CN107613773A - 用于治疗或预防组织感染和疾病的纳米颗粒组合物和方法 - Google Patents

Abstract

用于治疗组织疾病、感染或病况的稳定的多组分抗微生物组合物包括第一和第二组不同尺寸和/或不同形状的金属纳米颗粒和稳定剂。组合物和治疗方法可用于治疗由微生物感染如细菌、病毒和/或真菌感染引起的组织疾病、感染或病况，或用于预防伤口如切口、擦伤、溃疡、病变、疮等的感染。本文所公开的组合物和治疗方法还可用作预防措施，在一些实施方案中可应用于其他健康的组织从而预防或降低组织疾病、感染或病况的发生。

Description

用于治疗或预防组织感染和疾病的纳米颗粒组合物和方法

技术领域

本文公开了用于治疗或预防组织疾病或感染如皮肤病病况或MRSA的纳米颗粒组合物和方法，其包括用于真皮、真皮下或皮下应用的稳定的多组分抗微生物纳米颗粒组合物，和用于制备和使用该组合物的方法。

背景技术

许多种皮肤病和其它组织疾病对人类和动物有影响。这些病况的范围可以从轻度但恼人的病况到严重甚至危及生命的疾病。此外，由于瘢痕形成或其他组织损伤，在疾病期间乃至此后永久性地，一些皮肤病和其他组织疾病可能会对人们期望的外貌产生负面影响并且可能导致美容问题。

对于许多组织病况或疾病，其根源诱因与微生物感染如由细菌、病毒或真菌引起的感染有关。这些病况或疾病的治疗通常通过消除潜在的微生物诱因来进行。然而，特别是在需要抗生素治疗的细菌相关的或细菌引起的病况的情况下，由于对可用抗生素选择的抗性或免疫力的微生物积累，治疗效果有限。在极端情况下，治疗可能会失败，并需要手术切除死亡组织。此外，除了天然免疫和从接种获得的获得性免疫之外，没有组合物可以可靠地靶向并选择性地破坏与某些皮肤病况相关的病毒。

痤疮是一种常见的皮肤病病况，其通常是皮肤毛孔被油和死皮细胞阻塞的结果，为细菌滋生和生长创造了环境，由此形成痤疮。虽然不危及生命，但痤疮非常普遍，会疼痛、会引起情绪困扰、而且会导致影响人外貌的永久性疤痕。

由单纯疱疹病毒形式引起的唇疱疹(感冒疮)也是一种常见的皮肤病病况。虽然还不能治愈疱疹感染，但可以通过向疮处应用有效的抗病毒药物来更好的应对爆发，这促进更快愈合和控制疼痛。

其它皮肤病病况如擦伤、疮、病变或溃疡可能不一定具有根源微生物诱因，但仍然会成为潜在感染部位，如果不适当地照料可能导致严重的内部感染。因此，甚至在任何感染迹象出现之前，通常也需要预防措施。

关于治疗皮肤病病况，一些人群需要特别警惕。老年人、年轻人和免疫系统受损的人可能对某些皮肤病病况特别敏感。此外，对于这些人群，即时常见的皮肤病感染或病况也会迅速发展成严重的医学病况。其他危险人群包括经常患有难治疗糖尿病性溃疡的糖尿病患者，和长期卧床或坐轮椅的人群，或者在无帮助下无法移动某些区域的人群，这使他们处于褥疮溃疡(褥疮)的风险中。

耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)感染是由金黄色葡萄球菌菌株引起的，其已对β-内酰胺抗生素如青霉素(例如甲氧西林、苯唑西林、双氯西林、萘夫西林)和头孢菌素产生了抗性。由于针对它们的标准抗生素治疗无效，该感染可能是危险的并且难以治愈。在一些情况下，相对较低危险的MRSA感染，如从皮肤外层开始的感染，会发展至更深层的皮肤组织或身体的其他组织，在其中会引起进一步的损害。如果不加以控制，该感染会导致败血症、中毒性休克和死亡。

MRSA感染通常在拥挤的地方传播，如医院、监狱、大学宿舍、军事站和健身房。特别是医院，是MRSA感染备受关注的地方。在医院中，免疫系统较弱或受损的人群的集中度较高，他们与MRSA感染接触并遭受其危害的风险更大。另外，严重MRSA感染者很可能会在医院去世，在医院中存在护士、医生、设备和其他潜在传染媒介与受感染个体接触并将疾病传染给医院的其他病人、医院工作人员或访客的风险。此外，开放性伤口和手术位点的固有患病率，以及必须使用侵入性设备和程序(导管插入、静脉注射等)为MRSA潜在传播和确立创造了许多感染途径。

因此，已经有且仍然需要找到用于治疗皮肤病病况和预防皮肤和其它组织感染(包括皮肤和其他组织的MRSA感染)的可靠的治疗和预防。该治疗应当能够可靠地杀死或灭活引起病况或使人处于病况风险的MRSA细菌或其它微生物，还不会对被治疗的受试者造成不必要的疼痛或不适当的伤害。

发明内容

本文公开了用于治疗或预防各种组织疾病或感染的纳米颗粒组合物和治疗方法，所述组织疾病或感染包括皮肤病病况，如痤疮、感冒疮、或真菌性皮疹、真皮耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)感染和其它MRSA感染。

组合物和治疗方法可用于治疗由微生物如细菌、病毒和/或真菌感染所引起的组织疾病或感染，或用于预防伤口如切口、擦伤、溃疡、病变、疮等的感染。本文公开的组合物和治疗方法还可以用作预防，在一些实施方案中可以应用于其他健康的组织从而预防或降低组织疾病或感染的发生。

在一些实施方案中，金属纳米颗粒可以包含球形金属纳米颗粒，其具有这样的平均直径和粒度分布：其中至少99％的金属纳米颗粒的粒度在平均直径的30％以内，或平均直径的20％以内，或平均直径的10％以内和/或其中至少99％的球形纳米颗粒的直径在平均直径的±3nm以内，或在平均直径的±2nm以内，或在平均直径的±1nm以内。

在一些实施方案中，金属纳米颗粒可以包含珊瑚形金属纳米颗粒，其具有非均一截面和球状结构，所述球状结构由多个非线性链以非直角的方式连接在一起形成。在一些情况下，珊瑚形金属纳米颗粒可与球形金属纳米颗粒一起使用(例如为了增强球形金属纳米颗粒)。

在一些实施方案中，金属纳米颗粒可以包含至少一种金属，所述至少一种金属选自由金、铂、银、钯、铑、锇、钌、铑、铼、钼、铜、铁、镍、锡、铍、钴、锑、铬、锰、锆、锡、锌、钨、钛、钒、镧、铈、其不同种混合物及其合金构成的组。由银、金及其混合物和合金构成的纳米颗粒特别有效。

在一些实施方案中，金属纳米颗粒可以包含球形金属纳米颗粒和/或珊瑚形金属纳米颗粒。在一些实施方案中，珊瑚形金属纳米颗粒可以与球形金属纳米颗粒一起使用(例如为了增强球形金属纳米颗粒)。

在一些实施方案中，纳米颗粒组合物如多组分纳米颗粒组合物包括稳定剂，所述稳定剂能够将纳米颗粒保持在溶液中同时仍维持纳米颗粒的功能。

在一些实施方案中，治疗组织疾病或感染的方法包含：(1)将包含载体和金属纳米颗粒的治疗组合物应用于受疾病或感染影响的治疗区域上或其中，以及(2)治疗组合物杀死或灭活为疾病或感染的基础的和/或引起疾病或感染的微生物。

在一些实施方案中，预防组织疾病或感染的方法包含：(1)将包含载体和金属纳米颗粒的治疗组合物应用于受伤口、疮或其他组织疾病或感染影响的治疗区域上或其中，以及(2)治疗组合物杀死或灭活存在于组织疾病或感染处的或与组织疾病或感染接触的微生物。

在一些实施方案中，预防或降低组织疾病或感染的严重性或发生的方法包含：(1)将包含载体和金属纳米颗粒的治疗组合物应用于治疗区域上，以及(2)治疗组合物杀死或灭活存在于治疗区域的或与治疗区域接触的微生物。

治疗区域可以是例如真皮区域，且治疗组合物被局部施用于真皮区域。在其它实施方案中，治疗区域可以是更深层的皮肤组织和/或其他组织，特别是在用于治疗MRSA感染的一些应用中，且通过注射将治疗组合物施用于治疗区域中或治疗区域附近的组织中。在其它实施方案中，治疗区域可以是MRSA感染的呼吸组织，且通过吸入将治疗组合物施用于呼吸组织。

在一些实施方案中，预防组织疾病或感染的方法包含：(1)将包含载体和金属纳米颗粒的治疗组合物应用于医疗设备上或其中，(2)治疗组合物杀死或灭活存在于医疗设备或医疗设备附近的组织处的或与医疗设备或医疗设备附近的组织接触的MRSA细菌和其它微生物，由此治疗组合物预防患者获得组织疾病或感染(例如MRSA)。

本发明的这些和其他优点和特征将在下面的描述中部分地阐述，并且部分优点和特征对于研究过下述内容的本领域技术人员而言是显而易见的，或可通过本发明的实践而得以了解。

附图说明

图1A是示例性球形金纳米颗粒的扫描透射电子显微镜(STEM)图像，所述球形金纳米颗粒具有约14nm的基本均匀的尺寸，粒度分布窄，并且无颗粒附聚，所述纳米颗粒能用于制备用于治疗组织疾病或感染的纳米颗粒组合物；

图1B和1C是碳晶格结构上的示例性球形金纳米颗粒的扫描透射电子显微镜(STEM)图像，纳米颗粒具有约14nm的基本均匀的尺寸，粒度分布窄，并且无颗粒附聚，纳米颗粒能用于制备用于治疗组织疾病或感染的纳米颗粒组合物；

图2A是示例性珊瑚形金纳米颗粒的扫描透射电子显微镜(STEM)图像，所述珊瑚形金纳米颗粒的长度为约25nm，无直角或晶面，在所有相交处具有平滑曲线，纳米颗粒能用于制备用于治疗组织疾病或感染的纳米颗粒组合物；

图2B和2C是显示示例性珊瑚形金纳米颗粒的放大视图的扫描透射电子显微镜(STEM)图像，所述珊瑚形金纳米颗粒的长度为约25nm，无直角或晶面，并且在所有相交处具有平滑曲线，还示出了在边缘处的原子结构与颗粒中心处的不同，其显示较短的键长以实现平滑，所述纳米颗粒能用于制备用于治疗组织疾病或感染的纳米颗粒组合物；

图3示意性示出了已吸收球形金属纳米颗粒之后的微生物；

图4示意性示出了二硫键被相邻球形纳米颗粒催化变性的微生物蛋白；以及

图5示意性示出了二硫键被屏蔽以抵抗被相邻球形纳米颗粒催化变性的哺乳动物蛋白。

具体实施方式

本文公开了用于治疗和预防组织疾病或感染的纳米颗粒组合物和方法，特别是由微生物如病毒、细菌或真菌引起的组织疾病或感染。本文还公开了用于预防伤口、疮或其它此类疾病或感染的感染或进一步感染的纳米颗粒组合物和方法。还公开了用于制备和使用该纳米颗粒组合物的方法。可被一个或多个所公开的实施方案治疗的组织疾病或感染包括真皮组织的MRSA感染。本公开还包括用于治疗已经感染其它组织的MRSA感染的组合物和方法，如已经发展到真皮组织之外的或起源于其它组织的MRSA感染。

出乎意料地，现在已经发现，通过选择各自具有特定粒度分布的至少两种不同配置的纳米颗粒组分(例如尺寸、形状或两者均不同)，并用稳定剂(例如天然多酚、乳膏、凝胶或其他表面活性剂)优选本身有益于用于皮肤应用的稳定剂稳定该至少两种纳米颗粒组分，可以有效地靶向并优先地杀死或灭活人和动物的真皮区域中的特定的一种类型或多种类型的微生物。

组织疾病或感染

本文公开的纳米颗粒组合物和制剂可以配置以用于治疗组织疾病或感染，如由微生物引起的组织疾病或感染。例如，由病毒感染引起的且对使用本文公开的组合物和方法的治疗敏感的组织疾病或感染包括感冒疮、口腔炎和其他疱疹病变(由单纯疱疹病毒引起)和疣(由人类乳头瘤病毒引起)。

由细菌感染引起的且对使用本文公开的组合物和方法的治疗敏感的组织疾病或感染包括痤疮(由各种皮肤细菌引起或加剧)、痈(通常由葡萄球菌引起)、蜂窝织炎(通常由葡萄球菌和/或链球菌引起)、丹毒(通常由链球菌引起)、脓疱病(通常由葡萄球菌和/或链球菌引起)、坏死性筋膜炎(通常由A族链球菌引起)和由耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)引起的皮肤感染。

除了真皮组织之外，已知MRSA感染也会影响其他组织，并且已知特别定殖于呼吸组织中。因此，对使用本文公开的组合物和方法的治疗敏感的MRSA感染包括真皮感染、呼吸道感染、败血症和大面积感染以及其它MRSA感染。

由真菌感染引起的且对使用本文公开的组合物和方法的治疗敏感的组织疾病或感染包括皮肤癣菌感染如头癣(tinea capitis)、须癣(tinea barbae)、股癣(tineacruris)、和体癣(tinea corporis)(也称为“环癣(ringworm)”和“运动员脚”，并且由各种食角蛋白真菌物种引起)，手指甲和脚趾甲的真菌感染，脂溢性湿疹(通常由马拉色菌酵母引起)，皮肤念珠菌病(通常由念珠菌酵母引起)和花斑癣(通常由糠秕孢子菌酵母引起)。

在一些实施方案中，即使在没有任何感染指征的情况下也可以应用治疗，从而预防伤口或皮肤病病况的感染或恶化。例如，在某些情况下，皮肤和周围组织可能没有感染，但是可能对感染敏感。在许多情况下，切口、病变和擦伤对多种感染敏感，这可能对皮肤和周围组织以及身体的更远端组织和器官造成进一步损害。

具有较弱或受损免疫系统的人群对通过切口、刺痕、病变等进入身体的感染特别敏感，并迅速发展为严重的医学病况。此外，即使其他具有健康免疫系统的人群也可能有伤口(例如手术后伤口或受伤后伤口)，其持续面临感染风险直至皮肤完全愈合。由于潜在病况的性质，一些伤口(例如糖尿病性溃疡和褥疮溃疡)难以愈合并且会长时间持续面临潜在的感染。

在一些实施方案中，治疗可以被预防性地应用，即使治疗区域是健康的。例如，可以将治疗制剂应用于患者或使用者的面部、颈部、背部或其他部分从而预防和/或减轻痤疮的发生。

纳米颗粒配置

在一些实施方案中，金属纳米颗粒可以包含或基本上由非离子基态金属纳米颗粒组成。实例包括球形金属纳米颗粒、珊瑚形金属纳米颗粒或球形金属纳米颗粒和珊瑚形金属纳米颗粒的混合物。

在一些实施方案中，用于制备纳米颗粒组合物的金属纳米颗粒包含球形纳米颗粒，优选具有实心(a solid core)的球形金属纳米颗粒。术语“球形金属纳米颗粒”是指由一种或多种金属，优选非离子基态金属制成的纳米颗粒，其仅有内部键角而无外部边缘或键角。通过这种方式，球形纳米颗粒具有高抗电离性、高稳定性和高抗附聚性。这样的纳米颗粒可以呈现出高ζ-电位，其允许球形纳米颗粒在没有表面活性剂的情况下保持分散在极性溶剂中，这是令人惊讶和意料不到的结果。

在一些实施方案中，球形金属纳米颗粒的直径可以为约40nm或更小，约35nm或更小，约30nm或更小，约25nm或更小，约20nm或更小，约15nm或更小，约10nm或更小，约7.5nm或更小，或约5nm或更小。

在一些实施方案中，球形纳米颗粒可以具有这样的粒度分布，其使得至少99％的纳米颗粒的直径在纳米颗粒的平均直径的30％以内，或平均直径的20％以内，或平均直径的10％以内。在一些实施方案中，球形纳米颗粒可以具有平均粒度，并且至少99％的纳米颗粒的粒度在平均直径的±3nm以内，平均直径的±2nm以内，或平均直径的±1nm以内。在一些实施方案中，球形纳米颗粒的ζ-电位可以为至少10mV，优选至少约15mV，更优选至少约20mV，甚至更优选至少约25mV，最优选至少约30mV(所有ζ-电位值都是绝对值并理解为正或负)。

William Niedermeyer的美国专利公开No.2013/0001833中公开了用于制造球形纳米颗粒的方法和系统的实例，该专利通过此处引用并入本文。图1是使用美国专利公开No.2013/0001833中描述的方法和系统制备的示例性球形纳米颗粒的透射电子显微镜图像(TEM)。所示的纳米颗粒是具有基本均匀的尺寸的球形银(Ag)纳米颗粒，其平均直径约10nm，且粒度分布窄。在一些实施方案中，球形纳米颗粒可以具有实心而非中空，中空是常规金属纳米颗粒的情况，其通常在非金属种子纳米颗粒(例如二氧化硅)的表面上形成，随后所述非金属种子纳米颗粒被除去以产生中空纳米球。

在一些实施方案中，用于制备纳米颗粒组合物的非离子金属纳米颗粒还可包含珊瑚形纳米颗粒。术语“珊瑚形金属纳米颗粒”是指由一种或多种金属，优选非离子基态金属制成的纳米颗粒，其具有非均一截面和球状结构，所述球状结构由多个非线性链以非直角的方式连接在一起形成。与球形纳米颗粒类似，珊瑚形纳米颗粒可能仅具有内部键角而无外部边缘或键角。通过这种方式，珊瑚形纳米颗粒可以具有高抗电离性、高稳定性和高抗附聚性。这样的珊瑚形纳米颗粒可以呈现出高ζ-电位，其允许珊瑚形纳米颗粒在没有表面活性剂的情况下保持分散在极性溶剂中，这是令人惊讶的结果。

在一些实施方案中，珊瑚形纳米颗粒的长度范围可以为约15nm至约100nm，或约25nm至约95nm，或约40nm至约90nm，或约60nm至约85nm，或约70nm至约80nm。在一些实施方案中，珊瑚形纳米颗粒可以具有这样的粒度分布，其使得至少99％的纳米颗粒的长度在平均长度的30％以内，或在平均长度的20％以内，或在平均长度的10％以内。在一些实施方案中，珊瑚形纳米颗粒的ζ-电位可以为至少10mV，优选至少约15mV，更优选至少约20mV，甚至更优选至少约25mV，最优选至少约30mV(所有ζ-电位值都是绝对值并理解为正或负)。

William Niedermeyer的美国专利公开No.2016/0082514中公开了用于制造珊瑚形纳米颗粒的方法和系统的实例，该专利通过此处引用并入本文。图2A-2E是使用美国专利公开No.2016/0082514中公开的方法和系统制备的示例性珊瑚形金属纳米颗粒的透射电子显微镜图像(TEM)。所示的纳米颗粒是珊瑚形金纳米颗粒。

金属纳米颗粒，包括球形和珊瑚形纳米颗粒，可以包含任意所需的金属、金属混合物或金属合金，包括银、金、铂、钯、铑、锇、钌、铑、铼、钼、铜、铁、镍、锡、铍、钴、锑、铬、锰、锆、锡、锌、钨、钛、钒、镧、铈、其不同种混合物或其合金中的至少一种。

根据一些实施方案，球形金属纳米颗粒将包含银或金中的至少一种。在用于治疗与细菌和真菌相关的皮肤病病况的纳米颗粒的情况下，金属纳米颗粒可以主要地或排他地包含银。然而，在其它实施方案中，例如在用于治疗由病毒引起的皮肤病病况的较小金属纳米颗粒的情况下，金属纳米颗粒可以主要地或排他地包含金。由于构成纳米颗粒的银和金原子的性质，已经发现，与银纳米颗粒相比，金纳米颗粒通常能够更好地以非常小的尺寸(例如小于约5-7nm)保持在一起。另一方面，金-银合金通常提供了金的颗粒稳定活性和银的较高杀微生物活性。在一些实施方案中，包括珊瑚形纳米颗粒，且其主要地或排他地包括金纳米颗粒。

抗微生物活性

图3示意性示出了微生物608例如通过主动吸收或其它转运机制从固体基底602吸收了球形纳米颗粒604。可选地，球形纳米颗粒604可以在组合物中提供(未示出)，例如在液体、乳膏或凝胶载体中。纳米颗粒604可以自由移动穿过微生物608的内部606，并与一个或多个重要蛋白或酶610接触，所述重要蛋白或酶610如果变性将会杀死微生物或使微生物失效。

纳米颗粒可以杀死微生物或使微生物变性的一种方式是通过催化重要蛋白或酶内二硫(S-S)键的裂解。图4示意性示出了微生物蛋白或酶710的二硫键被相邻的球形纳米颗粒704催化变性而产生变性的蛋白或酶712。在细菌或真菌的情况下，重要蛋白或酶的二硫键的裂解和/或其他化学键的裂解可能发生在细胞内部，从而以这种方式杀死微生物。二硫(S-S)键的这种催化裂解被微生物通常简单的蛋白结构促进，其中许多重要二硫键被暴露并且易于被催化裂解。

金属(例如银)纳米颗粒可以杀死微生物的另一种机制是通过产生活性氧物种，例如过氧化物，其可以氧化裂解蛋白键，所述蛋白键包括但不限于酰胺键。

在病毒的情况下，球形和珊瑚形金属纳米颗粒可以可选地通过附着于糖蛋白和/或催化蛋白衣壳中的蛋白变性反应来灭活病毒，使得病毒不再能附着于宿主细胞和/或将遗传物质注入宿主细胞内。因为非常小的纳米颗粒可以穿过病毒，因此蛋白衣壳的变性可能发生在病毒内部。被致使不能附着于宿主细胞和/或将遗传物质注入宿主细胞内的病毒基本上是无活性的并且不再致病。

尽管非离子金属纳米颗粒相对于微生物具有致死性，但是对于人类、哺乳动物和健康的哺乳动物细胞而言相对无害，人类、哺乳动物和健康的哺乳动物细胞含有与简单微生物相比更复杂的蛋白结构，在所述蛋白结构中绝大多数或所有重要二硫键被其他更稳定的蛋白区域屏蔽。图5示意性示出了哺乳动物蛋白810的二硫(SS)键被屏蔽以抵抗被相邻的球形纳米颗粒804催化变性。在许多情况下，非离子纳米颗粒不与人或哺乳动物细胞相互作用或附着于人或哺乳动物细胞，其保持在流体流中并随流体流流动，不会跨越屏障，保持在血管系统中，并且可以通过尿液快速安全地排出而不损伤肾脏或其他细胞。

在银(Ag)纳米颗粒的特定情况下，已证实微生物中银(Ag)纳米颗粒的相互作用是特别致命的，不需要依赖于银离子(Ag⁺)产生来提供所需的抗微生物效果，这通常是常规胶体银组合物的情况。银(Ag)纳米颗粒提供有效的微生物控制而无任何毒性银离子(Ag⁺)显著释放到周围环境中的能力是本领域的实质进步。

靶向纳米颗粒

在一些实施方案中，抗病毒组合物包含粒度为约8nm或更小，或约1nm至约7nm，或约2nm至约6.5nm，或约3nm至约6nm的金属纳米颗粒。在一些实施方案中，抗细菌组合物可以包括粒度为约3nm至约14nm，或约5nm至约13nm，或约7nm至约12nm，或约8nm至约10nm的金属纳米颗粒。在一些实施方案中，抗真菌组合物可以包括粒度为约9nm至约20nm，或约10nm至约18nm，或约11nm至约16nm，或约12nm至约15nm的金属纳米颗粒。在任意上述尺寸范围内，可以选择特定尺寸的“设计者抗微生物颗粒”，其在靶向特定微生物上特别有效。

选择和使用微生物特异性纳米颗粒的能力提供了许多有益效果。例如，在仅某些纳米颗粒粒度能有效杀死特定微生物或特定类微生物和/或治疗某些组织疾病或感染的情况下，精确粒度的窄粒度分布内的金属纳米颗粒的提供，使得有效杀死靶标微生物的纳米颗粒的比例最大化，并使得对杀死靶标微生物低效或无效的纳米颗粒的比例最小化。这反过来大大降低了提供靶标微生物的期望的杀死或灭活速率所需求的纳米颗粒的总量或浓度。排除尺寸不当的纳米颗粒也降低了组合物杀死或损害非靶标微生物或其他细胞的趋势。通过这种方式，高度特异性的抗微生物组合物可以更好地靶向有害微生物和/或皮肤病病况，同时对人和动物的危害较小或甚至无毒。

可以对纳米颗粒的尺寸进行选择以靶向并选择性地杀死与组织疾病或感染相关的特定类型的微生物。例如，纳米颗粒的粒度范围可以为约1nm至约25nm，或约2nm至约15nm，或约2nm至约7nm，或约3nm至约6nm，或约7nm至约11nm，或约11nm至约14nm。

作为进一步的实例，已经发现直径小于约9nm(例如1-7nm或3-6nm)的纳米颗粒能有效杀死病毒，已经发现直径为约7nm至约12nm(例如8-10nm)的纳米颗粒能有效杀死细菌，且已经发现直径为约12nm至约18nm(例如12-15nm)的纳米颗粒能有效杀死真菌。在上述范围内，可能存在能最有效杀死具体类型的病毒、细菌或真菌的纳米颗粒的特定尺寸。

在一些实施方案中，可以基于已知引起或与靶标组织疾病或感染或与想要预防的疾病或感染有关的具体类型的微生物(例如病毒、细菌、真菌)来选择组合物和治疗方法。例如，可以选择和定制直径为约7nm至约12nm(例如8-10nm)的纳米颗粒来治疗细菌性疾病或感染(例如痤疮)和/或MRSA感染从而有效地杀死引起病况的细菌和/或加剧病况的细菌和/或预防其生长。在另一个实例中，可以选择和定制直径小于约9nm(例如1-7nm或3-6nm)的纳米颗粒来治疗与病毒感染相关的组织疾病或感染(例如疱疹)从而使病毒剂无效。在另一个实例中，可以选择和定制直径为约12nm至约18nm(例如12-15nm)的纳米颗粒来治疗与真菌相关的组织疾病或感染(例如皮肤癣菌感染)从而杀死真菌感染。

多组分纳米颗粒组合物

在一些实施方案中，珊瑚形金属纳米颗粒可与球形金属纳米颗粒结合使用。通常，球形金属纳米颗粒会小于珊瑚形金属纳米颗粒，通过这种方式可以为催化所需反应提供非常高的表面积或提供其它所需的有益效果。另一方面，与球形纳米颗粒相比，通常较大的珊瑚形纳米颗粒可以呈现出更高的每单位质量表面积，因为珊瑚形纳米颗粒具有内部空间和表面而不是实心和仅具有外部表面。在一些情况下，提供含有球形和珊瑚形纳米颗粒两者的纳米颗粒组合物可以提供协同结果。例如，珊瑚形纳米颗粒除了提供它们自己独特的有益效果之外，还可以帮助运载球形纳米颗粒和/或增强其活性。

在一些实施方案中，纳米颗粒组合物包括球形和珊瑚形纳米颗粒两者。在一些实施方案中，纳米颗粒组合物中球形纳米颗粒与珊瑚形纳米颗粒的质量比的范围可以为约1：1至约50：1，或约2.5：1至约25：1，或约5：1至约20：1，或约7.5：1至约15：1，或约9：1至约11：1，或约10：1。纳米颗粒组合物中球形纳米颗粒与珊瑚形纳米颗粒的颗粒数比的范围可以为约10:1至约500:1，或约25:1至约250:1，或约50:1至约200:1，或约75:1至约150:1，或约90:1至约110:1，或约100:1。

在一些实施方案中，纳米颗粒组合物包括：(1)具有特定粒度和粒度分布的第一组金属纳米颗粒，(2)和具有特定粒度和粒度分布的第二组金属纳米颗粒，选择第一组或第二组金属纳米颗粒中的至少一种以选择性地优先地杀死病毒、细菌或真菌中的一种，(3)稳定剂，以及(4)载体，该载体可以是稳定剂本身或可能由一种或多种其它成分组成，用于将多组分纳米颗粒递送到人或动物的真皮或真皮下区域并最终进入其中。

由于纳米颗粒的极小尺寸和球形形状，相信这些颗粒能被吸收进入动物或人的真皮或真皮下区域并快速移动穿过。意料不到的是，虽然单独的珊瑚形纳米颗粒没有呈现出显著的抗微生物功效，但是将这些颗粒与特定尺寸的球形纳米颗粒相结合已经为球形颗粒提供了增强的功效，特别是在真皮和/或真皮下应用中。

在一些实施方案中，组合物将包括至少一种球形抗微生物纳米颗粒组分和较大的珊瑚形纳米颗粒组分。在这些实施方案中，所述至少一种所选择的球形纳米颗粒组分将以约1至约15ppm(例如最少1且最多15ppm)的范围，更特别地以约1至约5ppm(例如最少1且最多5ppm)的范围存在于溶液中。此外，在一些实施方案中，较大的珊瑚形纳米颗粒将以约1至约5ppm(例如最少1且最多5ppm)的范围，更特别地为约1至约3ppm(例如最少1且最多3ppm)的范围存在于溶液中。应该理解的是，上限浓度并不像受产品制剂成本限制那样地受功效的限制。因此，在其它实施方案中，球形纳米颗粒组分存在的浓度可以高于5ppm和/或珊瑚形纳米颗粒组分存在的浓度可以高于3ppm。

稳定剂&载体

一些实施方案可包括稳定剂。例如，有时需要在相同的溶液中具有不同特定尺寸的纳米颗粒以利用不同颗粒的各不同性质和效果。然而，当将不同尺寸的颗粒混合成单一溶液时，由于施加在各种颗粒上的不均衡的力最终引起颗粒附聚，该单一溶液中的这些颗粒的整体长期稳定性可能会显著降低。当该溶液被加热或冷却至显著高于或低于标准室温条件时，该现象可能变得更加显著。

稳定剂本身可有益于用于真皮或真皮下或皮下应用。稳定剂的实例通常包括醇(例如乙醇、丙醇、丁醇等)，因为已经观察到醇能有效地维持给定溶液中不同尺寸和不同形状的纳米颗粒。稳定剂的更具体的实例包括多酚(例如天然多酚如阿江榄仁(arjuna)树皮提取物、葡萄籽提取物等)，其在应用于皮肤或其它组织中具有特别的优点，并已显示出良好的纳米颗粒稳定结果。甘油三酯如葡萄籽油、椰子油等，以及其它油如薰衣草和其他萜烯可用作稳定剂或稳定剂的一部分。此外，胺化合物如单-、双-和三-乙醇胺，和碳水化合物如蔗糖、果糖和高级聚合物也具有稳定多组分纳米颗粒组合物的能力，并且可用作稳定剂或其一部分。

稳定剂如天然多酚(其将包括化合物如葡萄籽油、葡萄籽提取物(水溶性部分)、阿江榄仁树皮提取物、乙醇胺或任意其它水溶性多酚来源等)可以溶解进入载体(例如水、醇、水醇组合或本文所描述的任意其它载体)中。当天然多酚以具有范围上限(其通常不受功效的限制而只是受产品成本的限制)的微-或毫-摩尔浓度范围溶解在载体中时，其通常显示良好的功效。

稳定剂的其它实例包括脂质体、乳膏和其它乳液。这些和类似的实例可以稳定多组分纳米颗粒组合物，同时构成整个组合物的大部分，该整个组合物可以含有很少或不含水或醇或其它液相组分。易于通过真皮层吸收的凝胶、乳膏等的利用进一步促进纳米颗粒转运至真皮层中，在那里那些纳米颗粒的抗微生物效果可以实现。

这些各种稳定剂具有在悬浮液中保持所述至少两种不同尺寸和/或形状的纳米颗粒并将这些纳米颗粒递送到人或动物的真皮区域中的能力，而无需强力地保持纳米颗粒从而降低纳米颗粒的抗微生物性质。

可以根据正在治疗或预防性地预防的精确皮肤病况来选择特定的稳定剂或稳定剂的组合。例如，在开放伤口应用中，具有稳定剂和适当纳米颗粒的简单水溶液可能优于基于乳膏的组合物。

考虑到这些稳定剂中的许多易于溶于水、醇和/或油的能力，将颗粒引入或制造入含有稳定剂的溶液中，使得多组分纳米颗粒易于掺入到任何数量的载体中，然后其可能成为各种产品包括例如简单的真皮喷雾剂、乳膏和擦拭溶液的基础。

因此，在一些实施方案中，纳米颗粒组合物还可以包括载体，或者稳定剂本身具有载体的功能，以用于将金属纳米颗粒递送到皮肤上或皮肤病或其他组织治疗位点上。载体可以是液体、凝胶或固体。根据所治疗的疾病、感染、病况或皮肤类型，一些载体可能比其他载体更合适。例如，可以选择载体的溶解度特征以使在整个治疗区域和/或与治疗区域接触的另一部分皮肤或周围组织的扩散最大化或以其它方式提供期望的扩散。

可用于向组织应用并且可用作载体以与一种或多种单独的稳定剂共同配置根据本发明的纳米颗粒组合物或者作为稳定剂的化合物的实例包括但不限于水、醇、酮、酯、柑橘油、精油、蔬菜和其他植物和天然油、甘油三酯、醚、有机溶剂、甲醇、乙醇、异丙醇、其它醇、二醇、甘油、多元醇、1,3-丙二醇、石油膏(petroleum jelly)、蜡、聚合物、可聚合材料和表面活性剂。

在一个优选实施方案中，载体是乳膏。例如，载体可以由硬脂酸乳膏基质构成，其任选地含有油如椰子油或橄榄油、葡萄籽油和/或维生素E油连同乳化蜡，该载体组合物还起到稳定剂的作用以维持乳膏组合物内的多组分纳米颗粒。

在其它实施方案中，载体是水或水和醇组合溶液，其本身可以含有微摩尔至毫摩尔浓度的、溶解到载体中的单独的稳定剂以便维持整个组合物内的多组分纳米颗粒。

本领域已知的凝胶可以用作载体，如含有一种或多种上述液体组分以及已知的胶凝剂的凝胶。凝胶组合物可以更容易地附着于被治疗的活体或非活体基底。

本文公开的各种稳定剂和载体已经表现出了在悬浮液中保持所述至少两种不同尺寸和形状的纳米颗粒从而将这些纳米颗粒递送到人或动物的真皮区域中的能力，而无需强力地保持纳米颗粒从而降低纳米颗粒的抗微生物性质。

在一些实施方案中，可以这样配置纳米颗粒组合物，使得金属纳米颗粒以这样的浓度被包括：当应用于皮肤上或组织治疗位点上或其中时，纳米颗粒组合物的测定量将提供预定浓度或数量的金属纳米颗粒和/或将在较长时间内提供持续的抗微生物功效。纳米颗粒组合物可以具有较高浓度的纳米颗粒，当与应用于皮肤或其他组织治疗位点的其他液体或与皮肤或其他组织治疗位点上或其中天然含有的其它液体混合时，纳米颗粒将被稀释。取决于皮肤或组织治疗位点、添加的纳米颗粒的性质和所使用的载体的类型，纳米颗粒组合物可含有按重量计约0.5ppm至约100ppm的金属纳米颗粒，或按重量计约1ppm至约50ppm，或约2ppm至约25ppm，或约3ppm至约20ppm的金属纳米颗粒。

在一些实施方案中，纳米颗粒组合物还可以包括一种或多种任选的组分或佐剂以提供所需的性质，其包括但不限于抗微生物剂、皮肤调理剂、植物提取物(例如阿江榄仁树皮提取物、葡萄籽提取物)、收敛剂(例如金缕梅(witch hazel))、保湿剂、润肤剂、防腐剂、水杨酸、glypoic复合物、壬二酸、硫元素、尿囊素、过氧化苯甲酰等。

用于鼻或肺气雾剂或吸入施用的示例性载体(例如用于治疗呼吸性MRSA感染或肺炎)包括盐水中的溶液，例如其可以含有苄醇或其它合适的防腐剂、增强生物利用度的吸收促进剂和/或其它增溶剂或润湿剂或分散剂如甘油、天然存在的磷脂(例如卵磷脂)、烯化氧与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如十七碳亚乙基氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycethanol))、环氧乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如，聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯)；多糖和类多糖化合物(例如硫酸葡聚糖)；以及糖胺聚糖和类糖胺聚糖化合物(例如透明质酸)。在一些实施方案中，将纳米颗粒和另外的稳定剂和/或载体配置成干燥粉末(例如用于用干粉吸入器施用的粉末)。

用于鼻和/或吸入施用的示例性气雾剂(例如用于治疗呼吸性MRSA感染)可以包括可汽化的推进剂如低分子量氢氟烃或烃，当限制在合适的容器中时其为液体并且具有生物相容性且无刺激。可以另外地包括成分如水、醇、丙二醇和聚乙二醇。还可用于鼻和/或吸入施用的其它实施方案可以作为喷雾剂(例如省略了气雾推进剂)提供。该喷雾制剂可以作为能够形成用于施用的细雾的溶液、悬浮液或乳液提供，并且在一些实施方案中，可以包括盐水和/或是等渗的。

示例性可注射溶液(例如用于治疗内部MRSA感染)可以包括水性乳液或油性悬浮液或盐溶液(例如等渗、低渗或高渗，任选地包括右旋糖和/或其它电解质或添加剂)。这类组合物还可以包括合适的分散剂或润湿剂。无菌可注射制剂也可以在无毒的肠道外可接受的稀释剂或溶剂中形成，例如在1,2-丙二醇(丙二醇)中的溶液。另外的实例包括溶液或悬浮液，其可以含有例如合适的无毒稀释剂或溶剂如甘露醇、1,3-丁二醇、水、林格氏溶液、等渗氯化钠溶液或其它合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂，包括合成的甘油单酯或甘油二酯和脂肪酸，包括油酸或克列莫佛(Cremaphor)。

治疗方法

在一些实施方案中，治疗组织疾病、病况或感染的方法包含：(1)将治疗组合物应用于治疗位点上或其中，以及(2)所述治疗组合物杀死或灭活为组织疾病、病况或感染的基础的和/或引起组织疾病、病况或感染的微生物。

在一些实施方案中，预防组织疾病、病况或感染如伤口、切口、疮、溃疡、擦伤、病变等的方法包含：(1)将治疗组合物应用于受伤口或其他病况影响的治疗区域上或其中，以及(2)治疗组合物杀死或灭活存在于伤口或其他病况处的或与伤口或其他病况接触的微生物。

在一些实施方案中，预防或降低组织疾病、病况或感染的严重性或发生的方法包含：(1)将治疗组合物应用于治疗区域上或其中，以及(2)治疗组合物杀死或灭活存在于治疗区域的或与治疗区域接触的微生物。

在一些实施方案中，治疗MRSA感染的方法包含：(1)将包含载体和金属纳米颗粒的治疗组合物施用于受MRSA感染影响的组织上和/或其中，以及(2)治疗组合物杀死或灭活为感染基础的和/或引起感染的MRSA细菌。

优选的施用方式或施用方式的组合可以取决于MRSA或其他组织感染的类型、进展和/或位置。例如，治疗局限于皮肤外层的MRSA感染可以包括局部施用，而治疗已发展到皮肤更深层(例如以脓肿或溃疡的形式)或者定殖于或已经扩散到其他组织(例如骨骼和关节以及其他组织和器官)的MRSA感染可以包括通过注射施用。治疗由MRSA感染引起的败血症可以包括静脉内注射纳米颗粒组合物。在另一个实例中，治疗定殖于或已经发展到呼吸组织如肺、咽喉、口腔、鼻咽、食管和气管组织的MRSA感染可以包括通过喷雾(例如鼻喷雾)和/或吸入施用。

在一些实施方案中，预防MRSA感染的方法包含：(1)将包含载体和金属纳米颗粒的治疗组合物应用于受伤口、疮、病变、脓肿或手术位点影响的治疗区域上或其中，或作为外科手术的准备应用于治疗区域；以及(2)治疗组合物杀死或灭活与治疗区域接触的MRSA细菌。

在一些实施方案中，预防MRSA感染的方法包含：(1)将包含载体和金属纳米颗粒的治疗组合物应用于医疗设备上或其中，以及(2)治疗组合物杀死或灭活存在于医疗设备或医疗设备附近的组织处的或与医疗设备或医疗设备附近的组织接触的MRSA细菌，治疗组合物从而预防患者获得MRSA感染。

当纳米颗粒组合物预防性施用时(例如在手术或其它医学程序之前或期间)，可以使用上文公开的任意施用方式将其应用于患者。另外地或替代地，在手术或医疗程序中使用的一个或多个医疗设备可以与纳米颗粒组合物接触，从而防止MRSA细菌或其它微生物接触医疗设备和潜在地感染患者。例如，可以用纳米颗粒组合物处理导管、静脉注射管、植入物、手术刀和其它医疗工具、伤口敷料和其它医疗设备，从而杀死设备上的或与设备接触的任意MRSA细菌或其它微生物。

治疗组合物可以包括球形纳米颗粒、珊瑚形纳米颗粒或两者。在优选的实施方案中，治疗组合物是多组分组合物，其包括球形纳米颗粒组分、珊瑚形纳米颗粒组分和稳定剂。

在一些实施方案中，治疗重复一次或多次，或随后应用随后的不同治疗或治疗组合。例如，治疗可以是增加的或减少的纳米颗粒暴露，例如，纳米颗粒浓度随着对于治疗位点的每个应用逐渐变化。还可以确立应用之间的时间段。例如，纳米颗粒组合物可以每周、每隔几天(例如五、四、三天)、每隔一天、每天或每天多次(例如每天约十、八、六、四或二次或约每小时)应用。在其它实施方案中，纳米颗粒组合物可以按需应用。

在一些实施方案中，治疗或预防与病毒相关的疾病、病况或感染的方法包含：(1)将包含水溶液的治疗组合物应用于含有病毒或处于病毒接触风险的人或动物的治疗位点上，所述治疗组合物具有(i)约1至约10ppm的一组球形金属纳米颗粒，其粒度为约8nm或更小，或约1nm至约7nm，或约2nm至约6.5nm，或约3nm至约6nm，(ii)约1至10ppm的第二组珊瑚形金属纳米颗粒，其粒度为40至100nm，以及(iii)毫摩尔或微摩尔浓度的稳定剂(例如葡萄籽提取物)，以及(2)治疗组合物灭活病毒。

在一些实施方案中，治疗或预防与细菌相关的疾病、病况或感染的方法包含：(1)将包含水溶液的治疗组合物应用于含有细菌或处于细菌接触风险的人或动物的治疗位点上，所述治疗组合物具有(i)约1至约10ppm的一组球形金属纳米颗粒，其粒度为约8nm或更小，或约3nm至约14nm，或约5nm至约13nm，或约7nm至约12nm，或约8nm至约10nm，(ii)约1至10ppm的第二组珊瑚形金属纳米颗粒，其粒度为40至100nm，以及(iii)毫摩尔或微摩尔浓度的稳定剂(例如葡萄籽提取物)，以及(2)抗细菌组合物杀死细菌。

在一些实施方案中，治疗或预防与真菌相关的疾病、病况或感染的方法包含：(1)将包含水溶液的治疗组合物应用于含有真菌或处于真菌接触风险的人或动物的治疗位点上，所述治疗组合物具有(i)约1至约10ppm的一组球形金属纳米颗粒，其粒度为约9nm至约20nm，或约10nm至约18nm，或约11nm至约16nm，或约12nm至约15nm，(ii)约1至10ppm的第二组珊瑚形金属纳米颗粒，其粒度为40至100nm，以及(iii)毫摩尔或微摩尔浓度的稳定剂(例如葡萄籽提取物)，以及(2)抗真菌组合物杀死真菌。

制造方法

制造稳定的多组分抗微生物纳米颗粒组合物的优选实施方案需要在与最终组合物相容的液体中制造两种纳米颗粒组分(例如，在包括两种单独的纳米颗粒组分的实施方案中)。

例如，在水、醇或水和醇基组合物的情况下，第一和第二纳米颗粒组分均在水、醇或水和醇基溶液中制造，然后将稳定剂添加到一种或两种纳米颗粒组分，然后可以组合纳米颗粒组分以达到所需的浓度。

在另一个实例中，例如在具有乳膏基组合物的实施方案中，第一和第二纳米颗粒组分可以制造至最终组合物的主要组分之一中或在水或醇(或水醇混合物)中制备并稀释至乳膏基组合物中。

例如，可以将硬脂酸和油和乳化蜡和其它次要组分加热至160至200°F，从而产生所需的最终组合物。这近乎完成的乳膏组合物冷却至优选约105°F以下之后，然后可以添加第一和第二组纳米颗粒以完成最终的乳膏组合物，所述第一和第二组纳米颗粒优选地制造至天然多酚中。

在不脱离本发明的精神或本质特征的情况下，本发明可以以其它具体的形式实施。所描述的实施例在所有方面仅被认为是说明性的而不是限制性的。因此，本发明的范围由所附权利要求示出，而非前述描述。落入权利要求的等同物的含义和范围内的所有变化都包括在其范围内。

实施例

实施例1

制备用于治疗组织疾病、感染或病况的稳定的多组分溶液，并且其包括50％的水50％的异丙醇溶液，其具有(i)0.5ppm球形金(Au)纳米颗粒，其平均直径为10nm，其中99％的这些Au纳米颗粒的直径在该平均直径的±1nm以内，(ii)1ppm的球形银(Ag)纳米颗粒，其平均直径为8nm，其中99％的这些Ag纳米颗粒的直径在该平均直径的±1nm以内，以及(iii)一微摩尔浓度的阿江榄仁树皮提取物。这种稳定的多组分抗微生物溶液易于局部应用于具有微生物感染或处于患感染、疾病或病况风险的任意真皮或其他组织区域。

实施例2

制备用于真皮或真皮下应用的稳定的多组分抗微生物溶液，并且其包括90％的水10％的异丙醇溶液，其具有(i)1ppm珊瑚形金(Au)纳米颗粒，其平均长度为40nm，其中99％的这些Au纳米颗粒的截面在该平均长度的±6nm以内，(ii)2ppm的球形银(Ag)纳米颗粒，其平均直径为10nm，其中99％的这些Ag纳米颗粒的直径在该平均直径的±1nm以内，以及(iii)1毫摩尔浓度的葡萄籽提取物。这种稳定的多组分抗微生物溶液易于局部应用于含有微生物感染或处于患感染、疾病或病况风险的任意真皮或其他组织区域。

实施例3

制备用于真皮或真皮下应用的稳定的多组分抗微生物溶液，并且其包括30％的水70％的异丙醇溶液，其具有(i)3ppm珊瑚形金(Au)纳米颗粒，其平均长度为80nm，其中99％的这些Au纳米颗粒的截面在该平均长度的±10nm以内，(ii)5ppm的球形银(Ag)纳米颗粒，其平均直径为15nm，其中99％的这些Ag纳米颗粒的直径在该平均直径的±1.5nm以内，以及(iii)1毫摩尔浓度的阴离子洗涤剂。这种稳定的多组分溶液易于局部应用于含有微生物感染或处于患感染、疾病或病况风险，特别是真菌感染、疾病或病况风险的任意真皮或其他组织区域。

实施例4

通过将硬脂酸、橄榄油和乳化蜡加热至160至200°F，来制备适于运载多组分抗微生物组合物的乳膏基载体。在组合物冷却至约105°F之后适当地添加纳米颗粒。

实施例5

通过向实施例4的乳膏基载体加入(i)1ppm珊瑚形金(Au)纳米颗粒，其平均长度为80nm，其中99％的这些Au纳米颗粒的长度在该平均截面的±10nm以内，以及(ii)2ppm的球形银(Ag)纳米颗粒，其平均直径为15nm，其中99％的这些Ag纳米颗粒的直径在该平均直径的±1.5nm以内，以及(iii)1毫摩尔浓度的葡萄籽油，来制备用于真皮或真皮下应用的稳定的多组分抗微生物溶液，Ag和Au纳米颗粒均在葡萄籽油加入到整个产品之前加入到其中。这种稳定的多组分抗微生物溶液易于应用于含有微生物感染或处于患感染、疾病或病况风险的任意真皮或其他组织区域，并且针对真菌感染、疾病或病况特别有用。

实施例6

通过向实施例4的乳膏载体加入(i)3ppm珊瑚形金(Au)纳米颗粒，其平均长度为80nm，其中99％的这些Au纳米颗粒的截面在该平均长度的±10nm以内，以及(ii)5ppm的球形银(Ag)纳米颗粒，其平均直径为10nm，其中99％的这些Ag纳米颗粒的直径在该平均直径的±1nm以内，以及(iii)1毫摩尔浓度的葡萄籽油，来制备用于真皮应用的稳定的多组分抗微生物溶液，Ag和Au纳米颗粒均在葡萄籽油加入到整个产品之前加入到其中。这种稳定的多组分抗微生物溶液易于局部应用于含有微生物感染或处于患感染风险的任意真皮或其他组织区域，并且针对细菌感染、疾病或病况特别有用。

实施例7

通过向实施例4的乳膏载体加入(i)3ppm珊瑚形金(Au)纳米颗粒，其平均长度为80nm，其中99％的这些Au纳米颗粒的截面在该平均长度的±10nm以内，以及(ii)3ppm的球形银(Ag)纳米颗粒，其平均直径为10nm，其中99％的这些Ag纳米颗粒的直径在该平均直径的±1nm以内，以及(iii)3ppm的球形Ag纳米颗粒，其平均直径为15nm，其中99％的这些Ag纳米颗粒的直径在该平均直径的±1.5nm以内，以及(iv)1毫摩尔浓度的阿江榄仁树皮提取物，来制备用于真皮应用的稳定的多组分抗微生物溶液，Ag和Au纳米颗粒均在阿江榄仁树皮提取物加入到整个产品之前加入到其中。这种稳定的多组分抗微生物溶液易于应用于含有实际或潜在微生物感染、疾病或病况的组合的任意真皮或其他组织区域，并且针对细菌和真菌感染、疾病或病况特别有用。

实施例8

制备用于真皮或真皮下应用的稳定的多组分抗微生物溶液，并且其包括50％的水50％的乙醇溶液，其具有(i)0.5ppm球形金(Au)纳米颗粒，其平均直径为10nm，其中99％的这些Au纳米颗粒的直径在该平均直径的±1nm以内，(ii)1ppm的球形银(Ag)纳米颗粒，其平均直径为8nm，其中99％的这些Ag纳米颗粒的直径在该平均直径的±1nm以内，(iii)10ppm阿江榄仁树皮提取物，以及(iv)10ppm金缕梅。这种稳定的多组分抗微生物溶液易于应用于含有感染、疾病或病况或处于患感染、疾病或病况风险的任意真皮或其他组织区域。

实施例9

制备用于真皮应用的稳定的多组分抗微生物溶液，并且其包括30％的水70％的乙醇溶液，其具有(i)1ppm珊瑚形金(Au)纳米颗粒，其平均长度为40nm，其中99％的这些Au纳米颗粒的截面在该平均长度的±6nm以内，(ii)2ppm的球形银(Ag)纳米颗粒，其平均直径为10nm，其中99％的这些Ag纳米颗粒的直径在该平均直径的±1nm以内，(iii)30ppm阿江榄仁树皮提取物，以及(iv)30ppm金缕梅。这种稳定的多组分抗微生物溶液易于应用于含有感染或处于患感染、疾病或病况风险的任意真皮或其他组织区域。

实施例10

制备用于真皮应用的稳定的多组分抗微生物溶液，并且其包括70％的水30％的乙醇溶液，其具有(i)3ppm珊瑚形金(Au)纳米颗粒，其平均长度为80nm，其中99％的这些Au纳米颗粒的截面在该平均长度的±10nm以内，以及(ii)5ppm的球形银(Ag)纳米颗粒，其平均直径为10nm，其中99％的这些Ag纳米颗粒的直径在该平均直径的±1nm以内，(iii)30ppm葡萄籽提取物，以及(iv)20ppm金缕梅。这种稳定的多组分抗微生物溶液易于应用于含有感染或处于患感染、疾病或病况风险的任意真皮或其他组织区域。

实施例11

制备用于真皮应用的稳定的多组分抗微生物溶液，并且其包括80％的水20％的乙醇溶液，其具有(i)3ppm珊瑚形金(Au)纳米颗粒，其平均长度为80nm，其中99％的这些Au纳米颗粒的截面在该平均长度的±10nm以内，以及(ii)5ppm的球形银(Ag)纳米颗粒，其平均直径为10nm，其中99％的这些Ag纳米颗粒的直径在该平均直径的±1nm以内，(iii)20ppm葡萄籽提取物。这种稳定的多组分抗微生物溶液易于应用于含有感染或处于患感染、疾病或病况风险的任意真皮或其他组织区域。

实施例12

通过将硬脂酸、椰子油和乳化蜡加热至160至200°F，来制备适用于运载多组分抗微生物组合物的乳膏基载体。在组合物冷却至约105°F之后适当地添加纳米颗粒。

实施例13

通过向实施例12的乳膏载体加入(i)1ppm珊瑚形金(Au)纳米颗粒，其平均长度为80nm，其中99％的这些Au纳米颗粒的长度在该平均截面的±10nm以内，以及(ii)2ppm的球形银(Ag)纳米颗粒，其平均直径为15nm，其中99％的这些Ag纳米颗粒的直径在该平均直径的±1.5nm以内，以及(iii)10ppm葡萄籽油，来制备用于真皮应用的稳定的多组分抗微生物溶液，Ag和Au纳米颗粒均在葡萄籽油加入到整个产品之前加入到其中。这种稳定的多组分抗微生物溶液易于应用于含有感染或处于患感染、疾病或病况风险的任意真皮或其他组织区域。

实施例14

通过向实施例12的乳膏载体加入(i)3ppm珊瑚形金(Au)纳米颗粒，其平均长度为80nm，其中99％的这些Au纳米颗粒的截面在该平均长度的±10nm以内，以及(ii)5ppm的球形银(Ag)纳米颗粒，其平均直径为10nm，其中99％的这些Ag纳米颗粒的直径在该平均直径的±1nm以内，以及(iii)20ppm葡萄籽油，来制备用于真皮应用的稳定的多组分抗微生物溶液，Ag和Au纳米颗粒均在葡萄籽油加入到整个产品之前加入到其中。这种稳定的多组分抗微生物溶液易于应用于含有细菌感染或处于患感染、疾病或病况风险的任意真皮或其他组织区域。

实施例15

通过将硬脂酸和乳化蜡加热至160至200°F，然后冷却至约105°F，随后加入(i)0.5ppm珊瑚形金(Au)纳米颗粒，其平均直径为10nm，其中99％的这些Au纳米颗粒的直径在该平均直径的±1nm以内，以及(ii)1ppm的球形银(Ag)纳米颗粒，其平均直径为8nm，其中99％的这些Ag纳米颗粒的直径在该平均直径的±1nm以内，(iii)30ppm阿江榄仁树皮提取物，以及(iv)按重量计2％浓度的水杨酸，来制备用于应用于面部以治疗和预防痤疮的稳定的多组分抗微生物溶液。

实施例16

通过将硬脂酸和乳化蜡加热至160至200°F，然后冷却至约105°F，随后加入(i)1ppm珊瑚形金(Au)纳米颗粒，其平均长度为40nm，其中99％的这些Au纳米颗粒的截面在该平均长度的±6nm以内，以及(ii)2ppm的球形银(Ag)纳米颗粒，其平均直径为10nm，其中99％的这些Ag纳米颗粒的直径在该平均直径的±1nm以内，(iii)15ppm葡萄籽提取物，以及(iv)按重量计2％浓度的过氧化苯甲酰，来制备用于应用于面部以治疗和预防痤疮的稳定的多组分抗微生物溶液。

实施例17

通过向等渗氯化钠溶液加入(i)0.5ppm球形金(Au)纳米颗粒，其平均直径为10nm，其中99％的这些Au纳米颗粒的直径在该平均直径的±1nm以内，以及(ii)1ppm的球形银(Ag)纳米颗粒，其平均直径为8nm，其中99％的这些Ag纳米颗粒的直径在该平均直径的±1nm以内，来制备通过注射施用的稳定的多组分抗微生物溶液。这种稳定的多组分抗微生物溶液易于通过注射施用以治疗MRSA或其他组织感染。

实施例18

通过向0.45％w/v氯化钠溶液加入(i)1ppm珊瑚形金(Au)纳米颗粒，其平均长度为40nm，其中99％的这些Au纳米颗粒的截面在该平均长度的±6nm以内，(ii)2ppm的球形银(Ag)纳米颗粒，其平均直径为10nm，其中99％的这些Ag纳米颗粒的直径在该平均直径的±1nm以内，以及(iii)5％w/v右旋糖，来制备通过注射施用的稳定的多组分抗微生物溶液。这种稳定的多组分抗微生物溶液易于通过注射施用以治疗MRSA或其他组织感染。

实施例19

通过向林格氏乳酸溶液加入(i)3ppm珊瑚形金(Au)纳米颗粒，其平均长度为80nm，其中99％的这些Au纳米颗粒的截面在该平均长度的±10nm以内，以及(ii)5ppm的球形银(Ag)纳米颗粒，其平均直径为15nm，其中99％的这些Ag纳米颗粒的直径在该平均直径的±1.5nm以内，来制备通过注射施用的稳定的多组分抗微生物溶液。这种稳定的多组分抗微生物溶液易于通过注射施用以治疗MRSA或其他组织感染。

实施例20

通过向等渗氯化钠溶液加入(i)0.5ppm球形金(Au)纳米颗粒，其平均直径为10nm，其中99％的这些Au纳米颗粒的直径在该平均直径的±1nm以内，(ii)1ppm的球形银(Ag)纳米颗粒，其平均直径为8nm，其中99％的这些Ag纳米颗粒的直径在该平均直径的±1nm以内，以及(iii)一微摩尔浓度的苯甲醇，来制备作为鼻喷雾剂施用的稳定的多组分抗微生物溶液。这种稳定的多组分抗微生物溶液易于通过吸入施用以治疗MRSA或其他组织感染。

实施例21

通过向等渗氯化钠溶液加入(i)1ppm珊瑚形金(Au)纳米颗粒，其平均长度为40nm，其中99％的这些Au纳米颗粒的截面在该平均长度的±6nm以内，(ii)2ppm的球形银(Ag)纳米颗粒，其平均直径为10nm，其中99％的这些Ag纳米颗粒的直径在该平均直径的±1nm以内，以及(iii)一毫摩尔浓度的甘油，来制备通过吸入施用的稳定的多组分抗微生物溶液。这种稳定的多组分抗微生物溶液易于通过吸入施用以治疗MRSA或其他组织感染。

实施例22

通过向还含有橄榄油和乳化蜡的硬脂酸基乳膏加入(i)3ppm珊瑚形金(Au)纳米颗粒，其平均长度为30nm，其中99％的这些Au纳米颗粒的截面在该平均长度的±10nm以内，(ii)3ppm的球形银(Ag)纳米颗粒，其平均直径为8nm，其中99％的这些Ag纳米颗粒的直径在该平均直径的±1nm以内，(iii)3ppm的球形银(Ag)纳米颗粒，其平均直径为15nm，其中99％的这些Ag纳米颗粒的直径在该平均直径的±1.5nm以内，以及(iv)1毫摩尔的阿江榄仁树皮提取物，来制备用于真皮应用的稳定的多组分抗微生物乳液，Ag和Au纳米颗粒均在将阿江榄仁树皮提取物加入到整个产品之前加入到其中。这种稳定的多组分抗微生物溶液易于应用于感染处，如存在耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的区域。

向已被诊断为严重MRSA感染并进行了3次治疗的、年龄范围为20至25岁的女性受试者，给予保湿乳膏作为纳米颗粒的载体和稳定剂。一旦她觉察感染开始(由MRSA感染产生的疼痛程度明确定义)，则每天应用乳膏3-4次。感染在2天内消失。

Claims (47)

1.一种用于治疗或预防与微生物相关的组织感染或疾病的纳米颗粒组合物，所述组合物包含：

具有第一粒度和第一粒度分布的第一组金属纳米颗粒；

具有第二粒度和第二粒度分布的第二组金属纳米颗粒；以及

稳定剂，所述稳定剂被配置为使得与不含稳定剂的组合物相比，金属纳米颗粒的附聚降低。

2.根据权利要求1所述的纳米颗粒组合物，其中第二组纳米颗粒增强第一组纳米颗粒的活性，且其中与仅包括第一组纳米颗粒或仅包括第二组纳米颗粒的组合物相比，具有第一组和第二组纳米颗粒的纳米颗粒组合物提供协同效力。

3.根据权利要求1或2所述的纳米颗粒组合物，其中第一组纳米颗粒是一组球形纳米颗粒，且其中第二组纳米颗粒是一组珊瑚形纳米颗粒。

4.根据权利要求3所述的纳米颗粒组合物，其中所述组合物被配置为用于治疗或预防与病毒相关的皮肤病病况，且其中球形纳米颗粒的粒度为约8nm或更小。

5.根据权利要求3所述的纳米颗粒组合物，其中所述组合物被配置为用于治疗或预防与细菌相关的皮肤病病况，且其中球形纳米颗粒的粒度为约3nm至约14nm。

6.根据权利要求3所述的纳米颗粒组合物，其中所述组合物被配置为用于治疗或预防与真菌相关的皮肤病病况，且其中球形纳米颗粒的粒度为约9nm至约20nm。

7.根据权利要求3所述的纳米颗粒组合物，其中球形纳米颗粒具有平均直径且其中至少99％的球形纳米颗粒的直径在所述平均直径的30％以内。

8.根据权利要求3所述的纳米颗粒组合物，其中球形纳米颗粒的ζ-电位为至少10mV。

9.根据权利要求3所述的纳米颗粒组合物，其中珊瑚形纳米颗粒的粒度为约40nm至约100nm，每个珊瑚形金属纳米颗粒具有非均一截面和球状结构，所述球状结构由多个非线性链以非直角的方式连接在一起形成。

10.根据权利要求3所述的纳米颗粒组合物，其中球形纳米颗粒以1至15ppm的浓度被包括，且其中珊瑚形纳米颗粒以1至10ppm的浓度被包括。

11.根据权利要求1至10任一项所述的纳米颗粒组合物，其中所述稳定剂为天然多酚。

12.根据权利要求11所述的纳米颗粒组合物，其中所述天然多酚由植物基提取物提供，所述植物基提取物选自由葡萄籽提取物、阿江榄仁树皮、金缕梅和其组合构成的组。

13.根据权利要求1至12任一项所述的纳米颗粒组合物，其还包含溶剂载体，所述溶剂载体由水和醇中的一种或多种形成。

14.一种用于治疗或预防皮肤病病况的纳米颗粒组合物，其包含：

一组球形金属纳米颗粒；

一组珊瑚形金属纳米颗粒；以及

稳定剂，所述稳定剂被配置为使得与不含稳定剂的组合物相比，金属纳米颗粒的附聚降低；

其中珊瑚形纳米颗粒增强球形纳米颗粒的活性，以增强球形纳米颗粒的效力。

15.一种治疗或预防与微生物相关的组织感染或疾病的方法，所述方法包括：

将纳米颗粒组合物应用于受试者的治疗区域上或其中，所述纳米颗粒组合物包括：

具有第一粒度和第一粒度分布的第一组金属纳米颗粒；

具有第二粒度和第二粒度分布的第二组金属纳米颗粒；以及

稳定剂，所述稳定剂被配置为使得与不含稳定剂的组合物相比，金属纳米颗粒的附聚降低；以及

所述纳米颗粒组合物杀死或灭活治疗区域处作为组织感染或疾病的基础的微生物。

16.根据权利要求15所述的方法，其中所述治疗区域包括面部，且其中所述皮肤病病况包括痤疮。

17.根据权利要求15或16所述的方法，其中所述治疗区域包括唇，且其中所述皮肤病病况包括疱疹疮。

18.根据权利要求15至17任一项所述的方法，其中第一组纳米颗粒是一组球形纳米颗粒，且其中第二组纳米颗粒是一组珊瑚形纳米颗粒。

19.根据权利要求15至18任一项所述的方法，其中所述治疗区域包括感染MRSA的或易于感染MRSA的皮肤或其他组织。

20.一种用于治疗或预防耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)感染的方法，所述方法包括：

将包含载体和金属纳米颗粒的治疗组合物施用于治疗位点，所述治疗位点由受耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)影响的或潜在地与耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)接触的组织定义或与其有关联；以及

所述治疗组合物杀死或灭活所述耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)从而治疗或预防MRSA感染。

21.根据权利要求20所述的方法，其中施用所述治疗组合物包括将所述治疗组合物皮下、静脉内、肌肉内或脑池内注射进入所述治疗位点。

22.根据权利要求20或21所述的方法，其中所述治疗位点为真皮脓肿。

23.根据权利要求20至22任一项所述的方法，其中所述治疗位点为骨或关节。

24.根据权利要求20至22任一项所述的方法，其中施用所述治疗组合物包含静脉内注射，且其中所述耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染为败血症感染。

25.根据权利要求20至24任一项所述的方法，其中所述载体包括盐水溶液。

26.根据权利要求25所述的方法，其中所述载体还包括右旋糖。

27.根据权利要求20至26任一项所述的方法，其中所述载体包括肠道外可接受的稀释剂或溶剂，所述肠道外可接受的稀释剂或溶剂选自由丙二醇、甘露醇、1,3-丁二醇、水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液组成的组。

28.根据权利要求20至22任一项所述的方法，其中施用所述治疗组合物包含吸入所述治疗组合物以递送至治疗位点，所述治疗位点包括呼吸组织。

29.根据权利要求28所述的方法，其中所述治疗位点包含肺、咽喉、口腔、鼻咽、食管或气管组织中的一种或多种。

30.根据权利要求28或29所述的方法，其中所述治疗组合物作为鼻喷雾提供或包括气雾推进剂。

31.根据权利要求20至30任一项所述的方法，其中所述载体被配制为干燥粉末。

32.根据权利要求20至22任一项所述的方法，其中施用所述治疗组合物包括局部施用于治疗位点，所述治疗位点包括真皮组织。

33.根据权利要求20至22或32任一项所述的方法，其中所述载体为洗剂、乳膏、凝胶或软膏。

34.根据权利要求32或33所述的方法，其中所述载体包括水、醇、酮、酯、柑橘油、精油、蔬菜和其他植物和天然油、甘油三酯、醚、有机溶剂、甲醇、乙醇、异丙醇、其它醇、二醇、甘油、多元醇、1,3-丙二醇、石油膏、蜡、聚合物、可聚合材料和表面活性剂中的一种或多种。

35.根据权利要求20至34任一项所述的方法，其中所述纳米颗粒包含具有粒度和粒度分布的第一组球形金属纳米颗粒，以及具有粒度和粒度分布的第二组珊瑚形金属纳米颗粒，且其中所述治疗组合物还包含稳定剂。

36.根据权利要求35所述的方法，其中第一组球形金属纳米颗粒的粒度为约3nm至约14nm，或约5nm至约13nm，或约7nm至约12nm，或约8nm至约10nm。

37.根据权利要求35或36所述的方法，其中球形纳米颗粒具有平均直径且其中至少99％的球形纳米颗粒的直径在所述平均直径的30％以内，或所述平均直径的20％以内，或所述平均直径的10％以内。

38.根据权利要求35至37任一项所述的方法，其中球形纳米颗粒具有平均直径且其中至少99％的球形纳米颗粒的直径在所述平均直径的±3nm以内，或在所述平均直径的±2nm以内，或在所述平均直径的±1nm以内。

39.根据权利要求35至38任一项所述的方法，其中所述球形纳米颗粒的ζ-电位为至少10mV，或至少约15mV，或至少约20mV，或至少约25mV，或至少约30mV。

40.根据权利要求35至39任一项所述的方法，其中第二组珊瑚形纳米颗粒还包含粒度约为40nm至约100nm的珊瑚形纳米颗粒，每个珊瑚形金属纳米颗粒具有非均一截面和球状结构，所述球状结构由多个非线性链以非直角的方式连接在一起形成。

41.根据权利要求35至40任一项所述的方法，其中第一组球形纳米颗粒以1至15ppm或1至5ppm的浓度范围存在于所述治疗组合物中。

42.根据权利要求35至41任一项所述的方法，其中第二组珊瑚形纳米颗粒具有平均长度且其中至少99％的珊瑚形金属纳米颗粒的长度在所述平均长度的30％以内，或所述平均长度的20％以内，或所述平均长度的10％以内。

43.根据权利要求35至42任一项所述的方法，其中第二组珊瑚形纳米颗粒以1至10ppm或1至3ppm的浓度范围存在于所述治疗组合物中。

44.根据权利要求35至43任一项所述的方法，其中第一组球形纳米颗粒金属纳米颗粒包含至少一种金属，所述至少一种金属选自由金和银、其不同种混合物和其合金组成的组。

45.根据权利要求20至44任一项所述的方法，其中施用包含将所述治疗组合物应用于受伤口、疮、病变、脓肿或手术位点影响的治疗区域上或其中，或作为外科程序的准备应用于治疗区域，以及所述治疗组合物杀死或灭活与治疗区域接触的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)。

46.一种抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和/或被配置以杀死耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的经处理的医疗设备，其包含：

医疗设备；以及

应用于医疗设备的表面的多个非离子金属纳米颗粒，所述纳米颗粒包括具有粒度和粒度分布的第一组球形金属纳米颗粒，以及具有粒度和粒度分布的第二组珊瑚形金属纳米颗粒。

47.根据权利要求46所述的医疗设备，其中所述医疗设备选自由导管、手术刀、静脉注射管、伤口敷料和植入物组成的组。