CN107629100A - 一类包含三氮唑衍生物二核苷酸和肽缀合物及其合成方法 - Google Patents

一类包含三氮唑衍生物二核苷酸和肽缀合物及其合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一类包含三氮唑衍生物二核苷酸和肽缀合物及其合成方法，属于新型二核苷酸衍生物的合成技术领域。本发明的技术方案要点为：一类包含三氮唑衍生物二核苷酸和肽缀合物，其特征在于其结构式为：

Description

一类包含三氮唑衍生物二核苷酸和肽缀合物及其合成方法
技术领域
本发明属于新型二核苷酸衍生物的合成技术领域，具体涉及一类包含三氮唑衍生物二核苷酸和肽缀合物及其合成方法。
背景技术
ADP-核糖化多肽是研究蛋白质ADP-核糖化的重要工具。ADP-核糖类化合物是一种重要的二核苷酸类化合物，其参与一系列重要的生理和病理过程，例如DNA的修复和复制、染色体结构的调节和转录、细胞分化等过程。设计合成ADP-核糖类化合物对于研究它的生理功能，发现药物先导化合物具有重要意义。
ADP-核糖基化合物的传统合成路线通常以碱修饰核苷为起始原料开始，随后进行磷酸化，该合成路线需要各种核苷酸作为反应物在苛刻的反应条件下进行反应。此外，反应中得到多种核苷酸中间体具有高极性和高的水溶性，这使的对这些化合物的纯化和后处理程序非常繁琐且效率较低。因此，开发新的简洁的合成路线，有效地合成结构多样的ADP-糖基化合物非常重要且具有挑战性。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供了一类包含三氮唑衍生物二核苷酸和肽缀合物及其合成方法。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一类包含三氮唑衍生物二核苷酸和肽缀合物，其特征在于其结构式为：
其中R为 X＝H、F、Cl、Br、-OMe或-CH2CH3。
本发明所述的包含三氮唑衍生物二核苷酸和肽缀合物的合成方法，其特征在于具体步骤为：将五水硫酸铜和抗坏血酸钠分别溶于水中得到硫酸铜溶液和抗坏血酸溶液，将端基炔类化合物溶于乙醇和叔丁醇中得到端基炔类化合物溶液，依次将ADP-核糖叠氮、端基炔类化合物溶液、硫酸铜溶液和抗坏血酸钠溶液加入到反应容器中并搅拌反应制得包含三氮唑衍生物二核苷酸和肽缀合物。
进一步优选，所述ADP-核糖叠氮、五水硫酸铜、抗坏血酸钠与端基炔类化合物的投料摩尔比为1:0.1:0.4:2-4。
进一步优选，所述乙醇、水与叔丁醇的体积比为3:2:5。
本发明所述的包含三氮唑衍生物二核苷酸和肽缀合物的具体合成路线为：
本发明提供了一种以叠氮化ADP-核糖为原料高效合成NAD类似物的新方法，该方法具有以下特点：(1)反应特异性好，选择性高；(2)反应步骤简单，无需繁琐的保护脱保护程序；(3)反应过程以水为溶剂，清洁高效，生物兼容性好；(4)可以方便地实现NAD类似物的结构多样化修饰。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
首先将五水硫酸铜(0.1mmol)溶于水，抗坏血酸钠(0.4mmol)溶于水中，苯乙炔(2mmol)溶于乙醇和叔丁醇中，其中溶剂体积比为乙醇：水：叔丁醇＝3:2:5，取10mL干净的圆底烧瓶，依次加入ADP-核糖叠氮(1mmol)、苯乙炔溶液(2mmol)、硫酸铜溶液(0.1mmol)和抗坏血酸钠溶液(0.4mmol)，将反应瓶放入37℃的油浴中快速搅拌，反应1h后取样进行HPLC检测。检测波长254nm，流动相为TEAB和乙腈，梯度洗脱，0-10min乙腈由0％-35％，10-20min乙腈由35％-60％，在12-20min检测到产物峰，用制备液相分离得到产物。
1H NMR(400MHz,D2O)δ8.38(s,1H),8.03(s,1H),7.59(d,J＝7.0Hz,2H),7.42–7.29(m,3H),6.12(d,J＝4.7Hz,1H),5.83(s,1H),4.66(s,1H),4.51-4.56(m,2H)4.43(s,2H),4.32(m,1H),4.32-4.18(m,4H)。
实施例2
首先将五水硫酸铜(0.1mmol)溶于水，抗坏血酸钠(0.4mmol)溶于水中，对溴苯乙炔(2mmol)溶于乙醇和叔丁醇中，其中溶剂体积比为乙醇：水：叔丁醇＝3:2:5，取10mL干净的圆底烧瓶，依次加入ADP-核糖叠氮(1mmol)、对溴苯乙炔溶液(2mmol)、硫酸铜溶液(0.1mol)和抗坏血酸钠溶液(0.4mmol)，将反应瓶放入37℃的油浴中快速搅拌，反应1小时后取样进行HPLC检测。检测波长254nm，流动相为TEAB和乙腈，梯度洗脱，0-10min乙腈由0％-35％，10-20min乙腈由35％-60％，在12-20min检测到产物峰，用制备液相分离得到产物。
1H NMR(600MHz,D2O)δ8.27(s,1H),8.12(s,1H),7.86(s,1H),7.55(d,J＝7.8Hz,2H),7.42(d,J＝7.8Hz,2H),6.44(d,J＝4.8Hz,1H),5.84(d,J＝5.0Hz,1H),4.64(t,J＝4.7Hz,1H),4.57(s,1H),4.50(d,J＝4.7Hz,2H),4.44(s,1H),4.36(s,2H),4.28(s,2H),4.16-4.14(m,1H)。
实施例3
首先将五水硫酸铜(0.1mmol)溶于水，抗坏血酸钠(0.4mmol)溶于水中，对氯苯乙炔(2mmol)溶于乙醇和叔丁醇中，其中溶剂体积比为乙醇：水：叔丁醇＝3:2:5，取10mL干净的圆底烧瓶，依次加入ADP-核糖叠氮(1mmol)、对氯苯乙炔溶液(2mmol)、硫酸铜溶液(0.1mmol)和抗坏血酸钠溶液(0.4mmol)，将反应瓶放入37℃的油浴中快速搅拌，反应1小时后取样进行HPLC检测。检测波长254nm，流动相为TEAB和乙腈，梯度洗脱，0-10min乙腈由0％-35％，10-20min乙腈由35％-60％，在12-20min检测到产物峰，用制备液相分离得到产物。
1H NMR(600MHz,D2O)δ8.40(s,1H),8.20(s,1H),8.01(s,1H),7.52-7.51(m,2H),7.31(d,J＝7.6Hz,2H),6.14(d,J＝4.2Hz,1H),5.79-5.78(m,1H),4.65(s,1H),4.51(s,2H),4.44(s,1H),4.40(s,1H),4.32–4.26(m,4H),4.20-4.18(m,1H)。
实施例4
首先将五水硫酸铜(0.1mmol)溶于水，抗坏血酸钠(0.4mmol)溶于水中，对氟苯乙炔(2mmol)溶于乙醇和叔丁醇中，其中溶剂体积比为乙醇：水：叔丁醇＝3:2:5，取10mL干净的圆底烧瓶，依次加入ADP-核糖叠氮(1mmol)、对氟苯乙炔溶液(2mmol)、硫酸铜溶液(0.1mmol)和抗坏血酸钠溶液(0.4mmol)，将反应瓶放入37℃的油浴中快速搅拌，反应1小时后取样进行HPLC检测。检测波长254nm，流动相为TEAB和乙腈，梯度洗脱，0-10min乙腈由0％-35％，10-20min乙腈由35％-60％，在12-20min检测到产物峰，用制备液相分离得到产物。
1H NMR(600MHz,D2O)δ8.32(s,1H),8.05(s,1H),7.85(s,1H),7.55–7.53(m,2H),7.17-7.14(m,2H),6.42(d,J＝4.6Hz,1H),5.88(d,J＝5.0Hz,1H),4.63(t,J＝4.7Hz,1H),4.56(s,1H),4.53-4.52(m,1H),4.49-4.16(m,2H),4.39–4.31(m,2H),4.28(s,2H),4.16-4.14(m,1H)。
实施例5
首先将五水硫酸铜(0.1mmol)溶于水，抗坏血酸钠(0.4mmol)溶于水中，对甲氧基苯乙炔(2mmol)溶于乙醇和叔丁醇中，其中溶剂体积比为乙醇：水：叔丁醇＝3:2:5，取10mL干净的圆底烧瓶，依次加入ADP-核糖叠氮(1mmol)、对甲氧基苯乙炔溶液(2mmol)、硫酸铜溶液(0.1mmol)和抗坏血酸钠溶液(0.4mmol)，将反应瓶放入37℃的油浴中快速搅拌，反应1小时后取样进行HPLC检测。检测波长254nm，流动相为TEAB和乙腈，梯度洗脱，0-10min乙腈由0％-35％，10-20min乙腈由35％-60％，在12-20min检测到产物峰，用制备液相分离得到产物。
1H NMR(600MHz,D2O)δ8.32(s,1H),8.03(s,1H),7.86(s,1H),7.47(d,J＝7.9Hz,2H),6.98(d,J＝7.9Hz,2H),6.42(d,J＝4.2Hz,1H),5.86(d,J＝4.6Hz,1H),4.63(s,1H),4.56(s,1H),4.53–4.47(m,2H),4.45(s,1H),4.36-4.33(m,2H),4.28(s,2H),4.16-4.14(m,1H),3.89(s,3H)。
实施例6
首先将五水硫酸铜(0.1mmol)溶于水，抗坏血酸钠(0.4mmol)溶于水中，对乙基苯乙炔(2mmol)溶于乙醇和叔丁醇中，其中溶剂体积比为乙醇：水：叔丁醇＝3:2:5，取10mL干净的圆底烧瓶，依次加入ADP-核糖叠氮(1mmol)、对乙基苯乙炔溶液(2mmol)、硫酸铜溶液(0.1mmol)和抗坏血酸钠溶液(0.4mmol)，将反应瓶放入37℃的油浴中快速搅拌，反应1小时后取样进行HPLC检测。检测波长254nm，流动相为TEAB和乙腈，梯度洗脱，0-10min乙腈由0％-35％，10-20min乙腈由35％-60％，在12-20min检测到产物峰，用制备液相分离得到产物。
1H NMR(600MHz,D2O)δ8.35(s,1H),8.21(s,1H),7.98(s,1H),7.49(d,J＝7.7Hz,2H),7.20(d,J＝7.5Hz,2H),6.12(d,J＝4.9Hz,1H),5.78(d,J＝4.8Hz,1H),4.65(s,1H),4.52(s,1H),4.48(s,1H),4.43(s,1H),4.39(s,1H),4.31–4.23(m,4H),4.19-4.17(m,1H),2.63-2.59(m,2H),1.34–1.24(m,3H)。
实施例7
首先将五水硫酸铜(0.1mmol)溶于水，抗坏血酸钠(0.4mmol)溶于水中，5-(二甲基氨基)-N-(2-丙炔基)-1-萘磺(2mmol)溶于乙醇和叔丁醇中，其中溶剂体积比为乙醇：水：叔丁醇＝3:2:5，取10mL干净的圆底烧瓶，依次加入ADP-核糖叠氮(1mmol)、5-(二甲基氨基)-N-(2-丙炔基)-1-萘磺溶液(2mmol)、硫酸铜溶液(0.1mmol)和抗坏血酸钠溶液(0.4mmol)，将反应瓶放入37℃的油浴中快速搅拌，反应1小时后取样进行HPLC检测。检测波长254nm，流动相为TEAB和乙腈，梯度洗脱，0-10min乙腈由0％-35％，10-20min乙腈由35％-60％，在12-20min检测到产物峰，用制备液相分离得到产物。
1H NMR(600MHz,D2O)δ8.45(s,1H),8.31-8.32(m,1H),8.18-8.17(m,1H),8.14-8.12(m,2H),7.57(s,2H),7.29-7.25(m,1H),6.06(s,1H),5.90(s,1H),4.52(s,1H),4.43-4.39(m,2H),4.30-4.29(m,3H),4.17(s,2H),4.11-4.06(m,2H),3.28-3.25(m,6H)。
实施例8
首先将五水硫酸铜(0.1mmol)溶于水，抗坏血酸钠(0.4mmol)溶于水中，4-(炔丙氧基)香豆素(2mmol)溶于乙醇和叔丁醇中，其中溶剂体积比为乙醇：水：叔丁醇＝3:2:5，取10mL干净的圆底烧瓶，依次加入ADP-核糖叠氮(1mmol)、4-(炔丙氧基)香豆素溶液(2mmol)、硫酸铜溶液(0.1mmol)和抗坏血酸钠溶液(0.4mmol)，将反应瓶放入37℃的油浴中快速搅拌，反应1小时后取样进行HPLC检测。检测波长254nm，流动相为TEAB和乙腈，梯度洗脱，0-10min乙腈由0％-35％，10-20min乙腈由35％-60％，在12-20min检测到产物峰，用制备液相分离得到产物。
1H NMR(600MHz,D2O)δ8.32(s,1H),7.72-7.67(m,2H),7.56(s,1H),7.37-7.36(m,1H),7.33(s,1H),7.21-7.20(m,1H),6.50(s,1H),5.94(s,1H),5.90(s,1H),5.30(s,2H),4.60(s,1H),4.55(s,1H),4.47-4.48(m,2H),4.33(s,1H),4.27(s,1H),4.24(s,2H),4.14(s,2H)。
实施例9
首先将五水硫酸铜(0.1mmol)溶于水，抗坏血酸钠(0.4mmol)溶于水中，1-[3-甲氧基-4-(2-丙炔-1-甲氧基)苯基]乙酮(2mmol)溶于乙醇和叔丁醇中，其中溶剂体积比为乙醇：水：叔丁醇＝3:2:5，取10mL干净的圆底烧瓶，依次加入ADP-核糖叠氮(1mmol)、1-[3-甲氧基-4-(2-丙炔-1-甲氧基)苯基]乙酮溶液(2mmol)、硫酸铜溶液(0.1mmol)和抗坏血酸钠溶液(0.4mmol)，将反应瓶放入37℃的油浴中快速搅拌，反应1小时后取样进行HPLC检测。检测波长254nm，流动相为TEAB和乙腈，梯度洗脱，0-10min乙腈由0％-35％，10-20min乙腈由35％-60％，在12-20min检测到产物峰，用制备液相分离得到产物。
1H NMR(400MHz,D2O):δ8.39(s,1H),8.20(s,1H),8.10(s,1H),7.66-7.64(m,1H),6.01-5.99(m,1H),5.24(s,2H),4.66-4.64(m,2H),4.53–4.49(m,2H),4.45-4.42(m,1H),4.36(s,1H),4.28–4.24(m,3H),4.12-4.11(m,1H),3.91-3.87(m,3H),2.64-2.62(m,3H)。
实施例10
以分离出的α构型和β构型的ADP-核糖叠氮为底物(0.01mmol)加入10mL圆底烧瓶中，依次加入含端基炔的多肽(0.04mmol，溶于乙醇和叔丁醇中)、硫酸铜溶液(0.001mmol)和抗坏血酸钠溶液(0.004mmol)，放置于室温下快速搅拌，用RP-HPLC检测，直到ADP-核糖叠氮峰消失，用制备液相分离，得到不同构型的ADP-核糖化多肽化合物，α构型产物和β构型产物产率为78％和83％。其反应结构式如下：
1H NMR(600MHz,D2O):δ8.54(s,1H),8.30(s,1H),7.98(s,1H),6.99(d,J＝7.4Hz,2H),6.66(d,J＝7.4Hz,2H),6.31(s,1H),6.06(s,1H),4.66(s,1H),4.60(s,1H),4.53–4.47(m,2H),4.45(s,2H),4.37(s,1H),4.32(s,1H),4.24–4.14(m,4H),4.10(s,2H),4.05(s,1H),3.86–3.77(m,3H),3.72(m,1H),3.13–2.95(m,6H),2.90–2.82(m,1H),2.30(s,2H),1.92(s,3H),1.50(s,2H),1.29(m,3H),1.19(m,3H)。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。

Claims (5)

1.一类包含三氮唑衍生物二核苷酸和肽缀合物，其特征在于其结构式为：
其中R为、、、或，X=H、F、Cl、Br、-OMe或-CH2CH3。
2.一种权利要求1所述的包含三氮唑衍生物二核苷酸和肽缀合物的合成方法，其特征在于具体步骤为：将五水硫酸铜和抗坏血酸钠分别溶于水中得到硫酸铜溶液和抗坏血酸溶液，将端基炔类化合物溶于乙醇和叔丁醇中得到端基炔类化合物溶液，依次将ADP-核糖叠氮、端基炔类化合物溶液、硫酸铜溶液和抗坏血酸钠溶液加入到反应容器中并搅拌反应制得包含三氮唑衍生物二核苷酸和肽缀合物。
3.根据权利要求2所述的包含三氮唑衍生物二核苷酸和肽缀合物的合成方法，其特征在于：所述ADP-核糖叠氮、五水硫酸铜、抗坏血酸钠与端基炔类化合物的投料摩尔比为1:0.1:0.4:2-4。
4.根据权利要求2所述的包含三氮唑衍生物二核苷酸和肽缀合物的合成方法，其特征在于：所述乙醇、水与叔丁醇的体积比为3:2:5。
5.根据权利要求2所述的包含三氮唑衍生物二核苷酸和肽缀合物的合成方法，其特征在于具体合成路线为：
。
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