CN107224615B - 一种人工仿生骨及其合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种人工仿生骨及合成方法，该人工仿生骨的组成成分为20％‑80％质量百分比的高分子材料；5％‑60％质量百分比的非可降解或可部份降解的无机物和5％‑40％可降解的无机物。该方法包括成型、烧结等步骤。本发明的人工仿生骨具有良好的生物相容性。其弹性模量与所植入部位的弹性模量一致或相近，长期植入不会产生应力遮挡。有足够的刚度。内外层应该是蜂窝状组织结构，有足够的空隙以便于有关组织细胞、血管、淋巴管和神经可以长入以重建血运。含有骨生长促进因子，以利于植入体与原骨快速愈合。

Description

一种人工仿生骨及其合成方法

技术领域

本发明涉及人工仿生骨及其合成方法。

背景技术

骨是一个器官,具有一定的形态和功能,由骨细胞、胶原纤维及骨基质构成，坚硬而有弹性，有丰富的血管、淋巴管及神经，具有新陈代谢及生长发育的机能，并有破坏、改建及创伤愈合、修复再生的能力。骨基质中含有钙盐，磷酸盐，为人体钙与磷的贮备仓库，并参与钙、磷的代谢与平衡。骨髓有造血的功能。

骨主要由骨质、骨髓和骨膜三部分构成，里面有丰富的血管和神经组织。骨质包括骨松质和骨密质，长骨的两端是呈蜂窝状的骨松质，中部的是致密坚硬的骨密质，骨中央是骨髓腔，骨髓腔及骨松质的缝隙里是骨髓。儿童的骨髓腔内的骨髓是红色的，有造血功能，随着年龄的增长，逐渐失去造血功能，但长骨两端和扁骨的骨松质内，终生保持着具有造血功能的红骨髓。骨膜是覆盖在骨表面的结缔组织膜，里面有丰富的血管和神经，起营养骨质的作用，同时，骨膜内还有成骨细胞，能增生骨层，能使受损的骨组织愈合和再生的作用。

骨移植术距今已有300年历史，但有真正科学、系统性地对骨移植技术进行实验和临床研究，则始于Olilier(1887)、Barth(1893)和Axhausen (1908)等。此后，骨移植技术在临床上才逐渐得到广泛应用。

到目前为止，骨移植是临床上仅次于输血的、应用最多的移植技术。传统的自体骨移植仍是目前最理想的骨移植材料，是骨移植的“金标准”，但受到许多限制，如供区损伤、植骨量不足、不能制备特殊形状等。因此促进了骨移植替代材料的研究，并且先后出现了异体骨、合成人工骨、组织工程骨在临床上的运用。

同种异体骨移植是指同一种属个体之间的骨组织移植。目前临床上多采用经冷冻、冻干或化学处理的同种异体骨，其细胞成分多已破坏。同种异体骨移植在与宿主愈合过程中的表现、作用机制和生物力学特征等方面，与自体骨移植比较接近，移植骨的来源相对比自体骨要广。但其最大的问题是可诱发宿主产生免疫排斥反应。与实质脏器移植有所不同，同种异体骨移植诱发的宿主免疫排斥反应一般不危及生命，但往往干扰移植骨愈合，影响治疗效果。

异种骨移植系指不同种属个体之间的骨组织移植，也是最早被研究应用的骨移植材料之一。动物骨来源广泛，取材方便，临床上具有非常重要的意义，不仅可满足日益增多的患者对骨移植的需求，而且可避免自体骨移植二次手术时可能造成的并发症，并大大缩短手术时间。异种骨移植在骨科领域中主要用于加速骨折、骨不连的愈合，填充骨缺损及关节、脊柱融合等。异种骨移植属于游离组织移植，会发生由细胞免疫引起的急性排斥反应；同时，人们仍然担心是否会存在病源传染的风险。

人工合成材料可分为生物陶瓷材料、金属材料、高分子化合物和复合材料四大类。

生物陶瓷材料是应用最多的一类，分为生物惰性材料和生物活性可降解材料。生物惰性材料如氧化铝陶瓷；生物活性材料有玻璃陶瓷、生物活性玻璃、羟基磷灰石(hydroxyapatite，HA)等，主要优点是生物相容性好，能与骨组织产生化学结合或在体内降解，且强度也较高。陶瓷材料的主要缺点是脆性较大，其弹性模量难以与正常骨相匹配，在一定程度上限制了其在临床上的应用。

金属材料主要用于承力的骨、关节和牙等硬组织的修复和替换。不锈钢、钴基合金、钛及钛合金是目前医用合金的三大支柱。医用金属材料还有钽、铌等贵金属。由这些金属材料制备的医用器械长期留存体内会带来不可避免的负面影响，如材料在体内通过磨损或腐蚀形成的生物毒性金属离子和颗粒，会引起周围组织过敏或炎症反应，降低了材料的生物相容性。此外，传统医用金属材料与人体骨组织力学性能尤其是弹性模量的不匹配，导致“应力遮挡效应”，从而影响骨的修复愈合。

目前有报道用于骨替代材料的高分子化合物有：聚甲基丙烯酸甲酯 (PMMA)、尼龙(PA6和TA66)、聚四氟乙烯(PTFE)、超高分子量聚乙烯(UHMWPE) 和聚醚醚酮(PEEK)。这些高分子化合物具有优良的电绝缘性、生物惰性和对化学药品的稳定性，且其没有生物毒性。但单独作为骨替代材料又由于它们各自的缺陷而没能得到广泛的临床使用，目前更多的是将它们用作骨替代材料的支架。

为了结合不同类型材料的特点，医用生物复合材料应运而生。如羟基磷灰石涂复钛合金，尼龙纤维、炭纤维或生物活性玻璃纤维增树脂等高分子材料。上述材料已用于制造接骨螺钉、人造骨骼、关节和假肢等。

但由于材料的组方、加工工艺等因素，致使上述材料复合材料仅用于局部骨缺损的替代或填充，目前业内尚未见有用于整段(块)骨替代产品的报道。

生物骨替代的产品必须同时具备如下性能

据现代诸多研究证明，用于生物骨替代的产品必须同时具备如下性能。

良好的生物相容性。长期植入不会产生对人体有害物质。

其弹性模量与所植入部位的弹性模量一致或相近，长期植入不会产生应力遮挡。

有足够的刚度，可以承载生物体由于自重和运动所产生的外力。

内外层应该是蜂窝状组织结构，有足够的空隙以便于有关组织细胞、血管、淋巴管和神经可以长入以重建血运。

含有骨生长促进因子，以利于植入体与原骨快速愈合。

而目前不论是异体骨还是目前的合成人工骨都不能完全满足上述要求。

发明内容

本发明的目的提供一种满足上述要求的人工仿生骨及合成方法。

本发明为实现其技术目的所采用的技术方案是：一种人工仿生骨，其特征在于：包括

质量百分比为20％-80％高分子材料；

质量百分比为10％-60％非可降解或可部份降解的无机物；

质量百分比为5％-40％可降解的无机物；

所述的高分子材料为具有优良的电绝缘性、生物惰性和对化学药品的稳定性，且其没有生物毒性的高分子化合物；所述非可降解或可部份降解的无机物为具有骨细胞诱导或传导功能的无机材料；可降解的无机物为植入人体后可以在生物环境下降解并被生物细胞所吸收的无机材料。

进一步的，上述的一种人工仿生骨中，包括中间骨质层、内层髓质、外层骨膜、干骺端和骺骨；

制作所述的中间骨质层的原料包括：

质量百分比为60％-80％高分子材料、质量百分比为10％-30％的非可降解或可部份降解的无机物和5％-10％的可降解的无机物；

制作所述的外层骨膜的原料包括：

质量百分比为20-50％高分子材料、质量百分比为25-50％的非可降解或可部份降解的无机材料和15-40％的可降解的无机物；

制作所述的内层髓质的原料包括：

质量百分比为20-50％高分子材料、质量百分比为25-50％的非可降解或可部份降解的无机材料和20-30％的可降解的无机物；

制作所述的干骺端及骺骨的原料包括：

质量百分比为20％-40％高分子材料、质量百分比为20％-50％的非可降解或可部份降解的无机材料和20％-30％的可降解的无机物。

按照本发明的成分制备的人工仿生骨具有如下特点：

良好的生物相容性。长期植入不会产生对人体有害物质。

其弹性模量与所植入部位的弹性模量一致或相近，长期植入不会产生应力遮挡。

有足够的刚度，可以承载生物体由于自重和运动所产生的外力。

内外层应该是蜂窝状组织结构，有足够的空隙以便于有关组织细胞、血管、淋巴管和神经可以长入以重建血运。

含有骨生长促进因子，以利于植入体与原骨快速愈合。

本发明还提供一种人工仿生骨的合成方法，包括以下步骤：

步骤1、交制作所述的中间骨质层的原料放入高速共混机中充分搅拌，使其混合均匀，再装入分成两半的长骨骨干段冷压模具中，施加压力模压，保压设定时间，脱模后得到分成两半的中间层的胚料；

步骤2、将所述干燥后的两个分成两半的中间层的胚料合拢夹紧，放置在烧结炉中烧结，得到长骨干段胚料；

步骤3、将制作所述的外层骨膜的原料放入高速共混机中高速搅拌，使全部物料混合均匀成外层骨膜料；

将制作所述的内层髓质的原料放入高速共混机中高速搅拌，使全部物料混合均匀成内层髓质料；

步骤4、外层骨膜料和内层髓质料采用溶剂或胶粘剂，分别调合成胶状物；再将上述胶状物料采用喷涂或手工涂抹的方法，分别涂附到长骨干段胚料的内外两面，并达到所需厚度，干燥后备用；

步骤5、将制作所述的干骺端及骺骨的原料放入高速共混机中高速搅拌，使全部物料混合均匀，得到用于制作干骺端及骺骨的骺骨粉料；

步骤6、将所述长骨骨干段的胚料放入带有干骺端及骺骨段的模具中，再将制作好的所述骺骨粉料填入模具的干骺端及骺骨段，施加压力模压，保压一定时间，脱模后得到产品的骨胚料；

步骤7、将所述骨胚料放置在烧结炉中烧结，得到仿生骨。

以下将结合实施例，对本发明进行较为详细的说明。

具体实施方式

本实施例中的一种人工仿生骨，是由力学性能优良，耐化学药品性、耐高温性、耐辐射性、抗水解性、抗蠕变性、耐磨耗性及洁净度高的高分子材料或高强度纤维，具有骨传导性和骨诱导功能的生物陶瓷等非可降解或可部份降解的无机材料和可降解无机物采用共混后热压成型而制成的。

其中：力学性能优良、耐化学药品性、耐高温性、耐辐射性、抗水解性、抗蠕变性、耐磨耗性及洁净度高的高分子材料或高强度纤维为非可降解材料，在产品中起着构建成蜂窝组织状骨支架的作用；具有骨传导性和骨诱导功能的生物陶瓷可使成骨细胞在上述支架中生长并形成骨质；可降解无机物在生物体环境中能自然降解，由此降解所产生的空穴为骨细胞进入和骨质形成提供了必要的空间，同时，降解产物是对生物体有益或无害的物质。

由本实施例制成的人工仿生骨最终结构形态是在由高分子材构建成的蜂窝组织状骨支架中充满了骨组织或各种生物细胞，所以与生物体骨骼具有非常好的相融性，并具备与骨骼基本相同功能。

为达到上述产品要求，本实施例所提供的人工仿生骨是由主材料基本相同三层结构所组成的。

其特点是，中间骨质层的密度较大，具有足够的强度可以承载生物体自身重量及运动所带来的外力；而内外层则是较疏松的蜂窝状组织结构，有足够的空隙以利于有关组织细胞、血管、淋巴管和神经可以长入。具体方法是：

密度较大的中间骨质层采用力学性能优良、耐化学药品性、耐高温性、耐辐射性、抗水解性、抗蠕变性、耐磨耗性及洁净度高的超高性能聚醚醚酮PEEK、液晶高分子聚合物LCP或改性氟塑料如：乙烯三氟氯乙烯共聚物 (ECTFE)、聚偏氟乙烯(PVDF)为主要材料，有必要时还可以添加耐高温纤维如：碳纤维(CF)或玻璃纤维(GF)增加其强度；添加适量的具有骨传导和骨诱导功能的生物陶瓷如羟基磷灰石(HAP或HA)、磷酸三钙(TCP)等，和可降解且具有骨细胞诱导功能的无机材料(如镁或镁合金等)，以利于骨质在其中生成，重要的是，本实施例添加的镁或镁合金是用于降解后产生空穴，以便于骨细胞在其中生长，而不是用作骨架材料，这和由镁或镁合金做成的内植入产品有着本质的区别。

为了保证加工时能够在搅拌机内搅拌均匀，本实施例中采用的高分子材料、纤维、无机物等都采用的是粉剂。聚醚醚酮是一种晶体指的是它的分子形态；尼龙纤维因其溶点低于聚醚醚酮等我们采用的高分子材料，在热成型时纤维会被融化，而玻纤和碳纤的溶点远高于聚醚醚酮等我们采用的高分子材料，固在热成型时纤维可以保持原态不变。

可降解的镁合金也是粉料、这类镁合金有：Mg-Zn、Mg-Ca、AZ31B、WE43、 AZ91D、Mg-Nd-Zn-Zr(JDBM)等。各种镁合金的性能有所差异，只能根据人造骨的类型和用途分别先取。

较疏松的内层髓质和外层骨膜、干骺端和骺骨是在上述主要材料中，按要求分别中添加足够多的具有骨传导和骨诱导功能的生物陶瓷如羟基磷灰石 HAP或HA、磷酸三钙TCP等，和可降解且具有骨细胞诱导功能的无机材料如镁及镁合金等，以形成较大的蜂窝状组织状结构，以便于有关组织细胞、血管、淋巴管和神经可以长入以重建血运。

将这种人工仿生骨植入人体后，内层髓质和外层骨膜、干骺端和骺骨的可降解无机物在降解后便形成了空穴，为其它组织长入创造了条件；同时，骨生长诱导因子诱导相关组织细胞、血管、淋巴管和神经长入，以快速恢复血运；而当中间层没有加入其它材料时,中间层则是保持原状态不变,当加入了少量的可降解无机物时，随着可降解无机物的降解，骨细胞则慢慢长入由于降解而产生的间隙中，且这种物质的替换不会给中间层的强度造成实质性的影响，即中间层仍然有足够的强度可以承载生物体自身重量及运动所带来的外力。

表1实施例成份列表

将根据表1用于制作人工仿生骨中间层的原料按所需比例放入高速共混机中高速搅拌，表1中的“其它”一栏，一般只占总量的5-10％的质量，是指除生物陶瓷和镁及镁合金以外的其它骨传导和骨诱导功能的生物陶瓷和可降解且具有骨细胞诱导功能的无机材料，本领域的技术人员根据医生要求可以配制出符合医生要求的与不同人体个体配合最佳的骨钉。使全部物料混合均匀。再将混合好的物料装入分成两半的长骨骨干段冷压模具中，根据不同主料选择在相适应的压力下模压，保压一定时间，保压时间由产品的主料和厚度决定，一般为3分钟即可，也可以在2至5分名之间。脱模后得到产品的胚料。如表1所示，根据第1至12的配比，可以得到12种各有特点的仿生骨中间层，再在上里外涂附层髓质和外层骨膜就可以生成性能优良的仿主骨了。

将表1用于制作人工仿生骨内层髓质和外层骨膜的原料分别按所需比例放入高速共混机中高速搅拌，使全部物料混合均匀。取出后根据主料选择适合的溶剂或胶粘剂，将上述物料分别调合成胶状；再将上述胶状物料采用喷涂或手工涂抹的方法，分别涂附到人工仿生骨中间层的胚料的内外两面，并达到所需厚度，干燥后备用。

但本实施例中所选用的是生物惰性和对化学药品的稳定性好的高分子材料，所以是不能被普通溶剂所溶解的；且有的只能被某些极性溶剂所溶解，有的是不能被任何溶剂所溶解，而只能选用某些特定的胶粘剂，选用溶剂或胶粘剂不是要将这些物质溶解，而是将这些粉末调成糊状，方便以后涂抺。

将上述分成两半的胚料合拢夹紧，放置在烧结炉中烧结，烧结温度控制程序根据不同主料进行设定，得到最终将烧结后的成品。上面分别公开了12 种人工仿生骨内层髓质(松质骨)的组份，因此，也可以生成12种性能优异的人工仿生骨内层髓质，同样，也公开了12种外层骨膜(骨膜层)的配方，可以生成12种性能优异的外层骨膜。

对于带有骺骨的长骨

制作干骺端及骺骨配方是：质量百分比为20％-40％高分子材料、质量百分比为20％-50％的非可降解或可部份降解的无机材料和20％-30％的可降解的无机物。参考表1，不难获得12种具体的干骺端及骺骨配方。

按照表1所示制作长骨骨干段胚料相同的主料和用于制作骺骨的配料按所需比例放入高速共混机中高速搅拌，使全部物料混合均匀。得到用于制作骺骨的粉料。这里，使用高速共混机做搅拌设备，在实际应用中，不限定用什么搅拌设备，甚至人工搅拌都可以，只要搅拌均匀，搅拌均匀也就是本本领域的技术人员公知的均匀标准即可。

做好长骨骨干段的胚料；

将上述长骨骨干段的胚料放入带有长骨干骺端及骺骨段的模具中，再将侒上述制作好的骺骨粉料填入模具的干骺端及骺骨段，根据不同主料选择相在适应的压力下模压，保压2到5分钟，保压时间由产品的主料和厚度决定。脱模后得到产品的胚料。

胚料脱模后，放置在烧结炉中烧结，烧结温度控制程序根据不同主料进行设定，得到最终将烧结后的成品。

对于其它类型的骨骼，实施原理与长骨一样，只是应根据该骨在生物体内的受力情况来调整材料的组方和胚料的制作工艺。

Claims (7)

1.一种人工仿生骨，其特征在于：包括

质量百分比为20％-80％高分子材料；

质量百分比为5％-60％非可降解或可部份降解的无机物；

质量百分比为5％-40％可降解的无机物；

所述的高分子材料为具有优良的电绝缘性、生物惰性和对化学药品的稳定性，且其没有生物毒性的高分子化合物；所述非可降解或可部份降解的无机物为具有骨细胞诱导或传导功能的无机材料；可降解的无机物为植入人体后可以在生物环境下降解并被生物细胞所吸收的无机材料，所述人工仿生骨包括中间骨质层、内层髓质、外层骨膜、干骺端和骺骨；

制作所述的中间骨质层的原料包括：

质量百分比为60％-80％高分子材料、质量百分比为5％-10％的非可降解或可部份降解的无机物和质量百分比为5％-10％的可降解的无机物；

制作所述的外层骨膜的原料包括：

质量百分比为20-50％高分子材料、质量百分比为25-50％的非可降解或可部份降解的无机物和质量百分比为15-40％的可降解的无机物；

制作所述的内层髓质的原料包括：

质量百分比为20-50％高分子材料、质量百分比为25-50％的非可降解或可部份降解的无机物和质量百分比为20-30％的可降解的无机物；

制作所述的干骺端和骺骨的原料包括：

质量百分比为20％-40％高分子材料、质量百分比为20％-50％的非可降解或可部份降解的无机物和质量百分比为20％-30％的可降解的无机物。

2.根据权利要求1所述的人工仿生骨，其特征在于：所述可降解的无机物为镁及镁合金。

3.根据权利要求1所述的人工仿生骨，其特征在于：所述的非可降解或可部份降解的无机物为生物陶瓷。

4.根据权利要求1所述的人工仿生骨，其特征在于：所述的高分子材料包括聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、尼龙、聚四氟乙烯(PTFE)、超高分子量聚乙烯(UHMWPE)和聚醚醚酮(PEEK)任何一种。

5.根据权利要求3所述的人工仿生骨，其特征在于：在制作所述的中间骨质层的原料中，所述的高分子材料中还包括高强度纤维，所述高强度纤维占整个制作所述的中间骨质层的原料质量百分比最多为60％，在制作外层骨膜、内层髓质、干骺端和骺骨的原料中，所述的高分子材料中还包括高强度纤维，所述高强度纤维占整个制作所述的外层骨膜、内层髓质、干骺端和骺骨的原料质量百分比最多为5％。

6.一种权利要求1-5任一所述人工仿生骨的合成方法，其特征是，包括以下步骤：

步骤1、将制作所述的中间骨质层的粉料放入搅拌机中充分搅拌，使其混合均匀，再装入分成两半的长骨骨干段冷压模具中，施加压力模压，保持压力到设定的时间，脱模后得到分成两半的中间层的胚料；

步骤2、将所述干燥后的两个分成两半的中间层的胚料合拢夹紧，放置在烧结炉中烧结，得到长骨骨干段胚料；

步骤3、将制作所述的外层骨膜的粉料放入搅拌机中充分搅拌，使全部物料混合均匀成外层骨膜料；

将制作所述的内层髓质的粉料放入搅拌机中充分搅拌，使全部物料混合均匀成内层髓质料；

步骤4、外层骨膜料和内层髓质料采用溶剂或胶粘剂，分别调合成胶状物；再将上述胶状物料采用喷涂或手工涂抹的方法，把内层髓质料和外层骨膜料分别涂附到长骨骨干段胚料的内、外两面，并达到所需厚度，干燥后备用；

步骤5、将制作所述的干骺端和骺骨的粉料放入搅拌机中充分搅拌，使全部物料混合均匀，得到用于制作干骺端和骺骨的骺骨粉料；

步骤6、将所述长骨骨干段的胚料放入带有干骺端和骺骨段的模具中，再将制作好的所述骺骨粉料填入模具的干骺端和骺骨段，施加压力模压，保压一定时间，脱模后得到产品的骨胚料；

步骤7、将所述骨胚料放置在烧结炉中烧结，得到仿生骨。

7.根据权利要求6所述的人工仿生骨的合成方法，其特征是，所述的步骤1中保持压力到设定的时间为2-5分钟。