CN108376565A - 一种脑胶质瘤Ki-67表达水平的影像组学预测方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种脑胶质瘤Ki‑67表达水平的影像组学预测方法，在脑胶质瘤数据库中收集具有较低级别脑胶质瘤样本患者所对应的关键分子标记物Ki‑67表达状态；提取各较低级别脑胶质瘤样本的影像组学表征；筛选出不同Ki‑67表达状态下患者的差异影像组学特征，建立线性回归模型；根据所建立的线性回归模型，统计计算并筛选出与脑胶质瘤Ki‑67表达水平相关的影像组学特征，形成预测模型；筛选出患者的影像组学特征，根据预测模型预测患者的脑胶质瘤分子标记物Ki‑67表达水平。本发明基于现有脑胶质瘤影像学和基因组学数据库，采取了线性回归模型的方法，通过所建立的预测模型快速、准确分析得到能反映肿瘤遗传学特点的影像组学表征，更准确预测脑胶质瘤患者的Ki‑67表达水平。

Description

一种脑胶质瘤Ki-67表达水平的影像组学预测方法
技术领域
本发明属于脑胶质瘤领域，具体涉及一种脑胶质瘤Ki-67表达水平的影像组学预测方法。
背景技术
脑胶质瘤是最常见的脑部恶性肿瘤，其中约30％为低级别胶质瘤，尽管低级别胶质瘤有相对较好的预后，但几乎所有的低级别胶质瘤都会发展为具有高死亡率的高级别胶质瘤。其中脑胶质瘤中Ki-67的表达水平可用于辅助判断胶质瘤的等级，且能较准确的反应胶质瘤肿瘤细胞的繁殖水平，对判断胶质瘤预后具有重要的参考价值。
较低级别胶质瘤的遗传背景决定了肿瘤的生长和侵袭等生物学行为，而后者可在磁共振成像中表现出来。由于较低级别胶质瘤的遗传学背景具有明显异质性，肿瘤磁共振表现也呈现出多样性。中国专利文献CN 106683081中公开了基于影响组学的脑胶质瘤分子标记物无损预测方法和预测系统，其主要基于影像组学的胶质瘤分子标记物IDH1无损预测，采用基于卷积神经网络的三维磁共振图像自动分割方法，对分割得到的周六配准到标准脑图集，获取肿瘤分布的多个特征，提取相关的110个特征后再通过支持向量机和AdaBoost分类器得到对IDH1预测精度为80％的分类；同时，由于IDH1属于二分类，突变或不突变两种，在预测的精确度上存在偏差较大。
发明内容
针对现有技术中的以上不足，本发明为了更准确对脑胶质瘤Ki-67表达水平进行预测，提供一种脑胶质瘤Ki-67表达水平的影像组学预测方法。
为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种脑胶质瘤Ki-67表达水平的影像组学预测方法，所述方法包括如下步骤：
步骤一、在脑胶质瘤数据库中收集具有较低级别脑胶质瘤样本患者所对应的关键分子标记物Ki-67表达状态；
步骤二、提取步骤一中各个较低级别脑胶质瘤样本的影像组学表征；
步骤三、对步骤二中所得到的影像组学表征进行筛选，筛选出不同Ki-67表达状态下患者的差异影像组学特征，并建立线性回归模型；
步骤四、根据所建立的线性回归模型，统计计算并筛选出与脑胶质瘤Ki-67表达水平相关的影像组学特征，形成Ki-67表达水平的预测模型；
步骤五、筛选出患者的影像组学特征，根据所建立的预测模型预测患者的脑胶质瘤分子标记物Ki-67表达水平。
所述步骤一中所收集的较低级别胶质瘤样本患者的入选标准：无脑瘤肿瘤史、无前期脑部活检史或颅脑手术史、无前期脑部放疗和化疗病史。
所述步骤二中提取脑胶质瘤患者样本的影像组学表征包括T1、T2、T1增强、DWI、FA图和ADC图中一种或几种的组合。
所述步骤二中通过提取脑胶质瘤最大侵袭层面的影像组学特征，用于反映脑胶质瘤侵袭性最强区域的属性。
或优选地，所述步骤二中通过提取原始空间内完整脑胶质瘤的三维影像组学特征，用于反映脑胶质瘤的全局属性。
所述步骤三中将具有较低级别脑胶质瘤样本患者的Ki-67表达水平按照细胞核染色等级划分为至少两组，筛选出各组间的差异影像组学特征，建立线性回归模型。
所建立的线性回归模型：Yi＝β0+β1X1i+β2X2i+…+βkXki+μi；
其中：Y是通过模型计算后得到的Ki-67表达水平的预测值；
X是用于建立预测模型的影像组学特征；
k是有k个特征，i是指第i个患者；
β是特征所对应的系数；
μ是模型残差。
按照细胞核染色的高低将患者的脑胶质瘤样本Ki-67表达水平分为高表达组和低表达组；
所述低表达组中的细胞核染色：(-)，0～10％，
(+)，11～30％；
所述高表达组中的细胞核染色：(++)，31～70％，
(+++)，71～100％。
所述步骤四中所形成的Ki-67表达水平的预测模型为：
Correlation_2×1.9326+Energy_6×(-0.00066)+Energy_8×0.001067+HighGray-Level Run Emphasis_3×0.000903+Maximum_1×0.001417+Range_1×(-0.00136)+Range_5×0.00073+Range_8×(-0.0012)+Spherical Disproportion×0.85227；
其中：上述预测模型的构成是影像组学特征与其对应的系数的线性组合，上述公式中的系数是根据现有脑胶质瘤数据库计算得到。
本发明技术方案，具有如下优点：
A.本发明基于现有脑胶质瘤影像学和基因组学数据库，采用磁共振图像影像组学分析技术，选取前期研究证实的与较低级别胶质瘤恶性进展关系密切的关键分子标记物Ki-67表达状态，采取了线性回归模型的方法，通过所建立的预测模型快速、准确分析得到能反映肿瘤遗传学特点的影像组学表征，更准确预测脑胶质瘤患者的Ki-67表达水平。
B.本发明采用提取原始空间内完整肿瘤的三维影像组学特征，即扫描后大脑的真实空间，用来反映肿瘤的全局属性；而目前所使用的标准化空间是为了成组图像处理的便利，将个体化的空间通过几个形变转换成标准的空间，在转换过程中，病变的形状、大小和磁共振信号都会发生一定变化，因此，本发明通过对原始空间病变磁共振信号分析所建立的模型是依据原始磁共振信号，相对于现有技术中所采用的先对准到标准化空间的处理方式，本发明计算出的结果和预测模型更为准确。
C.本发明中所预测的Ki-67指标是分四个等级，因此在所建立的Ki-67预测模型对受试者的进行Ki-67表达水平评估时，四个等级的Ki-67预测比二分类的IDH1预测更精确，同样具有有更大的推广应用价值。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式，下面将对具体实施方式中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是本发明所提供的预测方法流程图；
图2是本发明所提供的预测方法框图；
图3是本发明所提供的较低级别胶质瘤影像组学特征提取与相关性分析路线图。
具体实施方式
下面将结合附图对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
如图1和图2所示，本发明提供了一种脑胶质瘤Ki-67表达水平的影像组学预测方法，包括如下步骤：
【S01】在脑胶质瘤数据库中收集具有较低级别脑胶质瘤样本患者所对应的关键分子标记物Ki-67表达状态。
本发明中所收集的较低级别胶质瘤样本患者的入选标准：无脑瘤肿瘤史、无前期脑部活检史或颅脑手术史、无前期脑部放疗和化疗病史。进一步地还可以包括：组织病理学证实的较低级别胶质瘤；可获得术前磁共振成像数据；肿瘤样本可用于分子遗传学检验。
在脑胶质瘤数据库中对收集上来胶质瘤样本通过遗传学检测方法获得Ki-67表达水平。
【S02】提取【S01】中各个较低级别脑胶质瘤样本的影像组学表征。【S02】步骤与【S01】步骤无先后顺序。
所提取脑胶质瘤患者样本的影像组学表征包括T1、T2、T1增强、DWI、FA图和ADC图中一种或几种的组合。进行影像学分析，形成二维组学特征和三维组学特征。
T1：T1加权成像；
T2：T2加权成像；
T1增强：注射造影剂后的核磁T1加权成像；
DWI：弥散加权成像；
FA图：各向异性分数图(基于DWI中的参数各向异性分数)；
ADC图：表观弥散系数图(基于DWI中的参数表观弥散系数)。
回顾性连续采集入组较低级别胶质瘤患者的磁共振影像，拟采集图像序列：
【3D-T1结构成像】：矢状位扫描，TR＝2100ms，TE＝2.5ms，翻转角(FA)＝7°，FOV＝256×256mm2，体素大小＝1.0×1.0×1.0mm3；
【T2加权成像】：TR＝5500ms；TE＝120ms；FOV＝240×240mm2；体素大小＝1.0×1.0×5.0mm3；
【Flair成像】：TR＝8000ms；TE＝100ms；TI＝2000ms。翻转角(FA)＝15°；FOV＝240×240mm2；体素大小＝1.0×1.0×5.0mm3；
【T1加权对比增强成像】：静脉注射钆喷酸注射液之后采集T1对比增强图像，注射剂量为0.1mmol/kg，TR为450ms，TE为15ms，层厚5mm，FOV＝240x240mm2。
本发明采取两种方法提取影像组学特征：①提取肿瘤最大侵袭层面的影像组学特征，反映肿瘤侵袭性最强区域的属性；②提取原始空间内完整肿瘤的三维影像组学特征，反映肿瘤的全局属性。
上述两种方法的特征提取同时进行，可以通过预测模型中比较两者的预测效力。影像特征提取和相关性分析技术流程如图3所示：
其中，需要计算的影像组学特征参数包括：图像灰度基本特征、图像形状和体积特征、图像灰阶特征和共生矩阵纹理特征。
第一组：图像灰度基本特征
1.最大值(Maximum)
2.最小值(Minimum)
3.中位值(Median)
4.值域(Range)
5.均值(Mean)
第二组：图像形状和体积特征
1.三维最大径(Maximum 3D diameter)
2.肿瘤表面积(Surface area)
3.体积(Volume)
4.紧密度(Compactness)
5.球体不对称度(Spherical disproportion)
6.球度(Sphericity)
7.表面积-体积比(Surface to volume ratio)
第三组：图像灰阶特征和共生矩阵纹理特征
在以上特征基础上，对图像进行小波变化，提取小波变化之后图像的灰阶特征及纹理特征。
【S03】对【S02】中所得到的影像组学表征进行筛选，筛选出不同Ki-67表达状态下患者的差异影像组学特征，并建立线性回归模型。
将具有较低级别脑胶质瘤样本患者的Ki-67表达水平按照细胞核染色等级划分为至少两组，筛选出各组间的差异影像组学特征，建立线性回归模型。
所建立的线性回归模型：Yi＝β0+β1X1i+β2X2i+…+βkXki+μi；
其中：Y是通过模型计算后得到的Ki-67表达水平的预测值；
X是用于建立预测模型的影像组学特征；
k是有k个特征，i是指第i个患者；
β是特征所对应的系数；
μ是模型残差。
本发明优选地按照细胞核染色的高低将患者的脑胶质瘤样本Ki-67表达水平分为高表达组和低表达组；
所述低表达组中的细胞核染色：(-)，0～10％，
(+)，11～30％；
所述高表达组中的细胞核染色：(++)，31～70％，
(+++)，71～100％。
当然还可以分为对应的4组进行筛选。
将病例分为Ki-67高表达组与Ki-67低表达组，计算两组间胶质瘤影像组学特征值是否存在显著差异。采用LASSO回归进行特征筛选，筛除与模型相关性低的影像特征，得到高稳定性、高区分度和高独立性的关键特征。
【S04】根据所建立的线性回归模型，统计计算并筛选出与脑胶质瘤Ki-67表达水平相关的影像组学特征，形成Ki-67表达水平的预测模型。
将采用支持向量机(SVM)方法建立模型进行对比，从中选取性能最优的模型。支持向量机通过寻求结构化风险最小来提高学习机泛化能力，实现经验风险和置信范围的最小化，从而达到在统计样本量较少的情况下，亦能获得良好统计规律的目的。SVM通过选取具有最大间隔的超平面使预测模型的泛化性能大大提高，同时使用径向基函数(RBF)等核函数可以建立非线性模型。通过支持向量机非线性建模，最终建立有效的较低级别胶质瘤Ki-67表达预测模型。
线性回归模型用于计算影像组学中每个特征在预测中的作用(权重)，通过筛选将权重大的特征提取出来用于建立Ki-67预测模型。
所建立的Ki-67预测模型如下：
Correlation_2×1.9326+Energy_6×(-0.00066)+Energy_8×0.001067+HighGray-Level Run Emphasis_3×0.000903+Maximum_1×0.001417+Range_1×(-0.00136)+Range_5×0.00073+Range_8×(-0.0012)+Spherical Disproportion×0.85227。
Correlation_2：“相关性”的第二种小波变换特征，衡量的是特定位置相邻像素灰度值之间的线性相关性。
Energy_6：“能量”的第6种小波变换特征，是图像上各个像素灰度值的平方和。
Energy_8：“能量”的第8种小波变换特征，是图像上各个像素灰度值的平方和。
High Gray-Level Run Emphasis_3：“高灰度游程增强”的第3种小波变换特征，“高灰度游程增强”衡量高灰度值的分布；当影像的灰度值增大时该指标也增大。
Maximum_1：“最大值“的第1种小波变换特征，指的是图像的最大灰度值。
Range_1：“范围“的第1种小波变换特征，描述了图像灰度值的变化范围。
Range_5：“范围“的第5种小波变换特征，描述了图像灰度值的变化范围。
Range_8：“范围“的第8种小波变换特征，描述了图像灰度值的变化范围。
Spherical Disproportion：“非球性“；“非球性“显示肿瘤形状接近球形的程度，该指标值越大越不接近球形。
上述预测模型的构成是影像组学特征与其对应的系数的线性组合，上述公式中的系数是根据现有脑胶质瘤数据库计算得到的。每个患者根据上述预测模型可以得到一个预测值，根据所得到的预测值再结合患者工作曲线分析选取最佳的cutoff，从而对患者Ki-67表达水平进行预测。
【S05】筛选出患者的影像组学特征，根据所建立的预测模型预测患者的脑胶质瘤分子标记物Ki-67表达水平。
本发明基于现有脑胶质瘤影像学和基因组学数据库，采用磁共振图像影像组学分析技术，选取前期研究证实的与较低级别胶质瘤恶性进展关系密切的关键分子标记物Ki-67表达状态，通过所建立的预测模型快速、准确分析得到能反映肿瘤遗传学特点的影像组学表征，更准确预测脑胶质瘤患者的Ki-67表达水平。
本发明通过在磁共振影像学图像上提取肿瘤的影像组学特征，将胶质瘤案例按照Ki67表达水平分类，建立线性回归模型，计算能够预测患者Ki67表达的影像组学特征，进一步在模型中筛选预测价值高的影像组学特征，最终形成Ki67预测模型。通过所建立的预测模型可以快速、准确分析得到能反映肿瘤遗传学特点的影像组学表征，更准确预测脑胶质瘤患者的Ki-67表达水平。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之中。

Claims (9)

1.一种脑胶质瘤Ki-67表达水平的影像组学预测方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
步骤一、在脑胶质瘤数据库中收集具有较低级别脑胶质瘤样本患者所对应的关键分子标记物Ki-67表达状态；
步骤二、提取步骤一中各个较低级别脑胶质瘤样本的影像组学表征；
步骤三、对步骤二中所得到的影像组学表征进行筛选，筛选出不同Ki-67表达状态下患者的差异影像组学特征，并建立线性回归模型；
步骤四、根据所建立的线性回归模型，统计计算并筛选出与脑胶质瘤Ki-67表达水平相关的影像组学特征，形成Ki-67表达水平的预测模型；
步骤五、筛选出患者的影像组学特征，根据所建立的预测模型预测患者的脑胶质瘤分子标记物Ki-67表达水平。
2.根据权利要求1所述的影像组学预测方法，其特征在于，所述步骤一中所收集的较低级别胶质瘤样本患者的入选标准：无脑瘤肿瘤史、无前期脑部活检史或颅脑手术史、无前期脑部放疗和化疗病史。
3.根据权利要求1所述的影像组学预测方法，其特征在于，所述步骤二中提取脑胶质瘤患者样本的影像组学表征包括T1、T2、T1增强、DWI、FA图和ADC图中一种或几种的组合。
4.根据权利要求1-3所述的影像组学预测方法，其特征在于，所述步骤二中通过提取脑胶质瘤最大侵袭层面的影像组学特征，用于反映脑胶质瘤侵袭性最强区域的属性。
5.根据权利要求1-3所述的影像组学预测方法，其特征在于，所述步骤二中通过提取原始空间内完整脑胶质瘤的三维影像组学特征，用于反映脑胶质瘤的全局属性。
6.根据权利要求1所述的影像组学预测方法，其特征在于，所述步骤三中将具有较低级别脑胶质瘤样本患者的Ki-67表达水平按照细胞核染色等级划分为至少两组，筛选出各组间的差异影像组学特征，建立线性回归模型。
7.根据权利要求6所述的影像组学预测方法，其特征在于，所建立的线性回归模型：Yi＝β0+β1X1i+β2X2i+…+βkXki+μi；
其中：Y是通过模型计算后得到的Ki-67表达水平的预测值；
X是用于建立预测模型的影像组学特征；
k是有k个特征，i是指第i个患者；
β是影像组学特征所对应的系数；
μ是模型残差。
8.根据权利要求7所述的影像组学预测方法，其特征在于，按照细胞核染色的高低将患者的脑胶质瘤样本Ki-67表达水平分为高表达组和低表达组；
所述低表达组中的细胞核染色：(-)，0～10％，
(+)，11～30％；
所述高表达组中的细胞核染色：(++)，31～70％，
(+++)，71～100％。
9.根据权利要求1所述的影像组学预测方法，其特征在于，所述步骤四中所形成的Ki-67表达水平的预测模型为：
Correlation_2×1.9326+Energy_6×(-0.00066)+Energy_8×0.001067+High Gray-Level Run Emphasis_3×0.000903+Maximum_1×0.001417+Range_1×(-0.00136)+Range_5×0.00073+Range_8×(-0.0012)+Spherical Disproportion×0.85227；
其中：Correlation_2：“相关性”的第二种小波变换特征，“相关性”衡量的是特定位置相邻像素灰度值之间的线性相关性；
Energy_6：“能量”的第6种小波变换特征，“能量”是图像上各个像素灰度值的平方和；
Energy_8：“能量”的第8种小波变换特征，“能量”是图像上各个像素灰度值的平方和；
High Gray-Level Run Emphasis_3：“高灰度游程增强”的第3种小波变换特征，用于衡量高灰度值的分布；
Maximum_1：“最大值“的第1种小波变换特征，“最大值“指的是图像的最大灰度值；
Range_1：“范围“的第1种小波变换特征，用于描述图像灰度值的变化范围；
Range_5：“范围“的第5种小波变换特征，用于描述图像灰度值的变化范围；
Range_8：“范围“的第8种小波变换特征，用于描述图像灰度值的变化范围；
Spherical Disproportion：“非球性“，用于显示肿瘤形状接近球形的程度；
上述预测模型的构成是影像组学特征与其对应的系数的线性组合，公式中的系数是根据现有脑胶质瘤数据库计算得到。
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