CN1086437A - 用白细胞介素-4抑制人免疫缺陷病毒复制的方法 - Google Patents

用白细胞介素-4抑制人免疫缺陷病毒复制的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1086437A
CN1086437A CN93116434A CN93116434A CN1086437A CN 1086437 A CN1086437 A CN 1086437A CN 93116434 A CN93116434 A CN 93116434A CN 93116434 A CN93116434 A CN 93116434A CN 1086437 A CN1086437 A CN 1086437A
Authority
CN
China
Prior art keywords
hiv
cell
treatment
culture
virus
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN93116434A
Other languages
English (en)
Inventor
J·许瓦兹
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Sharp and Dohme Corp
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Publication of CN1086437A publication Critical patent/CN1086437A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/20—Interleukins [IL]
    • A61K38/2026—IL-4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

本发明提供治疗患者HIV感染的方法，包括给 感染了HIV的患者施用治疗有效量的IL-4。

Description

本发明涉及应用白细胞介素-4抑制HIV在单核细胞/巨噬细胞谱系的细胞中复制的方法。
人免疫缺陷病毒（HIV）在1983年最早被鉴定为获得性免疫缺陷综合征（艾滋病）的病原体。随后对该病毒的结构和功能有了很多的了解。此外，已证明HIV定居在T辅助淋巴细胞和单核细胞/巨噬细胞谱系的细胞中[Ho等，New        Engl.J.Med.321（24）：1621（1989）]。遭受HIV感染到艾滋病发作之间的平均间隔时间约为8-11年[Lifson等，J.Infect.Dis.158：1360（1988）]。这么长的潜伏期表明HIV的复制至少部分受限于宿主因子。
单核巨噬细胞在艾滋病的发病机理中起显著作用。这些细胞属于最先受到HIV感染的细胞。它们还是病毒在中枢神经系统、肺及淋巴结中的主要贮主;是病毒在被感染的患者体内不同组织间和各个体间传播的潜在载体;是控制疾病进展速度和程度的主要调节细胞[Gendelman等，AIDS3：475（1989）]。影响病毒在单核巨噬细胞内复制的宿主因子（例如干扰素，IFN），可能是限制病毒生长和延缓HIV疾病发生的主要因素。
巨噬细胞是中枢神经系统、肺和淋巴结中的主要病毒贮主，这一事实表明，抑制病毒在这些特定细胞中复制的治疗方法可能对病毒的数量和疾病的进展有重大影响[Gendelman等，J.Immunol.145：2669（1990）]。
白细胞介素-4（IL-4）是一种淋巴因子，它所具有的性质代表了免疫识别诱导型淋巴因子的许多特征[Paul，Blood77（9）：1859（1991）]。IL-4在小鼠体内主要负责对各种诱发Ig类而启动所说Ig类表达的刺激物作出反应而产生IgE[Finkelman等，Ann.Rev.Immunol.8：303（1990）]。对IL-4的最早描述是基于它能够增强受抗IgM抗体刺激的纯化静止小鼠B淋巴细胞的DNA合成[Howard等，J.Exp.Immunol.155：914（1982）]。
亦已证实，IL-4作用于静止B细胞而诱导Ⅱ类MHC分子的表达[Noelle等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA81：6149（1984）]，并增强该细胞对抗IgM抗体的后续反应性[Rabin等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA82：2935（1985）;Oliver等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA82：2465（1985）]。
人IL-4是以分子量为15，000～19，000道尔顿的各种不同形式存在的糖蛋白。现已获得了编码小鼠和人IL-4的cDNA[Lee等，同上;Noma等，同上;Yokota等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA83：5894（1986）]。
IL-4对T淋巴细胞以及B淋巴细胞有强烈的效应。经IL-4处理的静止T细胞可在培养物中存活而不发生分裂[Hu-Li等，J.Exp.Med.165：157（1987）]。IL-4还以各种方式作用于非淋巴样造血细胞。已证明IL-4抑制巨噬细胞的生长[McInnes等，J.Exp.Med.167：598（1988）;Jansen等，J.Exp.Med.170：577（1989）]并增加这些细胞对某些肿瘤细胞的细胞毒性[Crawford等，J.Immunol.139：135（1987）]。
已经证明目前用AZT、ddI和ddC治疗HIV感染的方法不是很有效。因此，需要有更好的方法治疗HIV感染。
本发明通过提供这样一种方法而满足了上述需要。更具体地说，本发明提供了一种治疗HIV感染的方法，包括给感染HIV的病人施用治疗有效量的IL-4。
附图1是用各种剂量的IL-4抑制单核细胞中HIV复制的图示说明，参考图1则更易于理解本发明。
本文引用的所有参考文献都全文并入本文作参考。
本发明涉及HIV感染和由HIV感染引起的所有病症（例如艾滋病）的治疗方法。能够用本发明方法进行治疗的病症在本文中定义为包括由表现为一项或多项下列标准的发病状态和发病程度：（1）HIV病毒（和/或HIV抗体）血清阳性，或者是利用显微镜评估能在白细胞分离物中鉴别出存在细胞内病毒颗粒;（2）本领域中普遍理解的慢性淋巴结病;（3）血液T辅助细胞计数＜400/mm3;（4）在迟发性超敏反应方面存在可证实的部分缺陷;（5）对迟发性超敏皮肤试验完全不发生反应和/或出现鹅口疮。
除了满足上述条件外，当病人对机会感染如隐球菌性脑膜炎、组织胞浆菌病、结核病、弓形体病或PCP（卡氏肺囊虫性肺炎）敏感时，则认为病人已发展到“艾滋病”阶段。[Redfield等，“HIV        Infection：The        Clinical        Picture”，The        Science        of        AIDS，同上，p63-73]。
上面列出的症状是说明将用于确定所提出的候选治疗方法的具体选择标准。治疗效果可通过监测上述疾病的临床表现的减轻来进行评估。此外，通过测定感染细胞分离物上清液中的反转录酶含量可监测病毒复制的抑制作用，这种抑制作用可以预示疾病的进展。据确认，急性期感染表现为病毒颗粒的高血清滴度[Coombs等，New        Engl.J.Med.321（24）：1626（1989）]。
本文所用的术语“HIV”定义为包括HIV-1和HIV-2两者。
如本文所示，本发明的方法抑制了单核细胞/巨噬细胞谱系的细胞中的HIV复制。但是，对其它类型细胞中的病毒复制可能也有影响，还可能影响免疫系统或其它系统。理解IL-4作用的确切机理对于本发明不是必要的。
IL-4可以从许多商业来源获得，例如购自Genzyme        Corporation，Cambridge，MA.，也可以通过已知方法利用天然来源或重组DNA技术制备IL-4[Sheehan等，Immunol.142：884（1989）;Starnes等，J.Immunol.145：4185（1990）]。
另外，以已知的IL-4核苷酸顺序为基础的寡核苷酸探针混合物可以用于鉴别用标准方法制备的基因组或cDNA文库中的编码IL-4的DNA。如此鉴别的DNA可用限制性核酸内切酶裂解法从文库中切除，或利用适当的引物和聚合酶链反应（PCR）法制备[Saiki等，Science239：487（1988）]，然后测序，并在真核表达系统或（如果需要的话用标准方法缺失内含子后）在原核或真核表达系统中表达。当然，应用标准的表达克隆法而不是应用寡核苷酸探针或PCR可对cDNA和基因组DNA文库进行筛选。如此产生的IL-4通过已知方法如免疫化学法或生物测定法进行检测。
所用的IL-4优选人重组IL-4。也可以优选应用糖基化的IL-4（例如，在真核表达系统中产生的重组IL-4）。
本发明的一些实施方案中，IL-4与一种或多种已知对HIV有效的其它药剂配伍给药，这些药剂的例子有：3′-叠氮基-2′，3′-二脱氧胸腺嘧啶核苷（AZT）、2′，3′-二脱氧胞嘧啶核苷（ddC）或2′，3′-二脱氧肌苷（ddI）。
本发明使用的药物组合物可以冻干形式供应，然后在临用前在可药用载体如磷酸盐缓冲盐溶液或任何其它公知载体中复原。本发明的药物组合物可以用静脉注射法、或通过静脉点滴液如林格氏乳酸盐，直接注入血流中。可以应用的非胃肠制剂包括无菌溶液或混悬液。这些制剂可用常规的可药用赋形剂和添加剂（如稳定剂和载体）制备。待用溶液可以由冻干粉复原而来，这些冻干粉可能还含有如防腐剂、缓冲剂和分散剂。组合物优选通过静脉注射施用。
根据本发明，对需要进行HIV感染治疗的病人施用有效量的IL-4以获得上述结果。可施用的日剂量是约0.001μg/kg体重至约50μg/kg体重。更优选的日剂量范围是约0.01-10μg/kg体重，最优选的日剂量范围是约0.05-2μg/kg体重。IL-4的精确用量将由主治医生在考虑疾病的病因和疾病严重程度、病人的状况、年龄及其它因素后决定。
实施例
本发明将通过下面的非限制性实施例进行说明。
方法与材料
从HIV和乙型肝炎血清阴性供体取出白细胞后，从外周血单核细胞（PBMC）中回收单核细胞，并通过对血细胞的富含单核白细胞部分进行对流离心淘析而纯化单核细胞。通过Wright染色的细胞涂片的细胞形态学标准、颗粒状过氧化物酶和非特异性酯酶，测知所得细胞悬液有＞98%的单核细胞。单核细胞作为粘附细胞单层（7.5×10-5/24mm组织培养孔）在添加了10%热失活A+人血清、50μg/kg庆大霉素（Sigma Chemical Co.，St.Louis，MO）和1000单位/ml重组人巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）（Cetus Corp.，Emeryville，CA）的0.5ml DMEM（78-176AJ配方，GIBCO，Grand Island，NY）中培养。利用Ficoll-diatrizoate（Pharmacia LKB，Piscataway，NJ）密度梯度离心从全血中分离出的PBMC以1×106个活细胞/ml的密度在加有5μg/ml植物血凝素（PHA）（Sigma）、10%纯化的人IL-2（Advanced Biotechnologies Inc.，Columbia，MD）和15%热失活胎牛血清（FCS）（Sterile Systems，Logan，UT）的RPMI1640培养基（GIBCO）中培养。
经PHA/IL-2处理的单核细胞，以0.01细胞培养物ID50/靶细胞的感染复数，与最初在单核细胞（AIDS Research and Reference Regeant Program，AIDS Program，NAID，NIH）中分离和传代的4个HIV临床株（GG、YU-2、SM和ADA）接触。经M-CSF处理的单核细胞在用作靶细胞之前以粘附单层形式培养7-10天。所有培养物都每2-3天更换一次新鲜培养基。
为了测定反转录酶（RT）活性，将培养上清液的双份平行样本加入到NONIDET P-40（Sigma）、多聚（rA）寡聚（dT）（Pharmacia，Piscataway，NJ）、二硫苏糖醇（Pharmacia）、MgCl2和[α-32P]dTTP（400居里/毫摩尔，Amersham Corp.，Arlington Heights，IL）的反应混合物中，于37℃反应24小时。将混合物加到色谱纸上，空气中干燥，用0.3M NaCl-0.03M柠檬酸钠（pH7.4）洗5次，再用95%乙醇洗2次。干燥并分割色谱纸，用液体闪烁计数法进行放射性计数。用HTL VⅢB作为RT活性的阳性对照。
未感染或HIV感染的PBMC在存在或不存在IL-4的情况下于塑料基质上培养。根据与质膜相连的和液泡内的HIV筛选细胞，以确定培养物中HIV感染的存在。在培养物上清液的等份试样中也如上所述测定RT活性。
令人惊奇地发现，对HIV感染细胞进行IL-4处理导致感染后病毒复制出现剂量依赖性降低。这可由图1看出，其中的病毒复制抑制作用表现为，与未处理的感染培养物（对照）相比，经IL-4处理的培养物上清液中的放射标记RT的出现减少。在21天培养期间的许多个时间点测定RT水平。感染21天后，10单位/ml        IL-4显著抑制RT活性。该作用通过培养物上清液中可测出的RT活性的降低来确定。
IL-4的抑制作用是自由可逆的。从培养体系中除去IL-4，病毒复制水平（RT活性）就上升至未处理的HIV感染单核细胞所达到的水平。
通过用抗IL-4的单克隆抗体进行预处理，证实了IL-4对病毒复制抑制作用的特异性（数据未示出）。在这些实验中，用抗IL-4抗体预处理的培养物中未观察到对病毒复制的抑制作用。还注意到，用培养基中的人血清成分代替胎牛血清导致抗病毒反应降低，这可能是因为胎牛血清含有大量已知能上调节HIV基因表达的其它组成成分，而这些成分在人血清中没有发现。
在不违背本发明要旨和范围的情况下可对本发明作出许多修改和变动，这是本领域技术人员显而易见的。本文所描述的具体实施方案仅仅是举例，本发明仅受所附权利要求书的限定。

Claims (8)

1、一种治疗HIV感染的方法，该方法包括给感染HIV的患者施用有效量的IL-4。
2、一种制备用于治疗HIV感染的药物组合物的方法，该方法包括将IL-4与一种可药用载体混合。
3、权利要求1或2的方法，其中IL-4是重组人IL-4。
4、一种用于治疗HIV感染的药物组合物，该组合物包含IL-4和一种可药用载体。
5、权利要求4的药物组合物，其中IL-4是重组人IL-4。
6、IL-4在治疗HIV感染中的用途。
7、IL-4在制备用于治疗HIV感染的药物中的用途。
8、权利要求6或7的用途，其中IL-4是重组人IL-4。
CN93116434A 1992-08-19 1993-08-18 用白细胞介素-4抑制人免疫缺陷病毒复制的方法 Pending CN1086437A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US93213492A 1992-08-19 1992-08-19
US932,134 1992-08-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1086437A true CN1086437A (zh) 1994-05-11

Family

ID=25461831

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN93116434A Pending CN1086437A (zh) 1992-08-19 1993-08-18 用白细胞介素-4抑制人免疫缺陷病毒复制的方法

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5700461A (zh)
EP (1) EP0656785B1 (zh)
JP (1) JP2711182B2 (zh)
KR (1) KR950702838A (zh)
CN (1) CN1086437A (zh)
AT (1) ATE163860T1 (zh)
AU (1) AU683427B2 (zh)
CA (1) CA2142862C (zh)
CZ (1) CZ38095A3 (zh)
DE (1) DE69317428T2 (zh)
ES (1) ES2113549T3 (zh)
FI (1) FI950696A0 (zh)
HU (1) HUT72709A (zh)
IL (1) IL106717A0 (zh)
MX (1) MX9305016A (zh)
NO (1) NO950599D0 (zh)
NZ (1) NZ255735A (zh)
PL (1) PL307508A1 (zh)
SK (1) SK21295A3 (zh)
TW (1) TW291439B (zh)
WO (1) WO1994004179A1 (zh)
ZA (1) ZA936018B (zh)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU7473096A (en) * 1995-11-02 1997-05-22 Schering Corporation Continuous low-dose cytokine infusion therapy
US20050124645A1 (en) * 1998-04-20 2005-06-09 Finkel Terri H. Methods and compositions for increasing CD4lymphocyte immune responsiveness
US20030232738A1 (en) * 1998-04-20 2003-12-18 National Jewish Medical And Research Center Method and composition for increasing CD4+ T lymphocyte immune responsiveness
US20040132161A1 (en) * 1998-04-20 2004-07-08 Finkel Terri H. Methods and compositions for increasing CD4lymphocyte immune responsiveness
BR9911457A (pt) * 1998-06-24 2001-12-11 Univ Emory Uso de 3'-azida-2', 3'-dideoxiuridina em combinaçãocom drogas anti-hiv adicionais para a manufaturade um medicamento para o tratamento de hiv
US6734192B1 (en) 1999-08-23 2004-05-11 Mp-1 Inc. Treatment of viral infections

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4724232A (en) * 1985-03-16 1988-02-09 Burroughs Wellcome Co. Treatment of human viral infections
JPH02485A (ja) * 1987-08-03 1990-01-05 Yuu Honshiyo 新規なヒトインターロイキン４、該因子を発現させるための組換えベクター及びそのベクターにより形質転換された形質転換体
US5011829A (en) * 1989-06-02 1991-04-30 G. D. Searle & Co. Pharmaceutical composition and method of inhibiting virus
DE69116552T2 (de) * 1990-03-21 1996-05-30 Schering Corp Verwendung von il-4 zur verstärkung der immunantwort auf infektiöse antigen-herausforderungen
US5206345A (en) * 1990-08-02 1993-04-27 Fred Hutchinson Cancer Research Center Il-4 and tnf induce mab 6g10-recognized expression on bone marrow stromal cells
EP0490006B1 (en) * 1990-12-13 1994-06-22 Schering-Plough Pharmaceutical compositions for the treatment of B-cell malignancies

Also Published As

Publication number Publication date
HUT72709A (en) 1996-05-28
AU683427B2 (en) 1997-11-13
CA2142862C (en) 2000-05-30
TW291439B (zh) 1996-11-21
MX9305016A (es) 1994-02-28
ES2113549T3 (es) 1998-05-01
CA2142862A1 (en) 1994-03-03
DE69317428D1 (de) 1998-04-16
FI950696A (fi) 1995-02-16
JPH07506116A (ja) 1995-07-06
AU5007593A (en) 1994-03-15
IL106717A0 (en) 1993-12-08
FI950696A0 (fi) 1995-02-16
ATE163860T1 (de) 1998-03-15
KR950702838A (ko) 1995-08-23
PL307508A1 (en) 1995-05-29
SK21295A3 (en) 1997-01-08
WO1994004179A1 (en) 1994-03-03
EP0656785B1 (en) 1998-03-11
CZ38095A3 (en) 1995-12-13
NZ255735A (en) 1997-06-24
US5700461A (en) 1997-12-23
ZA936018B (en) 1994-06-13
JP2711182B2 (ja) 1998-02-10
NO950599L (no) 1995-02-17
DE69317428T2 (de) 1998-07-02
EP0656785A1 (en) 1995-06-14
NO950599D0 (no) 1995-02-17
HU9500487D0 (en) 1995-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Mutter et al. Failure in generating hemopoietic stem cells is the primary cause of death from cytomegalovirus disease in the immunocompromised host.
Ahmed et al. T4+ T helper cell function in vivo: differential requirement for induction of antiviral cytotoxic T-cell and antibody responses
Koyanagi et al. In vivo infection of human T-cell leukemia virus type I in non-T cells
Macpherson et al. Long‐term survival and concomitant gene expression of ribozyme‐transduced CD4+ T‐lymphocytes in HIV‐infected patients
SE513429C2 (sv) Preparat för aktivering av naturliga mördarceller, vilket preparat innehåller interferon alfa och biogena aminer
Kawano et al. Mutational analysis of human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) accessory genes: requirement of a site in the nef gene for HIV-1 replication in activated CD4+ T cells in vitro and in vivo
Burd et al. Human herpesvirus-6-associated suppression of growth factor-induced macrophage maturation in human bone marrow cultures
CN1086437A (zh) 用白细胞介素-4抑制人免疫缺陷病毒复制的方法
CN1059659A (zh) 病毒性肝炎的诊断和治疗
Rager-Zisman et al. Natural killer cells in resistance to virus-infected cells
Chatterjee et al. Effect of cloned human interferons on the replication of and cell fusion induced by herpes simplex virus
Chiappelli et al. Virus interference in CoViD-19
Gallicchio et al. Effect of lithium in immunodeficiency: improved blood cell formation in mice with decreased hematopoiesis as the result of LP-BM5 MuLV infection
Hirsch et al. Antiviral therapy
EP1314429A2 (en) Use of an antiretroviral compound to manufacture a medicament for the treatment of sjogren's syndrome, systematic lupus erythematosis, scleroderma, or juvenile rheumatoid arthritis
Peek et al. Evaluation of cytotoxicity and antiviral activity of recombinant human interferon alfa-2a and recombinant human interferon alfa-B/D hybrid against bovine viral diarrhea virus, infectious bovine rhinotracheitis virus, and vesicular stomatitis virus in vitro
Munoz et al. Effects of interferon on viral replication and on the cytopathic effects induced by animal viruses
Sunil-Chandra et al. The effect of acyclovir on the acute and latent murine gammaherpesvirus-68 infection of mice
Scadden Hematologic disorders and growth factor support in HIV infection
Bender HIV and aging as a model for immunosenescence
KR100364938B1 (ko) 만성 씨형 간염의 치료를 위한 인테페론-알파와 아만타딘을 함유한 약제
US5656475A (en) Use of lymphocytes transformed with herpesvirus saimiri in a process for replicating viruses of the HIV type which cause immune deficiency
Skinner et al. Lymphokines induce specificity degradation in virus-induced cytolytic T-cell clones
CN112569250A (zh) 三氟尿苷制备hiv-1药物中的应用
Soloff et al. Characterization of the progeny of precursor-T (pre-T) cells maintained in vitro by interleukin-3 (IL-3). Development of T-cell function in vivo.

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C01 Deemed withdrawal of patent application (patent law 1993)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication