3H),2.33–2.21(m,1H),2.21–2.10(m,1H),1.31–1.13(m,1H),1.13–1.00(m,3H),1.00–0.87(m,2H),0.72(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO–d6)δ161.35,155.05,150.05,142.08,140.74,137.17,136.06,121.08,115.99,114.94,96.90,57.15×2,36.17,31.12,27.85,24.78,22.07,14.10；HRMS(ESI)m/z calcd C19H22N5O5 +[M+H]+400.1615,found 400.1617.
实施例10. 6-氨基-4-(3-甲氧基-4-羟基-5-硝基苯基)-3-己基-1,4-二氢吡喃[2,3-c]并吡唑-5-甲腈(P10)的合成
将原料替换为1j、2与3a反应，按照实施例1的方法得到产物，黄色固体，产率75％。
1H NMR(400MHz,DMSO–d6)δ12.16(s,1H),7.25(s,1H),7.07(s,1H),6.94(s,2H),4.68(s,1H),3.81(s,3H),2.27–2.14(m,2H),1.27–1.19(m,4H),1.04–0.92(m,4H),0.77(t,J＝7.1Hz,3H)；HRMS(ESI)m/z calcd C20H24N5O5 +[M+H]+414.1772,found 414.1767.
实施例11. 6-氨基-4-(3-甲氧基-4-羟基-5-硝基苯基)-3-庚基-1,4-二氢吡喃[2,3-c]并吡唑-5-甲腈(P11)的合成
将原料替换为1k、2与3a反应，按照实施例1的方法得到产物，黄色固体，产率73％。
1H NMR(400MHz,DMSO–d6)δ12.17(s,1H),10.38(br s,1H),7.25(s,1H),7.09(s,1H),6.94(s,2H),4.69(s,1H),3.82(s,3H),2.26(ddd,J＝14.8,8.7,6.1Hz,1H),2.15(ddd,J＝14.7,8.5,6.4Hz,1H),1.30–1.13(m,4H),1.09–0.93(m,6H),0.81(t,J＝7.2Hz,3H)；13CNMR(101MHz,DMSO–d6)δ161.34,155.07,150.04,142.14,140.76,137.08,136.04,121.07,116.01,114.92,96.85,57.19,57.14,36.17,31.48,28.89,28.62,28.17,24.82,22.41,14.30；HRMS(ESI)m/z calcd C21H26N5O5 +[M+H]+428.1928,found 428.1926.
实施例12. 6-氨基-4-(3-甲氧基-4-羟基-5-硝基苯基)-3-(3-甲基丁基)-1,4-二氢吡喃[2,3-c]并吡唑-5-甲腈(P12)的合成
将原料替换为1l、2与3a反应，按照实施例1的方法得到产物，黄色固体，产率78％。
1H NMR(400MHz,DMSO–d6)δ12.15(s,1H),10.33(br s,1H),7.25(d,J＝1.9Hz,1H),7.10(d,J＝1.9Hz,1H),6.91(s,2H),4.69(s,1H),3.82(s,3H),2.25(ddd,J＝15.8,10.3,5.7Hz,1H),2.20–2.09(m,1H),1.28–1.13(m,2H),0.87(ddd,J＝18.9,9.1,4.4Hz,1H),0.71–0.64(m,6H)；HRMS(ESI)m/z calcd C19H22N5O5 +[M+H]+400.1615,found 400.1610.
实施例13. 6-氨基-4-(3-甲氧基-4-羟基-5-硝基苯基)-3-(4-甲基戊基)-1,4-二氢吡喃[2,3-c]并吡唑-5-甲腈(P13)的合成
将原料替换为1m、2与3a反应，按照实施例1的方法得到产物，黄色固体，产率72％。
1H NMR(400MHz,DMSO–d6)δ12.15(s,1H),10.34(s,1H),7.26(s,1H),7.10(s,1H),6.93(s,2H),4.69(s,1H),3.82(s,3H),2.33–2.10(m,2H),1.33–1.17(m,2H),1.09–0.98(m,1H),0.89–0.79(m,2H),0.69(dd,J＝7.4,5.2Hz,6H)；13C NMR(101MHz,DMSO–d6)δ161.34,155.00,150.04,142.11,140.76,137.11,136.10,121.07,115.95,114.92,96.93,57.14×2,38.24,36.16,27.50,26.12,25.02,22.69,22.62；HRMS(ESI)m/z calcd C20H24N5O5 +[M+H]+414.1772,found 414.1771.
实施例14. 6-氨基-4-(3-甲氧基-4-羟基-5-硝基苯基)-3-(2,2-二甲基丙基)-1,4-二氢吡喃[2,3-c]并吡唑-5-甲腈(P14)的合成
将原料替换为1n、2与3a反应，按照实施例1的方法得到产物，黄色固体，产率73％。
1H NMR(400MHz,DMSO–d6)δ12.14(s,1H),10.38(br s,1H),7.20(d,J＝1.3Hz,1H),7.07(s,1H),6.93(s,2H),4.63(s,1H),3.83(s,3H),2.19(d,J＝14.0Hz,1H),1.85(d,J＝14.0Hz,1H),0.80(s,9H)；13C NMR(101MHz,DMSO–d6)δ161.11,154.99,150.03,141.97,138.46,137.25,135.50,120.99,116.13,115.05,97.87,57.52,57.21,38.49,36.78,32.49,29.76×3；HRMS(ESI)m/z calcd C19H22N5O5 +[M+H]+400.1615,found 400.1613.
实施例15. 6-氨基-4-(3-甲氧基-4-羟基-5-硝基苯基)-3-(2-环戊基乙基)-1,4-二氢吡喃[2,3-c]并吡唑-5-甲腈(P15)的合成
将原料替换为1o、2与3a反应，按照实施例1的方法得到产物，黄色固体，产率71％。
1H NMR(400MHz,DMSO–d6)δ12.22(s,1H),7.31(s,1H),7.15(s,1H),6.97(s,2H),4.75(s,1H),3.88(s,3H),2.35–2.18(m,2H),1.61–1.40(m,6H),1.39–1.25(m,2H),1.11–0.98(m,1H),0.94–0.80(m,2H)；13C NMR(101MHz,DMSO–d6)δ161.26,155.08,150.05,142.12,140.87,137.13,135.98,121.05,116.04,115.02,96.73,57.23,57.14,36.15,34.63,32.24,32.07,25.14,25.07,25.06,24.14；HRMS(ESI)m/z calcd C21H24N5O5 +[M+H]+426.1772,found 426.1771.
实施例16. 6-氨基-4-(3-甲氧基-4-羟基-5-硝基苯基)-3-(2-环己基乙基)-1,4-二氢吡喃[2,3-c]并吡唑-5-甲腈(P16)的合成
将原料替换为1p、2与3a反应，按照实施例1的方法得到产物，黄色固体，产率68％。
1H NMR(400MHz,DMSO–d6)δ12.16(s,1H),10.29(br s,1H),7.26(s,1H),7.09(s,1H),6.92(s,2H),4.68(s,1H),3.82(s,3H),2.32–2.21(m,1H),2.21–2.11(m,1H),1.59–1.50(m,3H),1.41(dd,J＝25.4,12.4Hz,2H),1.21–1.12(m,1H),1.10–0.97(m,3H),0.93–0.82(m,2H),0.73–0.55(m,2H)；13C NMR(101MHz,DMSO–d6)δ161.33,155.06,150.08,142.13,141.00,137.14,136.01,121.07,116.00,115.04,96.77,57.19,57.13,37.01,36.21,35.66,32.70×2,26.49,26.06,26.03,22.36；HRMS(ESI)m/z calcd C22H26N5O5 +[M+H]+440.1928,found 440.1923.
实施例17. 6-氨基-4-(3-甲氧基-4-羟基-5-硝基苯基)-3-(3-苯基丙基)-1,4-二氢吡喃[2,3-c]并吡唑-5-甲腈(P17)的合成
将原料替换为1q、2与3a反应，按照实施例1的方法得到产物，黄色固体，产率66％。
1H NMR(400MHz,DMSO–d6)δ12.22(s,1H),7.23(s,1H),7.20(d,J＝7.4Hz,2H),7.13(t,J＝7.2Hz,1H),7.06(s,1H),6.99(d,J＝7.4Hz,2H),6.92(s,2H),4.68(s,1H),3.80(s,3H),2.34(t,J＝7.7Hz,2H),2.30–2.13(m,2H),1.70–1.50(m,1H),1.50–1.32(m,1H)；13CNMR(101MHz,DMSO–d6)δ161.28,155.14,150.03,142.18,141.58,140.40,137.07,135.89,128.66×2,128.44×2,126.20,121.05,115.96,114.86,96.93,57.25,57.15,36.11,35.07,29.81,24.60；HRMS(ESI)m/z calcd C23H22N5O5 +[M+H]+448.1615,found 448.1615.
实施例18. 6-氨基-4-(3-硝基-4-羟基苯基)-3-丙基-1,4-二氢吡喃[2,3-c]并吡唑-5-甲腈(P18)的合成
将原料替换为1r、2与3b反应，按照实施例1的方法得到产物，黄色固体，产率75％。
1H NMR(400MHz,DMSO–d6)δ12.16(s,1H),10.89(br s,1H),7.72(d,J＝2.2Hz,1H),7.35(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),7.11(d,J＝8.6Hz,1H),6.92(s,2H),4.69(s,1H),2.22(ddd,J＝15.0,8.5,6.7Hz,1H),2.10(ddd,J＝14.7,8.5,6.5Hz,1H),1.33–1.23(m,1H),1.21–1.11(m,1H),0.64(t,J＝7.3Hz,3H)；HRMS(ESI)m/z calcd C16H16N5O4 +[M+H]+342.1197,found342.1198.
实施例19. 6-氨基-4-(3-硝基苯基)-3-丙基-1,4-二氢吡喃[2,3-c]并吡唑-5-甲腈(P19)的合成
将原料替换为1r、2与3c反应，按照实施例1的方法得到产物，黄色固体，产率78％。
1H NMR(400MHz,DMSO–d6)δ12.24(s,1H),8.13(d,J＝7.7Hz,1H),8.03(s,1H),7.67(dt,J＝15.4,7.6Hz,2H),7.04(s,2H),4.89(s,1H),2.26–2.14(m,1H),2.13–2.01(m,1H),1.33–1.03(m,3H),0.60(t,J＝7.3Hz,3H)；HRMS(ESI)m/z calcd C16H16N5O3 +[M+H]+326.1248,found 326.1244.
实施例20. 6-氨基-4-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-3-丙基-1,4-二氢吡喃[2,3-c]并吡唑-5-甲腈(P20)的合成
将原料替换为1r、2与3d反应，按照实施例1的方法得到产物，黄色固体，产率69％。
1H NMR(400MHz,DMSO–d6)δ12.06(s,1H),8.83(s,1H),6.77(s,2H),6.71(d,J＝0.7Hz,1H),6.69(s,1H),6.55(dd,J＝8.1,1.9Hz,1H),4.49(s,1H),3.70(s,3H),2.20(ddd,J＝14.9,8.5,6.8Hz,1H),2.08(ddd,J＝14.6,8.4,6.5Hz,1H),1.34–1.07(m,2H),0.65(t,J＝7.3Hz,3H)；HRMS(ESI)m/z calcd C17H19N4O3 +[M+H]+327.1452,found 327.1440.
实施例21. 6-氨基-4-(3,4-二羟基苯基)-3-丙基-1,4-二氢吡喃[2,3-c]并吡唑-5-甲腈(P21)的合成
将原料替换为1r、2与3e反应，按照实施例1的方法得到产物，黄色固体，产率72％。
1H NMR(400MHz,DMSO–d6)δ12.04(s,1H),8.78(br s,1H),8.67(br s,1H),6.73(s,2H),6.63(d,J＝7.9Hz,1H),6.49(d,J＝2.0Hz,1H),6.46(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),4.38(s,1H),2.20(ddd,J＝14.9,8.3,6.9Hz,1H),2.09(ddd,J＝14.6,8.4,6.6Hz,1H),1.31–1.18(m,2H),0.68(t,J＝7.3Hz,3H)；HRMS(ESI)m/z calcd C16H17N4O3 +[M+H]+313.1295,found313.1296.
实施例22. 6-氨基-4-(4-羟基苯基)-3-丙基-1,4-二氢吡喃[2,3-c]并吡唑-5-甲腈(P22)的合成
将原料替换为1r、2与3f反应，按照实施例1的方法得到产物，黄色固体，产率77％。
1H NMR(400MHz,DMSO–d6)δ12.04(s,1H),9.24(s,1H),6.95(d,J＝8.5Hz,2H),6.74(s,2H),6.69(d,J＝8.5Hz,2H),4.47(s,1H),2.18(ddd,J＝14.9,8.4,6.7Hz,1H),2.06(ddd,J＝14.7,8.5,6.5Hz,1H),1.30–1.16(m,2H),0.65(t,J＝7.3Hz,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO–d6)δ160.96,156.52,155.14,140.22,135.62,128.91×2,121.29,115.56×2,98.22,58.64,36.22,26.72,21.42,13.81；HRMS(ESI)m/z calcd C16H17N4O2 +[M+H]+297.1346,found297.1340.
实施例23. 6-氨基-4-(4-氟苯基)-3-丙基-1,4-二氢吡喃[2,3-c]并吡唑-5-甲腈(P23)的合成
将原料替换为1r、2与3g反应，按照实施例1的方法得到产物，黄色固体，产率78％。
1H NMR(400MHz,DMSO–d6)δ12.14(s,1H),7.21(tt,J＝5.0,2.5Hz,2H),7.17–7.10(m,2H),6.88(s,2H),4.64(s,1H),2.22–1.99(m,2H),1.28–1.09(m,2H),0.63(t,J＝7.3Hz,3H)；HRMS(ESI)m/z calcd C16H16FN4O+[M+H]+299.1303,found 299.1304.
实施例24
待测分子与含有0.1M磷酸缓冲液(pH 6.0)，8μM 9,10-菲醌以及0.15mM NADPH的混合溶液在30℃孵育10分钟后，加入重组AKR1C3蛋白(该重组蛋白的制备方法参见文献：Chemico-Biological Interactions，2015年，240卷，页码：310–315)，然后以Flex 3多功能酶标仪检测化合物对辅酶NADPH消耗速率的影响，每个分子至少测量三次。对AKR1C3蛋白活性抑制的IC50值通过浓度测试及非线性回归，计算获得。
本发明化合物对AKR1C3酶的抑制活性测试数据如表1所示(同等条件下，阳性对照物甲氯酚那酸Meclofenamic acid对AKR1C3酶的抑制活性IC50为0.516μM)：
表1：化合物及对AKR1C3酶的抑制活性测试数据表(IC50,单位:μM)
由上述结果可看出，本发明所述的4-芳基二氢吡喃并吡唑类化合物对AKR1C3具有良好的抑制活性，在作为AKR1C3抑制剂方面具有广阔的应用空间；甚至优于阳性对照甲氯酚那酸，尤其是化合物P1、P7、P8、P9、P10、P15、P16、P17和P18，特别是化合物P7、P8、P9、P10、P15、P16和P18，对于AKR1C3的抑制作用显著性的由于阳性对照药物。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，对于本领域的普通技术人员来说，在上述说明及思路的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动，这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种二氢吡喃并吡唑类化合物，其特征在于，具有式（I）所示的结构或其药学上可接受的盐：
；
其中，R1选自氢、C1-6链状烷基、C1-6卤代链状烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、取代或非取代苯基、取代或非取代2-吡啶基；
R2选自C1-10链状烷基、C1-10卤代链状烷基、芳基取代C1-6链状烷基或含环烷基的C3-12烷基；
R3、R4、R5、R6、R7各自独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、取代或非取代C1-6链状烷基、取代或非取代C1-6烷氧基；所述取代基为卤素或C1-4直链烷基。
2.根据权利要求1所述二氢吡喃并吡唑类化合物，其特征在于，所述R1选自氢、C1-4链状烷基、C3-6环烷基、呋喃-3-基、卤代苯基、卤代2-吡啶基；
所述R2选自C1-10链状烷基、C1-10卤代链状烷基、苯基取代C1-6链状烷基或C3-6环烷基的C3-12烷基；
所述R3、R4、R5、R6、R7各自独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。
3.根据权利要求2所述二氢吡喃并吡唑类化合物，其特征在于，所述R1选自氢、甲基、环戊基、呋喃-3-基、吡啶-2-基或2-氟苯基；
R2选自甲基、乙基、丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、(3-甲基)丁基、(4-甲基)戊基、(2,2-二甲基)丙基、(2-环戊基)乙基、(2-环己基)乙基或(3-苯基)丙基；
R3、R4、R5、R6、R7独立地选自氢、羟基、甲氧基、硝基或氟。
4.根据权利要求3所述二氢吡喃并吡唑类化合物，其特征在于，所述的化合物选自下面任意一种化合物：
。
5.根据权利要求1至4所述二氢吡喃并吡唑类化合物，其特征在于，所述药学上可接受的盐是指式（I）化合物与选自下列的酸形成的盐：氢氟酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、乙酸、草酸、硫酸、甲磺酸、水杨酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、萘磺酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、醋酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸或谷氨酸。
6.权利要求1至4任一项所述二氢吡喃并吡唑类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下过程：
；
将化合物1、2、3和碱性物质混溶于溶剂中反应，待反应结束后分体、提纯即可获得目标产物。
7.权利要求1至5任一项所述二氢吡喃并吡唑类化合物或其药学上可接受的盐作为AKR1C3抑制剂的应用。
8.权利要求1至5任一项所述二氢吡喃并吡唑类化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗AKR1C3相关疾病药物中的应用。
9.根据权利要求8所述应用，其特征在于，所述AKR1C3相关疾病为前列腺癌。
10.根据权利要求8所述应用，其特征在于，所述药物的剂型为片剂、丸剂、胶囊、肌肉注射液、静脉注射液、粉针、口服液体剂或涂剂。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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