CN108713144A - 检测用器具、检测装置和检测方法 - Google Patents
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Abstract
提供了一种能够以高精度测定被检测物质浓度的检测用器具。本发明的检测用器具用于测定被检测物质的浓度，其含有能够与被检测物质反应并生成粒状物的化合物；或者含有能够与被检测物质结合并且为粒状物的化合物，所述检测用器具还含有表面具有周期性结构的壁部。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于对化学物质的浓度进行测定的检测用器具和检测装置。另外，本发明涉及一种使用所述检测用器具的检测方法。
背景技术
已知使用LAL试剂来测定内毒素等生物来源的物质的浓度的方法。
例如，在下述专利文献1中公开的检测方法中，通过使用LAL试剂与内毒素反应来形成凝胶状膜。通过干涉增幅反射法(IER法)测定凝胶状膜的厚度来对内毒素的浓度进行测定。
在下述专利文献2的检测方法中，对含有通过LAL试剂与内毒素的反应生成的凝固素单体或其凝聚物的样品照射光。通过对从凝固素单体或其凝聚物来的散射光的强度进行测定来测定内毒素的浓度。
现有技术文献
专利文献
专利文献1日本特表平2007-327946号公报
专利文献2日本特表平2010-032436号公报
发明内容
发明要解决的技术问题
近年来，要求更高精确地测定内毒素等来自生物的物质的浓度。在现有的方法中，难以高精度地测定例如0.001EU/ml以下的内毒素浓度等浓度。
本发明的目的在于提供一种能够高精度地测定被检测物质的浓度的检测用器具和检测装置。另外，本发明的目的在于提供一种使用所述检测器具的检测方法。
解决技术问题的技术手段
根据本发明的宽泛的技术方案，提供了一种检测用器具，其用于测定被检测物质的浓度，所述检测用器具含有能够与被检测物质反应并生成粒状物的化合物；或者所述检测用器具含有能够与被检测物质结合并且为粒状物的化合物，所述检测用器具还含有表面具有周期性结构的壁部。
在本发明的检测用器具的特定技术方案中，所述化合物不与所述壁部中的所述周期性结构相接触，而是被配置在与所述壁部的所述周期性结构相分离的位置。
在本发明的检测用器具的特定技术方案中，所述化合物被配置在所述周期性结构的表面上。
在本发明的检测用器具的特定技术方案中，检测用器具含有所述能够与被检测物质反应并生成粒状物的化合物时，所述能够与被检测物质反应并生成粒状物的化合物是能够与所述被检测物质反应并生成凝聚状态的粒状物的化合物，检测用器具含有所述能够与被检测物质结合并且为粒状物的化合物时，所述能够与被检测物质结合并且为粒状物的化合物能够与被检测物质结合并生成凝聚状态的粒状物。
在本发明的检测用器具的特定技术方案中，检测用器具含有所述能够与被检测物质结合并且为粒状物的化合物，所述被检测物质具有抗原，所述化合物具有抗体。
在本发明的检测用器具的特定技术方案中，检测用器具含有所述能与被检测物质反应并生成粒状物的化合物，且所述被检测物质是糖脂，所述化合物是能够与糖脂反应的酶。
在本发明的检测用器具的特定技术方案中，检测用器具含有所述能与被检测物质反应并生成粒状物的化合物，所述被检测物质为内毒素所述化合物为LAL试剂。
根据本发明的广泛的技术方案，提供了一种检测装置，其具备：所述的检测用器具、用于对所述检测用器具的具有所述周期性结构的所述底部照射光的光源、以及用于测定在所述具有周期性结构的所述壁部被反射的来自所述光源的光的强度的测定部。
根据本发明的广泛的技术方案，提供了一种检测方法，其是使用了所述的检测用器具的检测方法，该方法包括：在尚未将所述被检测物质导入所述检测用器具的状态下，对所述周期性结构照射光，并测定基准光强度的步骤，在将所述被检测物质导入所述检测用器具中，并使粒状物沉积在所述周期性结构上的状态下，对所述周期性结构照射光，并测定评价光强度的步骤，以及求得所述基准光强度与所述评价光强度的相对值的步骤，其中，通过对将所述被检测物质浓度已知的样品导入所述检测用器具时的相对值、与所述被检测物质浓度未知的样品导入所述检测用器具时的相对值进行比较，从而确定所述被检测物质浓度未知的样品中所述被检测物质的浓度。
发明的效果
本发明的检测用器具，其含有能够与被检测物质反应并生成粒状物的化合物；或者所述检测用器具含有能够与被检测物质结合并且为粒状物的化合物，所述检测用器具还含有表面具有周期性结构的壁部，因此能高精度地测定被检测物质的浓度。
附图说明
图1是本发明的第一实施方式的检测用器具的正面剖面图。
图2是本发明第一实施方式的检测用器具的平面图。
图3是本发明第二实施方式的检测用器具的放大正面剖面图。
图4是本发明第三实施方式的检测用器具的正面剖面图。
图5是本发明第三实施方式的检测用器具的平面图。
图6是本发明第四实施方式的检测用器具的放大正面剖面图。
图7是用于说明使用了本发明的第一实施方式的检测用器具的检测方法的一个例子的正面剖面图。
图8是用于说明使用了本发明的第一实施方式的检测用器具的检测方法的一个例子的放大正面剖面图。
图9是用于说明使用了本发明的第一实施方式的检测用器具的检测方法一个例子的放大正面剖面图。
图10是用于说明使用了本发明的第一实施方式的检测用器具的检测方法的一个例子的放大正面剖面图。
图11是用于说明使用了本发明的第四实施方式的检测用器具的检测方法的一个例子的放大正面剖面图。
图12是用于说明图11所示的检测方法的变形例的放大正面剖面图。
图13是本发明的第五实施方式的检测用器具的示意图。
图14是本发明的第六实施方式的检测用器具的示意图。
图15是表示实施例1中的内毒素浓度与Δ强度的关系的图。
图16是表示实施例2中的内毒素浓度与Δ强度的关系的图。
图17是表示实施例3中的半胱氨酸蛋白酶抑制剂C(cystatin C)的浓度与d强度的关系的图。
图18是实施例3中测定了半胱氨酸蛋白酶抑制剂C后，周期性结构的表面的SEM照片。
符号说明
1...检测用器具
2...收纳部
3...底部
3A...周期性结构
3a...凹部
4...侧壁部
5...盖体
6...化合物
7...导入部
11...检测用器具
12...收纳部
13...底部
13A...周期性结构
13a...凹部
14...侧壁部
15...盖体
20...检测装置
28...光源
29...测定器
33...底部
33A...周期性结构
33a...凹部
36...化合物
40...检测装置
44...设置部
47...流路
56...化合物
57...抗体
具体实施方式
以下，说明本发明的详细内容。
本发明的检测用器具用于测定被检测物质的浓度。本发明的检测用器具含有能够与被检测物质反应并生成粒状物的化合物(第一化合物)；或者含有能够与被检测物质结合并且为粒状物的化合物(第二化合物)。就本发明的检测用器具而言，可以含有能够与被检测物质反应并生成粒状物的化合物，也可以含有能够与被检测物质结合并且为粒状物的化合物。本发明的检测用器具，其还具有壁部。所述壁部的表面具有周期性结构。
就所述检测用器具而言，能使被检测物质与所述化合物进行反应或结合。能使通过所述被检测物质与所述化合物的反应生成的粒状物，或者通过所述被检测物质与所述化合物结合而形成的粒状物沉积在所述壁部，以及沉积在所述周期性结构上。在所述粒状物沉积在所述周期性结构上的状态下，与所述粒状物未沉积在所述周期性结构上的状态相比，对所述壁部照射光时的反射光强度有着很大的变化。因此，可以提高被检测物质的浓度的测定精度。
所述被检测物质与所述化合物的反应生成的粒状物，或者所述被检测物质与所述化合物结合而形成的粒状物，可以不是凝聚状态的粒状物。在现有的浓度测定中，由于是对由凝聚物引起的光的散射进行检测，因此特别是在浓度较低时，可以认为测定难以进行。即，可以认为在凝聚物达到一定大小(例如微米级)之前无法进行检测，或者由于凝聚度的波动而导致精度较低。在本发明中，被检测物质和化合物的反应生成物等粒状物存在于细微的周期结构(例如纳米级)的表面上，因此可以发现源自周期性结构表面的光学响应(例如反射光强度)发生的变化，因此当所述粒状物不处于凝聚状态时，即使被检测物质的浓度较低，也可以更高精度地测定浓度。此外，可以比以前更加迅速地测定浓度。
所述化合物可以不与所述壁部的所述周期性结构相接触，而被配置在与所述壁部的所述周期性结构相分离的位置。在这种情况下，能使所述被检测物质与所述化合物在与周期性结构相分离的位置进行反应或结合。通过重力等，能使所述粒状物更加稳固地沉积于所述周期性结构上。此外，所述化合物也可以被配置于所述壁部的周期性结构的表面上。在这种情况下，可以更迅速地对源自周期性结构的光学响应的变化进行检测。
作为能够与被检测物质反应并生成粒状物的化合物，例如可以使用与被检测物质反应并凝胶化的化合物。
在下文中，将参照附图并对本发明的具体实施方式进行说明。
图1是本发明的第一实施方式的检测用器具的正面剖面图。图2是本发明第一实施方式的检测用器具的平面图。在图1中表示了检测用器具沿图2的A-A线的剖面图。
需要说明的是，实施方式中参照的附图为示意性的描述，并且在附图中描绘的物体的大小的比率等与实际物体的大小的比率等有时不同。具体的物体的大小的比率等应参考以下说明来判断。尤其是，在参照的附图中，为了便于说明，将凹部的大小以放大的方式来表示。实际的凹部是纳米大小的或更细微的。
图1和图2所示的检测用器具1含有能够与被检测物质反应并生成粒状物的化合物6和壁部。在本实施方式中，所述壁部是检测用器具1的底部3。底部3在表面上具有周期性结构3A。作为能够生成粒状物的化合物6的替代，也可以使用能够与被检测物质结合并且为粒状物的化合物。
检测用器具1，在底部3的周期性结构3A的侧方，具有设立于底部3的侧壁部4。由底部3和侧壁部4构成检测用容器。检测用容器1具有由底部3和侧壁部4包围的收纳部2。收纳部2可以收纳由被检测物质与化合物6之间的反应生成的粒状物、及被检测物质与化合物6反应后的反应液体。
检测用器具1具有配置于侧壁部4的底部3侧相反一侧上的盖体5。化合物6被配置在盖体5的表面上。当收纳部2中收纳有含有被检测物质的液体时，由于盖体5被配置于收纳部2上，能使液体与化合物6在收纳部2中相接触。因此，能容易地使被检测物质和化合物6发生反应。在本实施方式中，化合物6被配置在周期结构3A的上方。
检测用器具1是由底部3、侧壁部4以及盖体5叠层而成的微型芯片。具有如图2所示的导入部7。导入部7是未设置侧壁部4的部分。可通过导入部7将含有被检测物质的液体导入收纳部2。另外，导入部可以设置在盖部。检测用器具也可具有与导入部7相连接的细微流路，例如，可以具有用于被检测物质的前处理的空间及废液路径。
液体中被检测物质的浓度的测定，如后文所述，可以通过对底部照射检测用的光，再测定从底部反射来的光的强度来进行。从使检测用的光能透过的观点出发，盖体优选为透明。作为检测用器具的底部、侧壁部和盖体的材料，没有特别限定，可列举树脂和玻璃等。
周期性结构3A具有多个凹部3a。在本实施方式中，凹部3a的形状为圆柱形。
凹部3a被规则地配置。在本实施方式中，凹部3a以等间隔且多列地配置于第一方向(图2的上下方向)和与第一方向垂直的第二方向(图2的左右方向)上。凹部3a具有二维周期性结构。
需要说明的是，在周期性结构中，可使多个凹部规则地配置，亦可使多个凸部规则地配置。
凸部或凹部的形状及配置，可以根据检测用的光的照射方向和角度，适当地改变。凸部或凹部的前端可以是平面，也可以是曲面，还可以是点状。凸部或凹部可以具有沟状的形状。例如，凸部或凹部的形状可以是棱柱形、棱锥形或圆锥形。周期性结构可以是一维周期性结构。
虽然周期性结构的周期没有特别限定，但优选为1000nm以下。周期性结构的周期优选为粒状物的粒径以上。周期性结构的周期为，例如，各个凸部或凹部的前端(在前端是平面等的情况下，为中心部分)，与其最接近的凸部或凹部的前端(在前端是平面等的情况下，为中心部分)之间的间隔。
凸部间的开口面积或凹部的开口面积，优选为640000nm2以下，更优选为160000nm2以下。凸部间的开口面积或凹部的开口面积，优选为2500nm2以上，更优选为10000nm2以上。凸部的高度或凹部的深度优选为800nm以下，更优选为400nm以下。凸部的高度或凹部的深度，优选为50nm以上，更优选为100nm以上。各个凸部或凹部的形状和大小虽然可以任意地设定，但是可以由通过被检测物质与化合物之间的反应生成的粒状物的种类，以及凹部的形状来确定。通过对周期性结构的周期、及凸部或凹部的形状和大小进行调整，可以优化反射光的强度。
有时难以使多个开口面积，以及多个凸部的高度或多个凹部的深度达到完全一致。只要在对浓度的测定精度没有较大影响的范围内，周期性结构的周期可以存在偏差。从有效降低测定中的噪声的观点出发，周期性结构中的凸部间的多个开口面积或凹部的多个开口面积的标准偏差优选为10％以下，更加优选为5％以下。
作为所述被检测物质，可列举糖链、糖脂、蛋白质、肽、及DNA等。作为所述糖链，可列举Mac-2结合蛋白糖链等。作为所述糖脂，可列举内毒素、肽葡聚糖、β-D-葡聚糖等。作为所述蛋白质，可列举肿瘤标识物、尿蛋白、及淀粉样蛋白等。作为所述肿瘤标识物，可列举作为前列腺癌的标识物的PSA、作为结肠癌的标识物的CEA、作为乳腺癌的标识物的CA15-3、以及作为肺癌的标识物AEP等。作为所述肽，可列举脑钠肽(BNP)和心房利钠肽(ANP)等。
作为本发明中的化合物，可列举酶、具有抗体的载体、以及具有互补DNA的载体等。作为所述酶，可以列举LAL试剂等。作为所述具有抗体的载体，可列举含有抗体的胶乳、含有抗体的金属纳米粒子等。
例如，在被检测物质为糖脂的情况下，作为能够与糖脂反应并生成粒状物的化合物可以是能够与糖脂反应的酶。
在检测用器具1中，被检测物质是内毒素，化合物6是LAL试剂。化合物6可通过与被检测物质反应，从而形成凝胶的粒状物。在检测用器具1中，凹部3a之间的距离为460nm。通过使粒状物沉积于凹部3a上，能使从底部3反射的光的强度大幅变化。具体而言，在检测用器具1中，能使从底部3反射的光的强度大幅降低。因此，可以高精度地测定低浓度的被检测物质的浓度。
凹部的大小是凹部的开口端的开口面积(凹部的开口面积)。凸部间的大小是凸部间的开口端的开口面积(凸部间的开口面积)。一个凹部的大小和一个凸部之间的大小可以小于粒状物的大小。在这种情况下，粒状物覆盖周期性结构。可以使从检测用器具的底部反射的光的强度大幅变化。
被检测物质可以具有抗原，也可以是作为标识物等的抗原。在这种情况下，所述化合物优选具有抗体。所述化合物可以是例如具有抗体的胶乳等。所述抗体可以与所述抗原结合。通过所述被检测物质和所述化合物进行结合，可以生成凝聚状态的粒状物。即使在凝聚状态的粒状物覆盖周期性结构的情况下，从检测用器具底部反射的光的强度也可大幅变化。
周期性结构3A，可以设置在底部3的一部分。周期性结构3A优选至少设置在与化合物6对置的位置。在这种情况下，可以通过重力使粒状物(由被检测物质与化合物6之间的反应生成的粒状物等)高效地沉积于周期性结构3A上。
周期性结构可以在例如收纳部成形时进行赋形。此外，在得到不具有周期性结构的收纳部之后，可以通过对收纳部的表面进行赋形处理以形成周期性结构。
具有周期性结构的壁部可以是检测用器具的侧壁部。在这种情况下，可以通过例如电泳等使粒状物沉积于周期性结构上。
图3是本发明的第二实施方式的检测用器具的放大正面剖面图。
本实施方式的检测用器具含有能够与被检测物质反应并生成粒状物的化合物6、和壁部。所述壁部是检测用器具的底部33。底部33在表面上具有周期性结构33A。多个凹部33a被规则地配置在周期性结构33A中。就本实施方式的检测用器具而言，与检测用器具1不同在于，化合物36被配置在周期性结构33A的表面上。需要说明的是，具有周期性结构的壁部可以是检测用器具的侧壁部。除了能够生成粒状物的化合物36，也可以使用能够与被检测物质结合并且为粒状物的化合物。但是，就图3的检测用器具而言，优选使用能够生成粒状物的化合物36。
在本实施方式中，粒状物生成于周期性结构33A的表面。因此，可以有效地缩短从反应开始直到从底部33反射的光的强度发生了大幅变化的状态的时间。
图4是本发明的第三实施方式的检测用器具的正面剖面图。图5是本发明的第三实施方式的检测用器具的平面图。图4表示了检测用器具沿图5的B-B线的剖面图。
检测用器具11具有浅底器皿和盖体15。浅底器皿具有表面上形成有周期性结构13A的壁部。周期性结构13A中，规则地配置有多个凹部13a。所述壁部是浅底器皿的底部13。浅底器皿还具有设立于底部13的外周边缘的侧壁部14。
就检测用器具11而言，底部13和侧壁部14是一体构成的，并构成为一个器具(容器)。检测用器具11具有由底部13和侧壁部14包围的收纳部12。
就检测仪器11而言，在将含有被检测物质的液体收纳于收纳部12后，通过将盖体15设置于收纳部12上，可以开始被检测物质与化合物6之间的反应。
需要说明的是，在将不含被检测物质的液体收纳在收纳部12后，可将被检测物质导入收纳部12中。照射用于测定液体中被检测物质的浓度的光时，可以在盖体被移除的状态下进行。在这种情况下，盖子可以为不透明。
图6是本发明的第四实施方式的检测用器具的放大正面剖面图。
本实施方式的检测用器具具有，能够与被检测物质结合的化合物56、抗体57、以及壁部。化合物56具有抗体。化合物56是例如具有抗体的胶乳，且是粒状物。在本实施方式中，设想将与化合物56相结合的抗原用作被检测物质。抗体57优选为与化合物56具有的抗体相同的抗体。在图6中，抗体以Y字形示意性地表示。
所述壁部是检测用器具的底部3。底部3在其表面上具有周期性结构3A。在周期性结构3A中，规则地配置有多个凹部3a。检测用器具具有，在底部3的周期性结构3A的侧部，从底部3设立的侧壁部。检测用器具具有由底部3和侧壁部所包围的收纳部。需要说明的是，具有周期性结构的壁部也可以是检测用器具的侧壁部。
本实施方式的检测用器具具有配置在收纳部中的液体W。液体W中含有化合物56。抗体57仅配置在周期结构3A的凸部。在检测时，被检测物质可以与化合物56结合，且被检测物质也可以与抗体57结合。
在本实施方式中，可以选择性地使结合于化合物56的被检测物质沉积于凸部上。由于在该状态下被检测物质的沉积，折射率在凸部处发生大幅变化，由此可使从检测用器具的底部反射的光的强度大幅变化。
需要说明的是，所述化合物可以与第一实施方式同样地被配置。另外，检测用器具可以不具有抗体57。在这种情况下，使被检测物质与化合物结合得到的粒状物沉积于周期性结构，由此可以使折射率大幅变化。
在本实施方式中，周期性结构3A的周期与进行测定的光的波长为相同程度。在与光的波长相同程度的周期，在折射率变化较大的介质中，特定波长区域的光不能射入而被反射，特定波长区域外的波长的光进行投射。如上所述，不能射入所述介质的光的波长区域称为光子带隙。通过适当地设定照射光的角度，在周期性结构3A中产生光子带隙。在检测时，反射光的峰值出现在光子带隙的波长区域中。由于折射率的变化，所述峰值强度大幅变化，因此能够进一步提高测定精度。此外，可以测定低浓度的被检测物质的浓度。
使用图7至图9来说明使用了图1所示的检测用器具1的检测方法的一个实例。
图7是用于说明使用了本发明的第一实施方式的检测用器具的检测方法的一个实例的正面剖面图。图8是用于说明使用了本发明的第一实施方式的检测用器具的检测方法的一个实例的放大正面剖面图。图9是用于说明使用了本发明的第一实施方式的检测用器具的检测方法的一个实例的放大正面剖面图。
在本检测方法中，具有(1)测定基准光强度的步骤，(2)测定评价光强度的步骤，以及(3)求得基准光强度和评价光强度的相对值的步骤。需要说明的是，(1)至(3)的步骤可按该顺序进行，或者按照(2)、(1)、(3)的顺序进行。
就本检测方法而言，对被检测物质的浓度已知的样品实施所述(1)至(3)的步骤，以预先制作的校正曲线。例如，对被检测物质的(已知的)浓度与在所述步骤中求得的相对值之间的关系进行多次标绘图，以制作近似直线或近似表达式。同样地，对被检测物质的浓度未知的样品执行所述步骤(1)至(3)，并将求得的相对值代入所述近似直线或近似表达式中，由此可以确定被检测物质的浓度。
在下文中，详细描述了(1)至(3)的步骤的一个例子。
在(1)测定基准光强度的步骤中，在未将被检测物质导入检测用器具1的状态下，对周期性结构3A照射光并测定反射光强度。例如，在将不含有被检测物质的液体收纳于收纳部2的状态下，可以照射检测用的光并测定从底部3反射的光的强度。在这种情况下，作为不含有被检测物质的液体，可以使用与含有被检测物质的样品相同的流体或溶剂。
在(2)测定评价光强度的步骤中，在将被检测物质导入检测用器具并使粒状物(作为被检测物质与化合物的反应生成物的粒状物等)沉积于周期性结构3A的状态下，对周期性结构3A照射光并测定反射光强度。具体而言，如图7所示，将含有被检测物质的液体X收纳在收纳部2中。通过使液体X与化合物6接触，开始被检测物质与化合物6之间的反应。如图8所示，通过被检测物质与化合物6之间的反应，生成粒状物Y。通过重力使粒状物Y沉积在底部3的凹部3a处。
接下来，如图9所示，对具有堆积了粒状物Y的凹部3a的底部3，照射检测用的光L1。接着，测定从底部3反射的光L2的强度。
由于粒状物Y在多个凹部3a内沉积，照射底部3后，由底部3反射的光的强度变低。因此，可以提高被检测物质的浓度的测定精度。
需要说明的是，可以在除去含有被检测物质的液体后，对底部3照射检测用的光L1，并测定从底部3反射的光L2的强度。
在(3)求得基准光强度和评价光强度的相对值的步骤中，算出基准光强度和评价光强度之间的差的值。需要说明的是，可以使用基准光强度与评价光强度之比的值来作为相对值。另外，也可将对差或比进行适当的数学运算得到的值作为相对值。
需要说明的是，反射光强度的测定可以仅通过特定的波长来进行，反射光强度也可作为连续的多个波长的光谱来获取。虽然照射的光的波长可以任意地选择，但也可以根据周期性结构的形状和大小来适当地选择。虽然可以典型地使用可见光，但也可以使用红外线或紫外线。
此外，在以上的说明中，作为基准光强度和评价光强度，虽然已经描述了对周期性结构照射光时测定反射光的情况，也可以测定透射光。如果能够检测出来自周期性结构表面的光学响应的变化，不仅可以是直接的反射光或透射光，还可以是检测出经受了某些光学操作的光。
图10是用于说明使用了本发明的第一实施方式的检测用器具的检测方法的一个实例的放大正面剖面图。
如图10所示，可以在粒状物Y于凹部3a内进行了沉积的高度比凹部3a的深度(凹部3a的侧面的高度)低的状态下，对从底部3反射后的光L2的强度进行测定。即使在粒状物Y于凹部3a内进行了沉积的高度未达到凹部3a的深度(凹部3a的侧面的高度)的状态下，从底部3被反射后的光L2的强度也会变低。因此，可以对低浓度的被检测物质的浓度进行测定。另外，可以缩短检测时间。
从更进一步提高测定精度的观点出发，进行测定时的粒状物Y于凹部3a内的填充率优选为1％以上，更优选为10％以上，进一步优选为30％以上，进一步优选为50％以上，更进一步优选为70％以上，特别优选为90％以上，最优选为95％以上。填充率是粒状物在凹部的体积中所占的体积。在粒状物堆积在凸部间的情况下，填充率是粒状物在凸部间的体积中所占的体积。
图11是用于说明使用了本发明的第四实施方式的检测用器具的检测方法的一个例子的放大正面剖面图。
如图11所示，本检测方法的被检测物质Z1是与抗体57和化合物56所具有的抗体相结合的抗原。被检测物质Z1与液体W中含有的化合物56结合。需要说明的是，化合物56是粒状物。与化合物56结合了的被检测物质Z1，与配置于周期性结构3A的凸部的抗体57结合，并选择性地沉积于凸部。由此，被检测用的光照射的部分的折射率大幅变化。在本检测方法中，检测用的光的波长与周期性结构33A的周期大致相同，且反射光的峰值出现于光子带隙中。反射光的峰值的强度随折射率的变化会大幅变化。在利用了光子带隙的本检测方法中，能够对100pg/ml以下程度的非常低浓度的被检测物质的浓度进行测定。
需要说明的是，可以使用与第一实施方式相同的将所述化合物被配置在与周期性结构相分离的位置的检测用器具。在这种情况下，如图12所示，被检测物质Z1介由粒状物的化合物56彼此结合，生成凝聚体Z2。变成这种凝聚状态的粒状物堆积于周期性结构33A。即使在这种情况下，被检测用的光照射的部分的折射率大幅变化。即使在图12所示的情况下，也可以对低浓度的被检测物质的浓度进行测定。
图13是本发明的第五实施方式的检测装置的示意图。
检测装置20具有第三实施方式的检测用器具11、光源28和测定器29。对检测用器具11的具有凹部的底部照射来自于光源28的光L1。利用测定器29来测定在底部被反射的光L2的强度。利用检测装置20并通过所述检测方法，能高精度地对被检测物质的浓度进行测定。
图14是本发明的第六实施方式的检测装置的示意图。
检测装置40具有第一实施方式的检测用器具1、用于设置检测用器具1的设置部44、光源28以及测定器29。
设置部44具有用于对含有被检测物质的液体进输送的流路47。流路47与检测用器具1的导入部7相连接。通过将含有被检测物质的液体从流路47导入检测用器具1的收纳部，能够开始被检测物质与化合物的反应。通过所述检测方法，能够高精度地对被检测物质的浓度进行测定。通过将检测用器具1设置在设置部44中，能够容易地进行检测。
此外，所述检测装置可以是微流体装置，该微流体装置可以具有：能够生成粒状物的化合物或能够与被检测物质结合并为粒状物的化合物、以及壁部。所述化合物可以被配置在所述微流体装置中的微流路中。所述壁部可以是微流体装置中的微流路的内壁部。所述检测装置可以是具有所述光源和所述测定器的微流体装置。
在下文中，将基于具体的实施例来更详细地描述本发明。
(实施例1)
使用第三实施方式的检测用器具，求得了内毒素的浓度与在检测用器具的底部处反射光的强度之间的关系。
准备了第三实施方式的检测用器具。凹部的形状为圆柱状，凹部的直径为230nm，凹部的平面面积(开口面积)为41.5×103nm2，凹部间的距离为460nm，凹部的深度为200nm。
接下来，获取了空白数据(基准光强度)。在为了获取空白数据的测定中，通过对检测用器具的底部照射光，并测定在底部被反射的光的强度来获取空白数据。
接着，调制了含有内毒素和水的液体。在含有内毒素和水的各个液体中，将内毒素的浓度调制为0.000625EU/ml、0.00125EU/ml、0.0025EU/ml、0.005EU/ml、0.01EU/ml、0.025EU/ml、0.05EU/ml和0.1EU/ml。
接下来，将LAL试剂(由Lonza公司制造)配置于盖体处。接着，将含有内毒素和水的液体收纳于检测用器具的收纳部中。接下来，将盖体配置在收纳部上，并将检测用器具静置60分钟。接着，除去含有内毒素和水的液体。接下来，对检测用器具的底部照射光，并对在底部被反射的光的强度(评价光强度)进行测定。
接着，求得了含有内毒素和水的各个液体中Δ强度。Δ强度是在底部被反射的光的强度与空白数据之差。同样地，求得了将水收纳在收纳部时的Δ强度。
图15是表示实施例1中的内毒素浓度与Δ强度的关系的图。
如图15所示，在内毒素浓度为0.000625EU/ml以上时，内毒素浓度越增加，Δ强度越降低。因此，根据本发明，可以对0.001EU/ml附近的浓度进行高精度检测，甚至在低于0.001EU/ml的浓度范围内也可以进行检测。
(实施例2)
除了使用LAL试剂(和光纯药工业株式会社制造)作为所述化合物之外，均以与实施例1同样地操作，求得了内毒素浓度与在检测用器具的底部的反射光的强度之间的关系。
图16是表示实施例2中的内毒素浓度与Δ强度的关系的图。
如图16所示，与实施例1相同，在内毒素浓度为0.000625EU/ml以上时，Δ强度随着内毒素浓度的增加而减少。
(实施例3)
使用第四实施方式的检测用器具，求得了半胱氨酸蛋白酶抑制剂C的浓度与在检测用器具底部的反射光的强度之间的关系。
准备了第四实施方式的检测用器具。周期性结构中的凸部的形状为圆柱状，凸部的直径为230nm，凸部间的距离为460nm。将所述周期性结构的表面浸入半胱氨酸蛋白酶抑制剂C抗体的水溶液中24小时。接下来，用TBS-T缓冲液冲洗三次。接着，对检测用器具进行干燥。通过以上方式，对所述周期性结构进行了半胱氨酸蛋白酶抑制剂C抗体修饰。
接下来，制备了含有半胱氨酸蛋白酶抑制剂C和生理盐水的液体。在含有半胱氨酸蛋白酶抑制剂C和生理盐水的各个液体中，将半胱氨酸蛋白酶抑制剂C的浓度调制为0pg/ml、10pg/ml和100pg/ml。
接下来，将半胱氨酸蛋白酶抑制剂C抗体修饰胶乳水溶液(由积水medical株式会社制造)配置于盖体处。然后，将半胱氨酸蛋白酶抑制剂C抗体修饰的胶乳水溶液收纳于检测用器具的收纳部中。接着，对刚加入含有半胱氨酸蛋白酶抑制剂C和生理盐水的液体后(0分钟)的反射光的强度与静置10分钟后的反射光的强度进行测定。从15°的角度对检测用器具照射光，并对被反射的光的强度(评价光强度)进行测定。
接下来，求得了含有半胱氨酸蛋白酶抑制剂C和水的各个液体的d强度。d强度是刚加入液体后(0分钟)反射光的强度与放置10分钟后反射光的强度之差。同样地，求得了将水收纳在收纳部时的Δ强度。
图17是表示实施例3中的半胱氨酸蛋白酶抑制剂C浓度与d强度之间的关系的图。
如图17所示，在半胱氨酸蛋白酶抑制剂C的浓度为10pg/ml以上时，半胱氨酸蛋白酶抑制剂C浓度越增加，d强度越大。因此，根据本发明，能够对10pg/ml附近的浓度进行高精度的检测，甚至在极低的浓度范围内也能够进行检测。
图18是实施例3中10μg/ml半胱氨酸蛋白酶抑制剂C的SEM照片(使用Keyence公司制造的商品名“VE-8800”)，其中，半胱氨酸蛋白酶抑制剂C抗体修饰的胶乳吸着在周期性结构的凸部上。
Claims (9)
1.一种检测用器具，其用于测定被检测物质的浓度，
所述检测用器具含有能够与被检测物质反应并生成粒状物的化合物；或者所述检测用器具含有能够与被检测物质结合并且为粒状物的化合物，
所述检测用器具还含有表面具有周期性结构的壁部。
2.根据权利要求1所述的检测用器具，其中，所述化合物不与所述壁部中的所述周期性结构相接触，而是被配置在与所述壁部的所述周期性结构相分离的位置。
3.根据权利要求1所述的检测用器具，其中，所述化合物被配置在所述周期性结构的表面上。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的检测用器具，其中，
检测用器具含有所述能够与被检测物质反应并生成粒状物的化合物时，所述能够与被检测物质反应并生成粒状物的化合物是能够与被检测物质反应并生成凝聚状态的粒状物的化合物，
检测用器具含有所述能够与被检测物质结合并且为粒状物的化合物时，所述能够与被检测物质结合并且为粒状物的化合物能够与被检测物质结合并生成凝聚状态的粒状物。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的检测用器具，其含有所述能够与被检测物质结合并且为粒状物的化合物，
所述被检测物质具有抗原，
所述化合物具有抗体。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的检测用器具，其含有所述能与被检测物质反应并生成粒状物的化合物，
所述被检测物质是糖脂，
所述化合物是能够与糖脂反应的酶。
7.根据权利要求1至4中任一项所述的检测用器具，其含有所述能与被检测物质反应并生成粒状物的化合物，
所述被检测物质为内毒素
所述化合物为LAL试剂。
8.一种检测装置，其具备：
权利要求1至7中任一项所述的检测用器具、
用于对所述检测用器具的具有所述周期性结构的所述底部照射光的光源、以及
用于测定在所述具有周期性结构的所述壁部被反射的来自所述光源的光的强度的测定部。
9.一种检测方法，其是使用了权利要求1至7中任一项所述的检测用器具的检测方法，该方法包括：
在尚未将所述被检测物质导入所述检测用器具的状态下，对所述周期性结构照射光，并测定基准光强度的步骤，
在将所述被检测物质导入所述检测用器具中，并使粒状物沉积在所述周期性结构上的状态下，对所述周期性结构照射光，并测定评价光强度的步骤，以及
求得所述基准光强度与所述评价光强度的相对值的步骤，其中，
通过对将所述被检测物质浓度已知的样品导入所述检测用器具时的相对值、与所述被检测物质浓度未知的样品导入所述检测用器具时的相对值进行比较，从而确定所述被检测物质浓度未知的样品中所述被检测物质的浓度。
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