CN108431897A - 细胞处理技术 - Google Patents

Abstract

本公开涉及细胞处理技术。作为示例，细胞处理系统可包括：多个样本处理装置，配置成处理患者样本；以及多个读取器，分别与多个样本处理装置关联，其中各读取器配置成从与相应患者样本关联的跟踪装置中读取信息。该系统还可包括控制器，其使用来自读取器的信息基于样本处理装置的可用性来提供患者样本的估计完成时间。

Description

细胞处理技术

背景技术

本文公开的主题涉及用于最优地处理细胞并且将细胞输送给治疗患者的细胞治疗技术。

在细胞免疫疗法中，患者的自己的血液、流体、组织或细胞样本通常在医院/临床环境中收集，并且转移到中心位置以用于从和/或基于所收集样本来生成的细胞疗法的制造。细胞疗法产品然后输送回临床环境，以供注入同一患者以用于自体疗法或者注入不同患者以用于非自体疗法。细胞疗法产品的生产可花费若干天，利用动态的多个资源按照其特定生物响应速率来取得一个或多个样本的最优指配，以及特定步骤可取决于初始样本的质量而具有可变或不可预测的输出时间。相应地，因为各样本的处理时间对取得所指定疗法质量(例如细胞状态和计数)是极为可变的，所以动态控制调度患者和护理输送资源以用于施行所制造细胞疗法产品的回访，以取得所指定细胞数量和质量。

发明内容

在一个实施例中，一种细胞疗法制造系统被提供。所述系统包括样本容器，配置成保存细胞疗法样本；以及读取器，与样本处理装置或制造位置共处，并且配置成从耦合到所述样本容器的跟踪装置来接收标识信号。所述系统还包括控制器，可操作地耦合到所述读取器，并且配置成：在所述标识信号的接收时访问与所述标识信号关联的处理协议的样本处理时间线；至少部分基于所述标识信号的接收的时间来确定与所述处理协议的偏差是否已经发生，所述偏差改变所述样本处理时间线；提供所述处理协议的一个或多个已更新估计完成时间；以及传递所述样本处理时间线的所述已更新估计完成时间。

在另一个实施例中，提供一种系统。所述系统包括多个样本处理装置，配置成处理患者样本。所述系统还包括多个读取器，分别与所述多个样本处理装置关联，其中各读取器配置成从与相应患者样本关联的跟踪装置来读取信息。所述系统还包括控制器，包括处理器，所述处理器配置成：接收对于按照处理协议来处理新患者样本的请求；基于来自所述多个读取器的信号来确定所述多个样本处理装置的可用性；以及至少部分基于所述可用性来提供所述处理协议的估计完成时间。例如，在一个实施例中，所述系统可在指配资源时考虑样本的临床优先级。在另一个实施例中，所述系统可考虑各种资源的可用性或状态(例如是否调度维护或停工期)。所述系统还可提供活动的等级有序序列，以最优地取得生产能力，并且在保持细胞质量的同时满足周转时间。

在另一个实施例中，提供一种细胞处理方法。所述方法包括以下步骤：在处理设施从收集设施来接收患者样本；使用耦合到一个或多个样本处理容器的一个或多个跟踪装置来跟踪所述处理设施中的所述患者样本；使用多个样本处理装置来处理所述患者样本，以生成经处理的患者样本；使用与相应样本处理装置关联的多个读取器从所述多个样本处理容器来捕获标识信息；从一个或多个样本处理装置来接收与所述患者样本相关的数据；基于所述数据和标识信息来估计所述患者样本的完成时间；以及向远程设施提供所述完成时间。

在另一个实施例中，提供一种细胞处理跟踪装置。所述装置包括：样本处理容器，配置成包含大量患者样本；可密封贮藏器，被结合到所述样本处理容器中或者耦合到所述样本此处理容器；以及跟踪装置，通过耐流体膜来封装，并且部署在所述可密封贮藏器中，并且其中通过耐流体膜所封装的所述跟踪装置配置成由操作员从所述可密封贮藏器中移开以便消毒和再使用，其中所述跟踪装置存储所述患者样本的标识信息，所述标识信息在所述跟踪装置被再使用时被擦除或改写。

在另一个实施例中，提供一种系统。所述系统包括控制器，所述控制器包括处理器，所述处理器配置成：接收具有临床诊断的与患者有关的信息；生成对按照处理协议来处理所述患者的样本的请求；从细胞处理设施来接收状态信息，所述状态信息包含对于按照所述处理协议的样本处理的可用时间；接收与一个或多个资源的可用性相关的信息；以及确定样本获取时间范围，所述样本获取时间范围准许在符合于所述一个或多个资源的所述可用性的所述可用时间之一的预定窗口之内向所述样本处理设施传输所述样本。

在另一个实施例中，提供一种系统。所述系统包括控制器，所述控制器包括处理器，所述处理器配置成：接收具有临床诊断的与患者有关的信息；生成对按照处理协议来处理所述患者的样本的请求；从细胞处理设施来接收状态信息，所述状态信息包含对于按照所述处理协议的样本处理的完成时间；接收与一个或多个资源的可用性相关的信息；以及确定疗法施行时间范围，所述疗法施行时间范围准许在符合于所述一个或多个资源的所述可用性的估计完成时间的预定窗口之内向疗法施行设施传输所述样本。

在另一个实施例中，提供一种系统。所述系统包括多个样本处理装置，配置成处理患者样本；多个读取器，分别与所述多个样本处理装置关联，其中各读取器配置成从与相应患者样本关联的跟踪装置来读取信息；以及控制器，包括处理器，所述处理器配置成：接收对按照处理协议来处理新患者样本的请求；基于所述多个样本处理装置中的一个或多个的可用性来估计制造工作流程中的潜在瓶颈的存在，所述可用性基于来自所述多个读取器的信号；以及更新各步骤的样本处理装置的数量以避免所述瓶颈。

在另一个实施例中，提供一种系统。所述系统包括：多个样本处理装置，配置成处理患者样本；多个读取器，分别与所述多个样本处理装置关联，其中各读取器配置成从与相应患者样本关联的跟踪装置来读取信息；以及控制器，配置成：接收对按照处理协议来处理新患者样本的请求，在所述患者样本正被处理的同时从所述处理装置接收细胞计数数据，并且基于细胞计数数据和样本处理工作流程中的下一个样本处理装置的可用性来估计完成时间。

附图说明

当通过参照附图阅读以下详细描述时，将会更好地理解本发明的这些及其他特征、方面和优点，在附图中，相似字符在附图中通篇表示相似部分，附图包括：

图1是按照本公开的实施例的细胞疗法治疗的示意表示；

图2是医院调度系统与细胞处理设施控制系统之间的交互的示意表示；

图3是静脉到静脉疗法过程跟踪的示意表示；

图4是按照本公开的实施例的患者样本调度工作流程的流程图；

图5是可被建模以用于生产资产利用的静脉到静脉细胞疗法过程的示例；

图6是按照本公开的实施例的细胞疗法制造过程的示意表示；

图7是按照本公开的实施例的细胞疗法过程动态调度系统的流程图；

图8是按照本公开的实施例的细胞疗法过程跟踪方法的流程图；

图9是按照本公开的实施例的高级细胞疗法制造过程的示意表示；

图10是按照本公开的实施例的对资源的患者剂量水平的建模分析；

图11是根据本公开的实施例的细胞疗法过程跟踪控制系统的框图；

图12是按照本公开的实施例的仪器控制系统的示意表示；

图13是按照本公开的实施例的跟踪装置组合件的图示；

图14是按照本公开的实施例的用于跟踪细胞疗法过程中的患者样本的用户界面的示例；以及

图15是按照本公开的实施例的用于实时跟踪细胞疗法过程中的资源的可用性的用户界面的示例。

具体实施方式

所公开的实施例可用来促进细胞疗法的生产，以便取得所指定细胞计数或质量，同时最小化“静脉到静脉”工作流程(包括患者样本收集、细胞疗法制造以及输送回到患者)的周转时间。各患者样本可因单独患者样本的独特生物特性以及制造阶段期间的生物过程中的偏差而经受可变性。例如，初始患者起始材料(常常是单采（apheresis）血液产品)将在供自体细胞疗法中使用的靶细胞(例如T细胞)的数量方面改变。另外，尽管使用标准化协议，生长速率和差别可在制造过程期间从一个供体样本到另一个供体样本而改变。在制造过程中开发标准操作协议(SOP)以最小化偏差。但是，这些SOP常常没有解决能够发生的全部可变性。例如，如果细胞比预计要更慢地生长(如通过细胞计数化验所测量)，则SOP可需要实时地修改，以便将细胞扩张阶段的持续时间延长直至取得靶细胞数量为止。这种可变性(若没有被解决)能够引起更低质量细胞产品或者在最坏情况下引起患者样本的损失。为此原因，实时检测过程可变性并且向操作员提供具有根据需要来修改协议并且确保成功制造运行的特定、标识和分级的机会的自动控制或定向I/O。

生物可变性还能够动态改变制造过程期间对设施中的劳动力和设备资源的需求。一些过程步骤对短时期要求某些资源，而其他过程步骤能够要求连续多天的资源(例如孵化器空间、生物反应器)。在需要时没有正确资源可能影响细胞质量，并且将延长总体周转时间。另外，这个可变性能够影响制造商的接收附加患者样本以供处理和/或准确调度对临床环境的细胞产品输送以供疗法施行或者区别地加速经过用于优先化顺序的过程的疗法的能力。

本文所提供的是在改进自体细胞疗法产品和质量的同时最小化制造的总体时间的技术，其进而可增加同质或分层临床优先级的一个或多个患者的自体细胞疗法制造过程的效能。所述技术分配作为患者属性(例如相对紧急程度)、在给定过程步骤的一个或多个患者细胞样本的扩张速率以及样本获取、处理和输送的定序的函数的生产资源。在某些实施例中，作为可用细胞扩张生产容量和护理计划中所要求临床结果的函数来调度样本以供生产。在另一个实施例中，作为以所指定服务等级(其可选地作为基于性能的服务来提供，其中在商业上保证细胞计数和/或周转时间和/或成本)取得所指定样本需求函数的生物过程配置的函数来调度样本以供生产。在另一个实施例中，所述技术准许动态过程控制取得细胞速率、计数和质量目标。在又一个实施例中，所述技术在样本为连续或者可选地被划分时确保从静脉到静脉的细胞样本的跟踪和安全性。对患者的样本回送通过细胞生产的速率和质量以及临床输送资源的可用性来设置。所公开的实施例准许作为患者属性(例如相对紧急程度或者如可设计的重要性的另一度量)、在给定过程步骤的一个或多个患者细胞样本的扩张速率以及样本获取、处理和输送的物流定序的函数的生产资源的分配。

虽然本公开的某些实施例针对自体细胞疗法(其涉及患者的自己的细胞的收集、操纵和重新插入)，但是所公开技术的应用可包括其他患者特定细胞疗法(一个患者供体为单个但不同的患者受体提供细胞)，或者异体细胞、修改的人体细胞、或者非人类细胞的异种移植。设想与所公开技术结合使用的基于细胞的疗法可包括用于器官或组织再生、癌症治疗、血液障碍、免疫疗法、心脏病的疗法或者任何其他基于细胞的疗法。

图1是自体静脉到静脉细胞疗法技术10的示意表示。调度需要细胞疗法治疗的患者12以便在收集设施16(通常为医院或门诊患者治疗设施)进行样本收集14。所收集样本18(其可以是血液、组织或者另一细胞样本)然后提供给细胞疗法处理设施20，其中所收集样本18经由细胞处理协议22经过适当处理，以生成细胞疗法产品24。但是，在某些实施例中，所收集样本18在与收集设施16共处的护理点设施被处理。所制造细胞疗法产品24然后用于患者12的细胞疗法治疗26中。例如，细胞疗法产品可注入患者的静脉。在提供细胞疗法产品24以用于细胞疗法治疗26之前，可针对监管(例如FDA)质量和安全要求的遵守来评估细胞疗法产品24。例如，这类要求可包括无菌性、特定细胞计数或者活细胞的特定计数(例如70%的最小细胞活性)。患者可具有其他临床活动13（例如化学疗法），其可与细胞疗法一起被共同管理。

图2是用于跟踪从静脉到静脉的细胞疗法生产的系统50的框图。虽然系统50示为具有与医院或另一医疗设施关联的医院调度控制器54并且配置成至少部分访问远程细胞处理设施控制器60，但是这些独立组件的某些功能可以被组合。也就是说，系统50(包括控制器60和控制器54)可组合为单个控制系统。备选地，控制器54、60的某些功能可分布在云计算环境中。相应地，系统50的控制器54、60的某些功能可适当地组合或交换。此外应当理解，医院调度控制器54可访问多个细胞处理设施控制系统60并且与其通信。另外，各细胞处理设施控制器60可从多个医院(其各具有专用调度控制器54)接收样本。系统50可使用各种输入和基于规则的逻辑来调度患者以进行患者样本获取(例如抽血)，以及调度患者样本向细胞处理设施的传输、指定生产计划并且基于患者样本可选地提供对细胞疗法产品的敏度和/或周转时间请求、确定细胞处理工作流程、对细胞疗法产品的生产的完成时间进行动态估计或建模、并具体调度护理提供者和物理资产以便向患者施行细胞疗法产品。

系统50中的医院资源信息62(例如房间可用性)、样本跟踪信息64、护理提供者信息65和患者信息66可用作输入来设计流程序列、定大小、控制和传输各患者样本的规则。细胞处理设施控制器60还可使用操作员信息70、样本跟踪信息64和资源信息72来跟踪各患者样本的生产，以确定静脉到静脉过程容量和移动规则，使得满足关键过程指示符，例如在给定(或测试假设)患者需求或周转时间的服务等级。在一个实施例中，系统50包括模拟逻辑75，例如基于模拟的转移函数(诸如例如离散事件模拟)，其用作系统50的控制逻辑，以编排细胞扩张需求到达模式、分配生产机器指配、基于所跟踪过程中的细胞的动态扩张速率来预报机器持续时间、改变作为最优机器指配和机器可用性或者对给定细胞样本的可靠性或相对效能的函数的生产中的流程模式、预报患者疗法输送的完成时间和输送临床的编排，使得扩张细胞以因延迟引起的细胞计数和质量的最小损失在物流上装运、传输给并且施行到患者。系统50促进改进一个或多个变化患者样本的细胞质量的改进控制。模拟逻辑75可以是医院调度控制器54或细胞处理设施控制器60其中之一或两者的一部分。

在一个实施例中，诊断有癌症并且被认为是按照所公开技术的细胞疗法的候选的患者由护理提供者来引入系统。如所述，护理提供者信息65可用作对系统50的输入。临床紧急性的量度归因于患者76的属性连同其他属性(例如作为患者信息66的一部分的姓名、生物和医疗状态、保险以及预期物流日期)。系统获取或访问资源信息62的物理状态(例如生产资产、人员、消耗品和设备或空间)，以便物理上获取样本并且返回经处理批量。系统50可创建空白新患者对象67，并且将偏好和指示符写入患者状态对象的结构化分类中。患者对象是状态引擎和描述符的集合以及模拟中的基本自主代理，其被系统模拟器和优化器给予护理计划。这个自主代理逻辑由主控连续更新，使得如果控制系统出故障或者被破坏，则患者对象将具有最新计划和指配信息，例如所优化样本处理序列是什么。这些序列包括(资源和时间的)确定性“最佳指配”以及可行和分级备选。除了被写入患者对象之外，镜像还由系统模拟逻辑75并发地写入系统数据档案。计算和更新模拟逻辑75，以预计在各过程步骤的给定时间的患者到达和处理。这个特征的目的是确保存在控制、患者对象及其自主配对(其与样本、历史数据和本地机器控制放置在一起)之间的同步。如果任何通信故障发生，并且如果尝试细胞定序步骤(其不同于处理协议)，则本地机器控制逻辑和系统其本身将在逻辑上响应并且警告过程告警。

模拟逻辑75通过创建实体和资源(其将在逻辑上由转变(工作流程)逻辑所控制)来设计与系统的核心时间流程相关的任务、资源和操作策略，其也是操作判定支持策略(其在模拟器从其设计转变成操作模式时实现系统的控制)。

例如，具有患者信息66的单独患者76是模拟逻辑中的实体。系统对一个特定且独特的患者76或若干患者76(其各可以是相互独特的或者可以是全部患者的子集，但是具有使他们成为有特殊兴趣的一组患者的属性)进行建模和跟踪。有特殊兴趣的示例是人口统计描述符(例如具有某个诊断的60-65岁之间的女性、“x医生”的患者、被选择使用细胞生产过程或设施的患者“y”、或者任何其他有意义的描述符(其使子集或全部患者成为分层或加标签或控制组的成员))。可使患者76称为群组的代表，例如患者76是患者类型，其表示相似类型的其他患者。对于系统的患者需求被建模为到达模式，其中具有其独特属性的特定患者76被呈现为在时间点到达或者可以是患者或患者类型到达时间的序列。患者通过人口统计和临床属性(其可用作对模拟逻辑75的输入)来表征。

在操作中，假设的持续时间估计和资源可用性可在样本的实际物理移动和处理正发生的步骤以及在历史聚合中实时地采用经由各种跟踪接口、用户输入、传感器等所提供的实际状态信息来替换。例如，物理上耦合到患者样本的跟踪装置可提供无线信号，其用来跟踪如本文所提供的细胞处理设施中的患者样本。这种信息可作为输入来提供给系统50。

将工作流程的实时状态信息与原始计划以及模拟逻辑75中的状态的动态预报进行比较。计算与当前的实际状态的预报误差以及与所预报状态的可能误差。优化算法调整资源的指配，以最优地满足一个或多个样本的计划和优先级，以及如果不可能的话则满足当前患者的计划和全部其他患者的并发需要。

控制细胞扩张过程定时与其他临床活动（例如化学疗法13）可取得产生于细胞疗法产品的高细胞计数和静脉到静脉最小延迟的临床结果。例如，患者的体外血细胞计数通常经由化学疗法的施行来管理，以及扩张细胞的重新插入对血细胞计数和条件的给定水平理想地定时。本技术同步这两个活动(化学疗法13和制造或处理22)，以最小化相对患者的医生正管理的生物状态的来自细胞扩张过程的降级或误定时。

在一个实施例中，在医院获取患者样本，以及医院调度控制器54预报进入细胞处理设施控制器60的患者，以调度进入制造过程或处理22(图1)的流程的未来患者样本，使得在那个患者的样本到达处理设施之前保留容量。处理作为响应于扩张过程的特定患者的细胞的函数来动态控制，以便高效地产生相对于也正被处理的全部其他患者细胞的必要细胞计数和质量。

类似地，一旦处理开始，根据细胞处理系统对细胞扩张速率和机器指配的表征，对细胞疗法重新注入回患者中进行预测，示例实施例中的医院然后能够将其消耗到调度控制器54中以便于患者调度其他临床活动13和资源指配。当医院的调度器54不能够进行概率预报或动态工作流程时，本系统50还可代替所述医院调度器来提供患者和资源的调度。这种环境的示例实施例将是本系统经由web入口和动态数据交换(患者和护理提供者可记录于其中或者从其中接收警告)对信息的发布和消耗。

在某些实施例中，系统50预报可能的未来实现的范围，以及随时间推移并且潜在的未来实现变为实际可测量动作，预报间隔变窄，并且资产指配、机器和操作物流控制接近确定性状态。所公开系统50并发地管理一个或多个患者(其临床护理处于不同阶段)。例如，患者76可例如在没有计划的情况下被引入系统50，以及例如只有临床紧急性的指示符继续经过调度，其然后以例如当前时间减2周来优化。患者的预计样本到达可例如由模拟逻辑75以当前时间减7至13天来估计，其特征在于具有11天的模式的泊松分布。随着时间和事件在物理世界中实现，情形汇聚和潜在资源指配选择被削减。

本技术可评估动态优化的关键性能指示符(KPI)或协议设置点：安全性(例如正确机器上的正确样本)；生产能力生产能力(例如所服务患者的数量或者对所指定间隔的细胞质量的最大化)；过程中工作的库存(细胞批量)最小化；与能量、消耗品和劳动力相关的操作费用最小化；履行误差(与目标装运日期的计划偏差)最小化；患者的临床量度、患者的分层或者患者的总数量的最大化。模拟逻辑可对给定时间周期或对给定样本的库存、操作费用、履行、风险和回报以及临床量度进行计算或建模。处理协议可考虑上述设置点或者作为对逻辑的约束来设计，以及可进行任何动态变化以遵守设置点。

在一个实施例中，系统可计算一个或多个度量以用于以最小单独或组合方差或组合加权方差来取得关键性能指示符，使得解决方案对外力的偏差(例如新患者到达、细胞生产速率和机器可靠性)是稳健的。例如，对于样本到机器的各个指配和患者计划持续时间(其是模拟逻辑中的可选择选项)，产生一种情形。对资源的指配的各个情形被复制例如30次，以捕获例如与概率假设的偏差的影响。对于各情形来计算与计划、目标的偏差或者只是自然偏差。逐对比较度量计算的总数及其对各情形的偏差。对于寻求最大化的度量，作为在最低偏差的最高关键性能指示符(KPI)结果的点是最优且稳健的。对于预期其值被最小化的度量，最优性是具有最小偏差的最低值。模拟和优化探索患者物流调度选择、机器指配选择，并响应于细胞生长的变化速率、生产机器维护、轮班调度和系统中的其他动态选择。

在一个实施例中，本技术促进样本处理装置对一个或多个患者样本的机器定序。机器可以是并联或串联的。系统50通过经过一个或多个时间间隔测试一个或多个患者的候选指配以查找稳健和最优解决方案，向一个或多个样本处理装置指配患者样本。在连续基础上复制优化，使得当装置的任何状态、样本细胞生长或患者状态变化时，自动地优化动态响应。相应地，系统50可在构建模型中使用经验、假设和/或实时信息来估计任何给定患者样本的细胞疗法产品的完成时间。

图3是可与所公开技术（例如系统50(参见图2)）结合使用的示例工作流程100的示意表示。虽然所示工作流程100包括与特定系统组件(其用来处理和/或调度患者样本)结合执行的特定步骤，但是应当理解，所示工作流程100是示例，并且所公开技术可与其他工作流程结合使用。工作流程100可使用顺序框架来实现，以描述细胞和物理系统状态控制。在某些实施例中，工作流程100开始于患者有癌症的诊断101，并且在细胞疗法输送产生了过程效能的最终临床确定时完成。

患者采用临床诊断101来确定为有癌症，并且表示一个或多个诊断测试，其计算细胞疗法的适当性量度以及细胞疗法的施行的一般临床工作流程和定时，例如调度细胞疗法生产102中涉及的细胞计数、时间线和资源。调度可由系统50的一个或多个控制器(例如控制器54、控制器60)(其管理医院和/或处理设施计划和资源)来执行。如所述，这些控制器的功能是系统50的一部分。细胞疗法生产102的调度还可涉及建立或选择患者样本的处理协议或生产计划，其采用所考虑的患者临床要求来设计。

患者的调度血液样本103被抽取并且被指配跟踪信息104，以及发送给有资格执行细胞扩张生产过程(其中样本在设施中处理以制造细胞疗法)的设施。例如，细胞使用生产过程105中的多个资源(其设计成了最优地取得所指定服务等级，并且控制成取得如由生产计划所指定的细胞计数和质量)来扩张和处理。在扩张细胞并且观测生物生产速率时，工作流程100跟踪过程106，以及考虑护理计划，生产继续进行直到由系统在调度步骤108调度临床重新注入。样本在物流流程中从实验室发送，以便被接收107以用于施行患者疗法109。临床细胞疗法治疗的效能例如经由后续测试110来评估，并且例如经调整以作为完成的过程。在一个实施例中，工作流程100可基于评估而重复进行。

在某些实施例中，系统50(参见图2)能够评估给定患者是否具有通过本细胞疗法系统的容量而可物流上治疗的癌症类型。要进行可行性确定，可指配资源，其可包括空间、资产、数据和进行评估的专业人员。例如，一种这样的资源是某位医生，其必须与其他必要资源(诸如例如检查室、设备、患者和某个信息)同时可用。这些依赖关系是诊断和疗法调度实体中的示例逻辑代码—其中各必要资源在临床活动开始之前在某个时间间隔存在、对临床活动的预计持续时间保持存在并且然后被释放以用于其他活动。系统50使用如Johnson在美国专利号8027849、8311850、20090119126和20120010901(通过引用以其整体为了全部目的被结合到本文中)所公开的方法对某个时间范围来计算资源的可用性，模拟逻辑采用应用协议接口将其作为对象来调用或者作为服务来调用，这可以是用户的偏好。类似地，血液样本获取步骤103激活任务集合来调度临床服务和患者，以提取血液以用于细胞扩增目的。在一个实施例中，系统还传递临床样本获取时间目标，以便将样本的获取与特定生产容量对齐，使得系统进行控制以取得细胞质量。从样本获取到细胞扩张的延迟能够使细胞计数降级，特别是在没有冷冻的情况下处理细胞时。

图4是静脉到静脉患者样本调度工作流程的流程图120，其中系统(例如系统50)还可对生产组件的每个及其相互之间相对于所扩增的细胞样本的生产能力的时间关系来评估容量是多少。因此使容量和时间可用性在所指定时间点可用于将给定样本指配到生产中。样本提取和传输被定时成使样本在未来到达生产线，定时到生产设备准备接收它的时间周期中。

另外，扩张细胞生产结果用来将细胞疗法重新施行到患者。基于细胞生物的描述属性以及相对于当前样本和所处理以及调度成要处理的全部其他样本的实验室的实际生产状态，模拟(例如经由模拟逻辑75所生成，参见图2)最初将预报概率持续时间用于扩张以达到靶细胞计数。当观测扩张的实际速率时，采用实际细胞计数和质量状态信息来更新模拟器中使用的形式假设。具有来自当前样本和全部其他样本的细胞扩张速率的实际变化的益处的模拟预报样本将准备好重施行回到患者的估计处理完成时间，并且这个预报或模型连同采用新样本的可用性的评估一起在步骤124提供给系统。调度患者、临床设施和资源的临床的施行控制基于设施中的可用性（例如第一可用摄取日期）来调度样本以用于生产(步骤126)，以及基于生产的预报或模型来调度样本获取(步骤128)并且传输到设施(步骤130)，例如调度可基于其中存在从生产扩张完成到细胞插入的最小时间损失的生产日期。模拟逻辑考虑逻辑协议、资产指配规则、移动策略、移动活动和必要资源的依赖关系。

在模拟模式中，基于先前观测和设计成系统的控制逻辑来假定任务的持续时间、资源的可用性、需求情形、移动响应和指配逻辑。样本生产能力、周转时间、资产利用以及细胞数量和质量的关键过程指示符采用模拟算法来估计。

一旦患者样本已到达细胞处理设施，基于样本其本身和/或设施的状态中的任何变化来动态地更新处理完成时间的估计(步骤132)。例如，细胞扩张持续时间可改变。附加可变性可被引入细胞获取、扩张和输送中，以便产生指定数量的细胞，并且使它们以最小损失而被输送以供重新插入患者。第三间隔是静脉到静脉持续时间。

任务和资源消耗采用基于约束的优化构造来最优地控制，去任务持续时间是概率性的并且与物理资源限度和机电生物系统的状态相互依存。任务持续时间预报通过离散事件模拟(其在实际活动之前计算情形)来产生。基于约束的方法得出资源和患者的各指配的关键路径。进行复制以表征偏差，其产生于预报误差、外因(诸如例如样本生长速率、机器可靠性和操作员熟练程度)。如果在三个指定间隔中任一个的持续时间超过取得给定细胞扩张计数所预期的时间量，则测试动态资产和资源指配，并且计算一个或多个样本的生产能力时间。将所计算的生产能力时间与预期时间进行比较，并且对指配、配置、操作选择的各情形得出计划方差。其平均循环时间和偏差是可用选择中最低的情形是比较优化和稳健的。在一个实施例中全因子模拟-优化-分类和分级可在一个或多个CPU上进行，以及在另一个实施例中可利用目标寻求随机优化，并且在另一个实施例中进行削减或情形合理化。

用于系统的时间和物理状态的动态控制的分析过程开始于将应用于细胞获取、传输和扩张过程的可行资源的识别。那些过程中的概率任务持续时间在实施例中从模拟来得出，并且在另一个实施例中通过统计回归来得出。这些持续时间然后通过基于约束的算法的基于优先顺序的逻辑来消耗，并且对各情形及其复制来计算关键路径。情形和复制结果然后被分级，并且然后根据得出与相对于结果和风险的控制点的最优集合的目标的偏差来分类。风险(与目标的偏差或者偏离的绝对值)可用于一个质量度量，或者可归一化并且对多个质量度量来合计。

疗法预约然后按照指配和控制判定设置点(其最稳健地取得一个或多个质量度量)的集合来调度(步骤134)。这个计划通知医院操作管理系统，并且在实际患者细胞生长活动之前设置细胞扩张机器容量的指配。一旦细胞扩张活动开始，则测量细胞生长和机器的状态，并且机器指配和物流控制相对于那个实际生长速率来更新。对用于获取预期状态的资源指配和机器的操作控制进行的那些校正通过系统模拟器采用带有重新初始化模型的实际状态信息的前向潜在路径的模拟来实现。计算最佳的新机器控制点、资源或患者计划，并且分析控制系统然后在下一个时间增量中重新计算，以便寻求如所测量并且与预期状态进行比较的系统状态的更优控制。

图5是可被建模以用于生产资产利用的静脉到静脉过程的示例。该过程开始于开始点172，触发与细胞样本获取(其在示范实施例中要求患者173、房间174和健康护理提供者176(其各自必须对准备和获取样本180所要求的时间周期具有特定可用性)的并发存在)对应的事件序列。如果三个必要的人或资产中任一个在调度任务时不可用，则获取样本的关键路径时间增加，从而延迟样本的获取。所调度的可用性和任务持续时间以概率方式表征。

在获取患者的细胞样本180时，传输182细胞，以到达184细胞扩张过程186。例如，细胞质量可通过靶细胞浓度或者活细胞的数量来定义，以及取决于细胞样本操控而可能随时间降级。如果细胞被获取但是然后在传输182中延迟或者在到达时在处理中延迟，则细胞没有得到改进，并且实际上可能降级。因此，控制处理中存在值，使得在到达时，细胞在特定机器(其已被定序，以便成为用于开始细胞扩张的处于正确物理和化学状态的可用资源)上以最小延迟而被处理。同样，如果是传输182例如因可预测物流(例如交通、运输资源可用性、天气)而将被延迟的情况，则细胞样本获取时间被控制成考虑那些延迟，例如在稍后时间采取样本提取。

在细胞处理186开始时，机器设定、协议和机器的多个序列通过所公开的发明被动态地控制以取得处理生产能力、机器状态和细胞扩张速率，以便最小化生产时间，最大化细胞质量，并且根据需要对多于一个患者使用生产资源、最优地分配资产以并发地取得这些目标来产生细胞。示例细胞扩张过程可具有两个并行步骤186和187，其在完成时可进行到两个其他过程3A和3B（188、189）中的任一个或两者，如由控制器190所路由和动态指配的，以便被处理直到完成。过程和机器指配的控制由系统控制器(例如控制器60，参见图2)(其跟踪生产环境中的全部细胞扩张活动和资源)来编排。在本示例中，判定点路由并且准备与过程3A和3B关联的两个样本处理装置。系统模拟器均允许本地路由控制器190本地优化路由，例如在过程3A和B具有相同持续时间和质量但是一个被占用了并且因而本地路由判定将会指配另一机器或过程序列时会发生的情况。但是，机器之间的全局定序可产生优良总设施生产能力或临床绩效。示例会是过程步骤3A和B在不同机器上所编排并且对某些细胞类型或细胞疗法产品以不同方式更为有效或者具有与各种细胞类型或疗法产品进行交互的不同处理能力或限制时的情况。模拟潜在路径和与机器的交互以及优先级和扩张速率或质量中的系统模拟器和优化器将样本引导到改进全局结果的模拟情形集合中的给定路径(186、187、188、189)。指配控制还响应于一个或多个患者的医疗状态变化而设法到来自原始计划的某个完成时间。因此重新调度和路由其他相互依赖的资源。通过生产所生成的细胞疗法产品192的输送时间也可动态移动，从而控制一个或多个患者的预计细胞质量变化，并且回传到过程控制指配。

细胞输送时间是经处理细胞疗法产品192持续时间和处理时间(其因控制信号或者由于处理速率变化偏差或者机器或资源故障而改变)的传输193的函数。扩张过程可动态改变，或者患者细胞输送重新调度以便在一个或多个患者的(一个或多个)给定时间完成。细胞疗法产品192对患者173(或者在其他实施例中，非自体示例中的不同患者)的施行涉及调度对于细胞疗法产品192的施行有资格的提供者195和房间194。

图6是经过特定样本处理装置所处理的患者样本201（例如由癌症患者所提供的血液样本）的工作流程200的示意表示。一个或多个患者样本201可以以某个速率(其作为量估计或者预定义计划的函数)到达系统。到达还能够根据到达的数量和/或到达的定时而随机发生。如果到达速率比处理这些实体的速率更快，则系统中花费的总时间变长。

样本201按照其到达模式202或者如由控制器60(图2)所引导的采取某种顺序经过工作流程200来处理。在各过程步骤，样本201可在被处理之前在队列中等待，直到资源准备好处理这个实体。工作流程可包括如由206和207所示的概率路由。

在各过程步骤，可存在多个子步骤209，其各要求(一个或多个)不同资源204、205并且花费不同时间。资源205可包括各种装置，其中包括作为非限制性示例所呈现的血沉棕黄层隔离器、摇床、生物安全室(BSC)、生物反应器、样本、细胞计数器、解冻器、离心机、磁颗粒分离器和/或孵化器。在范例209中，实体在过程步骤花费的时间量受到特定(一个或多个)资源的可用性以及利用这些资源的时间量所影响。例如，如果操作员(204)不可用但是孵化器在209中可用，则样本201必须等待直到两种资源均可用为止。在一个实施例中，资源204、205的可用性受到指配给总体过程的资源的数量、其工作条件(例如工作时长和/或因损坏或维修引起的不可用性)以及系统中在进行该请求时经过不同过程步骤的其他实体对这些资源的需求所影响。另外，如本文所提供，工作流程可包括提供在样本被处理时与样本有关的信息的步骤。例如，步骤可包括细胞计数。

样本通过工作流程200的进度能够受到到达速率的偏差、处理速率、资源可用性、处理时间和系统的当前状态所影响。这些依赖关系和偏差引起附加等待时间。离散事件模拟方式捕获这些复杂度。例如，如图7的流程图中所示，如本文所提供的方法200可包括访问特定患者样本的样本处理时间线的步骤(步骤224)。样本处理时间线可基于在样本到达细胞处理设施时或之前所建立的生产计划。如本文所提供的样本处理时间线可以是基于特定生产计划的经验或历史估计的样本的完成时间的估计或预报模型。样本处理时间线可经由系统50例如使用驻留在一个或多个控制器(例如控制器54、控制器60)上的模拟逻辑75来确定。预报还可基于设施中的其他样本的并发生产来考虑所调度样本的估计资源可用性。当样本被确定为不同于时间线(步骤226)(其可从生产过程中的样本、处理步骤和操作员资源的实时跟踪以及其他样本及其调拨的资源的全局跟踪来确定)时，方法220更新其估计完成时间(步骤228)。这样，估计完成时间是动态的，以准许患者疗法的更精确调度。应当理解，生产过程中的某些变化可以是时间线中性的，并且因此没有引起估计完成时间的任何更新。例如，样本可重新引导到与对样本的生产计划最初所指定的样本处理装置不同的样本处理装置。但是，这种变化可以不影响时间线。

处理协议和/或时间线偏差可包括先前或以后的估计完成时间、一个或多个步骤的序列的变化、一个或多个步骤的持续时间的变化、一个或多个步骤的添加、一个或多个步骤的去除、装置指配的变化、或者估计摄取日期的变化。在某些实施例中，偏差可通过涉及其他患者样本的事件来触发。例如，某个装置的可用性的缺乏可对其他样本具有下游影响。在另一个实施例中，偏差可通过样本其本身的特性(例如细胞计数、活性、生物标记的存在等)来触发。例如，低于阈值的细胞计数可与允许更长扩张循环的时间线的偏差关联。高于阈值的细胞计数可引起允许更短扩张循环的时间线的偏差。在一个实施例中，高于阈值的细胞计数准许从关联处理步骤的早期撤回。但是，这种撤回可取决于下游装置可用性。相应地，如果模拟逻辑没有确定潜在处理协议变化将引起改进的样本质量和/或更快的完成时间，则不可实现撤回样本或早期完成处理步骤并且进行到下一个步骤的判定。

在另一个实施例中，如图8的流程图中所示，时间线可基于表征该过程中生成的样本的实时数据来更新。样本由细胞处理设施来接收(步骤252)，并且放入过程流程中。在某些实施例中，在样本被接收时，可评估样本质量(254)，以确定从样本获取站点的传输期间的样本降级的程度(若有的话)。基于细胞质量的评估，可更新估计过程完成时间。例如，系统可访问表示具有相似质量属性(例如细胞计数、细胞活性、样本量)的样本的平均总过程时间的数据，以更新估计过程完成时间(若不同的话)。在一个实施例中，低细胞计数或活性可因增加的孵化或扩张时间而与更长总体过程关联。

在生产过程期间，患者样本可由一系列样本处理装置来处理。在一个实施例中，细胞可在细胞扩张装置中扩张(步骤256)，并且可对所产生的经处理样本中的细胞进行计数(步骤258)。细胞计数数据可作为对模拟逻辑的输入来提供给系统，以估计过程完成时间并且作为将样本移动到过程的下一顺序步骤的判定的一部分(步骤260)。例如，如果细胞计数低于阈值，则样本继续进行扩张，这可引起比预计要长的总体过程以及更迟的完成时间。即，扩张(步骤256)继续进行，以及另一个细胞计数(步骤258)在扩张之后执行。这些步骤可重复进行，直至达到预期细胞计数。如果细胞计数高于阈值，则样本可移动到下一个步骤，其可引起预计长度或更短过程以及未改变的或更早的完成时间。基于细胞计数的结果，系统(例如系统50，参见图2)可更新患者样本的估计完成时间(步骤262)。

用于设计、操作和控制静脉到静脉细胞疗法生产能力系统的集成方式平衡作为基础“物理学”的约束理论（TOC）的原理，其推动复杂生产能力系统通过产品的销售来生成一致收益的速率。按照TOC，存在限制生产能力的系统约束或控制点。通常，这个控制点是过程步骤或者具有最长循环时间的区域。这类似于与多个链路所连接的链。链上的“最弱链路”定义总体链的强度。增加最弱链路的强度不一定增加链的总体强度。备选地，使最弱链路更强(即，使最慢过程更快)将增加链的总强度(即，将增加系统的生产能力)，这可使另一个链路成为下一个瓶颈(即，下一个最慢过程变成新瓶颈或约束)。

作为示例，如果我们考虑图9中所示的高级细胞疗法过程，则孵化步骤272是由270、272、273和274所定义的过程步骤链中的最慢步骤。由于系统生产能力由这个步骤来限定，所以确保在最高级利用孵化资源是重要的。孵化资源的容量的任何漏失将降低系统生产能力或收益。

因此，按照TOC原理，过程和操作应当按照如下方式来设计：孵化资源从不使孵化器272缺少供应275，以避免空闲/不完全利用宝贵资源。避免因在后一过程步骤273中没有充分空间或资源所引起的阻塞276孵化资源也是关键设计和操作策略。例如，如果患者样本完成孵化器的使用并且选择必须移动到生物反应器，以及如果没有生物反应器可用，则它可在不再需要时必须继续占用宝贵的孵化器空间278。如果存在来自270的另一个样本并且准备孵化，以及如果不存在可用的另一孵化器，则孵化器资源容量将被浪费，因而降低收益机会。TOC也是用于基于当前条件来预测瓶颈的操作效率的推动力。在细胞疗法制造中，患者样本作为新的准备由细胞扩张系统所增强的样本到达设施。当新鲜样本到达时，需要准备270并且立即投入孵化器271。如果孵化器不可用，则必须采取其他措施，其可影响患者样本的质量，这反过来可影响治疗的功效。因此，在一个实施例中，通过基于预测孵化器空间可用性在获得样本的最优时间控制患者和医院来促进“适时”物流系统。

离散事件模拟方式可用于容量规划，以基于系统动态和监管要求来确定资源等级和布局暗示。图10是基于模拟的情形分析的示例。

在绘图281中，显示来自所进行以基于不同每年患者剂量水平286来确定关键资源283和数量287的模拟实验集合的结果。基于分析，资源等级发生变化，以便取得每年量目标，而没有因不充分资源等级288和284引起的不必要延迟。这个分析可基于设备和人员水平来通知决策者（例如制造团队）关于布局和空间要求。例如，也许有可能通过利用单个洁净室来取得1000单位/年的每年样本单位生产能力。但是，如果目标是取得5000单位生产水平，则相同洁净室将需要被复制5次。在绘图281中，假定不存在对洁净室中的开放样本的最大数量的监管限制。在绘图282中，进行了相似模拟实验，其具有用于将开放样本的数量限制到最大为6的添加约束289、290。基于这个监管约束并且对于模型中的给定假设，洁净室能够操控的最大量为200，其中具有在285中估计的资源等级。这个结果可对洁净室的数量和设施中的资源要求具有重大影响。

本公开的某些实施例促进在患者样本被处理以生成细胞疗法产品时对患者样本的跟踪。例如，样本跟踪信息可用作对模拟逻辑(其估计过程完成时间、基于资源可用性来确定生产计划等)的输入。例如，整个处理设施的患者样本可被跟踪到特定处理装置。这类装置可基于跟踪信息的接收来指示为不可用。也就是说，通过将特定样本与特定资源关联，细胞处理设施可评估总体资源可用性。此外，跟踪信息可允许系统跟踪整个设施的样本位置。

在某些实施例中，所公开技术使用控制系统300，其实现为如图11的框图中所示的控制器304。控制器可以是医院调度控制器54或者细胞处理设施控制器60(参见图2)的一部分。在所示实施例中，控制器304实现为细胞处理设施控制器60，其与装置328以及细胞处理设施的其他组件进行通信。但是应当理解，这只是示例，以及控制器304的硬件组件还可存在于或者实现为控制器54。此外，某些实施例，控制器304可在一个或多个样本处理装置上实现。

控制器304可包括处理器306，其可包括一个或多个处理装置以及存储由处理器306可执行的指令的存储器308。存储器308可包括一个或多个有形非暂态机器可读介质。作为举例，这类机器可读介质能够包括RAM、ROM、EPROM、EEPROM、CD-ROM或其他光盘存储装置、磁盘存储装置或者其他磁存储装置、或者能够用来携带或存储采取机器可执行指令或数据结构形式的预期程序代码并且能够由处理器306或者由任何编程的通用或专用计算机或者具有处理器的其他机器来访问的任何其他介质。控制器304还可包括通信电路314和/或输入和输出电路312，以促进与系统300的其他组件的通信。此外，控制器304可包括显示器310，其提供用于操作员交互的图形用户界面。

读取器320配置成经由接收器或收发器硬件352来读取信息。读取器320可与样本处理装置328以及由样本处理装置328来执行操作的样本处理容器330中的任何样本共处。替代地或附加地，读取器可与样本处理站或工作空间(其不包括样本处理装置328)共处。读取器320的中央处理单元372可执行存储器374中存储的指令。此外，在某些实施例中，读取器320可实现为边缘装置。例如，当实现为边缘装置时，读取器320可提供到网络中的入口点，并且可包括硬件电路，例如路由器、路由交换机、集成接入装置(IAD)、复用器、以及多种城域网(MAN)和广域网(WAN)接入装置。读取器320可包括板载输入/输出电路376、通信电路378、以及显示器380，其提供用于操作员交互的图形用户界面。读取器320可执行例程，以便在传送到控制器304之前将所接收信号(其采用特定协议，例如RFID协议)转化为http协议。

在所示实施例中，系统300包括一个或多个读取器320，其从控制器304读取标识信息并且进而将标识信息传递给控制器304。另外，读取器320可从共处的样本处理装置328(其可以是孵化装置、培养装置、纯化装置、分离装置、存储装置等)中读取信息。所述信息可包括装置标识和参数(例如操作参数)以及制造设施中的装置位置。标识信号可与控制器中的独特患者样本关联，并且可参考标识信息(例如患者或样本数量或其他信息)，以便将样本处理容器和包封样本与特定患者关联。例如，标识信号可包括独特标识符，其与控制器的数据库中的患者/样本信息关联(以及例如与患者关联或者指配给患者的处理协议)。在这类实施例中，标识信号将标识符与控制器304的存储器中存储的适当信息关联。

在另一个实施例中，与样本处理装置328共处的单独读取器320可提供样本处理装置信息，而无需每次使用该装置时从样本处理装置328中读取信息。也就是说，因为样本处理装置328甚至在患者和/或操作员发生变化时也可保持为相同，所以样本处理装置信息可存储在装置328和/或读取器320的存储器中，以供连同操作员或患者样本信息一起传送到控制器304。虽然在所示实施例中，控制器304实现为与读取器320和样本处理装置328分开的装置，但是应当理解，控制器304的某些功能性可附加地或替代地结合到样本处理装置328和/或读取器320中。例如，样本处理装置328和/或读取器320可包括处理器、存储器、I/O接口、显示器、通信电路等。读取器320还可从一个或多个样本处理容器330中读取信息。

如经由适当监测或感测电路从样本处理装置328所确定的样本信息（例如与样本有关的数据）也可经由联网连接或者经过读取器320来提供给控制器304。例如，当调度样本以用于计数步骤时，装置328可对样本中的细胞进行计数，以及装置328可在样本处理装置328的板载存储器中存储细胞计数值或相关信息。所述值或信息可连同样本的标识信息一起提供给控制器304，以便在模拟逻辑中用于确定处理协议是否遭遇任何偏差。在一个实施例中，所述值或信息可与由读取器320所读取的信息捆绑。在另一个实施例中，控制器从读取器320或者装置328来接收所述值或信息，并且将所述值或信息与样本(其基于由读取器320所读取的标识信号被确定为处于相同位置)关联。虽然在细胞计数的上下文中论述本示例，但是应当理解，表征被处理的样本的其他数据可由样本处理装置328来提供。

图12是样本处理设施中的工作站或工作区域的示意图。工作区域表示用于完成如本文所提供的细胞处理工作流程的步骤的区域。一个或多个读取器320例如经由操作员标记卡327来读取与操作员326关联的标识信息，并且其进而将标识信息传递给控制器304。另外，读取器320可从共处的样本处理装置328(其可以是孵化装置、培养装置、纯化装置、分离装置、存储装置等)中读取信息。在样本的处理期间，将样本转移到适当样本处理容器330中，以供与样本处理装置328配合使用。读取器320从样本处理容器上的跟踪装置340(示为RFID标签，例如跟踪装置340a）以及在某些实施例中从样本处理装置上的跟踪装置340b来读取信息。来自样本处理容器330的信息可包括患者样本的患者标识。信息还可包括样本处理容器330的标识信息或规格。在一个实施例中，样本处理容器包括其自己的标记或标签，其中具有可由读取器320来读取的容器标识信息。但是，附加地或替代地，这种信息可经由跟踪装置340a来提供。来自样本处理装置328的信息可包括装置标识和/或操作参数。读取器320还可从操作员标记卡327上的跟踪装置340c来捕获信息。由读取器320从跟踪装置340所读取的信息被发送给控制器304，以供关于正进行与患者关联的工作流程(其可经由读取器320来指示)的确认。控制器304可位于工作区域中，并且在某些实施例中可包括其自己的专用读取器320，以防止操作员必须用标记卡进入样本所在的洁净室。在其他实施例中，控制器304远离工作区域。来自读取器320的信号被提供给控制器304，并且可用来估计一个或多个样本的完成时间。在某些实施例中，读取器320可集成到样本处理装置328中。

细胞生产样本和生产设施优先采用资产管理来确保安全操作并且降低总体操作成本。样本资产管理可包括如本文所提供的读取器以及自主主动控制和交互标签，其在主控系统故障或者被断开时保持细胞样本的安全操控。

多个样本容器常常从一个位置移动到下一个位置（例如从不同收集站点），并且由各种机器来处理，其中与任何给定时间的特定容器的当前位置有关的某种不定性发生。当操作员将容器从一个位置移动到另一个位置或者移动容器编组以访问特定容器时，容器被错放或者放置到错误机器上或者与其他样本相混合的可能性增加。

读取并且与跟踪装置进行通信的过程一般包括使跟踪装置接近传感器。跟踪装置能够包括可操作以发射RF信号(或者备选地为脉冲信标)的有源RFID标签或者在被RFID传感器的射频场照射(此时它们向RFID传感器传送回信号)之前是无源的RFID标签。除了射频之外，其他类型的跟踪技术通信介质能够包括光(例如光的频率、图案或强度)、红外、电磁、超声等、或者它们的组合。

某种跟踪技术呈现低耐用性，并且常常要求大量的更换成本。例如，跟踪技术随其主动通信、本地处理和交互显示而是比较高成本的。通过再使用，存在与清洁或消毒关联的故障的增加可能性。跟踪技术的故障的增加可能性的另一个原因能够与暴露于其他样本、细菌、污垢或其他污染关联。需要改进的耐用性，以便降低因维护、清洁、消毒或杀菌所引起的故障的可能性。此外，维护和停工期可在资源使用中的估计间隙期间来调度。

本文所提供的是跟踪装置和组合件，其中具有保护装置的最高成本部分的保护元件以促进再使用。图13示出包括配置成接收标签405的第一封装膜420的跟踪装置340的示例。第一封装膜420可由防水或气密材料(例如聚乙烯、聚苯乙烯等)来形成。第一封装膜420的材料组成可以是透明的，使得人能够目视其中包封的便携装置的标识，以及阅读其屏幕和/或经由电容耦合或压力接触与其交互。第一封装膜420一般可配置成完全包封装置，并且防止渗透和/或是不透流体和污垢的。第一封装膜420可配置成隔离跟踪标签以免暴露于持续机械和流体浸渍接触，并且防止防腐剂、消毒剂和肥皂的渗透。第一封装膜420还可配置成隔离跟踪标签以免暴露于或者防止等离子体气体、紫外光或辐射曝光的渗透。

第一封装膜420的材料组成可对各种跟踪技术介质(例如光识别、条形码、射频、红外、紫外光等)是透明的，以允许标签405与跟踪系统的远程跟踪站(例如发射器、接收器或收发器或者其组合)进行通信。

第一封装膜420的实施例可以可操作以响应于能量的阈值应用(例如来自吹风机所吹送的热空气流的应用的阈值热量、光的阈值频率或强度)而收缩或减小尺寸，使得膜能够密封其中的便携装置以免暴露于流体(例如水、蒸汽、空气)。第一封装膜420的封装可包封成使得污垢或细菌不能穿透以到达对象410上磨损的跟踪标签405。封装膜420的实施例可对各个实施例来应用，包括具有采用胶水所包封和包装的气密熔合密封或机械干扰密封的收缩包装。第一封装膜420可包括一个或多个层。

封装膜420的实施例能够包括非暂态存储介质所存储并且从其中可检索的视觉指示符或者电子格式化状态指示符，其表示跟踪装置的消毒状态的剩余时间周期。封装膜420的实施例能够单独或者与以上所述相组合地包括所存储和可检索的视觉指示符或者电子格式化状态指示符，其表示任何消毒剂(其已经接触或渗透封装膜420或者与其中包封的标签405进行接触)的化学渗透的当前量度。在一个实施例中，小显示器（诸如例如经由本地处理器(其计算模型并且警告) 所驱动的液晶）提供量度、警报、状态信息和光代码(然后使其是经过封装膜可查看的)。

跟踪装置340(图13)还能够包括袋，其中具有带或附件440，其配置成接纳第一封装膜420以及其中包封的袋405。带440可配置成接纳或者机械上紧固到对象410的袋或容器的附属物，以便支持位置跟踪和标签405。带440的一个实施例能够包括由可操作以环绕或接纳对象410的附属物的材料组成所构成的管状形式。

带440的材料构造还能够包括具有用于接纳跟踪装置340的贮藏器的插套，例如配置有口盖部分455的小袋或口袋部分450。口袋部分450能够包括朝口袋部分450的所限定空间的开口端460，其一般配置成接纳第一封装膜420以及其中包封的跟踪标签405。口袋部分450可与带440整体构成或者通过机械连接装置(例如维可牢、粘合剂、插塞连接件等)或者热熔合或化学接合来附连到带440。口盖部分455可整体构成以或者通过机械连接装置(例如维可牢（Velcro）、粘合剂、插塞连接件等)或者热熔合或化学接合来连接到口袋部分450。口盖部分455一般可配置成覆盖开口端460，以便将跟踪标签405束缚在带440的口袋部分450中。

带440的口袋部分450和口盖部分455可由响应接收阈值能量(例如光的频率或强度、来自吹风机的热空气的应用的增加温度等)的应用而减小尺寸或收缩的材料组成来组成，以便采用禁止污垢或碎屑或飞溅流体(例如血液、水)渗入口袋部分450的方式来密封口袋部分。

带440可采用与响应于能量(例如来自吹风机或类似装置的热空气的吹送)的应用相似的方式来构成，以便围绕人的附属物拉紧或减小尺寸。此外，带或口袋部分和口盖部分的材料组成一般可以是透明的，以便允许人一般目视其中包封的跟踪标签405的标识。

带440和/或口袋部分450的实施例可与膜整体地构成或者与其无关地构成。带440或口袋部分450还能够通过机械连接装置(例如粘合剂、带扣、夹具、维可牢等)465来附连到封装设备。带440可由与封装设备相似的材料组成来组成，以便采用响应于能量的阈值应用(例如光的阈值频率或波长或强度、从吹风机所吹送的热空气的阈值温度)的类似方式来收缩或减小尺寸。在另一个实施例中，带440能够包括一个或多个吊带，其通过机械装置470(例如粘合剂、夹具、带扣、维可牢等)固定在人的附属物周围。

跟踪标签405的实施例能够包括天线、接收器、发射器或收发器或者其组合，其配置成经由跟踪技术介质(例如光识别、条形码、射频、红外、紫外光等)以已知方式进行通信。标签405可与固定传感器结合采用，以跟踪对象的位置以及相对于预定界标或区域的对象的其他预期参数。标签405可以是无源标签，其响应于从固定跟踪系统接收第一信号而传送具有佩戴标签的人或资产的标识符的信号。标签405也能够是有源标签，其在持续或周期的基础上传送具有样本的标识符的信号。

第一封装膜420和/或带440中包含的标签405可包括向标签405供电的能量源475，能量源475的类型包括电池、可操作以将运动、振动、太阳能、热能、射频能量等转换成电能以向跟踪标签和/或与其结合使用的其他传感器供电的能量采集技术等。在一个实施例中，标签405可由使用中的样本处理装置来供电。例如，当装置是摇床时，摇摆运动可向标签405供电。这样，当装置不操作时，没有电力被提供给标签405。进而，不接收样本的跟踪信息。第一封装膜420和/或带440还可配置成接纳纸张或其他可打印介质，以便打印有佩戴跟踪装置340的对象的标识码或姓名。带440可采用彩色图案或者其组合来标记，以提供视觉标识。带440可标记成使得与光学扫描仪(未示出)配准。带440可通过内部或外部触发装置使其彩色图案动态改变，以指示状态的变化。带440和第一封装膜420可至少包括透明的限定窗口空间480，以便传送无源RFID或红外信号或光信号，其可以是连续的或者内部或外部触发。带440的直径可以是可变的，以便附连到各种类型的容器或袋410(包括物理装置、一次性商品)。带440的实施例能够包括机械连接装置，以避免收缩装配之后的重新扩张。

跟踪装置340可配置成接纳并且保护易受对暴露于消毒剂或体液或碎屑的故障或不正确操作的增加概率的其他类型的电子装置405，这类装置405(例如传感器)包括：记录或测量声音、血糖水平、饱和氧含量、温度、血压、光、电导、运动或振动、RF信号、光信号、红外信号的装置；在皮肤表面创建电场的装置；配药(例如经由泵、流量控制、皮肤吸收等)的装置；记录超声波的装置；输出装置（例如LCD屏幕）；例如位置跟踪传感器(电磁传感器)等的装置；以及包括电极以检测和存储人体所生成的生物电势信号(例如脉冲、心电图等)的装置。

已描述了跟踪装置340的实施例的一般构造，下面是上述跟踪装置组合件340的操作的方法的一般描述。

该方法能够包括在跟踪装置340中包封标签405，使得细胞、污垢和细菌污染一般没有穿过装置340并且与标签405进行接触。跟踪装置340的实施例可减小尺寸或收缩以卷绕电子装置420。为了便于举例而假定电子装置420包括跟踪或者跟踪和控制装置405。包封标签405的方法能够包括将标签405浸入不透溶剂壳体（其中壳体是软或硬的），以便形成装置405周围的封装膜420。封装膜420能够包括结合吊带或其他机械连接件470的能力。封装膜420可由针对消毒溶剂(其用来在健康护理环境或临床环境中进行消毒)的渗透是化学抗性的材料组成来制作。

该方法还能够包括为带440提供口袋部分450，以接纳封装膜420和包封电子装置405。带440的实施例能够包括管状类型形式的塑料材料组成，其配置成接纳也被跟踪和控制的样本容器或人的附属物。口袋部分450可整体构成以或者通过机械连接(例如粘合剂、维可牢、带扣等)来附连到带440。口盖部分455可耦合成一般覆盖口袋部分450。通过口袋部分450的开口端460中的封装膜420和包封标签405的插入，口盖部分455可在开口之上折叠，以便在带440的口袋部分450中包封封装膜420和袋405。带440和附连口袋部分450的材料组成可与封装膜420的材料组成一般相似，使得能量(例如热、化学等)的应用能够使口盖部分455和口袋部分450一般接合成使得密封包封封装膜420和标签450，以免暴露于流体(例如水、蒸汽、消毒化学品等)或其他污染。带440的封装膜420和口袋部分450的材料组成可以是使得人能够目视其中包封的标签405的标识。通过附属物465到带440中的插入，如上所述的能量的应用能够使带以紧贴方式减小尺寸或者收缩装配在附属物465周围以防止移开。临床医生或技工能够目视并且随接纳带440的对象410的标识来存储标签405的标识，以便可操作以跟踪和存储在设施经过治疗或诊断的对象410的移动。

在结束样本和/或人的跟踪时，跟踪装置340的移开能够包括切割带440以便从附属物465或对象410释放或移开。带440本身可以是可弃置的，而封装膜420和包封标签405可保留、消毒并且再次使用。封装膜420和包封标签405的消毒能够包括切割带440的口袋部分450以移开封装膜420和包封标签405而无需干扰标签405周围的封装膜420的构造，并且在封装膜420和包封标签405应用消毒剂或另一清洁溶液。应用消毒剂或另一清洁溶液能够包括消毒或清洁溶液中的封装膜420和包封标签405的擦拭或浸渍。例如，封装膜420和包封标签405可在消毒剂(例如CIDEXTM)中完全浸渍阈值时间周期。封装膜420防止消毒剂渗透并且接触到包封标签405(这原本会增加腐蚀或者以其他方式损坏标签405的可能性)，并且由此防止标签405与另一人的后续再使用。封装膜420和包封标签405还能够通过在水蒸汽中浸渍阈值时间周期来杀菌。再使用还可包括改写或擦除标签405中存储的现有标识数据。

包括其显示器、电池和传感器的电子装置可能对温度是敏感的。本发明在其理想实施例中作为具有预计用例的系统来设计和应用。例如，位于装置405周围的封装膜420内部的热质量可设计成使得对杀菌的消毒持续时间吸收热能，使得电子装置及其关联组件通过热质量中的热吸收来保持为低于其阈值温度损坏点。所述热质量的设计密度是作为离膜420和封装装置405的距离的函数可选择的，以便允许膜420达到并且保持在必要温度，同时装置405也保持其设计温度范围。在消毒之后，可使封装膜420中包封的标签405可用于以与以上所述相似的方式与另一个对象410配合使用。

所公开实施例还可与一个或多个操作员界面结合使用。图14和图15是示例用户界面显示，其可用来跟踪患者样本的工作流程的验证。所示显示可与系统50(参见图2)结合用来调度患者并且跟踪患者样本。例如，在图14中，可跟踪新样本801，并且可显示诸如样本到达日期802和估计完成时间803之类的信息。用户界面的其他显示屏幕可提供工作流程概览、样本跟踪、实时过程更新等。未来样本801的定时和数量能够通过采用样本的当前状态、设备和人类资源状态以及可用性以初始化模拟模型并且模拟未来状态来确定。图15是显示当前资产利用901的示例，包括哪些样本占用哪些资产902、903以及各资产对容量规划和预防性维护的长期利用905。

本发明的技术效果包括细胞疗法生产的改进样本跟踪和生产能力。所公开技术促进具有更少停工期的细胞疗法产品制造资源的改进利用。此外，处理设备的控制可取决于对工作流程中的先前步骤的遵守。这类技术可用来改进细胞疗法生产的生产能力和质量。另外，所公开技术可改进细胞疗法患者的患者调度以及医院和提供者资源利用。

本书面描述使用示例来描述某些实施例(包括最优模式)，并且还使本领域的技术人员能够实践本发明，包括制作和使用任何装置或系统，以及执行任何结合方法。本公开的专利范畴由权利要求来定义，并且可包括本领域的技术人员想到的其他示例。如果这类其他示例具有与权利要求的文字语言完全相同的结构元件，或者如果它们包括具有与权利要求的文字语言的非实质差异的等效结构元件，则它们意在落入权利要求的范畴之内。

Claims (29)

1.一种细胞疗法制造系统，包括：

样本容器，配置成保存细胞疗法样本；

读取器，与样本处理装置或制造位置共处，并且配置成从耦合到所述样本容器的跟踪装置来接收标识信号；以及

控制器，可操作地耦合到所述读取器，并且配置成：

在所述标识信号的接收时访问与所述标识信号关联的处理协议的样本处理时间线；

至少部分基于所述标识信号的接收的时间来确定与所述处理协议的偏差是否已经发生，所述偏差改变所述样本处理时间线；

提供所述处理协议的一个或多个已更新估计完成时间；以及

传递所述样本处理时间线的所述已更新估计完成时间。

2.如权利要求1所述的系统，其中，所述一个或多个已更新估计完成时间包括相应多个潜在处理协议的多个估计完成时间，并且其中所述控制器配置成基于相应估计完成时间来选择所述潜在处理协议之一。

3.如权利要求1所述的系统，其中，所述控制器配置成至少部分基于制造区域和所述样本容器的标识或位置以及各制造区域处的所述样本容器的持续时间来确定与所述样本处理时间线的偏差是否已经发生。

4.如权利要求1所述的系统，其中，所述控制器配置成至少部分基于由所述样本处理装置所收集的数据来确定与所述样本处理时间线的偏差是否已经发生。

5.如权利要求4所述的系统，其中，所述数据是细胞计数。

6.如权利要求5所述的系统，其中，所述控制器配置成基于细胞计数低于阈值来提供更迟的已更新估计完成时间。

7.如权利要求5所述的系统，其中，所述控制器配置成基于细胞计数高于阈值来提供更早的已更新估计完成时间。

8.如权利要求1所述的系统，其中，所述控制器配置成基于所述细胞疗法样本的工作流程中的下一个样本处理装置的可用性的缺乏来将所述样本处理时间线更新成对所述样本处理装置具有更大时间块。

9.如权利要求1所述的系统，其中，所述控制器配置成在所述样本容器处于所述接收器的范围中时将所述样本处理装置标记为不可用于另一个细胞疗法样本。

10.如权利要求1所述的系统，其中，所述样本处理装置同时使多个细胞疗法样本适应处理，并且其中所述控制器配置成在所述样本容器处于所述读取器的范围中时将所述样本处理装置的处理时隙标记为不可用。

11.如权利要求1所述的系统，其中，所述样本处理装置的运动配置成向所述跟踪装置供电，并且其中所述控制器配置成基于所述标识信号的接收来确定所述样本处理装置处于操作中。

12.如权利要求1所述的系统，其中，所述控制器配置成基于所述偏差来评估所述细胞疗法样本的质量。

13.如权利要求1所述的系统，其中，所述控制器配置成将所述样本处理时间线和所述已更新估计完成时间用作输入，以提供类似细胞疗法样本的估计完成时间。

14.如权利要求1所述的系统，其中，所述类似细胞疗法样本具有与所述细胞疗法样本类似的细胞计数或活性百分比。

15.一种系统，包括：

多个样本处理装置，配置成处理患者样本；

多个读取器，分别与所述多个样本处理装置关联，其中各读取器配置成从与相应患者样本关联的跟踪装置来读取信息；以及

控制器，包括处理器，所述处理器配置成：

接收对于按照处理协议来处理新患者样本的请求；

基于来自所述多个读取器的信号来确定所述多个样本处理装置的可用性；以及

至少部分基于所述可用性来提供所述处理协议的估计完成时间。

16.如权利要求15所述的系统，其中，所述控制器配置成从所述多个样本处理装置中的一个或多个来接收与所述患者样本中的一个或多个相关的数据，以确定所述估计完成时间。

17.如权利要求16所述的系统，其中，所述控制器配置成基于所述数据来确定附加新患者样本的总体容量。

18.如权利要求16所述的系统，其中，所述数据是所述一个或多个患者样本的细胞计数。

19.如权利要求15所述的系统，其中，一个或多个读取器配置成周期地查询所述跟踪装置，以确定所述患者样本是否正由相应样本处理装置来处理。

20.如权利要求15所述的系统，其中，控制器配置成基于所述信号来确定所述样本处理装置中的每个的使用。

21.如权利要求20所述的系统，其中，控制器配置成基于所述使用中的估计间隙来调度所述样本处理装置中的至少一个的维护。

22.如权利要求20所述的系统，其中，控制器配置成基于所述样本处理装置的可用性和所述使用来调度与所述处理协议兼容的利用不足的样本处理装置上的所述患者样本。

23.一种细胞处理方法，包括：

在处理设施从收集设施来接收患者样本；

使用耦合到一个或多个样本处理容器的一个或多个跟踪装置来跟踪所述处理设施中的所述患者样本；

使用多个样本处理装置来处理所述患者样本，以生成经处理的患者样本；

使用与相应样本处理装置关联的多个读取器从所述多个样本处理容器来捕获标识信息；

从一个或多个样本处理装置来接收与所述患者样本相关的数据；

基于所述数据和标识信息来估计所述患者样本的完成时间；以及

向远程设施提供所述完成时间。

24.如权利要求23所述的方法，包括向所述远程设施提供新患者样本的估计可用性。

25.如权利要求23所述的方法，其中，所述样本处理装置中的一个或多个被配置成同时处理多个患者样本。

26.一种细胞处理跟踪装置，包括：

样本处理容器，配置成包含大量患者样本；

可密封贮藏器，被结合到所述样本处理容器中或者耦合到所述样本此处理容器；以及

跟踪装置，通过耐流体膜来封装，并且部署在所述可密封贮藏器中，并且其中通过耐流体膜所封装的所述跟踪装置配置成由操作员从所述可密封贮藏器中移开以便消毒和再使用，其中所述跟踪装置存储所述患者样本的标识信息，所述标识信息在所述跟踪装置被再使用时被擦除或改写。

27.一种系统，包括：

控制器，包括处理器，所述处理器配置成：

接收具有临床诊断的与患者有关的信息；

生成对按照处理协议来处理所述患者的样本的请求；

从细胞处理设施来接收状态信息，所述状态信息包含对于按照所述处理协议的样本处理的可用时间；

接收与一个或多个资源的可用性相关的信息；以及

确定样本获取时间范围，所述样本获取时间范围准许在符合于所述一个或多个资源的所述可用性的所述可用时间之一的预定窗口之内向所述样本处理设施传输所述样本。

28.一种系统，包括：

控制器，包括处理器，所述处理器配置成：

接收具有临床诊断的与患者有关的信息；

生成对按照处理协议来处理所述患者的样本的请求；

从细胞处理设施来接收状态信息，所述状态信息包含对于按照所述处理协议的样本处理的完成时间；

接收与一个或多个资源的可用性相关的信息；以及

确定疗法施行时间范围，所述疗法施行时间范围准许在符合于所述一个或多个资源的所述可用性的估计完成时间的预定窗口之内向疗法施行设施传输所述样本。

29.一种细胞处理系统，包括：

多个样本处理装置，配置成处理患者样本；

多个读取器，分别与所述多个样本处理装置关联，其中各读取器配置成从与相应患者样本关联的跟踪装置来读取信息；以及

控制器，包括处理器，所述处理器配置成：

接收对按照处理协议来处理新患者样本的请求；

基于所述多个样本处理装置中的一个或多个的可用性来估计所述处理协议中的潜在瓶颈的存在，所述可用性基于来自所述多个读取器的信号；以及

通过从所述处理协议中消除所述一个或多个样本处理装置或者重新分配所述一个或多个样本处理装置来更新所述样本处理协议，以避免所述瓶颈。