CN107427454A - 包含山茶叶提取物的口腔用组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含从山茶叶中提取的提取物的口腔用组合物及其制备方法，本发明的口腔用组合物呈现抗氧化效果、抗微生物效果及口腔癌细胞增殖抑制效果中的至少一种。

Description

包含山茶叶提取物的口腔用组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及口腔治疗领域，尤其涉及一种包含山茶叶提取物的口腔用组合物及其制备方法。
背景技术
口腔疾病是在韩国患有的成人占80％，60多岁以上的老龄人口的约90％患有的慢性疾病。据报道，牙龈疾病在外来多频率疾病中占第三位，发病率高，处于每年增加趋势。
牙周疾病与全身慢性疾病产生密切相关。开发医疗及牙医学领域相关保健食品和卫生用品时，环保及人体亲和性天然材料的重要性日益增加，尤其是，用于预防和改善与全身慢性疾病产生密切相关的牙周疾病的口腔保健用品材料中，对植物材料(phyto-material)的关注增加。
虽然韩国国内成人的80％以及银发一族年龄的90％受到慢性口腔疾病的困扰，但是尚未实现以防御为由可预先管理的保健品的开发及商用化。
就目前售卖中的功能性洁牙剂而言，虽然附加了阻碍菌斑、抑制口腔内有害菌、改善口臭、美白效果等功能性，但是使用未考虑到不同年龄、个人的口腔体质的特性的大多数产品时，反而恶化牙龈疾病和口内炎症的情况频繁发生，故而需要一种可代替其的产品开发技术。
将以往山茶科植物的叶子作为主材料的牙膏组合物揭示在韩国专利第10-1391545号(发明的名称：添加中药提取物和蜂胶的牙膏)。此时，其中揭示的山茶科植物并不指称山茶叶，在植物分类学上属于山茶科植物的植物种足有1000多种，因此在本发明中作为材料的山茶叶只是相当于1000种中的一种，第10-1391546中揭示的山茶科植物务必被视为指称山茶叶。
但是，以往的牙膏将牙周疾病及各种口腔疾病的治疗为目的，含有从山茶科植物的叶中提取的提取物或者使用各种植物叶或花叶等的提取物，但是这种情况下，虽然有各种口腔疾病的治疗及预防的效果，但是长期使用牙膏时，牙膏组合物的颜色改变或者香味有变化，由此存在牙膏组合物中所含的药效剂的效果被减少，使用时带来不适感等牙膏的商品性降低的问题。
发明内容
本发明的目的在于，提供利用从山茶叶中提取的提取物的低刺激、功能性天然材料口腔用组合物及其提供方法。
本发明提供通过追加抑制变质和香变化的抗氧化力和藿香来源精油成分，由此维持牙膏的颜色，即使香味有变化，也维持牙膏中含有的药效剂的效果，使用时带来清爽感的口腔用组合物及其制备方法。
在一实施例中，本发明提供包含从山茶叶中提取的提取物的口腔用组合物。
在另一实施例中，本发明提供一种口腔用组合物，其包含从山茶叶中提取的提取物1～4重量百分比、藿香提取物0.001～0.010重量百分比、山茱萸提取物0.001～0.010重量百分比、忍冬草提取物0.001～0.010重量百分比、桑叶提取物0.20～0.80重量百分比。
此时，口腔用组合物还可包含酶改性甜菊糖0.25～0.50重量百分比、木糖醇0.10～0.50重量百分比、D-山梨糖醇液40～60重量百分比、牙型二氧化硅15重量百分比、氟化钠0.22重量百分比、盐酸吡哆辛0.05重量百分比、焦磷酸钠0.50重量百分比、植物甘油2～3重量百分比、羟基磷灰石0.05重量百分比、纯化水12.58～30重量百分比。
在又一实施例中，本发明提供一种口腔用组合物制备方法，其包括：将从山茶叶中提取的提取物1～4重量百分比、藿香精油(essential oil)0.001～0.010重量百分比、山茱萸提取物0.001～0.010重量百分比、忍冬草提取物0.001～0.010重量百分比、桑叶提取物0.20～0.80重量百分比添加到溶剂中的步骤；以及将酶改性甜菊糖0.25～0.50重量百分比、木糖醇0.10～0.50重量百分比、D-山梨糖醇液40～60重量百分比、牙型二氧化硅15重量百分比、氟化钠0.22重量百分比、盐酸吡哆辛0.05重量百分比、焦磷酸钠0.50重量百分比、植物甘油2～3重量百分比、羟基磷灰石0.05重量百分比、纯化水12.58～30重量百分比添加到上述溶剂中的步骤。
上述使用的山茶在植物分类学上被称之为山茶科山茶属山茶(Camelliajaponica L)。
本发明的组合物呈现牙龈炎改善、抗氧化活性、口腔有害菌的抑制及杀菌性、牙石改善功能。
并且，发明的组合物含有对口腔保健维持有效的从山茶叶中提取的提取物，由此具有治愈牙龈炎症，预防龋病和牙龈老化及牙石沉着的效果。
并且，在本发明的组合物中追加抑制变质和香变化的抗氧化力和藿香来源精油成分，由此具有如下效果，维持牙膏的颜色，即使香味有变化，也维持牙膏中含有的药效剂的效果，使用时带来清爽感。。
附图说明
图1表示基于各月的山茶叶的乙醇提取物的苯酚含量(Total phenolic contentsof ethanol extracts from each month of Camellia japonica L.leaves)。
图2表示基于各月的山茶叶的乙醇提取物的DPPH(1,1-二苯基-2-三硝基苯肼)自由基清除能力(DPPH radical scavenging activity of ethanol extracts from eachmonth of Camellia japonica leaves)。
图3表示山茶叶酶提取物的过氧化氢酶活性(Catalase activities of extractsfrom each part of camellia)。
图4表示针对龋齿诱发菌S.mutans的从山茶叶中提取的提取物的抗菌活性(①20mg/mL，②40mg/mL，③80mg/mL，④100mg/mL)。
图5表示针对蛀齿诱发菌S.sobrinus的从山茶叶中提取的提取物的抗菌活性(①20mg/mL，②40mg/mL，③80mg/mL，④100mg/mL)。
图6表示针对口腔炎的病原菌C.albicans的从山茶叶中提取的提取物的抗菌活性(①20mg/mL，②40mg/mL，③80mg/mL，④100mg/mL)。
图7表示针对龋齿诱发菌S.mutans的洁牙剂组合物的抗菌活性(①20mg/mL，②40mg/mL，③80mg/mL(1mm)，④100mg/mL(3mm))。
图8表示针对蛀齿诱发菌S.sobrinus的洁牙剂组合物的抗菌活性(①20mg/mL，②40mg/mL，③80mg/mL，④100mg/mL)。
图9表示针对口腔炎的病原菌C.albicans的洁牙剂组合物的抗菌活性(①20mg/mL，②40mg/mL，③80mg/mL，④100mg/mL)。
图10表示山茶叶的乙醇提取物的DPPH自由基清除能力(DPPH radicalscavenging activity of ethanol extracts from Cornus officinalis)。
图11表示山茱萸提取物的SOD活性(HL/F；山茱萸果实)。
图12表示藿香精油(essential oil)的抗氧化活性(Antioxidant activity ofextracts from Agastache rugosa)。
图13表示藿香精油(essential oil)的抗微生物活性(Antimicrobial activityof essential oil from herb against Staphylococcus epidermidis.①藿香花②藿香地上部分)。
图14表示基于藿香精油(essential oil)的浓度的抗微生物活性(Antimicrobialactivity of essential oil depending on various concentration againstStaphylococcus epidermidis.A藿香花，B藿香地上部分)。
图15表示藿香精油(essential oil)的抗微生物活性(Antimicrobial activityof essential oil from herb against Propionibacterium acnes.1.藿香花2.藿香地上部分)。
图16表示基于藿香精油(essential oil)的浓度的抗微生物活性(Antimicrobialactivity of essential oil depending on various concentration againstPropionibacterium acnes)。
图17表示藿香精油(essential oil)的抗微生物活性(Antimicrobial activityof essential oil from herb against Malassezia furfur.左侧：藿香花右侧：藿香地上部分)。
图18表示桑叶提取物(左侧)和桑白皮提取物(右侧)的抗菌活性结果。
具体实施方式
以下，通过示例性的附图，详细说明本发明的一部分实施例。在各附图的结构要素附加附图标记时，应当留意即使相同的结构要素显示在其他附图上，也尽量采用一个同样的附图标记。并且，在说明本发明时，当相关的公知结构或功能的具体说明被判断为导致本发明的主旨不明确时，省略对其的详细说明。
在本说明书中，当％没有额外的提及的情况下，根据体积％或需要，可以是重量百分比。
本发明提供利用山茶的具有口腔清洁及改善口臭、口内有害菌抑制功效的口腔用组合物及其牙膏以及其制备方法。该口腔用组合物可使用为洁牙剂(牙膏)组合物、口腔清洁剂组合物、口腔香水组合物、假牙清洁剂组合物、牙签涂布用组合物、牙线涂布用组合物、口腔用膜组合物、牙龈保护用凝胶组合物、用于口腔保健的其他组合物。
口腔提供多种微生物栖息时十分容易的环境，由此被视为因病原性感染菌株及正常菌丛等引起的口腔疾病及全身疾病的重要原因之一。虽然已有调节这种口腔内微生物的生长条件来提高口腔保健的方法被研究而开发，但最近药物的误用及滥用和对于医院内感染菌的药剂耐性成为严重的问题，需要新的代替药物的必要性正在兴起。
以下，通过具体例，详细说明包含从山茶叶中提取的提取物的口腔用组合物的制备方法及其组合物，但应当注意本发明的范围并不局限于这些具体例。
本发明涉及将对口腔保健维持有效的从山茶叶中提取的提取物作为主要功能材料，含有藿香精油(essential oil)、山茱萸提取物、忍冬草提取物、桑叶提取物作为副功能材料，由此治愈牙龈炎症，并预防龋齿症和牙龈老化及牙石沉着的洁牙剂组合物及其制备方法，尤其是，涉及添加具有改善牙龈炎、抗氧化活性、口腔有害菌的抑制及杀菌、牙石改善功能的从山茶叶中提取的提取物作为主要功能材料，由此可预防及改善牙龈炎及其他口腔疾病的口腔用组合物及其制备方法。
并且，本发明组合物可成为以考虑幼儿和高龄人的脆弱的口腔状态的低刺激天然材料为主构成的洁牙剂。
将用于实现上述目的的本发明的从山茶叶中提取的提取物作为主要材料的洁牙剂组合物，其由从山茶叶中提取的提取物1～4重量百分比、藿香精油(essential oil)0.001～0.010重量百分比、山茱萸提取物0.001～0.010重量百分比、忍冬草提取物0.001～0.010重量百分比、桑叶提取物0.20～0.80重量百分比、酶改性甜菊糖0.25～0.50重量百分比、木糖醇0.10～0.50重量百分比、D-山梨糖醇液40～60重量百分比、牙型二氧化硅15重量百分比、氟化钠0.22重量百分比、盐酸吡哆辛0.05重量百分比、焦磷酸钠0.50重量百分比、植物甘油2～3重量百分比、羟基磷灰石0.05重量百分比、纯化水12.58～30重量百分比混合而组成。
此时，从山茶叶中提取的提取物、藿香精油(essential oil)、山茱萸提取物、忍冬草提取物、桑叶提取物为用酒精乙醇提取的浓缩液。
将从本发明的山茶叶中提取的提取物作为主要材料的洁牙剂组合物的制备方法，包括：第一混合步骤，使用适用真空的原理来可去除混合物内的气泡的多用混合器(LAB-NEO-V)，将从天然物山茶叶中提取的提取物1～4重量百分比、藿香精油(essential oil)0.001～0.010重量百分比、山茱萸提取物0.001～0.010重量百分比、忍冬草提取物0.001～0.010重量百分比、桑叶提取物0.20～0.80重量百分比添加到混合器的端口之前，预先与纯化水一起混合，在50℃的条件下，利用近距离声波定位器(JAC-4020)完整地悬浮而溶解；第二混合步骤，在多用混合器罐子(jar)内，分别投入牙型二氧化硅15重量百分比、氟化钠0.22重量百分比、焦磷酸钠0.50重量百分比、羟基磷灰石0.05重量百分比，在常温下，与纯化水一起均匀地混合；第三混合步骤，在第二混合步骤的混合液中添加酶改性甜菊糖0.25～0.50重量百分比、木糖醇0.10～0.50重量百分比、D-山梨糖醇液40～60重量百分比、植物甘油2～3重量百分比，在50℃的条件下，均匀地混合20分钟；第四混合步骤，在基于第二混合步骤及第三混合步骤的混合液中追加在第一混合步骤中混合的天然物，在50℃的条件下，均匀地混合30分钟；收尾步骤，最后在常温下混合10分钟之后，在10-3Torr的条件的真空状态下去除气泡。
以下，察看从山茶叶中提取的提取物、藿香精油(essential oil)、忍冬草提取物、桑叶提取物的特性及功效。
I.口腔用组合物的主要成分
从山茶叶中提取的提取物
山茶(Camellia japonica L)是在植物分类学上属于山茶科山茶属的常绿乔木，以韩国温带南部的海岸城市高昌、莞岛、康津、罗州、丽水等全南地区为主，自生植栽于忠南、济州地区，尤其是，全南地区占全国植栽面积的67％。根据最近报告的研究结果，山茶科果皮等也具有抗原虫作用及镇痉作用、牙石形成抑制效果、酒精吸收抑制、美白作用、消炎作用和HIV-1蛋白酶(HIV-1protease)抑制活性等药理活性，具有这种生理活性的叶子部位在韩国和日本等地，以往开始将嫩叶用作茶的材料。作为山茶中所含的主要成分，花中含有无色花色苷(leucoanthocyanin)、花青素(anthocyanin)等，果实含有脂肪油、山茶糖苷(camellin)、山茶皂苷(tsubaki-saponin)及作为山茶皂苷(tsubaki-saponin)的糖苷配基(aglycon)的山茶皂甙元ABC(camelliagenin ABC)，叶子含有ι-表儿茶酚(ι-epicatechol)、d-儿茶素(d-catechol)等。如上所述，山茶大量含有主要药效成分，而且生理药理活性有多种，但是尚未执行按不同部位将其食用化及产业化为第二次加工产品的研究。
前述的韩国专利第10-1391545号(发明的名称：添加中药提取物与蜂胶的牙膏)中揭示的山茶科植物与本发明的植物分类学上属于山茶科山茶属的山茶(Camelliajaponica L)不同。即，植物分类学上属于山茶科植物的植物种竟然有1000种，因此在本发明中用作材料的山茶叶只是相当于1000种中的一种，而韩国专利第10-1391546中揭示的山茶科植物不得被视为务必指称在本发明中的植物分类学上属于山茶科山茶属的山茶(Camellia japonica L)。
1.抗微生物活性测试
1)抗菌活性测试
就本实验中使用的山茶而言，从全南长兴郡天冠山的山茶自生生态群落中自生的野生山茶中，分别在2～3月采集花，在4～5月采集嫩叶，在6～8月采集成熟叶来使用。使用于抗微生物活性的菌作为革兰氏阳性菌，使用枯草芽孢杆菌(Bacillus subtillis)、新霉素链霉菌(Streptomyces fradiae)及金黄色酿脓葡萄球菌(Staphylococcus aureus)，作为革兰氏阴性菌分别使用大肠杆菌(Escherichia coli)、绿脓杆菌(Pseudomonasaeruginosa)、肠杆菌属C1036(Enterobacter spp.C1036)及鼠伤寒沙门氏杆菌(Salmonella typhimurium)。将山茶的青叶试样进行粉末化，以便适合于提取，并添加达到试样重量10倍的甲醇，在40℃下，按每5～6小时进行提取之后，过滤，使用减压浓缩器，去除提取溶剂之后，利用冷冻干燥器来干燥之后，使用于下一步实验。
取纯分离的各菌株的单一群体，即取1铂金，接种于10ml的菌生长液体培养基，在各个菌株的生长适温下，按每18～24小时培养3次之后，用作抗菌活性试验菌株。抗菌性试验用平板培养基的调配中，对添加各个15％的琼脂的生长培养基进行灭菌，将每15ml分注于培养皿(petridish)，使基层用培养基凝固，将添加0.7％琼脂的中层用培养基各5ml分注于试管来进行灭菌之后，在无菌状态下加入各种试验菌液(用灭菌生理盐水制作菌悬浮液，使菌浓度在660nm下的吸光度为0.3的菌悬浮液)0.1ml来均匀混合之后，分注于基层用培养基上，然后均匀地凝固，制备2种的菌接种中层培养基来使用。山茶不同部位提取物的抗菌活性检索通过琼脂培养基换算法(disc plate method)来测定(Piddocket,1990；Bauer etal.,1996)。即，利用0.45μm薄膜滤器(membrane filter)(密理博公司，美国(MilliporeCo.,USA))来过滤1、5、10、15mg/ml浓度的不同部位山茶甲醇提取物来除菌之后，将每50μl的提取物吸收到圆盘滤纸(filter paper disc)(Toyo roshi kaisha，8mm)之后，在无菌条件下，对提取溶剂进行风干来使其完全挥发，在各个菌的生长适温下，培养24～48小时之后，测定形成于纸盘(paper disc)周边的无菌区(clear zone)的直径(mm)，比较抗菌活性。此时，对为了使各试样溶解而使用的溶剂及表面活性剂进行空白试验。
由实验结果可知，随着滴定于盘(disc)的各个不同部位提取物的浓度增加，抗菌活性也随之变大。即，随着浓度增加，呈现抗菌活性的抑菌圈(inhibition zone)的大小也随之增加，就嫩叶提取物而言，针对B.subtilis、S.fradiae、P.aeruginosa及S.typhimurium，在15mg/ml浓度下，以13mm的抑菌圈呈现强有力的活性。由此可知，在山茶中，嫩叶部位的提取物也对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌呈现较大的抗菌力。其中，在S.aureus与E.coli中最敏感地反应，当投入嫩叶提取物5mg/ml浓度时，呈现10mm的抑制效果。与此相反，成熟叶提取物仅对于P.aeruginosa，在15mg/ml浓度下，呈现6～10mm的抗菌活性，花蕾提取物当15mg/ml浓度添加到P.aeruginosa与Enterobacter spp.C1036菌株时，分别呈现8mm、9mm的抑制效果。表1表示从山茶(Camellia japonica)的其他部位提取的提取物中呈现抗菌活性(Antibacterial activities of methanol extracts in differentsections of Camellia japonica)。
表1
在本说明书中，可知根据山茶的不同部位甲醇提取物中所含的酚类物质的含量，出现抗菌活性的差异。由如上所述的结果可知，山茶的嫩叶提取物的抗菌活性根据酚类物质的含量出现差异，随着酚类物质的含量越高，抗菌活性越高，由此被判断为制备口腔组合物时，用作天然抗菌剂的可能性变高。
2.预防牙龈组织的早期老化的抗氧化活性分析
在本说明书中，因细胞的代谢过程中生成的活性氧引起的牙龈的氧化应激(oxidative stress)成了引发牙龈的早期老化的原因，故而作为一个用来评价可改善或预防这些的抗氧化效果的指标，利用了DPPH清除能力、抗氧化物质、抗氧化活性分析。
1)多酚含量分析
酚类化合物是植物界里广泛分布的二次代谢产物之一，具有多种结构和分子量。由于这些具有酚羟(phenolic hydrowyl)(OH)基，因此与蛋白质及其他巨大分子容易结合，并具有抗氧化、抗癌等多种生理活性。在本实验中，将鞣酸(tannic acid)作为标准物质，测定了按山茶叶的不同成熟步骤存在于提取物的总酚含量。
在分析结果中，7月采集的山茶叶中，以740.6μg/mg呈现最高的苯酚含量，其次，6月采集的叶子中，呈现737.9μg/mg，8月采集的叶子中，呈现734.6μg/mg，5月采集的叶子中，呈现721.6μg/mg苯酚含量，3月采集的叶子中，呈现368.2μg/mg，4月采集的叶子中，呈现333.6μg/mg，1月采集的叶子中，呈现329.8μg/mg，2月采集的叶子中，呈现327.4μg/mg，前年12月采集的叶子中，呈现291.5μg/mg。5月至8月，以721.6～740.6μg/mg呈现较高的苯酚含量，前年12月至4月，以291.5～368.2μg/mg呈现低含量。
图1及表2表示基于各月的山茶叶的甲醇提取物的苯酚含量(Total phenoliccontents of methanol extracts from each month of Camellia japonica L.leaves)。
表2
①Sample was analyzed using tannic acid as a standard.
②Each value is means±S.D(n＝3)
2)DPPH radical清除能力分析
按各个不同浓度，将试样溶解于甲醇之后，分别取160μL，以1.5×104M浓度，与溶解于甲醇的DPPH溶液40μL均匀混合。在室温下，将该反应混合液静置30分钟之后，利用微孔板检测分光光度计(microplate reader spectrophotometer VERSAmax)，在520nm下，测定吸光度。与未添加试样的对照组相比，以百分比表示自由基(free radical)清除活性，并计算50％清除浓度(IC50由μg/mL或μM表示)。测定值由将3次反复实验而获得的结果进行平均的值表示，并与以往的抗氧化剂Vit C、Vit E及BHT进行比较。
由分析结果可知，以100μg/ml浓度，通过DPPH法，测定各个不同时期(05.12～06.8)山茶叶提取物的抗氧化活性的结果，在12月～2月山茶叶提取物中，呈现小于30％的低活性，但3月山茶叶提取物的DPPH radical清除率急剧增加到70.89％，5～6月采集的山茶叶提取物中呈现90％以上的清除率，由此被确认为抗氧化活性最高的时期。这与天然抗氧化剂抗坏血酸(ascorbic acid)(Vit C)相比时，呈现类似的抗氧化效果，比起合成抗氧化剂BHT呈现特别高的抗氧化活性。
图2及表3表示基于各月的山茶叶的甲醇提取物的DPPH radical清除能力(DPPHradical scavenging activity of methanol extracts from each month of Camelliajaponica leaves)。
表3
3)山茶叶酶提取物的过氧化氢酶(catalase)活性分析
过氧化氢酶(catalase)为快速处理生物体内的有害的氧来保护细胞的抗氧化类酶，是分解而清除抗氧化酶H2O2的代表性酶。据研究报告，抗氧化酶(antioxidativeenzyme)认为摄取丰富的食物减少癌症或心脏病等的发病可能性，抗氧化酶延迟身体的老化现象。作为这种抗氧化酶丰富的补充剂有α-生育酚(α-tocopherol)之类的脂溶性维生素E、β-胡萝卜素(β-carotene)、水溶性维生素C、硒(Se)、绿茶、小球藻、绿黄色蔬菜等。其中，由于维生素E与细胞膜有很多关联，被认为对人最重要的脂溶性抗氧化剂(antioxidant)，维生素C还起到去除水溶性过氧化radical并将还原的维生素E再生的作用。
在本实验中，catalase活性通过Aebi(1984)方法测定。在50mM磷酸钾(potassiumphosphate)(pH 7.0)中加入10mM H2O2与反应酶液。在240nm下，观察2分钟吸光度变化，将1分钟内分解1uM的H2O2的酶的量设为1unit。
采集山茶的新叶(嫩叶)和成叶(成熟叶)以及花朵(花)，测定catalase活性的结果显示，比较绿茶和山茶的不同部位活性度时，成叶提取物的活性最高，就新叶和花朵而言，呈现几乎类似的活性。就新叶而言，与绿茶也相比时呈现最高的活性度。该结果显示，山茶的成叶呈现比目前为止报告的绿茶的活性度更高的活性，而且被观察为含有H2O2去除能力高的物质。
图3表示山茶叶酶提取物的catalase活性(Catalase activities of extractsfrom each part of camellia)。
3.成分分析
1)山茶嫩叶(新叶)的不同叶位成分含量分析
就总氮而言，第一叶为4.21％，其最多，第三叶、第四叶等处于展开后随着成熟而被减少的倾向。就总游离氨基酸而言，枝叶和茎部分别为2.12％、2.27％，其最多。儿茶素在第一叶中显示为17.8％，随着叶子发育十分不成熟的状态时和成熟时，其含量随之减少，咖啡因也随着叶位前进，处于略有减少的倾向。维生素C处于随着叶位前进，略有增加，再次减少的倾向。表4表示山茶嫩叶(新叶)的不同叶位成分含量。
表4
区分 总氮 总游离氨基酸 儿茶素 咖啡因 维生素C
第一叶 4.21 0.52 17.80 2.61 33.27
第二叶 4.13 0.59 17.63 2.52 58.91
第三叶 4.10 0.69 17.28 2.44 69.63
第四叶 4.11 0.73 16.48 2.43 51.97
第五叶 4.09 0.82 16.26 2.35 64.98
第六叶 4.06 0.86 14.96 2.29 43.31
2)山茶叶的游离糖的含量分析
对山茶叶中所含的4种游离糖含量进行分析的结果显示，蔗糖(sucrose)含量为12.8nmol/0.1mg，其为最高，然后依次含有果糖(fructose)、葡萄糖(glucose)、麦芽糖(maltos)。表5表示从山茶叶中提取的提取物的游离糖的含量(Free sugar contents ofcamellia leaf extracts(unit,nmol/0.1mg))。
表5
4.针对从山茶叶中提取的提取物的口腔有害菌的抗菌活性
多数产生在高龄人口腔的S.mutans为引发龋牙(Dental caries；龋齿疾病)的早期病原菌，因被S.mutans分解糖、淀粉等产生的酸(acid)而导致牙齿的珐琅质受损，由此产生龋齿。口腔念珠菌病(Candidiasis,Thrush，鹅口疮、口炎)：被白念珠菌(Candidaalbicans)感染而在口腔黏膜的表面产生灰白色或乳白色斑点。尤其是多数发生在高龄人当中使用假牙或者患有消耗性疾病或免疫体质患者身上。
使用药敏试验纸片法(paper disc method)，分析了从分离的山茶叶中提取的提取物及从山茶叶中提取的提取物的牙膏的抗菌力。取纯分离的各菌株的单一群体，接种于10ml的菌生长液体培养基，分别在菌株的生长适温下，按每18～24小时，进行3次培养之后，用作抗菌活性试验菌株。就抗菌性试验用平板培养基的调配中，对添加各个菌株的15％的琼脂的生长培养基进行灭菌，按每15ml分注于培养皿(petri dish)来使基层用培养基凝固，使各个试验菌浓度在650nm下的光密度(optical density)(O,D)值达到0.4(106CFU/mL)之后，在无菌条件下，加入到添加0.7％琼脂的中层用培养基中均匀混合之后，分注于基层用培养基上，然后使其均匀地凝固，由此制备2种菌接种中层培养基。在充分凝固的固体培养基上放置灭菌的8mm paper disc之后，按不同试样浓度，将每30μl吸收到disc之后，在37℃下培养24小时之后，观察disc周边的clear zone，由此分析对口腔有害菌的杀菌力。
图4表示针对龋齿诱发菌S.mutans的从山茶叶中提取的提取物的抗菌活性(①20mg/mL，②40mg/mL，③80mg/mL，④100mg/mL)。
图5表示针对蛀齿诱发菌S.sobrinus的从山茶叶中提取的提取物的抗菌活性(①20mg/mL，②40mg/mL，③80mg/mL，④100mg/mL)。
图6表示针对口腔炎的病原菌C.albicans的从山茶叶中提取的提取物的抗菌活性(①20mg/mL，②40mg/mL，③80mg/mL，④100mg/mL)。
表6整理针对龋齿诱发菌S.mutans及蛀齿诱发菌S.sobrinus、口腔炎的病原菌C.albicans的从山茶叶中提取的提取物的抗菌活性。
表6
2.针对洁牙剂组合物的口腔有害菌的抗菌活性
图7表示针对龋齿诱发菌S.mutans的洁牙剂组合物的抗菌活性(①20mg/mL，②40mg/mL，③80mg/mL(1mm)，④100mg/mL(3mm))。
图8表示针对蛀齿诱发菌S.sobrinus的洁牙剂组合物的抗菌活性(①20mg/mL，②40mg/mL，③80mg/mL，④100mg/mL)。
图9表示针对口腔炎的病原菌C.albicans的洁牙剂组合物的抗菌活性(①20mg/mL，②40mg/mL，③80mg/mL，④100mg/mL)。
表7整理针对龋齿诱发菌S.mutans及蛀齿诱发菌S.sobrinus、针对口腔炎的病原菌C.albicans的洁牙剂组合物的抗菌活性。
表7
山茱萸
山茱萸为属于山茱萸科(Cornaceae)的落叶阔叶小乔木，是栖息在山地或房屋周边的植物，通常将果实的果肉用作药用。据报告，主要功效有防遗尿、糖尿病、降血压、抗癌作用、收敛作用、对皮肤真菌(金黄色葡萄球菌、黄色白癣菌)的抗菌作用、保护听觉细胞、增强精力、抗氧化、消炎功能，作为主要成分含有莫诺苷(Morroniside)、马钱苷(Loganin)、科尔宁(Cornin(Verbenalin))、皂苷(Saponin)、鞣质(Tanin)、熊果酸(Ursolic acid)、没食子酸(Gallic acid)、苹果酸(Malic acid)、酒石酸(Tartaric acid)、维生素A等。
1.预防牙龈组织的早期老化的抗氧化功效分析
在本说明书中，因细胞的代谢过程中生成的活性氧引起的牙龈的氧化应激(oxidative stress)成为引发牙龈的早期老化的原因，故而作为一个用来评价可改善或预防这些的抗氧化效果的指标，利用了DPPH清除能力、抗氧化物质、抗氧化酶活性分析。
1)提取物的多酚(Polyphenol)含量
总多酚含量根据福林-丹尼斯(Folin-Denis)法稍微变形而测定。在从山茱萸中分离的提取物0.1g添加甲醇(methanol)10ml，在70℃下提取30分钟之后，制备为1mg/ml来使用。在试验液50μl中放入蒸馏水650μl之后，加入福林-丹尼斯试剂50μl，在室温下反应3分钟。反应之后，添加10％Na2CO3饱和溶液100μl，为了将最终体积调为1mL，放入蒸馏水150μl来均匀混合。在37℃的水浴(water bath)中反应1小时之后，使用紫外-可见分光光度计(UV-Vis spectrophotometer)，在725nm下测定吸光度。在空白试验中，同样地处理甲醇(methanol)溶液，而不是试样溶液，在标准曲线中，将鞣酸(tannic acid)(西格玛公司，美国(Sigma Co.,USA))的浓度调为0～500μg/mL，由此求出总酚含量。
分析多酚含量的结果显示，如表8(提取物的总多酚含量)所示，含有27.17μg/ml。
表8
2)提取物的DPPH radical清除能力分析
抗氧化活性检索是通过利用DPPH法，稍微变形用于测定试样的radical清除效果的Blois的方法来测定。分别取每100μl的1×10-4M DPPH与不同浓度提取物来混合，在暗状态下放置30分钟之后，利用酶标仪(ELISA Reader)(Bio-RAD，USA)，在517nm下测定残留radical浓度。试样的还原力的大小由自由基清除活性(Scavenging activity)表示，RC50由将DPPH浓度减少为1/2时所需的试样的量(μg)表示，对作为公知的抗氧化物质的丁基羟基甲苯(BHT，butylated hydroxytoluene)与Vit C(ascorbic acid)进行比较。
DPPH radical scavenging activity(％)＝(Ac-As)/Ac×100
在上述式中，Ac表示未添加试样的对照区的吸光度，As表示添加试样的反应区的吸光度。
对提取物进行DPPH radical清除能力的分析结果，山茱萸果实果肉提取物的RC50值为234.51μg/ml，呈现优秀的活性。
图10及表9表示山茶叶的乙醇提取物的DPPH radical清除能力(DPPH radicalscavenging activity of ethanol extracts from Cornus officinalis)。
表9
2)SOD类似活性及CAT活性
SOD活性通过应用Beauchamp and Fridovich(1971)的方法来测定。将包含50mM碳酸缓冲液(carbonic buffer)(pH 10.2)、0.1mM乙二胺四乙酸(EDTA)、0.1mM黄嘌呤(Xanthine)、0.025mM硝基蓝四氮唑(nitroblue tetrazolium)(NBT)、酶液的溶液，在25℃下反应10分钟之后，添加黄嘌呤氧化酶(Xanthine oxidase)(3.3 10-6mM)来测定反应。SOD活性测定在550nm下，以30秒为单位，测定5分钟吸光度。
catalase活性通过Aebi(1984)方法来测定。在50mM磷酸钾(potassiumphosphate)(pH 7.0)中加入10mM H2O2与反应酶液。在240nm下，观察2分钟的吸光度变化，将在1分钟内分解1uM的H2O2的酶的量设为1unit。
如表10所示，测定SOD活性的结果，山茱萸果实(17.8U/mg)呈现酶活性，CAT活性分析结果，山茱萸果实为13.9U/mg，呈现优秀的活性。
图11表示山茱萸提取物的SOD活性(HL/F；山茱萸果实)。
表10
2.针对口腔有害菌的杀菌力分析
并且，鉴定了利用山茱萸提取物的最小杀菌浓度分析法(MBC：MinimumBactericidal Concentration)的6种口腔疾病诱发菌的杀菌效果。
表11表示山茱萸提取物的最小杀菌浓度(Minimum bactericidal concentrationof extracts from Cornus officinalis fruits)。
表11
*Aa 33384：Actinobacillus actinomycetem-comitans(浸湿性牙周炎，牙龈疾病诱发菌)
*Tf 43037：Tannerella forsythensis(牙周炎诱发菌)
*Fn 25586：Fusobacterium necrophorum(溃疡性口炎，牙周疾病，口臭的病原菌)
*Pi 25611：Prevotella intermedia(荷尔蒙相关牙周炎诱发菌)
*Pg 33277：Porphyromonas gingivalis(牙周疾病的主要病原菌种)
*Sm 25175：Streptococcus mutans(龋牙的主要病原菌种)
山茱萸果实提取物对起到溃疡性口炎、牙周疾病、口臭的病原菌的作用的坏死梭形杆菌(Fusobacterium necrophorum)呈现十分卓越的杀菌力，也对牙周疾病的主要病原菌的牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonas gingivalis)呈现杀菌效果。除此之外，对龋牙与作为牙周病的病原菌的伴放线放线杆菌(Actinobacillus actinomycetemcomitans)和作为荷尔蒙相关牙周炎诱发菌的中间普雷沃菌(Prevotella intermedia)、作为龋牙的早期病原菌的变形链球菌(Streptococcus mutans)、荷尔蒙相关牙周炎诱发菌(Prevotellaintermedia)在低浓度水准下呈现杀菌力。
藿香
在韩国本草图谱中，藿香(排草香Agastach rugosa O.Kuntze)又称为水车草、藿香、土藿香的唇形科(Labiatae)的多年草植物，地理上分布在日本、中国、满洲、台湾等东亚地区，在韩国自生在全国的山野、溪谷、略有湿气的地方等。藿香主成分为苯丙素(phenylpropanoide)类精油成分，其主成分为甲基胡椒酚(methylchavicol)，除此以外，含有茴香醚(anethloe)、茴香醛(ansialdehyde)等，以及作为萜烯(terpene)类精油，含有α-柠檬烯(α-limonene)、β-甲氧基肉桂醛(β-methoxycinnamaldehyde)、α-蒎烯(α-pinene)等。药理效果具有抑制皮肤真菌、金黄色葡萄球菌、绿脓菌、大肠菌、痢疾菌、溶血性链球菌、肺炎球菌等的生长的作用。
1.藿香精油提取
以规定大小切割洗净的植物体，然后与蒸馏水一起放到圆底烧瓶之后，利用水蒸气蒸馏装置，使蒸馏水进行5小时蒸馏，由此获得透明的精油。
2.抗氧化物质及抗氧化活性分析
在本说明书中，因细胞的代谢过程中生成的活性氧引起的牙龈的氧化应激(oxidative stress)成了引发牙龈的早期老化的原因，故而作为一个用来评价可改善或预防这些的抗氧化效果的指标，利用了DPPH清除能力、抗氧化物质、抗氧化酶活性分析。
1)苯酚含量分析
在本说明书中使用的藿香，在加热罩(heating mentle)中，利用乙醇500ml，对每50g的试样进行5小时热水提取，利用滤纸(filter paper)(No.1,Advantec)来过滤提取液，在50℃下进行减压浓缩之后，使用于实验。
总多酚含量通过Folin-Denis法稍微变形来测定。将提取物0.1g溶解于甲醇(methanol)10ml之后，以1mg/ml稀释来使用。在试验液50μl中放入蒸馏水650μl之后，加入50μl的Folin-Denis reagent，在室温下反应3分钟。反应之后，添加10％Na2CO3饱和溶液100μl，为了将最终体积调为1mL，放入蒸馏水150μl来均匀混合。在37℃的水浴(water bath)中反应1小时之后，使用紫外-可见分光光度计(UV-Vis spectrophotometer)(PharmaciaBiotech ultrospec-2000)，在725nm下测定吸光度。在空白试验中，同样地处理甲醇(methanol)溶液，而不是试样溶液，在标准曲线中，将鞣酸(tannic acid)(西格玛公司，美国(Sigma Co.,USA))的浓度调为0～500μg/mL，由此求出总酚含量。
多酚类物质给植物体赋予特殊的颜色，在氧化还原反应中起到基质作用，意味着在一个分子内具有2个以上的酚羟(phenolic hydroxyl)(OH)基的芳香族化合物，类黄酮与鞣质为主成分，具有预防蛀牙、抑制高血压、抗艾滋、抗氧化、抗癌等多种生理活性。将tannic acid作为标准物质，分别测定存在于各个生药草乙醇提取物的总多酚含量。如表12所示，藿香中含有的多酚含量为51.91±4.64μg/ml。
表12
2)藿香精油(essential oil)的抗氧化活性测定
抗氧化活性检索通过利用DPPH法，变形测定试样的radical清除效果的Blois的方法来测定。分别取每100μl的1×10-4M DPPH与不同浓度提取物100μl来混合，在暗状态下放置30分钟之后，利用酶标仪(ELISA Reader)(Bio-RAD，USA)，在517nm下测定残留radical浓度。试样的还原力的大小由自由基清除活性(Scavenging activity)表示，RC50由将DPPH浓度减少为1/2时所需的试样的量(μg)表示，对作为公知的抗氧化物质的丁基羟基甲苯(BHT，butylated hydroxytoluene)与Vit C(ascorbic acid)进行比较。
DPPH为呈深紫色的比较稳定的自由基(free radical)，通过芳香族化合物及芳香族胺类还原而被脱色，从多种天然材料中检索抗氧化物质时多次利用。通过DPPH法测定各提取物的抗氧化作用的结果如下。
表13利用将DPPH radical浓度减少为1/2时所需的试样的量RC50值来比较基于提取物的DPPH radical清除的抗氧化活性，藿香精油(essential oil)的RC50值由700μg/ml表示。
图12表示藿香精油(essential oil)的抗氧化活性(Antioxidant activity ofextracts from Agastache rugosa)。
表13
3.藿香精油(essential oil)的抗微生物活性
为了确认藿香的乙醇提取试样液的抗菌活性，利用了纸片扩散(paper diskdiffusion)方法。藿香乙醇提取物的结果如表14所示，对4种的菌株呈现较强的抗菌活性。
表14表示藿香精油(essential oil)的抗微生物活性(Antimicrobialactivities of ethanol extracts from Agastache rugosa)。
表14
*：未检测出的(Not detected)
4.藿香精油(essential oil)的抗微生物活性
对于痤疮丙酸杆菌(Propionibacterium acnes)的藿香精油在30～40％的浓度下呈现抗菌活性，也对于表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)，在30％、40％浓度下呈现强有力的抗菌活性。并且，按不同10、20、30及40％浓度，利用纸片琼脂扩散(paperdisc agar diffusion)方法，测定精油提取物对于糠秕马拉色菌(Malassezia furfur)的抗菌性的结果，在40％浓度下，在从藿香花和藿香地上部分中提取的精油呈现抗菌活性。
图13及表15表示藿香精油(essential oil)的抗微生物活性(Antimicrobialactivity of essential oil from herb against Staphylococcus epidermidis.①藿香花②藿香地上部分)。
表15
图14表示基于藿香精油(essential oil)的浓度的抗微生物活性(Antimicrobialactivity of essential oil depending on various concentration againstStaphylococcus epidermidis.A藿香花，B藿香地上部分)。
表16
试样浓度 A.藿香花 B.藿香地上部分
Essential oil 5μl+EtOH 35μl 3.3 -
Essential oil 10μl+EtOH 30μl 3.3 -
Essential oil20μl+EtOH20μl 5 3
Essential oil 30μl+EtOH 10μl 6.3 -
Essential oil 40μl 8.6 2.6
图15表示藿香精油(essential oil)的抗微生物活性(Antimicrobial activityof essential oil from herb against Propionibacterium acnes.1.藿香花2.藿香地上部分)。
表17
图16表示基于藿香精油(essential oil)的浓度的抗微生物活性(Antimicrobialactivity of essential oil depending on various concentration againstPropionibacterium acnes)。
表18
*：无法使用(not available)
图17表示藿香精油(essential oil)的抗微生物活性(Antimicrobial activityof essential oil from herb against Malassezia furfur.左侧：藿香花右侧：藿香地上部分)。
表19
试样对照组(Sample Conc.) 藿香花 藿香地上部分
Essential oil 5μl+EtOH 35μl 4.6 -
Essential oil 10μl+EtOH 30μl 5.3 2.3
Essential oil20μl+EtOH20μl 5.6 2.3
Essential oil 30μl+EtOH 10μl 6 2.6
Essential oil 40μl 6.3 4
桑叶及桑白皮
桑白皮为属于桑科(Moracerae)的桑树的根皮，桑叶为桑科的叶子，主要功效有消渴治疗效果、降血糖、抗菌作用、消炎作用，利用于预防及治疗糖尿病，并含有芦丁(rutin)、槲皮素(quercetin)、桑甙(moracetin)、β-谷甾醇(b-sitosterol)、菜油甾醇(campesterol)、羽扇豆醇(lupeol)、肌醇(myoinositol)、牛膝蜕皮酮(inokosterone)等之类的成分。在本说明书中，桑叶提取物包含桑白皮提取物。
1.对于口腔有害菌的抗微生物活性
将通过热水提取法调配的桑科叶和桑科根提取物作为试样，利用paper disc法，分析了用作龋齿病原菌的变形链球菌(Streptococcus mutans)的增殖抑制能。处理于S.mutans的提取物的浓度为1、10、50、100mg/ml，由实验结果可知，就桑白皮(桑科根皮)提取物而言，浓度相关地抑制菌，在1mg/ml下表示1.5mm，在10mg/ml下表示1.8mm，在50mg/ml下表示3.2mm，在100mg/ml下表示6mm的抑制透明带，在桑叶(桑树叶)提取物中的所有浓度组中未呈现抗菌活性。
图18及表20表示桑叶提取物(左侧)与桑白皮提取物(右侧)的抗菌活性结果。
表20
并且，就桑叶而言，分析对于6种的口腔疾病诱发菌的杀菌力的最小浓度的结果，对于3种的菌呈现卓越的致死率。
表21表示桑叶提取物的最小杀菌浓度(Minimum bactericidal concentrationof extracts from Morus alba L.leaves)。
表21
*Aa 33384：Actinobacillus actinomycetem-comitans(浸湿性牙周炎，牙龈疾病诱发菌)
*Tf 43037：Tannerella forsythensis(牙周炎诱发菌)
*Fn 25586：Fusobacterium necrophorum(溃疡性口炎,牙周疾病,口臭的病原菌)
*Pi 25611：Prevotella intermedia(荷尔蒙相关牙周炎诱发菌)
*Pg 33277：Porphyromonas gingivalis(牙周疾病的主要病原菌种)
*Sm 25175：Streptococcus mutans(龋牙的主要病原菌种)
II.牙膏组合物的制备
1.合成原料的牙膏与天然原料的牙膏成分的区别
通常由合成原料形成的口腔用组合物中之一的牙膏的结构成分包含合成抛光剂、合成湿润剂、合成功能性原料、人工着色剂及着香剂以及洗涤用起泡剂等。
另一方面，由天然原料形成的口腔用组合物中之一的牙膏的结构成分包含天然抛光剂、天然湿润剂、功能性原料(扁柏、香草类等)、植物着色剂及着香剂以及天然起泡剂等。
2.组合物成分的特性及功能
组合物成分的特性及功能表示于下列表22。
表22
3.洁牙剂的不同国家使用成分现状
将洁牙剂的不同国家使用成分表示于下列表23。
表23
3.口腔用组合物的不同功能添加成分及添加量
为了利用口腔用组合物来制备牙膏，在从山茶叶中提取的提取物中可添加作为组合物的基本添加物的湿润剂、主成分、抛光剂、粘度调节剂、增白剂、赋形剂、甜味剂中的至少一种。
如上所示，将从本发明的山茶叶中提取的提取物作为主要材料的洁牙剂组合物可由从山茶叶中提取的1～4重量百分比、藿香精油(essential oil)0.001～0.010重量百分比、山茱萸提取物0.001～0.010重量百分比、忍冬草提取物0.001～0.010重量百分比、桑叶提取物0.20～0.80重量百分比、酶改性甜菊糖(Enzymatically Modified SteviaGlucosyl Stevia)0.25～0.50重量百分比、木糖醇0.10～0.50重量百分比、D-山梨糖醇液40～60重量百分比、牙型二氧化硅15重量百分比、氟化钠0.22重量百分比、盐酸吡哆辛0.05重量百分比、焦磷酸钠0.50重量百分比、植物甘油2～3重量百分比、羟基磷灰石0.05重量百分比、纯化水12.58～30重量百分比混合而组成。
例如，通过分析基于从山茶叶中提取的提取物及基本成分的添加量的物性差异，可如表24所示确定各成分的添加量。
表24
由上述表24可知，本发明的一实施例的口腔用组合物，在作为溶剂的纯化水中添加作为湿润剂的D-山梨糖醇液及(浓)甘油，作为主成分添加牙型二氧化硅及氟化钠(氟化钠)、吡哆醇盐酸盐、焦磷酸钠，作为抛光剂添加PEG-1500及氧化钛，作为粘度调节剂添加含水硅酸，作为增白剂添加羟基磷灰石，作为赋形剂添加用酶处理的甜菊糖，作为甜味剂还包含木糖醇，但并不局限于此。另一方面，口腔用组合物科包含作为起泡剂的SLS、作为粘度调节剂的CMS、作为着香剂的奥泊特薄荷295901及L-薄荷醇。
III.临床实验
在本说明书中，通过临床实验研究，将要对含有山茶提取物的口腔用组合物的抗齿苔效果、抗牙龈炎效果、口腔内微生物减少效果进行评价。
1.临床研究对象
在本说明书中进行的是得到朝鲜大学牙科医院的研究伦理审议委员会许可的研究，将所有对象限定为主动同意参加临床实验研究的人。将现有自然牙齿数为至少18个以上的20-59岁成人男女作为对象。为了评价齿面细菌膜抑制效果，仅将被判断为齿面细菌膜蓄积的人(Patient Hygiene Performance；PHP Index值为1.5以上)作为对象。
在以往韩国国内研究结果中，计算出牙龈炎减少有效物质(含有碳酸氢钠的牙膏)使用组的齿面细菌膜减少量和对照组的效应大小(effect size)。计算出在两个研究当中分别算出的效应大小的平均，考虑到Z分布的检验力(Zα＝0.05，Zβ＝0.2，单侧检验)，将初期目标标准数算定为每个各组里有25名。并且，考虑到4周的研究期间，将淘汰率确定为10％，将最终研究对象定为82名。
按不同牙膏组，将最终研究对象分配到双盲随机化分组(double BlindedRandomization)，分配到各牙膏组的研究对象的性别、年龄、齿面细菌膜指数在统计学上不显著地均匀分布(p＞0.05，表25)。
使用于本临床实验研究的牙膏，分为如下总3个组进行比较评价，完全不包含从山茶叶中提取的提取物的隐性对照组牙膏组(牙膏“一”组)；包含从山茶叶中提取的提取物的牙膏组(牙膏“二”组)；揭示牙龈炎改善效果的商用牙膏组(市场销售品“抗菌斑”)。
表25]
本研究包括实际研究期间4周及研究准备及整理期间进行总6个月。检查人当研究对象初次入院时进行口腔检查，来判断是否为适合研究的对象，选定82名的适合对象。所有被检查人受到口腔卫生教育，并受到研究期间每天刷牙两次以上，并按本人的习惯刷牙的指示。但口腔漱口液的使用受限。
表26
2.临床评价
被检查人每次入院时，依次受到唾液检查、牙龈炎指数评价、齿苔指数评价的临床评价。
1)唾液检查
首先，将被检查人作为对象，使其咀嚼石蜡来产生刺激性唾液之后，唾液采集分基线(baseline)、2周后及4周后，总共经过3次进行测定。
2)牙龈炎评价
为了评价牙龈炎，在本研究中利用了Le&Silness牙龈指数(Le&Silness Gingivalindex)。在该评价法中，作为index牙齿，将上颚右侧第一大臼齿、上颚右侧第二前齿、上颚左侧第一小臼齿、下颚左侧第一大臼齿、下颚左侧第二前齿、下颚右侧第一小臼齿作为对象。
3)齿苔指数评价
在本说明书中，作为齿苔评价指数，利用了病人卫生性能(Patient HygienePerformance，PHP)Index。
3.统计分析
各不同组齿面细菌膜指数，通过柯尔莫诺夫-斯米尔诺夫检验(Kolmogorov-Smirnov test)，确认正规分布性之后进行分析。执行为了检验根据各三种实验组的牙膏使用期间，是否有唾液内Streptococcus mutans数的变化、牙龈炎指数的变化、齿面细菌膜的变化而反复测定的分散分析(Repeated measure ANOVA)，为了检测组间显著值，执行方差分析(ANOVA)的几个组之间显著值利用Duncan’s多重比较法，进行事后检验。按各不同实验组，为了比较牙膏使用前后平均差，执行配对t检验(Paired t-test)。统计分析利用SPSS18.0统计包装程序(SPSS Inc.,U.S.A.)，将显著性水准设为0.05。
4.研究结果
1)牙龈炎减少效果
由表27可知，在牙膏“一”组、牙膏“二”组、抗菌斑组中，使用后随着时间的经过，牙龈炎指数被减少。但是，牙龈炎指数并不是按不同牙膏使用组而减少(p>0.05)。就牙膏“一”组与牙膏“二”组而言，使用2周后、4周后，持续对牙龈炎减少产生影响(p<0.05)。就牙膏“一”组而言，与抗菌斑组进行比较，牙龈炎减少为1.1倍，就牙膏“二”组而言，牙龈炎减少为1.5倍。
表27
2)齿面细菌膜形成抑制效果
如表28所示，在牙膏“一”组、牙膏“二”组、抗菌斑组中，使用后随着时间经过，齿面细菌膜指数被减少。
但是，随着不同牙膏使用组，未示出齿面细菌膜指数的减少差异(p>0.05)。就牙膏“一”组而言，使用2周后，齿面细菌膜在统计学上显著减少，并维持到4周(p<0.05)。
但是，就“二”组而言，虽然齿面细菌膜指数被减少，但其值在统计学上不明显(p>0.05)。
表28
根据本发明，作为口腔用组合物，在牙膏组合物中添加具有改善牙龈炎、抗氧化活性、口腔有害菌的抑制及杀菌、牙石改善功能作为主要功效的从山茶叶中提取的提取物和藿香精油(essential oil)、山茱萸提取物、忍冬草提取物、桑叶提取物，含有这些天然物的组合物可改善多种口腔疾病，尤其是具有以临床试验的结果验证的牙龈炎及牙周疾病改善和治疗效果。
并且，根据本发明，作为口腔用组合物的牙膏组合物具有如下效果：维持牙膏的颜色，即使香味有变化，也维持牙膏中所含的药效剂的效果，使用时带来清爽感。
V.其他口腔用组合物的制备
除了前述的牙膏组合物以外，口腔清洁剂(口腔清洗剂)的组合物、口腔香水的合物、假牙清洁剂的组合物、牙签涂布用组合物、牙线涂布用组合物、口腔用膜组合物、牙龈保护用凝胶组合物等口腔用组合物根据剂型的种类和目的，成分之间的调配比有所不同，但基本的成分针对上述的组合物的成分来适用。
如上所述，口腔用组合物包含从山茶叶中提取的提取物1～4重量百分比、藿香精油(essential oil)0.001～0.010重量百分比、山茱萸提取物0.001～0.010重量百分比、忍冬草提取物0.001～0.010重量百分比、桑叶提取物0.20～0.80重量百分比，根据剂型的种类和目的，还可包含湿润剂、天然起泡剂、pH调节剂、预防蛀牙、食用着香剂、天然保存剂、撒布剂、乳化剂、甜味剂等。
以下，例示性地说明口腔组合物的成分比及调配目的，但本发明并不局限于此。
1.口腔清洁剂(口腔清洗剂)的组合物
表29
薄荷香(mint scent)作为食用着香剂，只要是释放出薄荷香的何种材料也无妨。2.口腔香水的组合物
表30
3.假牙清洁剂的组合物
表31
聚山梨醇酯20(Polysorbate20)为将山梨糖醇或山梨糖醇的1或2酸酐各1M与环氧乙烷约20M缩合而成的山梨糖醇和山梨糖醇酸酐的月桂酸的部分酯化合物。
4.牙签涂布用组合物
表32
5.牙线涂布用组合物
表33
6.口腔用膜组合物(牙齿美白膜等)
表34
7.牙龈保护用凝胶组合物
表35
根据本发明，与牙膏组合物相同地在口腔用组合物中添加将牙龈炎改善、抗氧化活性、口腔有害菌的抑制及杀菌、牙石改善功能作为主要功效的从山茶叶中提取的提取物和藿香精油(essential oil)、山茱萸提取物、忍冬草提取物、桑叶提取物，由此可知含有这些天然物的组合物具有多种口腔疾病尤其是牙龈炎及牙周疾病改善和治疗效果。
并且，根据本发明，口腔用组合物具有如下效果，维持组合物的颜色，即使香味有变化，也维持牙膏中所含的药效剂的效果，使用时带来清爽感。
以上的说明只不过是例示性地说明本发明的技术思想，只要是本发明所属技术领域的普通技术人员就能在不脱离本发明的本质特性的范围内进行多种修改及变形。因此，本发明中揭示的实施例用于说明本发明的技术思想而不是用来限定，本发明的技术思想的范围并不局限于这些实施例。本发明的保护范围应当根据所附的权利要求来解释，与其等同的范围内的所有技术思想应当被解释为包括在本发明的权利要求。
相关专利申请的交叉引用(CROSS-REFERENCE TO RELATED APPLICATION)
本专利申请针对2015年01月22日在韩国申请的专利申请号第10-2015-0010837号，根据美国专利法119(a)条(35U.S.C§119(a))提出优先权，其所有内容作为参考文献合并到本专利申请。并且，若本专利申请因同样的理由，除了美国以外对其他国家也提出优先权，则其所有内容作为参考文献合并到本专利申请。

Claims (12)

1.一种口腔用组合物，其特征在于，包含从山茶叶中提取的提取物1～4重量百分比、藿香精油0.001～0.010重量百分比、山茱萸提取物0.001～0.010重量百分比、忍冬草提取物0.001～0.010重量百分比、桑叶提取物0.20～0.80重量百分比。
2.根据权利要求1所述的口腔用组合物，其特征在于，所述口腔用组合物为牙膏组合物或洁牙剂组合物，还包含酶改性甜菊糖0.25～0.50重量百分比、木糖醇0.10～0.50重量百分比、D-山梨糖醇液40～60重量百分比、牙型二氧化硅15重量百分比、氟化钠0.22重量百分比、盐酸吡哆辛0.05重量百分比、焦磷酸钠0.50重量百分比、植物甘油2～3重量百分比、羟基磷灰石0.05重量百分比、纯化水12.58～30重量百分比。
3.根据权利要求1所述的口腔用组合物，其特征在于，所述口腔用组合物为漱口药或口腔清洁剂组合物，还包含D-山梨糖醇液40～60重量百分比、植物甘油2.0～3.0重量百分比、椰油基-甜菜碱2.0～10.0重量百分比、柠檬酸水合物0.005重量百分比、氟化钠0.22重量百分比、薄荷香0.20重量百分比、柚子籽提取物0.20重量百分比、酶改性甜菊糖0.25～0.50重量百分比、木糖醇0.10～0.50重量百分比、余量的纯化水。
4.根据权利要求1所述的口腔用组合物，其特征在于，所述口腔用组合物为口腔香水组合物，还包含D-山梨糖醇液10.00重量百分比、植物甘油2.0～3.0重量百分比、椰子油0.10重量百分比、柠檬酸水合物0.005重量百分比、薄荷香0.20重量百分比、柑橘0.10重量百分比、橄榄乳化蜡0.30重量百分比、酶改性甜菊糖0.050重量百分比、木糖醇0.10～0.50重量百分比、余量的纯化水。
5.根据权利要求1所述的口腔用组合物，其特征在于，所述口腔用组合物为假牙清洁剂组合物，还包含双氯苯双胍己烷1.00～2.00重量百分比、聚山梨醇酯20 0.30～1.00重量百分比、D-山梨糖醇液40～60重量百分比、薄荷香0.20重量百分比、柚子籽提取物0.20重量百分比、余量的纯化水。
6.根据权利要求1所述的口腔用组合物，其特征在于，所述口腔用组合物为牙签涂布用组合物，还包含D-山梨糖醇液40～60重量百分比、氟化钠0.22重量百分比、薄荷香0.20重量百分比、柚子籽提取物0.20重量百分比、余量的纯化水。
7.根据权利要求1所述的口腔用组合物，其特征在于，所述口腔用组合物为牙线涂布用组合物，还包含D-山梨糖醇液40～60重量百分比、氟化钠0.22重量百分比、薄荷香0.20重量百分比、柚子籽提取物0.20重量百分比、植物甘油5.00重量百分比、余量的纯化水。
8.根据权利要求1所述的口腔用组合物，其特征在于，所述口腔用组合物为口腔用膜或牙齿美白膜组合物，还包含D-山梨糖醇液10～40重量百分比、过氧化氢0.005～0.05重量百分比、氟化钠0.22重量百分比、薄荷香0.20重量百分比、柚子籽提取物0.20重量百分比、余量的纯化水。
9.根据权利要求1所述的口腔用组合物，其特征在于，所述口腔用组合物为牙龈保护用凝胶，还包含D-山梨糖醇液40～60重量百分比、植物甘油5.00重量百分比、氟化钠0.22重量百分比、薄荷香0.20重量百分比、柚子籽提取物0.20重量百分比、明胶0.8～2.0重量百分比、余量的纯化水。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的口腔用组合物，其特征在于，所述山茶在植物分类学上是山茶科山茶属山茶。
11.一种口腔用组合物制备方法，其特征在于，包括：
将从山茶叶中提取的提取物1～4重量百分比、藿香精油0.001～0.010重量百分比、山茱萸提取物0.001～0.010重量百分比、忍冬草提取物0.001～0.010重量百分比、桑叶提取物0.20～0.80重量百分比添加到溶剂中的步骤；以及将酶改性甜菊糖0.25～0.50重量百分比、木糖醇0.10～0.50重量百分比、D-山梨糖醇液40～60重量百分比、牙型二氧化硅15重量百分比、氟化钠0.22重量百分比、盐酸吡哆辛0.05重量百分比、焦磷酸钠0.50重量百分比、植物甘油2～3重量百分比、羟基磷灰石0.05重量百分比、纯化水12.58～30重量百分比添加到所述溶剂中的步骤。
12.根据权利要求11所述的口腔用组合物制备方法，其特征在于，所述山茶在植物分类学上是山茶科山茶属山茶。
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