CN108663444A - 一种盐酸左布比卡因中右旋异构体的检测方法 - Google Patents

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蒋明丽
祁红林
张志新
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Abstract

本发明提供一种盐酸左布比卡因注射液中右旋异构体的检测方法，可实现采用普通色谱柱进行盐酸左布比卡因注射液中右旋异构体杂质的分离测定，方法操作简单，稳定高效，用于盐酸左布比卡因注射液的质量控制。所述的盐酸左布比卡因右旋异构体含量的测定方法还包括在检测之前的方法验证，测定结果表明：专属性、线性、精密度、准确度、定量限、检测限均符合可接受标准。本测定方法适用于盐酸左布比卡因注射液的异构体测定和产品质量控制。

Description

一种盐酸左布比卡因中右旋异构体的检测方法
技术领域
本发明涉及药物分析技术领域，特别涉及一种HPLC法测定盐酸左布比卡因中右布比卡因异构体的方法。
背景技术
盐酸左布比卡因注射液的主成份为盐酸左布比卡因，化学名称是（S）-1-丁基-N-（2，6-二甲苯基）-2-哌啶甲酰胺盐酸盐一水合物，其适用于成人局部麻醉、术后镇痛、小儿骶管阻滞、小儿术后镇痛、产科麻醉及分娩镇痛。局部麻醉药分为三类：天然局部麻醉药、合成酯类局部麻醉药、酰胺类局部麻醉药。目前临床上常用的局麻药有：普鲁卡因、丁卡因、氯普鲁卡因、利多卡因、布比卡因、罗哌卡因、左布比卡因等。其中左布比卡因是布比卡因的单一对应体（左旋异构体），其全身毒性作用与罗哌卡因相近，临床作用与消旋布比卡因十分接近。与布比卡因相比，左布比卡因的麻醉效果与前者相当，但神经毒性及心脏毒性更低。布比卡因对心脏的毒性和神经系统的毒性主要来源于右旋R（+）型镜像体，因此控制盐酸左布比卡因中的右旋异构体是非常重要的。
发明内容
本发明的目的在于提供一种盐酸左布比卡因注射液中右旋异构体的检测方法，可实现采用普通色谱柱进行盐酸左布比卡因注射液中右旋异构体杂质的分离测定，方法操作简单，稳定高效，用于盐酸左布比卡因注射液的质量控制。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种盐酸左布比卡因注射液中右旋异构体的检测方法，包括以下步骤：
配制溶液，分别配制空白溶液、对照品溶液、系统适用性溶液和供试品溶液，所述空白溶液为稀释液，所述对照品溶液包括盐酸布比卡因和稀释液，所述系统适用性溶液包括盐酸布比卡因、盐酸左布比卡因和稀释液，所述供试品溶液包括盐酸左布比卡因和稀释液；
测定方法，分别将空白溶液、对照品溶液、系统适用性溶液和供试品溶液注入液相色谱仪，记录色谱图；色谱条件如下：色谱柱为3，5-二甲苯异氰酸酯-β环糊精键合硅胶MDMP色谱柱，流速0.5mL/min；柱温：40℃；进样量：20μl；检测波长：262nm；流动相为冰醋酸三乙胺-乙醇体系。
所述稀释液为冰醋酸三乙胺-乙醇流动相。
有益效果所述的盐酸左布比卡因右旋异构体含量的测定方法还包括在检测之前的方法验证，测定结果表明：专属性、线性、精密度、准确度、定量限、检测限均符合可接受标准。本测定方法适用于盐酸左布比卡因注射液的异构体测定和产品质量控制。
附图说明
图1是盐酸左布比卡因注射液空白溶液的液相色谱图。
图2是盐酸左布比卡因注射液系统适用性溶液的液相色谱图。
图3是盐酸左布比卡因注射液对照品溶液的液相色谱图。
图4是盐酸左布比卡因注射液对照溶液的液相色谱图。
图5是盐酸左布比卡因注射液供试品溶液的液相色谱图。
具体实施方式
以下是本发明的具体实施例，对本发明的技术方案做进一步的描述，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例。凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明的保护范围之内。
实施例1
实验材料与仪器条件
高效液相色谱仪、电子分析天平、精密pH计，色谱柱：3，5-二甲苯异氰酸酯-β环糊精键合在硅胶上的键合型色谱柱（MDMP 5μm， 250mm×4.6mm），流动相：0.3%TEAA（取冰醋酸3.0ml与三乙胺3.0ml，加水稀释至1000ml，混匀）-乙醇（75：25），流速：0.5ml/min
检测波长：262nm，进样量：20µL，柱温：40℃。
2）实验步骤
配制稀释液；
配制空白溶液：所述空白溶液即为稀释液；
配制对照品溶液：所述对照品溶液采用盐酸布比卡因和稀释液配制，左布比卡因和右布比卡因各20ug/mL；
配制系统适用性溶液，所述适用性溶液采用盐酸布比卡因、盐酸左布比卡因和稀释液配制，左布比卡因为40ug/mL，右布比卡因为20ug/mL；
配制供试品溶液，所述供试品溶液采用盐酸左布比卡因和稀释液配制，左布比卡因为2.0mg/mL；
配制对照溶液，将供试品溶液稀释100倍为对照溶液。
待系统稳定后，进空白溶液、系统适用性溶液、对照品溶液、对照溶液和供试品溶液各1针，记录色谱图，如图1、图2、图3、图4和图5。按峰面积外标法计算。
实施例2本发明所述检测方法专属性试验
方法的专属性是通过空白溶剂对盐酸左布比卡因光学异构体检测无干扰。如实施例1所述配制空白溶液、系统适用性溶液、对照品溶液、供试品溶液和对照溶液。在空白溶液中加入氯化钠配制空白辅料溶液。
待系统平衡后，分别进上述各溶液，记录色谱图，得出专属性检测结果如下。
表1-专属性检测结果
结论：空白溶剂、空白辅料溶液对检测无干扰；系统适用性溶液、对照品溶液、供试品溶液中左布比卡因峰与相邻峰之间的分离度在5.3~12.7（>1.5），系统适用性溶液、对照品溶液、供试品溶液中左布比卡因峰与右布比卡因峰的峰纯度均为1000，符合可接受标准。
实施例3本发明所述检测方法精密度试验
（1）重复性：精密度的重复性是通过测试6份供试品溶液而实现的，要求6次测定结果之间的RSD应符合可接受标准。如实施例1所述配制空白溶液、和对照溶液供试品溶液。依法测定，结果如下表所示：
表2-重复性测定结果
实施例4本发明所述检测方法的定量限和检测限
定量限是通过测定信噪比S/N而得到的，要求LOQ≤0.05%，S/N≥10；检测限是通过检测其定量限的1/3时，S/N≥3而得到的。在该定量限浓度下，重复考察6份溶液，要求6次所得的色谱图中峰面积的RSD≤10.0%，来证实定量限测定结果具有一定的精密度。如实施例1所述配制空白溶液。再配制LOQ溶液和LOD溶液。依法测定，进空白溶液、6份定量限溶液、检测限溶液各1针，记录色谱图，得到如下结果。
表3-定量限、检测限测定结果
实施例5本发明所述检测方法的线性和范围
在LOQ-限度120%浓度范围内考察盐酸左布比卡因的浓度与峰面积是否呈线性关系，以浓度和峰面积做线性关系回归，应呈线性，相关系数R2≥0.99；盐酸右布比卡因的浓度与峰面积是否呈线性关系，以浓度和峰面积做线性关系回归，应呈线性，相关系数R2≥0.99。线性-LOQ溶液：同实施例5中LOQ溶液的配制；根据盐酸布比卡因对照品溶液稀释分别得到4.51μg/ml线性-20%溶液、9.01线性-40%溶液、13.52μg/ml线性-60%溶液、18.02μg/ml线性-80%溶液、22.53μg/ml线性-100%溶液、27.03μg/ml线性-120%溶液。依法测定，进空白溶液1针、各个浓度下溶液各进样3针，记录色谱图。盐酸右布比卡因在1.13μg/ml~27.03μg/ml浓度范围内与峰面积呈线性关系，线性方程：Y=2.7638X+0.2188，相关系数R2=1.0000，盐酸左布比卡因在1.13μg/ml~27.03μg/ml浓度范围内与峰面积呈线性关系，线性方程：Y=2.7321X+0.2972，相关系数R2=0.9998。
实施例6本发明所述检测方法的准确度
准确度是通过将一定量的对照品加入到空白样品溶液中，测定不同浓度各3份溶液，考察实测浓度与理论浓度之间的回收率，要求回收率符合可接受标准。如实施例1所述配制对照品溶液、空白溶液，并配制如下浓度的回收率溶液，进样，记录色谱图，并根据公式：Re=×100%，式中：Rt：回收率测试溶液中异构体峰面积；Rb：回收率空白样品溶液中异构体峰面积；RS：回收率对照品溶液中异构体峰面积；Ct：回收率测试溶液中异构体浓度（单位：μg/ml）；Cs：回收率对照品溶液中异构体浓度（单位：μg/ml），得到如下结果。
表4-回收率测定结果
综合实施例1-6，本发明的最终结果如下表所示，其中S代表左布比卡因，R代表右布比卡因。
以上实施例仅为本发明的优选实施方案，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (2)

1.一种盐酸左布比卡因中右旋异构体的检测方法，包括以下步骤：
配制溶液，分别配制空白溶液、对照品溶液、系统适用性溶液和供试品溶液，所述空白溶液为稀释液，所述对照品溶液包括盐酸布比卡因和稀释液，所述系统适用性溶液包括盐酸布比卡因、盐酸左布比卡因和稀释液，所述供试品溶液包括盐酸左布比卡因和稀释液；
测定方法，分别将空白溶液、对照品溶液、系统适用性溶液和供试品溶液注入液相色谱仪，记录色谱图；色谱条件如下：色谱柱为MDMP色谱柱，流速0.5mL/min；柱温：40℃；进样量：20μl；检测波长：262nm；流动相为冰醋酸三乙胺-甲醇体系，进行梯度洗脱；
所述稀释液为冰醋酸三乙胺-乙醇溶液。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述空白溶液为稀释液；所述对照品溶液采用盐酸布比卡因和稀释液配制；所述适用性溶液采用盐酸布比卡因、盐酸左布比卡因和稀释液配制；所述供试品溶液采用盐酸左布比卡因和稀释液配制；
所述甲醇为AR及以上级；
其中，所述三乙胺与冰醋酸的体积比为1:1，体积浓度为0.3%，三乙胺冰醋酸水溶液与甲醇的体积比为3:1。
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