CN107073126A - 包含ox40结合激动剂和tigit抑制剂的组合疗法 - Google Patents

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Abstract

本公开文本描述了包含OX40结合激动剂和降低或抑制TIGIT表达和/或TIGIT活性的药剂的组合疗法及其使用方法，包括治疗期望增强的免疫原性的状况(诸如提高肿瘤免疫原性以治疗癌症或慢性感染)的方法。

Description

包含OX40结合激动剂和TIGIT抑制剂的组合疗法
发明领域
本发明涉及包含OX40结合激动剂和降低或抑制TIGIT表达和/或TIGIT活性的药剂的组合疗法。
发明背景
对T细胞提供两种截然不同的信号是一种关于抗原呈递细胞(APC)对静息T淋巴细胞的淋巴细胞活化的广泛公认的模型。此模型进一步提供了自身与非自身的辨别和免疫耐受性。在主要组织相容性复合体(MHC)的背景中呈递的外来抗原肽的识别后，第一信号，或抗原特异性信号经由T细胞受体(TCR)转导。第二信号或共刺激信号通过抗原呈递细胞(APC)上表达的共刺激分子投递至T细胞，并且诱导T细胞以促进克隆扩充，细胞因子分泌，和效应器功能。在缺乏共刺激的情况中，T细胞能对抗原刺激变得不应，这导致对外来或内源抗原的耐受性应答(tolerogenic response)。
在两信号模型中，T细胞接受正共刺激信号和负共抑制信号两者。此类正和负信号的调节对于在维持免疫耐受性和防止自身免疫的同时使宿主的保护性免疫应答最大化是至关重要的。负信号对于诱导T细胞耐受性似乎是必需的，而正信号促进T细胞活化。共刺激和共抑制信号均提供给抗原暴露T细胞，而且共刺激和共抑制信号之间的相互影响对于控制免疫应答的量级是至关重要的。此外，提供给T细胞的信号随感染或免疫刺激清除，恶化，或持续而变化，而且这些变化影响响应T细胞并重塑免疫应答。
共刺激的机制是治疗学方面感兴趣的，因为已经显示了共刺激信号的操作提供增强或终止基于细胞的免疫应答的手段。OX40(也称作CD34，TNFRSF4和ACT35抗原)，肿瘤坏死因子受体超家族的一个成员，能给CD4+和CD8+T细胞提供共刺激信号，引起增强的细胞增殖，存活，效应器功能和迁移。OX40信号传导还增强记忆T细胞发育和功能。OX40不在幼稚T细胞上组成性表达，但是在T细胞受体(TCR)卷入后诱导。OX40的配体OX40L主要在抗原呈递细胞上表达。OX40由活化后的CD4+T细胞，活化后的CD8+T细胞，记忆T细胞，和调节T(Treg)细胞高表达。
组合OX40信号传导与在肿瘤细胞中脱调节的其它信号传导途径可以进一步增强治疗功效。如此，仍然需要用于治疗各种癌症，免疫相关疾病，和T细胞功能障碍性病症或延迟其形成的此类最佳疗法。
发明概述
本发明涉及包含OX40结合激动剂和降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂的组合疗法。
一方面，本发明特征在于一种用于在个体中治疗癌症或延迟癌症进展的方法，其包括对该个体施用有效量的OX40结合激动剂和降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂。
另一方面，本发明特征在于一种用于在个体中降低或抑制癌症复发或癌症进展的方法，其包括对该个体施用有效量的OX40结合激动剂和降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂。
另一方面，本发明特征在于一种用于在个体中治疗免疫相关疾病或延迟免疫相关疾病进展的方法，其包括对该个体施用有效量的OX40结合激动剂和降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂。另一方面，本发明特征在于一种用于在个体中降低或抑制免疫相关疾病进展的方法，其包括对该个体施用有效量的OX40结合激动剂和降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂。在这些方面的一些实施方案中，该免疫相关疾病与T细胞功能障碍性病症有关。在一些实施方案中，该T细胞功能障碍性病症特征在于降低的对抗原性刺激的响应性。在一些实施方案中，该T细胞功能障碍性病症特征在于T细胞无反应性或降低的分泌细胞因子，增殖或执行细胞溶解活性的能力。在一些实施方案中，该T细胞功能障碍性病症特征在于T细胞耗尽。在一些实施方案中，该T细胞为CD4+和CD8+T细胞。在一些实施方案中，该免疫相关疾病选自下组：未解析的急性感染，慢性感染，和肿瘤免疫。
另一方面，本发明特征在于一种在个体中提高，增强，或刺激免疫应答或功能的方法，其包括对该个体施用有效量的OX40结合激动剂和降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂。
另一方面，本发明特征在于一种在个体中治疗癌症或延迟癌症进展的方法，其包括对该个体施用有效量的OX40结合激动剂和调控CD226表达和/或活性的药剂。
另一方面，本发明特征在于一种用于在个体中降低或抑制癌症复发或癌症进展的方法，其包括对该个体施用有效量的OX40结合激动剂和调控CD226表达和/或活性的药剂。
另一方面，本发明特征在于一种用于在个体中治疗免疫相关疾病或延迟免疫相关疾病进展的方法，其包括对该个体施用有效量的OX40结合激动剂和调控CD226表达和/或活性的药剂。另一方面，本发明特征在于一种用于在个体中降低或抑制免疫相关疾病进展的方法，其包括对该个体施用有效量的OX40结合激动剂和调控CD226表达和/或活性的药剂。在这些方面的一些实施方案中，该免疫相关疾病与T细胞功能障碍性病症有关。在一些实施方案中，该T细胞功能障碍性病症特征在于降低的对抗原性刺激的响应性。在一些实施方案中，该T细胞功能障碍性病症特征在于T细胞无反应性或降低的分泌细胞因子，增殖或执行细胞溶解活性的能力。在一些实施方案中，该T细胞功能障碍性病症特征在于T细胞耗尽。在一些实施方案中，该T细胞为CD4+T细胞和/或CD8+T细胞。在一些实施方案中，该免疫相关疾病选自下组：未解析的急性感染，慢性感染，和肿瘤免疫。
另一方面，本发明特征在于一种在个体中提高，增强，或刺激免疫应答或功能的方法，其包括对该个体施用有效量的OX40结合激动剂和调控CD226表达和/或活性的药剂。
在一些实施方案中，该调控CD226表达和/或活性的药剂为提高和/或刺激CD226表达和/或活性的药剂。在一些实施方案中，该调控CD226表达和/或活性的药剂为提高和/或刺激CD226与PVR的相互作用的药剂。在一些实施方案中，该调控CD226表达和/或活性的药剂为提高和/或刺激由结合PVR的CD226介导的细胞内信号传导的药剂。在一些实施方案中，该调控CD226表达和/或活性的药剂选自下组：抑制和/或阻断CD226与TIGIT的相互作用的药剂，TIGIT表达和/或活性的拮抗剂，PVR表达和/或活性的拮抗剂，抑制和/或阻断TIGIT与PVR的相互作用的药剂，抑制和/或阻断TIGIT与PVRL2的相互作用的药剂，抑制和/或阻断TIGIT与PVRL3的相互作用的药剂，抑制和/或阻断由结合PVR的TIGIT介导的细胞内信号传导的药剂，抑制和/或阻断由结合PVRL2的TIGIT介导的细胞内信号传导的药剂，抑制和/或阻断由结合PVRL3的TIGIT介导的细胞内信号传导的药剂，和其组合。在一些实施方案中，该调控CD226表达和/或活性的药剂为抑制和/或阻断CD226与TIGIT的相互作用的药剂。在一些实施方案中，该抑制和/或阻断CD226与TIGIT的相互作用的药剂为小分子抑制剂，抑制性抗体或其抗原结合片段，适体，抑制性核酸，或抑制性多肽。在一些实施方案中，该抑制和/或阻断CD226与TIGIT的相互作用的药剂为抗TIGIT抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，该抑制和/或阻断CD226与TIGIT的相互作用的药剂为选自下组的抑制性核酸：反义多核苷酸，干扰RNA，催化RNA，和RNA-DNA嵌合物。在一些实施方案中，该调控CD226表达和/或活性的药剂为TIGIT表达和/或活性的拮抗剂。在一些实施方案中，该TIGIT表达和/或活性的拮抗剂为小分子抑制剂，抑制性抗体或其抗原结合片段，适体，抑制性核酸，和抑制性多肽。在一些实施方案中，该TIGIT表达和/或活性的拮抗剂为抗TIGIT抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，该TIGIT表达和/或活性的拮抗剂为选自下组的抑制性核酸：反义多核苷酸，干扰RNA，催化RNA，和RNA-DNA嵌合物。在一些实施方案中，该PVR表达和/或活性的拮抗剂选自下组：小分子抑制剂，抑制性抗体或其抗原结合片段，适体，抑制性核酸，和抑制性多肽。在一些实施方案中，该抑制和/或阻断TIGIT与PVR的相互作用的药剂选自下组：小分子抑制剂，抑制性抗体或其抗原结合片段，适体，抑制性核酸，和抑制性多肽。在一些实施方案中，该抑制和/或阻断TIGIT与PVRL2的相互作用的药剂选自下组：小分子抑制剂，抑制性抗体或其抗原结合片段，适体，抑制性核酸，和抑制性多肽。在一些实施方案中，该抑制和/或阻断TIGIT与PVRL3的相互作用的药剂选自下组：小分子抑制剂，抑制性抗体或其抗原结合片段，适体，抑制性核酸，和抑制性多肽。在一些实施方案中，该抑制和/或阻断由结合PVR的TIGIT介导的细胞内信号传导的药剂选自下组：小分子抑制剂，抑制性抗体或其抗原结合片段，适体，抑制性核酸，和抑制性多肽。在一些实施方案中，该抑制和/或阻断TIGIT与PVRL2的相互作用的药剂选自下组：小分子抑制剂，抑制性抗体或其抗原结合片段，适体，抑制性核酸，和抑制性多肽。在一些实施方案中，该抑制和/或阻断TIGIT与PVRL3的相互作用的药剂选自下组：小分子抑制剂，抑制性抗体或其抗原结合片段，适体，抑制性核酸，和抑制性多肽。
另一方面，本发明特征在于一种在个体中提高，增强，或刺激免疫应答或功能的方法，其包括对该个体施用有效量的OX40结合激动剂，有效量的降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂，和降低或抑制一种或多种别的免疫共抑制受体的药剂。在一些实施方案中，该一种或多种别的免疫共抑制受体选自下组：PD-L1，PD-1，CTLA-4，LAG3，TIM3，BTLA，VISTA，B7H4，和CD96。在一些实施方案中，该一种或多种别的免疫共抑制受体选自下组：PD-L1，PD-1，CTLA-4，LAG3，和TIM3。
另一方面，本发明特征在于一种在个体中提高，增强，或刺激免疫应答或功能的方法，其包括对该个体施用有效量的OX40结合激动剂，有效量的降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂，和提高或活化一种或多种别的免疫共刺激受体或其配体的药剂。在一些实施方案中，该一种或多种别的免疫共刺激受体或其配体选自下组：CD226，CD28，CD27，CD137，HVEM，GITR，MICA，ICOS，NKG2D，和2B4。在一些实施方案中，该一种或多种别的免疫共刺激受体或其配体选自下组：CD226，CD27，CD137，HVEM，和GITR。在一些实施方案中，该一种或多种别的免疫共刺激受体或其配体为CD27。
在上述方面任一的一些实施方案中，该方法进一步包括施用至少一种化疗剂。在一些实施方案中，该个体具有癌症。在一些实施方案中，该个体中的CD4和/或CD8T细胞具有相对于施用该组合之前提高的或增强的引发，活化，增殖，细胞因子释放，和/或细胞溶解活性。在一些实施方案中，CD4和/或CD8T细胞的数目相对于施用该组合之前上升。在一些实施方案中，活化的CD4和/或CD8T细胞的数目相对于施用该组合之前上升。在一些实施方案中，活化的CD4和/或CD8T细胞特征在于相对于施用该组合之前增强的细胞溶解活性和/或IFN-γ+生成性CD4和/或CD8T细胞。在一些实施方案中，该CD4和/或CD8T细胞展现提高的选自下组的细胞因子的释放：IFN-γ，TNF-α，和白介素。在一些实施方案中，该CD4和/或CD8T细胞为效应记忆T细胞。在一些实施方案中，该CD4和/或CD8效应记忆T细胞特征在于γ-IFN+生成性CD4和/或CD8T细胞和/或增强的细胞溶解活性。在一些实施方案中，该CD4和/或CD8效应记忆T细胞特征在于具有CD44高CD62L低的表达。
在一些实施方案中，该癌症具有上升水平的T细胞浸润。在一些实施方案中，该降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂选自下组：TIGIT表达和/或活性的拮抗剂，PVR表达和/或活性的拮抗剂，抑制和/或阻断TIGIT与PVR的相互作用的药剂，抑制和/或阻断TIGIT与PVRL2的相互作用的药剂，抑制和/或阻断TIGIT与PVRL3的相互作用的药剂，抑制和/或阻断由结合PVR的TIGIT介导的细胞内信号传导的药剂，抑制和/或阻断由结合PVRL2的TIGIT介导的细胞内信号传导的药剂，抑制和/或阻断由结合PVRL3的TIGIT介导的细胞内信号传导的药剂，和其组合。在一些实施方案中，该TIGIT表达和/或活性的拮抗剂选自下组：小分子抑制剂，抑制性抗体或其抗原结合片段，适体，抑制性核酸，和抑制性多肽。在一些实施方案中，该PVR表达和/或活性的拮抗剂选自下组：小分子抑制剂，抑制性抗体或其抗原结合片段，适体，抑制性核酸，和抑制性多肽。在一些实施方案中，该抑制和/或阻断TIGIT与PVR的相互作用的药剂选自下组：小分子抑制剂，抑制性抗体或其抗原结合片段，适体，抑制性核酸，和抑制性多肽。在一些实施方案中，该抑制和/或阻断TIGIT与PVRL2的相互作用的药剂选自下组：小分子抑制剂，抑制性抗体或其抗原结合片段，适体，抑制性核酸，和抑制性多肽。在一些实施方案中，该抑制和/或阻断TIGIT与PVRL3的相互作用的药剂选自下组：小分子抑制剂，抑制性抗体或其抗原结合片段，适体，抑制性核酸，和抑制性多肽。在一些实施方案中，该抑制和/或阻断由结合PVR的TIGIT介导的细胞内信号传导的药剂选自下组：小分子抑制剂，抑制性抗体或其抗原结合片段，适体，抑制性核酸，和抑制性多肽。在一些实施方案中，该抑制和/或阻断由结合PVRL2的TIGIT介导的细胞内信号传导的药剂选自下组：小分子抑制剂，抑制性抗体或其抗原结合片段，适体，抑制性核酸，和抑制性多肽。在一些实施方案中，该抑制和/或阻断由结合PVRL3的TIGIT介导的细胞内信号传导的药剂选自下组：小分子抑制剂，抑制性抗体或其抗原结合片段，适体，抑制性核酸，和抑制性多肽。在一些实施方案中，该TIGIT表达和/或活性的拮抗剂为选自下组的抑制性核酸：反义多核苷酸，干扰RNA，催化RNA，和RNA-DNA嵌合物。在一些实施方案中，该TIGIT表达和/或活性的拮抗剂为抗TIGIT抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，该抗TIGIT抗体或其抗原结合片段包含至少一种如下HVR，其包含选自下述氨基酸序列的氨基酸序列：(a)KSSQSLYYSGVKENLLA(SEQ IDNO:1)，ASIRFT(SEQ ID NO:2)，QQGINNPLT(SEQ ID NO:3)，GFTFSSFTMH(SEQ ID NO:4)，FIRSGSGIVFYADAVRG(SEQ ID NO:5)，和RPLGHNTFDS(SEQ ID NO:6)；或(b)RSSQSLVNSYGNTFLS(SEQ ID NO:7)，GISNRFS(SEQ ID NO:8)，LQGTHQPPT(SEQ ID NO:9)，GYSFTGHLMN(SEQ ID NO:10)，LIIPYNGGTSYNQKFKG(SEQ ID NO:11)，和GLRGFYAMDY(SEQ IDNO:12)。在一些实施方案中，该抗TIGIT抗体或其抗原结合片段包含下述的六种HVR序列的集合之一：(a)KSSQSLYYSGVKENLLA(SEQ ID NO:1)，ASIRFT(SEQ ID NO:2)，QQGINNPLT(SEQID NO:3)，GFTFSSFTMH(SEQ ID NO:4)，FIRSGSGIVFYADAVRG(SEQ ID NO:5)，和RPLGHNTFDS(SEQ ID NO:6)；或(b)RSSQSLVNSYGNTFLS(SEQ ID NO:7)，GISNRFS(SEQ ID NO:8)，LQGTHQPPT(SEQ ID NO:9)，GYSFTGHLMN(SEQ ID NO:10)，LIIPYNGGTSYNQKFKG(SEQ ID NO:11)，和GLRGFYAMDY(SEQ ID NO:12)。在一些实施方案中，该抗TIGIT抗体或其抗原结合片段包含包含
DIVMTQSPSSLAVSPGEKVTMTCKSSQSLYYSGVKENLLAWYQQKPGQSPKLLIYYASIRFTGVPDRFTGSGSGTDYTLTITSVQAEDMGQYFCQQGINNPLTFGDGTKLEIKR(SEQ ID NO:13)或
DVVLTQTPLSLSVSFGDQVSISCRSSQSLVNSYGNTFLSWYLHKPGQSPQLLIFGISNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISTIKPEDLGMYYCLQGTHQPPTFGPGTKLEVK(SEQ ID NO:14)所示氨基酸序列的轻链。在一些实施方案中，该抗TIGIT抗体或其抗原结合片段包含包含
EVQLVESGGGLTQPGKSLKLSCEASGFTFSSFTMHWVRQSPGKGLEWVAFIRSGSGIVFYADAVRGRFTISRDNAKNLLFLQMNDLKSEDTAMYYCARRPLGHNTFDSWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:15)或
EVQLQQSGPELVKPGTSMKISCKASGYSFTGHLMNWVKQSHGKNLEWIGLIIPYNGGTSYNQKFKGKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSDDSAVYFCSRGLRGFYAMDYWGQGTSVTVSS(SEQ ID NO:16)所示氨基酸序列的重链。在一些实施方案中，该抗TIGIT抗体或其抗原结合片段包含包含
DIVMTQSPSSLAVSPGEKVTMTCKSSQSLYYSGVKENLLAWYQQKPGQSPKLLIYYASIRFTGVPDRFTGSGSGTDYTLTITSVQAEDMGQYFCQQGINNPLTFGDGTKLEIKR(SEQ ID NO:13)或
DVVLTQTPLSLSVSFGDQVSISCRSSQSLVNSYGNTFLSWYLHKPGQSPQLLIFGISNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISTIKPEDLGMYYCLQGTHQPPTFGPGTKLEVK(SEQ ID NO:14)所示氨基酸序列的轻链和包含
EVQLVESGGGLTQPGKSLKLSCEASGFTFSSFTMHWVRQSPGKGLEWVAFIRSGSGIVFYADAVRGRFTISRDNAKNLLFLQMNDLKSEDTAMYYCARRPLGHNTFDSWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:15)或
EVQLQQSGPELVKPGTSMKISCKASGYSFTGHLMNWVKQSHGKNLEWIGLIIPYNGGTSYNQKFKGKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSDDSAVYFCSRGLRGFYAMDYWGQGTSVTVSS(SEQ ID NO:16)所示氨基酸序列的重链。在一些实施方案中，该抗TIGIT抗体或其抗原结合片段选自下组：人源化抗体，嵌合抗体，双特异性抗体，异源缀合抗体，和免疫毒素。在一些实施方案中，该抗TIGIT抗体或其抗原结合片段包含至少一种与下述任一所示HVR至少90％相同的HVR：KSSQSLYYSGVKENLLA(SEQ IDNO:1)；ASIRFT(SEQ ID NO:2)；QQGINNPLT(SEQ ID NO:3)；GFTFSSFTMH(SEQ ID NO:4)；FIRSGSGIVFYADAVRG(SEQ ID NO:5)；RPLGHNTFDS(SEQ ID NO:6)；RSSQSLVNSYGNTFLS(SEQID NO:7)；GISNRFS(SEQ ID NO:8)；LQGTHQPPT(SEQ ID NO:9)；GYSFTGHLMN(SEQ ID NO:10)；LIIPYNGGTSYNQKFKG(SEQ ID NO:11)；和GLRGFYAMDY(SEQ ID NO:12)。在一些实施方案中，该抗TIGIT抗体或其抗原结合片段包含轻链和/或包含重链，该轻链包含与
DIVMTQSPSSLAVSPGEKVTMTCKSSQSLYYSGVKENLLAWYQQKPGQSPKLLIYYASIRFTGVPDRFTGSGSGTDYTLTITSVQAEDMGQYFCQQGINNPLTFGDGTKLEIKR(SEQ ID NO:13)或
DVVLTQTPLSLSVSFGDQVSISCRSSQSLVNSYGNTFLSWYLHKPGQSPQLLIFGISNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISTIKPEDLGMYYCLQGTHQPPTFGPGTKLEVK(SEQ ID NO:14)所示氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列，该重链包含与
EVQLVESGGGLTQPGKSLKLSCEASGFTFSSFTMHWVRQSPGKGLEWVAFIRSGSGIVFYADAVRGRFTISRDNAKNLLFLQMNDLKSEDTAMYYCARRPLGHNTFDSWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:15)或
EVQLQQSGPELVKPGTSMKISCKASGYSFTGHLMNWVKQSHGKNLEWIGLIIPYNGGTSYNQKFKGKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSDDSAVYFCSRGLRGFYAMDYWGQGTSVTVSS(SEQ ID NO:16)所示氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该抗TIGIT抗体或其抗原结合片段与包含下述的六种HVR序列的集合之一的抗体结合相同表位：(a)KSSQSLYYSGVKENLLA(SEQ ID NO:1)，ASIRFT(SEQ ID NO:2)，QQGINNPLT(SEQ ID NO:3)，GFTFSSFTMH(SEQ ID NO:4)，FIRSGSGIVFYADAVRG(SEQ ID NO:5)，和RPLGHNTFDS(SEQ ID NO:6)；或(b)RSSQSLVNSYGNTFLS(SEQ ID NO:7)，GISNRFS(SEQ ID NO:8)，LQGTHQPPT(SEQ ID NO:9)，GYSFTGHLMN(SEQ ID NO:10)，LIIPYNGGTSYNQKFKG(SEQ ID NO:11)，和GLRGFYAMDY(SEQ IDNO:12)。
在上述方面任一的一些实施方案中，该OX40结合激动剂选自下组：OX40激动性抗体，OX40L激动性片段，OX40寡聚受体，和OX40免疫粘附素。在一些实施方案中，该OX40激动性抗体消减表达人OX40的细胞。在一些实施方案中，该表达人OX40的细胞是CD4+效应T细胞。在一些实施方案中，该表达人OX40的细胞是调节T(Treg)细胞。在一些实施方案中，该消减是通过ADCC和/或吞噬进行的。在一些实施方案中，该消减是通过ADCC进行的。在一些实施方案中，该OX40激动性抗体以小于或等于约0.45nM的亲和力结合人OX40。在一些实施方案中，该OX40激动性抗体以小于或等于约0.4nM的亲和力结合人OX40。在一些实施方案中，该OX40激动性抗体的结合亲和力是使用放射免疫测定法测定的。在一些实施方案中，该OX40激动性抗体结合人OX40和食蟹猴OX40。在一些实施方案中，结合是使用FACS测定法测定的。在一些实施方案中，对人OX40的结合具有小于或等于0.3μg/ml的EC50。在一些实施方案中，对人OX40的结合具有小于或等于0.2μg/ml的EC50。在一些实施方案中，对食蟹猴OX40的结合具有小于或等于1.5μg/ml的EC50。在一些实施方案中，对食蟹猴OX40的结合具有小于或等于1.4μg/ml的EC50。在一些实施方案中，与该OX40激动性抗体处理之前的增殖和/或细胞因子(例如IFN-γ)生成相比，该OX40激动性抗体提高CD4+效应T细胞增殖和/或提高CD4+效应T细胞的细胞因子生成。在其它实施方案中，该OX40激动性抗体提高记忆T细胞增殖和/或提高记忆细胞的细胞因子(例如IFN-γ)生成。在一些实施方案中，该OX40激动性抗体抑制Treg功能。在一些实施方案中，该OX40激动性抗体抑制效应T细胞功能的Treg遏制。在一些实施方案中，该效应T细胞功能是效应T细胞增殖和/或细胞因子生成。在一些实施方案中，该效应T细胞是CD4+效应T细胞。
在一些实施方案中，该OX40激动性抗体提高表达OX40的靶细胞中的OX40信号转导。在一些实施方案中，OX40信号转导是通过监测NFkB下游信号传导检测的。在一些实施方案中，该OX40激动性抗体于40℃处理2周后是稳定的。在一些实施方案中，包含变异IgG1Fc多肽的该OX40激动性抗体具有相对于包含天然序列IgG1Fc部分的该OX40激动性抗体降低的活性，该变异IgG1Fc多肽包含消除对人效应细胞的结合的突变。在一些实施方案中，该OX40激动性抗体包含包含DANA突变的变异Fc部分。在一些实施方案中，抗人OX40激动性抗体功能需要抗体交联。
在上述方面任一的一些实施方案中，该OX40激动性抗体包含(a)VH域，该VH域包含(i)包含氨基酸序列SEQ ID NO:22，28或29的HVR-H1，(ii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:23，30，31，32，33或34的HVR-H2，和(iii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:24，35或39的HVR-H3；和(iv)包含氨基酸序列SEQ ID NO:25的HVR-L1，(v)包含氨基酸序列SEQ ID NO:26的HVR-L2，和(vi)包含氨基酸序列SEQ ID NO:27，42，43，44，45，46，47或48的HVR-L3。在一些实施方案中，该OX40激动性抗体包含(a)包含氨基酸序列SEQ ID NO:22的HVR-H1；(b)包含氨基酸序列SEQ ID NO:23的HVR-H2；(c)包含氨基酸序列SEQ ID NO:24的HVR-H3；(d)包含氨基酸序列SEQ ID NO:25的HVR-L1；(e)包含氨基酸序列SEQ ID NO:26的HVR-L2；和(f)包含氨基酸序列SEQ ID NO:27的HVR-L3。在一些实施方案中，该OX40激动性抗体包含(a)包含氨基酸序列SEQ ID NO:22的HVR-H1；(b)包含氨基酸序列SEQ ID NO:23的HVR-H2；(c)包含氨基酸序列SEQ ID NO:24的HVR-H3；(d)包含氨基酸序列SEQ ID NO:25的HVR-L1；(e)包含氨基酸序列SEQ ID NO:26的HVR-L2；和(f)包含氨基酸序列SEQ ID NO:46的HVR-L3。在一些实施方案中，该OX40激动性抗体包含(a)包含氨基酸序列SEQ ID NO:22的HVR-H1；(b)包含氨基酸序列SEQ ID NO:23的HVR-H2；(c)包含氨基酸序列SEQ ID NO:24的HVR-H3；(d)包含氨基酸序列SEQ ID NO:25的HVR-L1；(e)包含氨基酸序列SEQ ID NO:26的HVR-L2；和(f)包含氨基酸序列SEQ ID NO:47的HVR-L3。在一些实施方案中，该OX40激动性抗体包含与氨基酸序列SEQID NO:76，78，80，82，84，86，88，90，92，94，96，98，100，102，104，106，108，110，112，114，116，118，120，128，134，或136具有至少90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％，或100％序列同一性的VH序列。在一些实施方案中，该OX40激动性抗体包含与氨基酸序列SEQ ID NO:77，79，81，83，85，87，89，91，93，95，97，99，101，103，105，107，109，111，113，115，117，119，121，129，135，或137具有至少90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％，或100％序列同一性的VL。在一些实施方案中，该OX40激动性抗体包含与氨基酸序列SEQ ID NO:76具有至少90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％，或100％序列同一性的VH序列。在一些实施方案中，该OX40激动性抗体保留结合人OX40的能力。在一些实施方案中，在SEQ ID NO:76中替代，插入，和/或删除了总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，该OX40激动性抗体包含包含一种，两种，或三种选自下述的HVR的VH：(a)包含氨基酸序列SEQ ID NO:22的HVR-H1，(b)包含氨基酸序列SEQ ID NO:23的HVR-H2，和(c)包含氨基酸序列SEQ ID NO:24的HVR-H3。在一些实施方案中，该OX40激动性抗体包含与氨基酸序列SEQ ID NO:77具有至少90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％，或100％序列同一性的VL。在一些实施方案中，该OX40激动性抗体保留结合人OX40的能力。在一些实施方案中，在SEQ ID NO:77中替代，插入，和/或删除了总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，该OX40激动性抗体包含包含一种，两种，或三种选自下述的HVR的VL：(a)包含氨基酸序列SEQ ID NO:25的HVR-L1；(b)包含氨基酸序列SEQ ID NO:26的HVR-L2；和(c)包含氨基酸序列SEQ ID NO:27的HVR-L3。在一些实施方案中，该OX40激动性抗体包含VH序列SEQ ID NO:76。在一些实施方案中，该OX40激动性抗体包含VL序列SEQID NO:77。在一些实施方案中，该OX40激动性抗体包含VH序列SEQ ID NO:76和VL序列SEQID NO:77。在一些实施方案中，该OX40激动性抗体包含VH序列SEQ ID NO:114。在一些实施方案中，该OX40激动性抗体包含VL序列SEQ ID NO:115。在一些实施方案中，该OX40激动性抗体包含VH序列SEQ ID NO:114和VL序列SEQ ID NO:115。在一些实施方案中，该OX40激动性抗体包含VH序列SEQ ID NO:116。在一些实施方案中，该OX40激动性抗体包含VL序列SEQID NO:117。在一些实施方案中，该OX40激动性抗体包含VH序列SEQ ID NO:116和VL序列SEQID NO:117。
在一些实施方案中，该OX40激动性抗体包含(a)包含与氨基酸序列SEQ ID NO:200具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的重链；(b)包含与氨基酸序列SEQ ID NO:201具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的轻链；或(c)(a)中的重链和(b)中的轻链二者。在一些实施方案中，该OX40激动性抗体包含(a)包含与氨基酸序列SEQ ID NO:203具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的重链；(b)包含与氨基酸序列SEQ ID NO:204具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的轻链；或(c)(a)中的重链和(b)中的轻链二者。在一些实施方案中，该OX40激动性抗体包含(a)包含与氨基酸序列SEQ ID NO:205具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的VH；(b)包含与氨基酸序列SEQ ID NO:206具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的VL；或(c)(a)中的VH和(b)中的VL二者。在一些实施方案中，该OX40激动性抗体包含(a)包含与氨基酸序列SEQ ID NO:207具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的VH；(b)包含与氨基酸序列SEQ ID NO:208具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的VL；或(c)(a)中的VH和(b)中的VL二者。在一些实施方案中，该OX40激动性抗体包含(a)包含与氨基酸序列SEQID NO:209具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的VH；(b)包含与氨基酸序列SEQ ID NO:210具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的VL；或(c)(a)中的VH和(b)中的VL二者。在一些实施方案中，该OX40激动性抗体包含(a)包含与氨基酸序列SEQ ID NO:211具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的VH；(b)包含与氨基酸序列SEQ ID NO:212具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的VL；或(c)(a)中的VH和(b)中的VL二者。在一些实施方案中，该OX40激动性抗体包含(a)包含与氨基酸序列SEQ ID NO:213具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的重链；(b)包含与氨基酸序列SEQ ID NO:214具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的轻链；或(c)(a)中的重链和(b)中的轻链二者。在一些实施方案中，该OX40激动性抗体包含(a)包含与氨基酸序列SEQ ID NO:215具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的VH；(b)包含与氨基酸序列SEQ ID NO:216具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的VL；或(c)(a)中的VH和(b)中的VL二者。在一些实施方案中，该OX40激动性抗体包含(a)包含与氨基酸序列SEQ ID NO:217具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的VH；(b)包含与氨基酸序列SEQ IDNO:218具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的VL；或(c)(a)中的VH和(b)中的VL二者。在一些实施方案中，该OX40激动性抗体包含(a)包含与氨基酸序列SEQ ID NO:219具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的VH；(b)包含与氨基酸序列SEQ ID NO:220具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的VL；或(c)(a)中的VH和(b)中的VL二者。在一些实施方案中，该OX40激动性抗体包含(a)包含与氨基酸序列SEQ ID NO:219具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的VH；(b)包含与氨基酸序列SEQ ID NO:221具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的VL；或(c)(a)中的VH和(b)中的VL二者。在一些实施方案中，该OX40激动性抗体包含(a)包含与氨基酸序列SEQ ID NO:222具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的VH；(b)包含与氨基酸序列SEQ ID NO:220具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的VL；或(c)(a)中的VH和(b)中的VL二者。在一些实施方案中，该OX40激动性抗体包含(a)包含与氨基酸序列SEQID NO:222具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的VH；(b)包含与氨基酸序列SEQ ID NO:221具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的VL；或(c)(a)中的VH和(b)中的VL二者。在一些实施方案中，该OX40激动性抗体包含(a)包含与氨基酸序列SEQ ID NO:223具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的VH；(b)包含与氨基酸序列SEQ ID NO:220具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的VL；或(c)(a)中的VH和(b)中的VL二者。在一些实施方案中，该OX40激动性抗体包含(a)包含与氨基酸序列SEQ ID NO:223具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的VH；(b)包含与氨基酸序列SEQ ID NO:221具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的VL；或(c)(a)中的VH和(b)中的VL二者。在一些实施方案中，该OX40激动性抗体包含(a)包含与氨基酸序列SEQ ID NO:224具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的VH；(b)包含与氨基酸序列SEQ ID NO:225具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的VL；或(c)(a)中的VH和(b)中的VL二者。在一些实施方案中，该OX40激动性抗体包含(a)包含与氨基酸序列SEQ ID NO:224具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的VH；(b)包含与氨基酸序列SEQ ID NO:226具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的VL；或(c)(a)中的VH和(b)中的VL二者。在一些实施方案中，该OX40激动性抗体包含(a)包含与氨基酸序列SEQ ID NO:227具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的VH；(b)包含与氨基酸序列SEQ ID NO:225具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的VL；或(c)(a)中的VH和(b)中的VL二者。在一些实施方案中，该OX40激动性抗体包含(a)包含与氨基酸序列SEQ ID NO:227具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的VH；(b)包含与氨基酸序列SEQ ID NO:226具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的VL；或(c)(a)中的VH和(b)中的VL二者。在一些实施方案中，该OX40激动性抗体包含(a)包含与氨基酸序列SEQ ID NO:228具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的VH；(b)包含与氨基酸序列SEQ ID NO:225具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的VL；或(c)(a)中的VH和(b)中的VL二者。在一些实施方案中，该OX40激动性抗体包含(a)包含与氨基酸序列SEQ ID NO:228具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的VH；(b)包含与氨基酸序列SEQ ID NO:226具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的VL；或(c)(a)中的VH和(b)中的VL二者。在一些实施方案中，该OX40激动性抗体是抗体L106，抗体ACT35，MEDI6469，或MEDI0562。在一些实施方案中，该OX40激动性抗体是全长IgG1抗体。在一些实施方案中，该OX40激动性抗体是抗体片段(例如抗原结合片段)。在一些实施方案中，该OX40激动性抗体选自下组：人源化抗体，嵌合抗体，双特异性抗体，异源缀合抗体，和免疫毒素。
在其它实施方案中，该OX40免疫粘附素是三聚OX40-Fc蛋白。
在一些实施方案中，该癌症选自下组：非小细胞肺癌，小细胞肺癌，肾细胞癌，结直肠癌，卵巢癌，乳腺癌(例如三重阴性乳腺癌)，胰腺癌(例如胰腺导管腺癌(PDAC))，胃癌，膀胱癌，食道癌，间皮瘤，黑素瘤，头和颈癌，甲状腺癌，肉瘤，前列腺癌，成胶质细胞瘤，宫颈癌，胸腺癌，白血病，淋巴瘤，骨髓瘤，蕈样霉菌病(mycoses fungoids)，梅克尔(Merkel)细胞癌，和其它血液学恶性。
在一些实施方案中，该降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂是连续施用的。在其它实施方案中，该降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂是间歇施用的。在一些实施方案中，该降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂是在该OX40结合激动剂之前施用的。在其它实施方案中，该降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂是与该OX40结合激动剂同时施用的。在其它实施方案中，该降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂是在该OX40结合激动剂之后施用的。在一些实施方案中，该OX40结合激动剂是在该调控CD226表达和/或活性的药剂之前施用的。在其它实施方案中，该OX40结合激动剂是与该调控CD226表达和/或活性的药剂同时施用的。在其它实施方案中，该OX40结合激动剂是在该调控CD226表达和/或活性的药剂之后施用的。在一些实施方案中，该降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂是在该降低或抑制一种或多种别的免疫共抑制受体的药剂之前施用的。在其它实施方案中，该降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂是与该降低或抑制一种或多种别的免疫共抑制受体的药剂同时施用的。在其它实施方案中，该降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂是在该降低或抑制一种或多种别的免疫共抑制受体的药剂之后施用的。在一些实施方案中，该降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂是在该提高或活化一种或多种别的免疫共刺激受体或其配体的药剂之前施用的。在其它实施方案中，该降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂是与该提高或活化一种或多种别的免疫共刺激受体或其配体的药剂同时施用的。在一些实施方案中，该降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂是在该提高或活化一种或多种别的免疫共刺激受体或其配体的药剂之后施用的。在一些实施方案中，该OX40结合激动剂是在该降低或抑制一种或多种别的免疫共抑制受体的药剂之前施用的。在一些实施方案中，该OX40结合激动剂是与该降低或抑制一种或多种别的免疫共抑制受体的药剂同时施用的。在其它实施方案中，该OX40结合激动剂是在该降低或抑制一种或多种别的免疫共抑制受体的药剂之后施用的。在一些实施方案中，该OX40结合激动剂是在该提高或活化一种或多种别的免疫共刺激受体或其配体的药剂之前施用的。在其它实施方案中，该OX40结合激动剂是与该提高或活化一种或多种别的免疫共刺激受体或其配体的药剂同时施用的。在其它实施方案中，该OX40结合激动剂是在该提高或活化一种或多种别的免疫共刺激受体或其配体的药剂之后施用的。
另一方面，本发明特征在于一种试剂盒，其包含OX40结合激动剂和包装插页，该包装插页包含关于与降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂组合使用该OX40结合激动剂在个体中治疗癌症或延迟癌症进展的说明书。
另一方面，本发明特征在于一种试剂盒，其包含OX40结合激动剂和降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂，和包装插页，该包装插页包含关于使用该OX40结合激动剂和该降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂在个体中治疗癌症或延迟癌症进展的说明书。
另一方面，本发明特征在于一种试剂盒，其包含降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂和包装插页，该包装插页包含关于与OX40结合激动剂组合使用该降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂在个体中治疗癌症或延迟癌症进展的说明书。
另一方面，本发明特征在于一种试剂盒，其包含OX40结合激动剂和包装插页，该包装插页包含关于与降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂组合使用该OX40结合激动剂增强具有癌症的个体的免疫功能的说明书。
另一方面，本发明特征在于一种试剂盒，其包含OX40结合激动剂和降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂，和包装插页，该包装插页包含关于使用该OX40结合激动剂和该降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂增强具有癌症的个体的免疫功能的说明书。
另一方面，本发明特征在于一种试剂盒，其包含降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂和包装插页，该包装插页包含关于与OX40结合激动剂组合使用该降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂增强具有癌症的个体的免疫功能的说明书。
另一方面，本发明特征在于一种试剂盒，其包含OX40结合激动剂和包装插页，该包装插页包含关于与调控CD226表达和/或活性的药剂组合使用该OX40结合激动剂在个体中治疗癌症或延迟癌症进展的说明书。
另一方面，本发明特征在于一种试剂盒，其包含OX40结合激动剂和调控CD226表达和/或活性的药剂，和包装插页，该包装插页包含关于使用该OX40结合激动剂和该调控CD226表达和/或活性的药剂在个体中治疗癌症或延迟癌症进展的说明书。
另一方面，本发明特征在于一种试剂盒，其包含调控CD226表达和/或活性的药剂和包装插页，该包装插页包含关于与OX40结合激动剂组合使用该调控CD226表达和/或活性的药剂在个体中治疗癌症或延迟癌症进展的说明书。
另一方面，本发明特征在于一种试剂盒，其包含OX40结合激动剂和包装插页，该包装插页包含关于与调控CD226表达和/或活性的药剂组合使用该OX40结合激动剂增强具有癌症的个体的免疫功能的说明书。
另一方面，本发明特征在于一种试剂盒，其包含OX40结合激动剂和调控CD226表达和/或活性的药剂，和包装插页，该包装插页包含关于使用该OX40结合激动剂和该调控CD226表达和/或活性的药剂增强具有癌症的个体的免疫功能的说明书。
另一方面，本发明特征在于一种试剂盒，其包含调控CD226表达和/或活性的药剂和包装插页，该包装插页包含关于与OX40结合激动剂组合使用该调控CD226表达和/或活性的药剂增强具有癌症的个体的免疫功能的说明书。
附图简述
图1A和1B是显示在同基因小鼠肿瘤模型中抗OX40激动性抗体和抗TIGIT阻断性抗体(克隆10A7)的组合疗法导致超出单一疗法任一改善的抗肿瘤功效的图，如作为初始施用后的时间(以天计)的函数，线性(图1A)或对数(图1B)呈现的均值肿瘤尺寸(以mm3计)描绘的。
图2A-2D是显示初始施用同种型对照抗体(图2A)，抗OX40激动性抗体(图2B)，抗TIGIT阻断性抗体(克隆10A7)(图2C)，或抗OX40激动性抗体和抗TIGIT阻断性抗体(克隆10A7)二者(图2D)后研究的每个分支内每只小鼠(n＝10只小鼠每个分支)的相对肿瘤尺寸(以mm3计)的图，作为时间(以天计)的函数线性呈现。
图3A-3D是显示初始施用同种型对照抗体(图3A)，抗OX40激动性抗体(图3B)，抗TIGIT阻断性抗体(克隆10A7)(图3C)，或抗OX40激动性抗体和抗TIGIT阻断性抗体(克隆10A7)二者(图3D)后研究的每个分支内每只小鼠(n＝10只小鼠每个分支)的相对肿瘤尺寸(以mm3计)的图，作为时间(以天计)的函数对数呈现。
图4A-4F是显示初始施用同种型对照抗体(图4A)，高(0.1mg/kg)浓度的抗OX40激动性抗体(图4B)，低(0.05mg/kg)浓度的抗OX40激动性抗体(图4C)，抗TIGIT阻断性抗体(克隆10A7)(图4D)，高(0.1mg/kg)浓度的抗OX40激动性抗体和抗TIGIT阻断性抗体(克隆10A7)二者(图4E)，和低(0.05mg/kg)浓度的抗OX40激动性抗体和抗TIGIT阻断性抗体(克隆10A7)二者(图4F)后研究的每个分支内每只小鼠(n＝10只小鼠每个分支)的相对肿瘤尺寸(以mm3计)的图，作为时间(以天计)的函数线性呈现。
发明详述
I.通用技术
本文中描述或提及的技术和规程是本领域技术人员一般充分了解且通常采用的，其使用常规方法，诸如例如广泛利用的方法进行，该方法记载于Sambrook等,MolecularCloning:A Laboratory Manual 3d edition(2001)Cold Spring Harbor LaboratoryPress,Cold Spring Harbor,N.Y.；Current Protocols in Molecular Biology(F.M.Ausubel等编,(2003))；丛刊Methods in Enzymology(Academic Press,Inc.):PCR2:A Practical Approach(M.J.MacPherson,B.D.Hames and G.R.Taylor编(1995)),Harlow和Lane编(1988)Antibodies,A Laboratory Manual,and Animal Cell Culture(R.I.Freshney编(1987))；Oligonucleotide Synthesis(M.J.Gait编,1984)；Methods inMolecular Biology,Humana Press；Cell Biology:A Laboratory Notebook(J.E.Cellis编,1998)Academic Press；Animal Cell Culture(R.I.Freshney)编,1987)；Introductionto Cell and Tissue Culture(J.P.Mather和P.E.Roberts,1998)Plenum Press；Cell andTissue Culture:Laboratory Procedures(A.Doyle,J.B.Griffiths,和D.G.Newell编,1993-8)J.Wiley and Sons；Handbook of Experimental Immunology(D.M.Weir和C.C.Blackwell编)；Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells(J.M.Miller和M.P.Calos编,1987)；PCR:The Polymerase Chain Reaction,(Mullis等编,1994)；CurrentProtocols in Immunology(J.E.Coligan等编,1991)；Short Protocols in MolecularBiology(Wiley和Sons,1999)；Immunobiology(C.A.Janeway和P.Travers,1997)；Antibodies(P.Finch,1997)；Antibodies:A Practical Approach(D.Catty.编,IRLPress,1988-1989)；Monoclonal Antibodies:A Practical Approach(P.Shepherd和C.Dean编,Oxford University Press,2000)；Using Antibodies:ALaboratory Manual(E.Harlow和D.Lane(Cold Spring Harbor Laboratory Press,1999)；The Antibodies(M.Zanetti和J.D.Capra编,Harwood Academic Publishers,1995)；及Cancer:Principlesand Practice of Oncology(V.T.DeVita等编,J.B.Lippincott Company,1993)。
II.定义
如本文中使用的，术语“OX40”指来自任何脊椎动物来源，包括哺乳动物诸如灵长类(例如人)和啮齿类(例如小鼠和大鼠)的任何天然OX40，除非另有说明。该术语涵盖“全长”，未加工的OX40以及因细胞中的加工所致的任何形式的OX40。该术语还涵盖OX40的天然发生变体，例如剪接变体或等位变体。一种例示性的人OX40的氨基酸序列显示于SEQ IDNO:21。
“OX40活化”指OX40受体的活化。通常，OX40活化导致信号转导。
术语“抗OX40抗体”和“结合OX40的抗体”指能够以足够亲和力结合OX40，使得该抗体可作为诊断剂和/或治疗剂用于靶向OX40的抗体。在一个实施方案中，根据例如通过放射免疫测定法(RIA)的测量，抗OX40抗体结合无关的，非OX40的蛋白质的程度小于该抗体对OX40的结合的约10％。在某些实施方案中，结合OX40的抗体具有≤1μM，≤100nM，≤10nM，≤1nM，≤0.1nM，≤0.01nM，或≤0.001nM(例如10-8M或更少，例如10-8M到10-13M，例如10-9M到10-13M)的解离常数(Kd)。在某些实施方案中，抗OX40抗体结合在来自不同物种的OX40中保守的OX40表位。
术语“拮抗剂”以最广义使用，包括部分或完全阻断，抑制，或中和本文中所公开的天然多肽的生物学活性的任何分子。类似的，术语“激动剂”以最广义使用，包括模拟本文中所公开的天然多肽的生物学活性的任何分子。合适的激动剂或拮抗剂分子明确包括激动性或拮抗性抗体或抗体片段，天然多肽的片段或氨基酸序列变体，肽，反义寡核苷酸，有机小分子等。用于鉴定多肽的激动剂或拮抗剂的方法可包括使多肽接触候选激动剂或拮抗剂分子并测量通常与所述多肽有关的一种或多种生物学活性的可检测变化。
如本文中使用的，术语“TIGIT”或“具有Ig和ITIM域的T细胞免疫受体”指来自任何脊椎动物来源，包括哺乳动物诸如灵长类(例如人)和啮齿类(例如小鼠和大鼠)的任何天然TIGIT，除非另有说明。TIGIT在本领域也称作DKFZp667A205，FLJ39873，含有V集和免疫球蛋白域的蛋白9，含有V集和跨膜域的蛋白3，VSIG9，VSTM3，和WUCAM.该术语涵盖“全长”，未加工的TIGIT以及因细胞中的加工所致的任何形式的TIGIT。该术语还涵盖TIGIT的天然发生变体，例如剪接变体或等位变体。一种例示性的人TIGIT的氨基酸序列可以见UniProt登录号Q495A1。
术语“TIGIT”拮抗剂和“TIGIT活性或TIGIT表达的拮抗剂”可互换使用，指通过降低TIGIT编码核酸的转录或翻译，或通过抑制或阻断TIGIT多肽活性，或二者来干扰TIGIT正常发挥功能的化合物。TIGIT拮抗剂的例子包括但不限于反义多核苷酸，干扰性RNA，催化性RNA，RNA-DNA嵌合物，TIGIT特异性适体，抗TIGIT抗体，抗TIGIT抗体的TIGIT结合片段，TIGIT结合小分子，TIGIT结合肽，和其它特异性结合TIGIT的多肽(包括但不限于一种或多种TIGIT配体的TIGIT结合片段，任选融合至一个或多个别的结构域)，使得TIGIT拮抗剂与TIGIT之间的相互作用导致TIGIT活性或表达降低或停止。本领域普通技术人员会理解，在有些情况中，TIGIT拮抗剂可拮抗一种TIGIT活性但不影响另一种TIGIT活性。例如，供本文中某些方法中使用的想要的TIGIT拮抗剂是响应例如PVR相互作用，PVRL3相互作用，或PVRL2相互作用之一而拮抗TIGIT活性但不影响或最低限度影响任何其它TIGIT相互作用的TIGIT拮抗剂。
术语“PVR拮抗剂”和“PVR活性或PVR表达的拮抗剂”可互换使用，指通过降低PVR编码核酸的转录或翻译，或通过抑制或阻断PVR多肽活性，或二者来干扰PVR正常发挥功能的化合物。PVR拮抗剂的例子包括但不限于反义多核苷酸，干扰性RNA，催化性RNA，RNA-DNA嵌合物，PVR特异性适体，抗PVR抗体，抗PVR抗体的PVR结合片段，PVR结合小分子，PVR结合肽，和其它特异性结合PVR的多肽(包括但不限于一种或多种PVR配体的PVR结合片段，任选融合至一个或多个别的结构域)，使得PVR拮抗剂与PVR之间的相互作用导致PVR活性或表达降低或停止。本领域普通技术人员会理解，在有些情况中，PVR拮抗剂可拮抗一种PVR活性但不影响另一种PVR活性。例如，供本文中某些方法中使用的想要的PVR拮抗剂是响应TIGIT相互作用而拮抗PVR活性但不影响PVR-CD96和/或PVR-CD226相互作用的PVR拮抗剂。
术语“适体”指能够结合靶分子(诸如多肽)的核酸分子。例如，本发明的适体能特异性结合TIGIT多肽，或调控TIGIT表达的信号传导途径中的分子。适体的生成和治疗用途是本领域已完善建立的。参见例如美国专利No.5,475,096，及(Eyetech,New York)用于治疗年龄相关黄斑变性的治疗功效。
术语“功能障碍”在免疫功能障碍的背景中指降低的对抗原性刺激的免疫响应性的状态。
如本文中使用的，术语“功能障碍性”还包括对抗原识别的不感受或不响应，特别地，将抗原识别转化成下游T细胞效应器功能，诸如增殖，细胞因子生成(例如γ-干扰素)和/或靶细胞杀伤的能力受损。
“抗体依赖性细胞介导的细胞毒性”或“ADCC”指其中结合到某些细胞毒性细胞(例如NK细胞，嗜中性粒细胞和巨噬细胞)上存在的Fc受体(FcR)上的分泌型免疫球蛋白使得这些细胞毒性效应细胞能够特异性结合携带抗原的靶细胞，随后用细胞毒素杀死靶细胞的细胞毒性形式。介导ADCC的主要细胞，NK细胞，只表达FcγRIII，而单核细胞表达FcγRI，FcγRII和FcγRIII。Ravetch and Kinet,Annu.Rev.Immunol.9:457-92(1991)第464页表3总结了造血细胞上的FcR表达。为了评估目的分子的ADCC活性，可进行体外ADCC测定法，诸如美国专利No.5,500,362或5,821,337或美国专利No.6,737,056(Presta)中所记载的。可用于此类测定法的效应细胞包括PBMC和NK细胞。或者/另外，可在体内评估目的分子的ADCC活性，例如在动物模型中，诸如Clynes et al.,PNAS(USA)95:652-656(1998)中所披露的。本文实施例中提供了用于评估ADCC活性的一种例示性测定法。
术语“无反应性”指源自经由T细胞受体投递的不完全或不充分信号(例如在缺乏ras活化的情况中胞内Ca+2增加)的对抗原刺激的无响应性状态。T细胞无反应性也可以在缺乏共刺激的情况中在用抗原刺激后发生，生成即使在共刺激的背景中对抗原的随后活化变得不感受的细胞。无响应性状态经常可以被白介素-2(IL-2)的存在超越。无反应性T细胞不经历克隆扩充和/或获得效应器功能。
“增强T细胞功能”意指诱导，引起或刺激效应或记忆T细胞具有更新，持续或放大的生物学功能。增强T细胞功能的例子包括：相对于干预前的此类水平，升高的来自CD8+效应T细胞的γ-干扰素分泌，升高的来自CD4+记忆和/或效应T细胞的γ-干扰素分泌，升高的CD4+效应和/或记忆T细胞的增殖，升高的CD8+效应T细胞的增殖，升高的抗原响应性(例如清除)。在一个实施方案中，增强的水平是至少50％，或者60％，70％，80％，90％，100％，120％，150％，200％。测量此增强的方式是本领域普通技术人员已知的。
术语“耗竭”指作为源自在许多慢性感染和癌症期间发生的持续TCR信号传导的T细胞功能障碍状态的T细胞耗竭。它与无反应性的区别在于它不经由不完全或缺乏的信号传导，而是由于持续信号传导而发生。它以较差的效应器功能，持续的抑制性受体表达和与功能性效应或记忆T细胞的转录状态不同的转录状态限定。耗竭阻止感染和肿瘤的最佳控制。耗竭可以源自外在负调节途径(例如免疫调节细胞因子)及细胞固有负调节(共刺激)途径(PD-1，B7-H3，B7-H4，等等)两者。
“增强T细胞功能”意指诱导，引起或刺激T细胞具有持续或放大的生物学功能，或者恢复或再活化耗竭的或无活性的T细胞。增强T细胞功能的例子包括：相对于干预前的此类水平，升高的来自CD8+T细胞的γ-干扰素分泌，升高的增殖，升高的抗原响应性(例如病毒，病原体，或肿瘤清除)。在一个实施方案中，增强的水平是至少50％，或者60％，70％，80％，90％，100％，120％，150％，200％。测量此增强的方式是本领域普通技术人员已知的。
“T细胞功能障碍性病症”是以降低的对抗原性刺激的响应性为特征的T细胞病症或状况。在一个具体的实施方案中，T细胞功能障碍性病症是明确与经由OX40和/或OX40L的不适当降低的信号传导有关的病症。在另一个实施方案中，T细胞功能障碍性病症是如下的病症，其中T细胞是无反应性的或者具有降低的分泌细胞因子，增殖，或者执行细胞裂解活性的能力。在一个具体的方面，降低的响应性导致对表达免疫原的病原体或肿瘤的无效控制。以T细胞功能障碍为特征的T细胞功能障碍性病症的例子包括未分辨的急性感染，慢性感染和肿瘤免疫。
“肿瘤免疫”指肿瘤逃避免疫识别和清除的过程。如此，作为治疗概念，肿瘤免疫在此类逃避减弱时得到“治疗”，并且肿瘤被免疫系统识别并攻击。肿瘤识别的例子包括肿瘤结合，肿瘤收缩和肿瘤清除。
“免疫原性”指特定物质引发免疫应答的能力。肿瘤是免疫原性的，并且增强肿瘤免疫原性有助于通过免疫应答清除肿瘤细胞。增强肿瘤免疫原性的例子包括但不限于用OX40结合激动剂(例如抗OX40激动性抗体)和TIGIT抑制剂(例如抗TIGIT阻断性抗体)处理。
“持续应答”指在停止处理后对降低肿瘤生长的持续影响。例如，与施用阶段开始时的大小相比，肿瘤大小可以保持为相同或更小。在一些实施方案中，持续应答具有与处理持续时间至少相同的持续时间，处理持续时间的至少1.5倍，2.0倍，2.5倍，或3.0倍长度。
术语“抗体”包括单克隆抗体(包括具有免疫球蛋白Fc区的全长抗体)，具有多表位特异性的抗体组合物，多特异性抗体(例如双特异性抗体)，双抗体，和单链分子，及抗体片段(例如Fab，F(ab’)2，和Fv)。术语“免疫球蛋白”(Ig)在本文中与“抗体”可互换使用。
基本的4链抗体单元是由两条相同的轻链(L)和两条相同的重链(H)构成的异四聚体糖蛋白。IgM抗体由5个基本的异四聚体单元及称作J链的另外多肽组成，而且包含10个抗原结合位点，而IgA抗体包含与J链组合的2-5个能聚合而形成多价装配物的基本4链单元。在IgG的情况中，4链单元通常是约150,000道尔顿。每条轻链通过一个共价二硫键与重链相连，而两条重链通过一个或多个二硫键彼此相连，二硫键的数目取决于重链的同种型。每条重链和轻链还具有间隔规律的链内二硫桥。每条重链在N-末端具有一个可变域(VH)，接着是三个(对于α和γ链)或四个(对于μ和ε同种型)恒定域(CH)。每条轻链在N-末端具有一个可变域(VL)，接着是其另一端的一个恒定域(CL)。VL与VH排列在一起，而CL与重链第一恒定域(CH1)排列在一起。认为特定的氨基酸残基在轻链和重链可变域之间形成界面。一个VH和一个VL一起配对而形成一个抗原结合位点。关于不同类别抗体的结构和性质，参见例如Basicand Clinical Immunology,第8版,Daniel P.Sties,Abba I.Terr and TristramG.Parsolw(编),Appleton&Lange,Norwalk,CT,1994,第71页和第6章。根据其恒定域氨基酸序列，来自任何脊椎动物物种的L链可归入两种截然不同类型中的一种，称作卡帕(κ)和拉姆达(λ)。根据其重链恒定域(CH)氨基酸序列，免疫球蛋白可归入不同的类别或同种型。有五类免疫球蛋白：IgA，IgD，IgE，IgG和IgM，分别具有称作α，δ，ε，γ和μ的重链。根据CH序列和功能的较小差异，γ和α类可进一步分为亚类，例如人类表达下列亚类：IgG1，IgG2A，IgG2B，IgG3，IgG4，IgA1和IgA2。
抗体的“可变区”或“可变域”指抗体重链或轻链的氨基末端结构域。重链可变域和轻链可变域分别可以称为“VH”和“VL”。这些结构域一般是抗体的最易变部分(相对于同一类的其它抗体而言)且包含抗原结合位点。
术语“可变的”指可变域中的某些区段在抗体间序列差异广泛的实情。V结构域介导抗原结合且限定特定抗体对其特定抗原的特异性。然而，变异性并非均匀分布于可变域的整个跨度。而是，它集中于轻链和重链可变域二者中称作高变区(HVR)的三个区段。可变域中更加高度保守的部分称作框架区(FR)。天然重链和轻链的可变域各自包含四个FR区，它们大多采取β-折叠片构象，通过形成环状连接且在有些情况中形成β-折叠片结构一部分的三个HVR连接。每条链中的HVR通过FR区非常接近的保持在一起，并与另一条链的HVR一起促成抗体的抗原结合位点的形成(参见Kabat等,Sequences of Immunological Interest,第5版,National Institute of Health,Bethesda,MD.(1991))。恒定域不直接参与抗体与抗原的结合，但展现出多种效应器功能，诸如抗体在抗体依赖性细胞的细胞毒性中的参与。
“阻断性抗体”或“拮抗性抗体”是抑制或降低其结合的抗原的生物学活性的抗体。在一些实施方案中，阻断性抗体或拮抗性抗体实质性或完全抑制抗原的生物学活性。本发明的抗TIGIT抗体可阻断经由PVR，PVRL2，和/或PVRL3的信号传导，从而自针对抗原刺激的功能障碍性状态恢复T细胞的功能性应答(例如增殖，细胞因子生成，靶细胞杀伤)
“激动性抗体”或“活化性抗体”是通过与其结合的抗原增强或启动信号传导的抗体。在一些实施方案中，激动性抗体在不存在天然配体的情况中引起或激活信号传导。本发明的OX40激动性抗体可提高记忆T细胞增殖，提高记忆T细胞的细胞因子生成，抑制Treg细胞功能，和/或抑制效应T细胞功能(诸如效应T细胞增殖和/或细胞因子生成)的Treg细胞遏制。
与参照抗体“结合相同表位的抗体”指在竞争测定法中将参照抗体对其抗原的结合阻断50％或更多的抗体，且相反，参照抗体在竞争测定法中将该抗体对其抗原的结合阻断50％或更多。本文中提供了例示性的竞争测定法。
术语“单克隆抗体”在用于本文时指从一群基本上同质的抗体获得的抗体，即构成群体的各个抗体相同，除了可能以极小量存在的可能的天然存在突变和/或翻译后修饰(例如异构化，酰胺化)外。单克隆抗体是高度特异性的，针对单一抗原性位点。与典型的包含针对不同决定簇(表位)的不同抗体的多克隆抗体制备物不同，每种单克隆抗体针对抗原上的单一决定簇。在它们的特异性以外，单克隆抗体的优势在于它们是由杂交瘤培养物合成的，未受到其它免疫球蛋白的污染。修饰语“单克隆”指示抗体从基本上同质的抗体群获得的特征，不应解释为要求通过任何特定方法来生成抗体。例如，有待依照本发明使用的单克隆抗体可通过多种技术来生成，包括例如杂交瘤法(例如Kohler and Milstein.,Nature,256:495-97(1975)；Hongo等,Hybridoma,14(3):253-260(1995),Harlow等,Antibodies:ALaboratory Manual,(Cold Spring Harbor Laboratory Press,2nd ed.1988)；Hammerling等,in:Monoclonal Antibodies and T-Cell Hybridomas 563-681(Elsevier,N.Y.,1981))，重组DNA法(参见例如美国专利No.4,816,567)，噬菌体展示技术(参见例如Clackson等,Nature 352:624-628(1991)；Marks等,J.Mol.Biol.222:581-597(1992)；Sidhu等,J.Mol.Biol.338(2):299-310(2004)；Lee等,J.Mol.Biol.340(5):1073-1093(2004)；Fellouse,Proc.Nat.Acad.Sci.USA101(34):12467-12472(2004)；Lee等,J.Immunol.Methods 284(1-2):119-132(2004))，及用于在具有部分或整个人免疫球蛋白基因座或编码人免疫球蛋白序列的基因的动物中生成人或人样抗体的技术(参见例如WO1998/24893；WO 1996/34096；WO 1996/33735；WO 1991/10741；Jakobovits等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:2551(1993)；Jakobovits等,Nature 362:255-258(1993)；Bruggemann等,Year in Immunol.7:33(1993)；美国专利No.5,545,807；5,545,806；5,569,825；5,625,126；5,633,425；5,661,016；Marks等,Bio/Technology 10:779-783(1992)；Lonberg等,Nature 368:856-859(1994)；Morrison,Nature 368:812-813(1994)；Fishwild等,Nature Biotechnol.14:845-851(1996)；Neuberger,Nature Biotechnol.14:826(1996)；Lonberg and Huszar,Intern.Rev.Immunol.13:65-93(1995))。
术语“裸抗体(裸露的抗体)”指未缀合细胞毒性模块或放射性标记物的抗体。
术语“全长抗体”，“完整抗体”和“全抗体”可互换使用，指基本上完整形式的抗体，与抗体片段不同。具体而言，完整抗体包括那些具有重链和轻链(包括Fc区)的。恒定域可以是天然序列恒定域(例如人天然序列恒定域)或其氨基酸序列变体。在有些情况中，完整抗体可具有一项或多项效应器功能。
“抗体片段”包含完整抗体的一部分，优选完整抗体的抗原结合和/或可变区。抗体片段的例子包括Fab，Fab’，F(ab’)2和Fv片段；双抗体；线性抗体(参见美国专利5,641,870,实施例2；Zapata等,Protein Eng.8(10):1057-1062(1995))；单链抗体分子；及由抗体片段形成的多特异性抗体。用木瓜蛋白酶消化抗体产生两个相同的抗原结合片段，称作“Fab”片段，和一个残余“Fc”片段，其名称反映了它易于结晶的能力。Fab片段由完整L链及H链可变区域(VH)和重链第一恒定域(CH1)组成。每个Fab片段对于抗原结合是单价的，即它具有一个抗原结合位点。胃蛋白酶处理抗体产生一个较大F(ab’)2片段，它大体相当于两个通过二硫键相连的Fab片段，具有不同抗原结合活性且仍能够交联抗原。Fab’片段因在CH1结构域的羧基末端增加了少数残基而与Fab片段有所不同，包括来自抗体铰链区的一个或多个半胱氨酸。Fab’-SH是本文中对其中恒定域半胱氨酸残基携带游离硫醇基的Fab’的称谓。F(ab’)2抗体片段最初是作为成对Fab’片段生成的，在Fab’片段之间具有铰链半胱氨酸。还知道抗体片段的其它化学偶联。
Fc片段包含通过二硫键保持在一起的两条H链的羧基末端部分。抗体的效应器功能由Fc区中的序列来决定，该区域也受到在某些类型的细胞上找到的Fc受体(FcR)识别。
“Fv”是包含完整抗原识别和结合位点的最小抗体片段。此片段由紧密，非共价结合的一个重链可变区结构域和一个轻链可变区结构域的二聚体组成。从这两个结构域的折叠中生发出六个高变环(重链和轻链各3个环)，贡献出抗原结合的氨基酸残基并赋予抗体以抗原结合特异性。然而，即使是单个可变域(或只包含对抗原特异的三个HVR的半个Fv)也具有识别和结合抗原的能力，尽管亲和力低于完整结合位点。
“单链Fv”，也缩写成“sFv”或“scFv”，是包含连接成一条多肽链的VH和VL抗体结构域的抗体片段。优选的是，sFv多肽在VH与VL结构域之间进一步包含多肽接头，其使得sFv能够形成结合抗原的期望结构。关于sFv的综述参见Pluckthun，于《The Pharmacology ofMonoclonal Antibodies》，第113卷，Rosenburg和Moore编，Springer-Verlag，New York，第269-315页，1994。
本发明抗体的“功能性片段”包含完整抗体的一部分，一般包括完整抗体的抗原结合或可变区或抗体的保留或具有改良FcR结合能力的Fc区。抗体片段的例子包括线性抗体，单链抗体分子和自抗体片段形成的多特异性抗体。
术语“双抗体”指通过在VH和VL结构域之间使用短接头(约5-10个残基)构建sFv片段(见上一段)而制备的小型抗体片段，由于接头短，使得V结构域实行链间而非链内配对，由此导致二价片段，即具有两个抗原结合位点的片段。双特异性双抗体是两个“交叉”sFv片段的异二聚体，其中两种抗体的VH和VL结构域存在于不同多肽链上。双抗体更详细的描述于例如EP404,097；WO 93/11161；Hollinger等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,90:6444-6448(1993)。
单克隆抗体在本文中明确包括“嵌合”抗体(免疫球蛋白)，其中重链和/或轻链的一部分与衍生自特定物种或属于特定抗体类别或亚类的抗体中的相应序列相同或同源，而链的剩余部分与衍生自另一物种或属于另一抗体类别或亚类的抗体中的相应序列相同或同源，以及此类抗体的片段，只要它们展现出期望的生物学活性(美国专利No.4,816,567；Morrison等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 81:6851-6855(1984))。本文中感兴趣的嵌合抗体包括“灵长类化”抗体，其中抗体的抗原结合区衍生自通过用例如感兴趣抗原免疫短尾猴(macaque monkey)而生成的抗体。如本文中所使用的，“人源化抗体”是“嵌合抗体”的一个子集。
非人(例如鼠)抗体的“人源化”形式指最低限度包含衍生自非人免疫球蛋白的序列的嵌合抗体。在一个实施方案中，人源化抗体指人免疫球蛋白(受体抗体)中的HVR残基(下文限定)用具有期望特异性，亲和力和/或能力的非人物种(供体抗体)(诸如小鼠，大鼠，家兔或非人灵长类动物)的HVR残基替换的免疫球蛋白。在有些情况中，将人免疫球蛋白的框架(“FR”)残基用相应的非人残基替换。此外，人源化抗体可包含在受体抗体中或在供体抗体中没有找到的残基。进行这些修饰可以是为了进一步改进抗体的性能，诸如结合亲和力。一般而言，人源化抗体将包含至少一个，通常两个基本上整个如下的可变域，其中所有或基本上所有高变环对应于非人免疫球蛋白序列的高变环，且所有或基本上所有FR区是人免疫球蛋白序列的FR区，尽管FR区可包含一处或多处改进抗体性能(诸如结合亲和力，异构化，免疫原性等)的个别FR残基替代。FR中这些氨基酸替代的数目，H链中通常不超过6处，L链通常不超过3处。人源化抗体任选还将包含至少部分免疫球蛋白恒定区(Fc)，通常是人免疫球蛋白的恒定区。更多细节参见例如Jones等,Nature 321:522-525(1986)；Riechmann等,Nature332:323-329(1988)；及Presta,Curr.Op.Struct.Biol.2:593-596(1992)。还可参见例如Vaswani and Hamilton,Ann.Allergy,Asthma&Immunol.1:105-115(1998)；Harris,Biochem.Soc.Transactions 23:1035-1038(1995)；Hurle and Gross,Curr.Op.Biotech.5:428-433(1994)；及美国专利No.6,982,321和7,087,409。
“人抗体”指拥有与由人生成的抗体的氨基酸序列对应的氨基酸序列和/或使用本文所公开的用于生成人抗体的任何技术生成的抗体。人抗体的这种定义明确排除包含非人抗原结合残基的人源化抗体。人抗体可使用本领域已知的多种技术来生成，包括噬菌体展示文库(Hoogenboom and Winter,J.Mol.Biol.227:381(1991)；Marks等,J.Mol.Biol.222:581(1991))。还可用于制备人单克隆抗体的是以下文献中记载的方法：Cole等,MonoclonalAntibodies and Cancer Therapy,Alan R.Liss,p.77(1985)；Boerner等,J.Immunol.147(1):86-95(1991)。还可参见van Dijk and van de Winkel,Curr.Opin.Pharmacol.,5:368-74(2001)。可通过给已经修饰以应答抗原性刺激而生成人抗体但其内源基因座已经失去能力的转基因动物例如经过免疫的异种小鼠(xenomice)施用抗原来制备人抗体(参见例如美国专利No.6,075,181和6,150,584，关于XENOMOUSETM技术)。还可参见例如Li等,Proc.Natl.Ascad.Sci.USA,103:3557-3562(2006)，关于经人B-细胞杂交瘤技术生成的人抗体。
术语“高变区”，“HVR”或“HV”在用于本文时指抗体可变域中序列上高度可变和/或形成结构上定义的环的区域。通常，抗体包含六个HVR：三个在VH中(H1，H2，H3)，三个在VL中(L1，L2，L3)。在天然抗体中，H3和L3展示这六个HVR的最大多样性，而且认为特别是H3在赋予抗体以精密特异性中发挥独特作用。参见例如Xu等，Immunity 13:37-45(2000)；Johnsonand Wu,于:Methods in Molecular Biology 248:1-25(Lo编,Human Press,Totowa,NJ,2003)。事实上，仅由重链组成的天然存在camelid抗体在缺乏轻链时是有功能的且稳定的。参见例如Hamers-Casterman等,Nature363:446-448(1993)；Sheriff等,NatureStruct.Biol.3:733-736(1996)。
本文中使用且涵盖许多HVR的叙述。Kabat互补决定区(CDR)是以序列变异性为基础的，而且是最常用的(Kabat等,Sequences of Proteins of Immunological Interest,5th Ed.Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,MD.(1991))。Chothia改为指结构环的位置(Chothia and Lesk J.Mol.Biol.196:901-917(1987))。AbM HVR代表Kabat HVR与Chothia结构环之间的折衷，而且得到OxfordMolecular的AbM抗体建模软件的使用。“接触”HVR是以对可获得的复合物晶体结构的分析为基础的。下文记录了这些HVR中每一个的残基。
HVR可包括如下“延伸的HVR”：VL中的24-36或24-34(L1)，46-56或50-56(L2)和89-97或89-96(L3)及VH中的26-35(H1)，50-65或49-65(H2)和93-102，94-102，或95-102(H3)。对于这些定义中的每一个，可变域残基是依照Kabat等,见上文编号的。
表述“依照Kabat的可变域残基编号方式”或“依照Kabat的氨基酸位置编号方式”及其变体指Kabat等,见上文中用于抗体重链可变域或轻链可变域编辑的编号系统。使用此编号系统，实际的线性氨基酸序列可包含较少或另外的氨基酸，对应于可变域FR或HVR的缩短或插入。例如，重链可变域可包含H2残基52后的单一氨基酸插入(依照Kabat为残基52a)及重链FR残基82后的插入残基(例如依照Kabat为残基82a，82b和82c等)。给定抗体的Kabat残基编号方式可通过将抗体序列与“标准”Kabat编号序列对比同源区来确定。
“框架”或“FR”残基指可变域中除本文中所定义的HVR残基外的那些残基。
“人共有框架”或“受体人框架”指代表人免疫球蛋白VL或VH框架序列选集中最常见的氨基酸残基的框架。通常，人免疫球蛋白VL或VH序列选集来自可变域序列亚组。通常，序列亚组是如Kabat等,Sequences of Proteins of Immunological Interest,第5版,Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,MD(1991)中的亚组。例子包括对于VL，亚组可以是亚组κI，κII，κIII或κIV，如在Kabat等,见上文中的。另外，对于VH，亚组可以是亚组I，亚组II，或亚组III，如在Kabat等,见上文中的。或者，人共有框架可以自上述框架衍生，其中特定残基，诸如人框架残基通过比对供体框架序列与各种人框架序列的集合基于其与供体框架的同源性选择。自人免疫球蛋白框架“衍生”的受体人框架或人共有框架可以包含其相同的氨基酸序列，或者它可以含有先前存在的氨基酸序列变化。在一些实施方案中，先前存在的氨基酸变化的数目是10或更少，9或更少，8或更少，7或更少，6或更少，5或更少，4或更少，3或更少，或2或更少。
“VH亚组III共有框架”包含从Kabat等，见上文的可变重链亚组III中的氨基酸序列获得的共有序列。在一个实施方案中，VH亚组III共有框架氨基酸序列包含下列各序列中每一项的至少一部分或整个全部：EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS(HC-FR1)(SEQ ID NO:229)，WVRQAPGKGLEWV(HC-FR2)(SEQ ID NO:230)，RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR(HC-FR3)(SEQ ID NO:232)，和WGQGTLVTVSA(HC-FR4)(SEQ ID NO:232)。
“VLκI共有框架”包含从Kabat等，见上文的可变轻链κ亚组I中的氨基酸序列获得的共有序列。在一个实施方案中，VL亚组I共有框架氨基酸序列包含下列各序列中每一项的至少一部分或整个：DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(LC-FR1)(SEQ ID NO:233)，WYQQKPGKAPKLLIY(LC-FR2)(SEQ ID NO:234)，GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(LC-FR3)(SEQ ID NO:235)，和FGQGTKVEIKR(LC-FR4)(SEQ ID NO:236)。
指定位置(例如Fc区的)处的“氨基酸修饰”指指定残基的替代或删除，或指定残基附近至少一个氨基酸残基的插入。指定残基“附近”的插入意味着其一个至两个残基内的插入。插入可以在指定残基的N端或C端。本文中优选的氨基酸修饰是替代。
“亲和力成熟的”抗体指在抗体的一个或多个HVR中具有一处或多处改变，导致该抗体对抗原的亲和力与没有这些改变的亲本抗体相比有所改进的抗体。在一个实施方案，亲和力成熟的抗体具有纳摩尔或甚至皮摩尔量级的对靶抗原的亲和力。亲和力成熟的抗体可通过本领域已知规程来生成。例如，Marks等,Bio/Technology 10:779-783(1992)记载了通过VH和VL结构域改组进行的亲和力成熟。以下文献记载了HVR和/或框架残基的随机诱变：例如，Barbas等,Proc.Nat.Acad.Sci.USA 91:3809-3813(1994)；Schier等,Gene 169:147-155(1995)；Yelton等,J.Immunol.155:1994-2004(1995)；Jackson等,J.Immunol.154(7):3310-9(1995)；Hawkins等,J.Mol.Biol.226:889-896(1992)。
如本文中使用的，术语“结合”，“特异性结合”，或“对…特异性的”指可测量且可再现的相互作用，诸如靶物和抗体之间的结合，其确定在存在分子(包括生物学分子)的异质群体的情况中靶物的存在。例如，特异性结合靶物(其可以是表位)的抗体是以比其结合其它靶物更大的亲和力，亲合力，更容易，和/或以更大的持续时间结合此靶物的抗体。在一个实施方案中，抗体结合无关靶物的程度小于抗体结合靶物的约10％，如例如通过放射性免疫测定法(RIA)测量的。在某些实施方案中，特异性结合靶物的抗体具有≤1μM，≤100nM，≤10nM，≤1nM，或≤0.1nM的解离常数(Kd)。在某些实施方案中，抗体特异性结合蛋白质上在来自不同物种的蛋白质间保守的表位。在另一个实施方案中，特异性结合可以包括但不需要排他结合。
如本文中使用的，术语“免疫粘附素”指组合异源蛋白质(“粘附素”)的结合特异性与免疫球蛋白恒定域的效应器功能的抗体样分子。在结构上，免疫粘附素包含具有与抗体的抗原识别和结合位点不同的期望结合特异性的氨基酸序列(即，是“异源的”)和免疫球蛋白恒定域序列的融合物。免疫粘附素分子的粘附素部分通常是至少包含受体或配体的结合位点的连续氨基酸序列。免疫粘附素中的免疫球蛋白恒定域序列可以获自任何免疫球蛋白，诸如IgG-1，IgG-2(包括IgG2A和IgG2B)，IgG-3，或IgG-4亚型，IgA(包括IgA-1和IgA-2)，IgE，IgD或IgM。优选地，Ig融合物包含用本文中描述的多肽或抗体的域替换Ig分子内的至少一个可变区的取代。在一个特别优选的实施方案中，免疫球蛋白融合物包括IgG1分子的铰链，CH2和CH3，或铰链，CH1，CH2和CH3区。为了生成免疫球蛋白融合物，还可见1995年6月27日公告的美国专利No.5,428,130。例如，用于本文中的联合疗法的有用的免疫粘附素包括包含与免疫球蛋白质序列的恒定域融合的OX40L的胞外或OX40结合部分或OX40的胞外或OX40L结合部分的多肽，诸如OX40ECD–Fc或OX40L ECD–Fc。Ig Fc和细胞表面受体ECD的免疫粘附素组合有时称作可溶性受体。
“融合蛋白”和“融合多肽”指具有两个共价连接在一起的部分的多肽，其中每个部分是具有不同特性的多肽。特性可以是生物学特性，诸如体外或体内活性。特性也可以是简单的化学或物理特性，诸如对靶分子的结合，反应的催化，等等。两个部分可以通过单一肽键直接连接，或者经由肽接头连接，但是为彼此以符合读码框的方式。
术语“Fc区”在本文中用于定义免疫球蛋白重链的C端区，包括天然序列Fc区和变异Fc区。虽然免疫球蛋白重链Fc区的边界可以变化，但是人IgG重链Fc区通常定义为自其Cys226或Pro230位置的氨基酸残基至羧基末端的区段。Fc区的C-末端赖氨酸(残基447，依照EU编号系统)可以消除，例如在生产或纯化抗体的过程中，或者通过对编码抗体重链的核酸进行重组工程改造。因而，完整抗体的组合物可包括所有K447残基都被消除的抗体群，无一K447残基被消除的抗体群，以及混合了有和无K447残基的抗体的抗体群。对于在本发明的抗体中使用而言合适的天然序列Fc区包括人IgG1，IgG2(IgG2A，IgG2B)，IgG3和IgG4。
“Fc受体”或“FcR”描述结合抗体Fc区的受体。优选的FcR是天然序列人FcR。此外，优选的FcR是结合IgG抗体的FcR(γ受体)，包括FcγRI，FcγRII和FcγRIII亚类的受体，包括这些受体的等位变体和可变剪接形式。FcγRII受体包括FcγRIIA(“活化受体”)和FcγRIIB(“抑制受体”)，它们具有相似的氨基酸序列，区别主要在其胞质结构域中。活化受体FcγRIIA在其胞质结构域中包含免疫受体基于酪氨酸的活化基序(ITAM)。抑制受体FcγRIIB在其胞质结构域中包含免疫受体基于酪氨酸的抑制基序(ITIM)(参见M.Annu.Rev.Immunol.15:203-234(1997))。FcR的综述参见Ravetch and Kinet,Annu.Rev.Immunol.9:457-492(1991)；Capel等,Immunomethods 4:25-34(1994)；de Haas等,J.Lab.Clin.Med.126:330-41(1995)。术语“FcR”在本文中涵盖其它FcR，包括那些未来将会鉴定的。
“人效应细胞”指表达一种或多种FcR并行使效应器功能的白细胞。在某些实施方案中，该细胞至少表达FcγRIII并行使ADCC效应器功能。介导ADCC的人白细胞的例子包括外周血单个核细胞(PBMC)，天然杀伤(NK)细胞，单核细胞，细胞毒性T细胞和嗜中性粒细胞。效应细胞可以从其天然来源分离，例如血液。
“效应器功能”指那些可归于抗体Fc区且随抗体同种型而变化的生物学活性。抗体效应器功能的例子包括：C1q结合和补体依赖性细胞毒性(CDC)；Fc受体结合；抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)；吞噬作用；细胞表面受体(例如B细胞受体)下调；和B细胞活化。
短语“实质性降低”或“实质性不同”在用于本文时表示两个数值(通常一个与某分子有关而另一个与参照/比较分子有关)之间足够高的差异程度，以致本领域技术人员将认为在用所述数值(例如Kd值)所测量的生物学特性背景内两个数值之间的差异具有统计学显著性。作为参照/比较分子该数值的函数，所述两个数值之间的差异例如大于约10％，大于约20％，大于约30％，大于约40％，和/或大于约50％。
短语“基本上相似”或“基本上相同”在用于本文时表示两个数值(例如，一个涉及本发明的抗体而另一个涉及参照/比较抗体)之间足够高的相似程度，以致本领域技术人员将认为在用所述数值(例如Kd值)所测量的生物学特性背景内两个数值之间的差异具有很小的或没有生物学和/或统计学显著性。作为参照/比较值的函数，所述两个数值之间的差异例如小于约50％，小于约40％，小于约30％，小于约20％，和/或小于约10％。
“载体”在用于本文时包括药剂学可接受的载体，赋形剂或稳定剂，它们在所采用的剂量和浓度对暴露于其的细胞或哺乳动物是无毒的。通常，生理学可接受的载体是pH缓冲水溶液。生理学可接受载体的例子包括缓冲剂，诸如磷酸盐，柠檬酸盐和其它有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸；低分子量(少于约10个残基)多肽；蛋白质，诸如血清清蛋白，明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，诸如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，诸如甘氨酸，谷氨酰胺，天冬酰胺，精氨酸或赖氨酸；单糖，二糖和其它碳水化合物，包括葡萄糖，甘露糖或糊精；螯合剂，诸如EDTA；糖醇，诸如甘露醇或山梨醇；成盐反荷离子，诸如钠；和/或非离子表面活性剂，诸如TWEENTM，聚乙二醇(PEG)和PLURONICSTM。
“包装插页”指通常包括在药物的商业包装中的说明书，它们包含有关涉及此类药物应用的适应征，用法，剂量，施用，禁忌症，与该包装产品联合的其它药物和/或警告的信息。
如本文中使用的，“治疗/处理”指设计用于改变临床病理学过程期间所治疗个体或细胞的自然进程的临床干预。治疗的期望效果包括降低疾病进展速率，改善或减轻疾病状态，和消退或改善的预后。例如，若一种或多种与癌症有关的症状是减轻或消除的，包括但不限于对癌性细胞的降低增殖(或破坏)，减少源自疾病的症状，提高那些患有疾病的个体的生命质量，降低治疗疾病需要的其它药物的剂量，延迟疾病的进展，和/或延长个体存活，则个体得到成功“治疗”。
如本文中使用的，“延迟疾病的进展”意指推迟，阻碍，减缓，延迟，稳定，和/或延缓疾病(诸如癌症)的形成。根据疾病史和/或治疗的个体，此延迟可以是不同时间长度的。如对于本领域技术人员明显的是，充分或显著的延迟实质上可以涵盖预防，因为个体不形成疾病。例如，可以延迟晚期阶段癌症，诸如转移的形成。
如本文中使用的，术语“降低或抑制癌症复发”意指降低或抑制肿瘤或癌症复发或肿瘤或癌症进展。
如本文中使用的，“癌症”和“癌性”指或描述哺乳动物中特征通常为细胞生长不受调控的生理疾患。此定义中包括良性和恶性癌症以及休眠肿瘤或微转移。癌症的例子包括但不限于癌，淋巴瘤，母细胞瘤，肉瘤，和白血病。此类癌症的更具体例子包括鳞状细胞癌，肺癌(包括小细胞肺癌，非小细胞肺癌，肺的腺癌，和肺的鳞癌)，腹膜癌，肝细胞癌，胃癌(gastric or stomach cancer)(包括胃肠癌)，胰腺癌，成胶质细胞瘤，宫颈癌，卵巢癌，肝癌(liver cancer,hepatic carcinoma)，膀胱癌，肝瘤(hepatoma)，乳腺癌，结肠癌，结肠直肠癌，子宫内膜癌或子宫癌，唾液腺癌，肾癌(kidney or renal cancer)，前列腺癌，外阴癌，甲状腺癌，及各种类型的头和颈癌，以及B细胞淋巴瘤(包括低级/滤泡性非何杰金氏淋巴瘤(NHL)，小淋巴细胞性(SL)NHL，中级/滤泡性NHL，中级弥漫性NHL，高级成免疫细胞性NHL，高级成淋巴细胞性NHL，高级小无核裂细胞性NHL，贮积病(bulky disease)NHL，套细胞淋巴瘤，AIDS相关淋巴瘤，和瓦尔登斯特伦氏(Waldenstrom)巨球蛋白血症)，慢性淋巴细胞性白血病(CLL)，急性成淋巴细胞性白血病(ALL)，毛细胞性白血病，慢性成髓细胞性白血病，和移植后淋巴增殖性病症(PTLD)，以及与瘢痣病(phakomatoses)，水肿(诸如与脑瘤有关的)和梅格斯氏(Meigs)综合征有关的异常血管增殖。
术语“肿瘤”指所有赘生性(neoplastic)细胞生长和增殖，无论是恶性的还是良性的，及所有癌前(pre-cancerous)和癌性细胞和组织。术语“癌症”，“癌性”，“细胞增殖性病症”，“增殖性病症”和“肿瘤”在本文中提到时并不互相排斥。
如本文中使用的，“转移”指癌自其原发部位传播至身体中的其它位置。癌细胞能脱离原发性肿瘤，渗透入淋巴和血管，经由血流而循环，和在身体中其它地方的正常组织中的远端病灶(转移)中生长。转移可以是当地的或远端的。转移是一个连续过程，视肿瘤细胞自原发性肿瘤脱落，经由血流而传播，并在远端部位停止而定。在新的部位，该细胞建立血供且能生长至形成危及生命的团块。肿瘤细胞内的刺激性和抑制性分子途径调节这种行为，而且肿瘤细胞与远端部位中的宿主细胞之间的相互作用也是重要的。
“有效量”至少是实现特定病症的可测量改善或预防需要的最小浓度。本文中的有效量可以随诸如患者的疾病状态，年龄，性别，和重量，和抗体引发个体中期望的应答的能力等因素而变化。有效量也是治疗有益效果超过治疗的任何毒性或不利效果的量。为了预防性使用，有益或期望的结果包括如下的结果，诸如消除或降低风险，减轻严重性，或者延迟疾病的发作，包括疾病的生物化学，组织学和/或行为症状，其并发症和疾病形成期间呈现的中间病理学表型。为了治疗性使用，有益或期望的结果包括临床结果，诸如减少源自疾病的一种或多种症状，提高那些患有疾病的对象的生命质量，降低治疗疾病需要的其它药物的剂量，增强另一种药物的效果(诸如经由靶向)，延迟疾病的进展，和/或延长存活。在癌症或肿瘤的情况中，药物的有效量在减少癌细胞的数目；降低肿瘤大小；抑制(即在一定程度上减缓或者期望地停止)癌细胞浸润入外周器官中；抑制(即在一定程度上减缓且期望地停止)肿瘤转移；在一定程度上抑制肿瘤生长；和/或在一定程度上减轻一种或多种与病症有关的症状中可以具有效果。可以在一次或多次施用中施用有效量。出于本发明的目的，药物，化合物，或药物组合物的有效量是足以直接或间接实现预防或治疗性处理的量。如在临床背景中理解的，药物，化合物，或药物组合物的有效量可以与或不与另一种药物，化合物，或药物组合物一起实现。如此，可以在施用一种或多种治疗剂的背景中考虑“有效量”，并且若与一种或多种其它药剂一起，可以实现或者实现期望的结果，则可以认为单一药剂以有效量给予。
如本文中使用的，“与……联合/组合/一起”指在一种治疗形态外施用另一种治疗形态。因而，“与……联合/组合/一起”指在对个体施用一种治疗形态之前，期间，或者之后施用另一种治疗形态。
如本文中使用的，“受试者”或“个体”指哺乳动物，包括但不限于人或非人哺乳动物，诸如牛，马，犬，绵羊，或猫。优选地，受试者指人。在本文中，患者也是受试者。
“化疗剂”包括在治疗癌症中有用的化学化合物。化疗剂的例子包括厄洛替尼(erlotinib)(Genentech/OSI Pharm.)，硼替佐米(bortezomib)(Millennium Pharm.)，双硫仑(disulfiram)，没食子酸表没食子儿茶精(epigallocatechin gallate)，salinosporamide A，carfilzomib，17-AAG(格尔德霉素(geldanamycin))，根赤壳菌素(radicicol)，乳酸脱氢酶A(LDH-A)，氟维司群(fulvestrant)(AstraZeneca)，舒尼替尼(sunitib)(Pfizer/Sugen)，来曲唑(letrozole)(Novartis)，甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate)(Novartis)，finasunate(Novartis)，奥沙利铂(oxaliplatin)(Sanofi)，5-FU(5-氟尿嘧啶)，甲酰四氢叶酸(leucovorin)，雷帕霉素(Rapamycin)(西罗莫司(Sirolimus)，Wyeth)，拉帕替尼(Lapatinib)(GSK572016，Glaxo Smith Kline)，Lonafamib(SCH 66336)，索拉非尼(sorafenib)(Bayer Labs)，吉非替尼(gefitinib)(AstraZeneca)，AG1478，烷化剂类(alkylating agents)，诸如塞替派(thiotepa)和环磷酰胺(cyclophosphamide)；磺酸烷基酯类(alkylsulfonates)，诸如白消安(busulfan)，英丙舒凡(improsulfan)和哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶类(aziridines)，诸如苯佐替派(benzodopa)，卡波醌(carboquone)，美妥替派(meturedopa)，和乌瑞替派(uredopa)；乙撑亚胺类(ethylenimines)和甲基蜜胺类(methylamelamines)，包括六甲蜜胺(altretamine)，三乙撑蜜胺(triethylenemelamine)，三乙撑磷酰胺(triethylenephosphoramide)，三乙撑硫代磷酰胺(triethylenethiophosphoramide)和三羟甲蜜胺(trimethylomelamine)；番荔枝内酯类(acetogenins)(尤其是布拉他辛(bullatacin)和布拉他辛酮(bullatacinone))；喜树碱(camptothecin)(包括托泊替康(topotecan)和伊立替康(irinotecan))；苔藓抑素(bryostatin)；callystatin；CC-1065(包括其阿多来新(adozelesin)，卡折来新(carzelesin)和比折来新(bizelesin)合成类似物)；隐藻素类(cryptophycins)(特别是隐藻素1和隐藻素8)；肾上腺皮质类固醇类(adrenocorticosteroids)，包括泼尼松(prednisone)和泼尼松龙(prednisolone)；醋酸环丙孕酮(cyproterone acetate)；5α-还原酶，包括非那雄胺(finasteride)和度他雄胺(dutasteride)；vorinostat,romidepsin,panobinostat,丙戊酸(valproic acid),mocetinostat多拉司他汀(dolastatin)；阿地白介素(aldesleukin),滑石(talc)duocarmycin(包括合成类似物，KW-2189和CB1-TM1)；艾榴塞洛素(eleutherobin)；pancratistatin；sarcodictyin；海绵抑素(spongistatin)；氮芥类(nitrogen mustards)，诸如苯丁酸氮芥(chlorambucil)，萘氮芥(chlomaphazine)，胆磷酰胺(chlorophosphamide)，雌莫司汀(estramustine)，异环磷酰胺(ifosfamide)，双氯乙基甲胺(mechlorethamine)，盐酸氧氮芥(mechlorethamine oxide hydrochloride)，美法仑(melphalan)，新氮芥(novembichin)，苯芥胆甾醇(phenesterine)，泼尼莫司汀(prednimustine)，曲磷胺(trofosfamide)，尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；亚硝脲类(nitrosoureas)，诸如卡莫司汀(carmustine)，氯脲菌素(chlorozotocin)，福莫司汀(fotemustine)，洛莫司汀(lomustine)，尼莫司汀(nimustine)，和雷莫司汀(ranimnustine)；抗生素类，诸如烯二炔类抗生素(例如加利车霉素(calicheamicin)，尤其是加利车霉素γ1I和加利车霉素ω1I(Angew Chem.Intl.Ed.Engl.1994,33:183-186)；蒽环类抗生素(dynemicin)，包括dynemicin A；二膦酸盐类(bisphosphonates)，诸如氯膦酸盐(clodronate)；埃斯波霉素(esperamicin)；以及新制癌素(neocarzinostatin)发色团和相关色蛋白烯二炔类抗生素发色团)，阿克拉霉素(aclacinomysins)，放线菌素(actinomycin)，氨茴霉素(authramycin)，偶氮丝氨酸(azaserine)，博来霉素(bleomycin)，放线菌素C(cactinomycin)，carabicin，洋红霉素(caminomycin)，嗜癌霉素(carzinophilin)，色霉素(chromomycinis)，放线菌素D(dactinomycin)，柔红霉素(daunorubicin)，地托比星(detorubicin)，6-二氮-5-氧-L-正亮氨酸，(多柔比星(doxorubicin))，吗啉代多柔比星，氰基吗啉代多柔比星，2-吡咯代多柔比星和脱氧多柔比星)，表柔比星(epirubicin)，依索比星(esorubicin)，伊达比星(idarubicin)，麻西罗霉素(marcellomycin)，丝裂霉素(mitomycin)诸如丝裂霉素C，霉酚酸(mycophenolic acid)，诺拉霉素(nogalamycin)，橄榄霉素(olivomycin)，培洛霉素(peplomycin)，泊非霉素(porfiromycin)，嘌呤霉素(puromycin)，三铁阿霉素(quelamycin)，罗多比星(rodorubicin)，链黑菌素(streptonigrin)，链佐星(streptozocin)，杀结核菌素(tubercidin)，乌苯美司(ubenimex)，净司他丁(zinostatin)，佐柔比星(zorubicin)；抗代谢物类，诸如甲氨蝶呤(methotrexate)和5-氟尿嘧啶(fluorouracil)(5-FU)；叶酸类似物，诸如二甲叶酸(denopterin)，甲氨蝶呤，蝶酰三谷氨酸(pteropterin)，三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤类似物，诸如氟达拉滨(fludarabine)，6-巯基嘌呤(mercaptopurine)，硫咪嘌呤(thiamiprine)，硫鸟嘌呤(thioguanine)；嘧啶类似物，诸如安西他滨(ancitabine)，阿扎胞苷(azacitidine)，6-氮尿苷，卡莫氟(carmofur)，阿糖胞苷(cytarabine)，双脱氧尿苷(dideoxyuridine)，去氧氟尿苷(doxifluridine)，依诺他滨(enocitabine)，氟尿苷(floxuridine)；雄激素类，诸如卡鲁睾酮(calusterone)，丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)，表硫雄醇(epitiostanol)，美雄烷(mepitiostane)，睾内酯(testolactone)；抗肾上腺类，诸如氨鲁米特(aminoglutethimide)，米托坦(mitotane)，曲洛司坦(trilostane)；叶酸补充剂，诸如亚叶酸(frolinic acid)；醋葡醛内酯(aceglatone)；醛磷酰胺糖苷(aldophosphamideglycoside)；氨基乙酰丙酸(aminolevulinic acid)；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；bestrabucil；比生群(bisantrene)；依达曲沙(edatraxate)；地磷酰胺(defofamine)；地美可辛(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；elfomithine；依利醋铵(elliptinium acetate)；epothilone；依托格鲁(etoglucid)；硝酸镓；羟脲(hydroxyurea)；香菇多糖(lentinan)；氯尼达明(lonidainine)；美登木素生物碱类(maytansinoids)，诸如美登素(maytansine)和安丝菌素(ansamitocin)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫哌达醇(mopidamnol)；二胺硝吖啶(nitraerine)；喷司他丁(pentostatin)；蛋氨氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；鬼臼酸(podophyllinic acid)；2-乙基酰肼(ethylhydrazide)；丙卡巴肼(procarbazine)；多糖复合物(JHS Natural Products,Eugene,Oreg.)；雷佐生(razoxane)；根霉素(rhizoxin)；西索菲兰(sizofuran)；螺旋锗(spirogermanium)；细交链孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亚胺醌(triaziquone)；2,2',2”-三氯三乙胺；单端孢菌素类(trichothecenes)(尤其是T-2毒素，疣孢菌素(verracurin)A，杆孢菌素(roridin)A和蛇行菌素(anguidine))；乌拉坦(urethan)；长春地辛(vindesine)；达卡巴嗪(dacarbazine)；甘露醇氮芥(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴卫矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；gacytosine；阿糖胞苷(arabinoside)(“Ara-C”)；环磷酰胺(cyclophosphamide)；塞替派(thiotepa)；类紫杉醇(taxoids)，例如泰素(TAXOL)(帕利他塞(paclitaxel)；Bristol-Myers Squibb Oncology,Princeton,N.J.)，(无克列莫佛(Cremophor)的)，帕利他塞的清蛋白改造的纳米颗粒剂型(American Pharmaceutical Partners,Schaumberg,Ill.)和泰索帝(多西他塞(docetaxel，doxetaxel)；Sanofi-Aventis)；苯丁酸氮芥(chloranmbucil)；(吉西他滨(gemcitabine))；6-硫鸟嘌呤(thioguanine)；巯基嘌呤(mercaptopurine)；甲氨蝶呤(methotrexate)；铂类似物，诸如顺铂(cisplatin)和卡铂(carboplatin)；长春碱(vinblastine)；依托泊苷(etoposide)(VP-16)；异环磷酰胺(ifosfamide)；米托蒽醌(mitoxantrone)；长春新碱(vincristine)；(长春瑞滨(vinorelbine))；能灭瘤(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；依达曲沙(edatrexate)；道诺霉素(daunomycin)；氨基蝶呤(aminopterin)；卡培他滨(capecitabine)伊本膦酸盐(ibandronate)；CPT-11；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；类视黄酸(retinoids)，诸如视黄酸(retinoic acid)；及任何上述各项的药学可接受盐，酸和衍生物。
化疗剂还包括(i)起调节或抑制激素对肿瘤作用的作用的抗激素剂，诸如抗雌激素类和选择性雌激素受体调控物类(SERM)，包括例如他莫昔芬(tamoxifen)(包括柠檬酸他莫昔芬)，雷洛昔芬(raloxifene)，屈洛昔芬(droloxifene)，iodoxyfene，4-羟基他莫昔芬，曲沃昔芬(trioxifene)，那洛昔芬(keoxifene)，LY117018，奥那司酮(onapristone)，和(柠檬酸托瑞米芬(toremifine citrate))；(ii)抑制在肾上腺中调节雌激素生成的芳香酶的芳香酶抑制剂，诸如例如4(5)-咪唑，氨鲁米特(aminoglutethimide)，(醋酸甲地孕酮(megestrol acetate))，(依西美坦(exemestane)；Pfizer)，福美坦(formestanie)，法倔唑(fadrozole)，(伏罗唑(vorozole))，(来曲唑(letrozole)；Novartis)，和(阿那曲唑(anastrozole)；AstraZeneca)；(iii)抗雄激素类，诸如氟他米特(flutamide)，尼鲁米特(nilutamide)，比卡米特(bicalutamide)，亮丙瑞林(leuprolide)和戈舍瑞林(goserelin)；布舍瑞林(buserelin)，曲普瑞林(tripterelin)，醋酸甲羟孕酮(medroxyprogesterone acetate)，己烯雌酚(diethylstilbestrol)，倍美力(premarin)，氟甲睾酮(fluoxymesterone)，全反式视黄酸，芬维A胺(fenretinide)，以及曲沙他滨(troxacitabine)(1,3-二氧戊环核苷胞嘧啶类似物)；(iv)蛋白质激酶抑制剂；(v)脂质激酶抑制剂；(vi)反义寡核苷酸，特别是抑制牵涉异常细胞增殖的信号传导途经中的基因表达的反义寡核苷酸，诸如例如PKC-α，Ralf和H-Ras；(vii)核酶，诸如VEGF表达抑制剂(例如)和HER2表达抑制剂；(viii)疫苗，诸如基因疗法疫苗，例如和rIL-2；拓扑异构酶1抑制剂，诸如rmRH；和(ix)及任何上述药剂的药学可接受盐，酸和衍生物。
化疗剂还包括抗体，诸如阿仑珠单抗(alemtuzumab)(Campath)，贝伐珠单抗(bevacizumab)(Genentech)；西妥昔单抗(cetuximab)(Imclone)；帕尼单抗(panitumumab)(Amgen)，利妥昔单抗(rituximab)(Genentech/Biogen Idec)，帕妥珠单抗(pertuzumab)(2C4，Genentech)，曲妥珠单抗(trastuzumab)(Genentech)，托西莫单抗(tositumomab)(Bexxar，Corixia)，和抗体药物缀合物，吉妥珠单抗奥佐米星(gemtuzumabozogamicin)(Wyeth)。具有作为与本发明化合物组合的药剂的治疗潜力的别的人源化单克隆抗体包括：阿泊珠单抗(apolizumab)，阿塞珠单抗(aselizumab)，atlizumab，巴匹珠单抗(bapineuzumab)，bivatuzumab mertansine，莫坎妥珠单抗(cantuzumab mertansine)，西利珠单抗(cedelizumab)，培舍珠单抗(certolizumabpegol)，cidfusituzumab，cidtuzumab，达克珠单抗(daclizumab)，依库珠单抗(eculizumab)，依法珠单抗(efalizumab)，依帕珠单抗(epratuzumab)，厄利珠单抗(erlizumab)，非维珠单抗(felvizumab)，芳妥珠单抗(fontolizumab)，吉妥珠单抗奥佐米星(gemtuzumab ozogamicin)，英妥珠单抗奥佐米星(inotuzumab ozogamicin)，伊匹木单抗(ipilimumab)，拉贝珠单抗(labetuzumab)，林妥珠单抗(lintuzumab)，马妥珠单抗(matuzumab)，美泊利单抗(mepolizumab)，莫维珠单抗(motavizumab)，motovizumab，那他珠单抗(natalizumab)，尼妥珠单抗(nimotuzumab)，nolovizumab，numavizumab，ocrelizumab，奥马珠单抗(omalizumab)，帕利珠单抗(palivizumab)，帕考珠单抗(pascolizumab)，pecfusituzumab，pectuzumab，培克珠单抗(pexelizumab)，ralivizumab，雷珠单抗(ranibizumab)，reslivizumab，瑞利珠单抗(reslizumab)，resyvizumab，罗维珠单抗(rovelizumab)，卢利珠单抗(ruplizumab)，西罗珠单抗(sibrotuzumab)，西利珠单抗(siplizumab)，索土珠单抗(sontuzumab)，tacatuzumab tetraxetan，tadocizumab，他利珠单抗(talizumab)，特非珠单抗(tefibazumab)，托珠单抗(tocilizumab)，托利珠单抗(toralizumab)，tucotuzumab西莫白介素(celmoleukin)，tucusituzumab，umavizumab，乌珠单抗(urtoxazumab)，优特克单抗(ustekinumab)，维西珠单抗(visilizumab)，和抗白介素-12(ABT-874/J695，Wyeth Research and Abbott Laboratories)，其为经遗传修饰以识别白介素-12p40蛋白的重组专有人序列全长IgG1λ抗体。
化疗剂还包括“EGFR抑制剂”，其指结合EGFR或以其它方式直接与EGFR相互作用并阻止或降低其信号传导活性的化合物，其另外还称作“EGFR拮抗剂”。此类药剂的例子包括结合EGFR的抗体和小分子。结合EGFR的抗体的例子包括MAb 579(ATCC CRL HB8506)，MAb455(ATCC CRL HB8507)，MAb 225(ATCC CRL 8508)，MAb 528(ATCC CRL 8509)(参见美国专利No.4,943,533，Mendelsohn等人)及其变体，诸如嵌合化的225(C225或西妥昔单抗；)和重构的人225(H225)(参见WO96/40210，Imclone Systerms Inc.)；IMC-11F8，一种完全人的EGFR靶向抗体(Imclone)；结合II型突变体EGFR的抗体(美国专利No.5,212,290)；结合EGFR的人源化和嵌合抗体，如美国专利No.5,891,996中所述；和结合EGFR的人抗体，诸如ABX-EGF或帕尼单抗(Panitumumab)(参见WO98/50433，Abgenix/Amgen)；EMD55900(Stragliotto et al.,Eur.J.Cancer32A:636-640(1996))；EMD7200(matuzumab)，一种针对EGFR且与EGF和TGF-α二者竞争EGFR结合的人源化EGFR抗体(EMD/Merck)；人EGFR抗体，HuMax-EGFR(GenMab)；称作E1.1，E2.4，E2.5，E6.2，E6.4，E2.11，E6.3和E7.6.3且描述在US 6,235,883中的完全人抗体；MDX-447(Medarex Inc)；和mAb 806或人源化mAb 806(Johns et al.,J.Biol.Chem.279(29):30375-30384(2004))。抗EGFR抗体可与细胞毒剂缀合，由此产生免疫缀合物(参见例如EP 659,439A2，Merck Patent GmbH)。EGFR拮抗剂包括小分子，诸如美国专利No.5,616,582，5,457,105，5,475,001，5,654,307，5,679,683，6,084,095，6,265,410，6,455,534，6,521,620，6,596,726，6,713,484，5,770,599，6,140,332，5,866,572，6,399,602，6,344,459，6,602,863，6,391,874，6,344,455，5,760,041，6,002,008，和5,747,498，以及PCT公开文本WO98/14451，WO98/50038，WO99/09016，和WO99/24037中描述的化合物。具体的小分子EGFR拮抗剂包括OSI-774(CP-358774，厄洛替尼(erlotinib)，Genentech/OSI Pharmaceuticals)；PD183805(CI 1033，2-丙烯酰胺，N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-喹唑啉基]-，二氢氯化物，Pfizer Inc.)；ZD1839，吉非替尼(gefitinib)4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉，AstraZeneca)；ZM 105180((6-氨基-4-(3-甲基苯基-氨基)-喹唑啉，Zeneca)；BIBX-1382(N8-(3-氯-4-氟-苯基)-N2-(1-甲基-哌啶-4-基)-嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2,8-二胺，Boehringer Ingelheim)；PKI-166((R)-4-[4-[(1-苯基乙基)氨基]-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-苯酚)；(R)-6-(4-羟基苯基)-4-[(1-苯基乙基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶)；CL-387785(N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-丁炔酰胺)；EKB-569(N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺)(Wyeth)；AG1478(Pfizer)；AG1571(SU 5271；Pfizer)；双重EGFR/HER2酪氨酸激酶抑制剂，诸如拉帕替尼(lapatinib)(GSK572016或N-[3-氯4-[(3氟苯基)甲氧基]苯基]-6[5[[[2甲基磺酰基)乙基]氨基]甲基]-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺)。
化疗剂还包括“酪氨酸激酶抑制剂”，包括前一段中提到的EGFR靶向药物；小分子HER2酪氨酸激酶抑制剂，诸如可从Takeda获得的TAK165；CP-724,714，一种口服ErbB2受体酪氨酸激酶选择性抑制剂(Pfizer和OSI)；优先结合EGFR但抑制HER2和EGFR过表达细胞二者的双重HER抑制剂，诸如EKB-569(可从Wyeth获得)；拉帕替尼(lapatinib)(GSK572016；可从Glaxo-SmithKline获得)，一种口服HER2和EGFR酪氨酸激酶抑制剂；PKI-166(可从Novartis获得)；泛HER抑制剂，诸如卡奈替尼(canertinib)(CI-1033；Pharmacia)；Raf-1抑制剂，诸如可从ISIS Pharmaceutica1s获得的，抑制Raf-1信号传导的反义药剂ISIS-5132；非HER靶向TK抑制剂，诸如甲磺酸伊马替尼(可从Glaxo SmithKline获得)；多靶向酪氨酸激酶抑制剂，诸如舒尼替尼(sunitinib)(可从Pfizer获得)；VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂，诸如瓦他拉尼(vatalanib)(PTK787/ZK222584，可从Novartis/Schering AG获得)；MAPK胞外调控激酶I抑制剂CI-1040(可从Pharmacia获得)；喹唑啉类，诸如PD 153035，4-(3-氯苯胺基)喹唑啉；吡啶并嘧啶类；嘧啶并嘧啶类；吡咯并嘧啶类，诸如CGP 59326，CGP 60261和CGP 62706；吡唑并嘧啶类，4-(苯基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶类；姜黄素(二阿魏酰甲烷，4,5-双(4-氟苯胺基)-酞酰亚胺)；含有硝基噻吩模块的tyrphostine；PD-0183805(Warner-Lamber)；反义分子(例如那些与编码HER的核酸结合的反义分子)；喹喔啉类(美国专利No.5,804,396)；tryphostins(美国专利No.5,804,396)；ZD6474(AstraZeneca)；PTK-787(Novartis/Schering AG)；泛HER抑制剂，诸如CI-1033(Pfizer)；Affinitac(ISIS 3521；Isis/Lilly)；甲磺酸伊马替尼PKI166(Novartis)；GW2016(Glaxo SmithKline)；CI-1033(Pfizer)；EKB-569(Wyeth)；Semaxinib(Pfizer)；ZD6474(AstraZeneca)；PTK-787(Novartis/Schering AG)；INC-1C11(Imclone)，雷帕霉素(西罗莫司，)；或任何下列专利公开文本中描述的：美国专利No.5,804,396；WO1999/09016(American Cyanamid)；WO1998/43960(AmericanCyanamid)；WO1997/38983(Warner Lambert)；WO1999/06378(Warner Lambert)；WO1999/06396(WarnerLambert)；WO1996/30347(Pfizer,Inc)；WO1996/33978(Zeneca)；WO1996/3397(Zeneca)和WO1996/33980(Zeneca)。
化疗剂还包括地塞米松(dexamethasone)，干扰素，秋水仙素(colchicine)，氯苯氨啶(metoprine)，环孢霉素(cyclosporine)，两性霉素(amphotericin)，甲硝唑(metronidazole)，阿仑单抗(alemtuzumab)，阿利维A酸(alitretinoin)，别嘌醇(allopurinol)，氨磷汀(amifostine)，三氧化二砷(arsenic trioxide)，天冬酰胺酶(asparaginase)，活的BCG，贝伐珠单抗(bevacuzimab)，贝沙罗汀(bexarotene)，克拉屈滨(cladribine)，里本灵(clofarabine)，darbepoetin alfa，地尼白介素(denileukin)，右雷佐生(dexrazoxane)，阿法依伯汀(epoetin alfa)，厄洛替尼(elotinib)，非格司亭(filgrastim)，醋酸组氨瑞林(histrelin acetate)，ibritumomab，干扰素α-2a，干扰素α-2b，lenalidomide，左旋咪唑(levamisole)，美司钠(mesna)，甲氧沙林(methoxsalen)，诺龙(nandrolone)，奈拉滨(nelarabine)，诺非单抗(nofetumomab)，奥普瑞白介素(oprelvekin)，palifermin，帕米膦酸盐(pamidronate)，培加酶(pegademase)，培门冬酶(pegaspargase)，PEG非格司亭(pegfilgrastim)，培美曲塞二钠(pemetrexed disodium)，普卡霉素(plicamycin)，卟吩姆钠(porfimer sodium)，喹纳克林(quinacrine)，拉布立酶(rasburicase)，沙格司亭(sargramostim)，替莫唑胺(temozolomide)，VM-26，6-TG，托瑞米芬(toremifene)，tretinoin，ATRA，戊柔比星(valrubicin)，唑来膦酸盐(zoledronate)，和唑来膦酸(zoledronic acid)，及其药学可接受盐。
化疗剂还包括氢化可的松(hydrocortisone)，醋酸氢化可的松(hydrocortisoneacetate)，醋酸可的松(cortisone acetate)，替可的松匹伐酯(tixocortol pivalate)，曲安奈德(triamcinolone acetonide)，曲安西龙醇(triamcinolone alcohol)，莫米松(mometasone)，安西奈德(amcinonide)，布地奈德(budesonide)，地奈德(desonide)，fluocinonide，fluocinolone acetonide，倍他米松(betamethasone)，倍他米松磷酸钠(betamethasone sodium phosphate)，地塞米松(dexamethasone)，地塞米松磷酸钠(dexamethasone sodium phosphate)，氟可龙(fluocortolone)，氢化可的松-17-丁酸盐(hydrocortisone-17-butyrate)，氢化可的松-17-戊酸盐(hydrocortisone-17-valerate)，aclometasone dipropionate，戊酸倍他米松(betamethasone valerate)，二丙酸倍他米松(betamethasone dipropionate)，泼尼卡酯(prednicarbate)，氯倍他松-17-丁酸盐(clobetasone-17-butyrate)，氯倍他松-17-丙酸盐(clobetasol-17-propionate)，己酸氟考龙(fluocortolone caproate)，特戊酸氟考龙(fluocortolone pivalate)和醋酸氟甲叉龙(fluprednidene acetate)；免疫选择性抗炎肽(ImSAID)，诸如苯丙氨酸-谷氨酰胺-甘氨酸(FEG)及其D-异构体形式(feG)(IMULAN BioTherapeutics,LLC)；抗风湿药物，诸如硫唑嘌呤(azathioprine)，环孢素(ciclosporin)(环孢霉素(cyclosporine)A)，D-青霉胺，金盐，羟氯喹，来氟米特(leflunomide)米诺环素(minocycline)，柳氮磺吡啶(sulfasalazine)，肿瘤坏死因子α(TNFα)阻断剂，诸如依那西普(etanercept)(Enbrel)，英夫利昔单抗(infliximab)(Remicade)，阿达木单抗(adalimumab)(Humira)，certolizumabpegol(Cimzia)，golimumab(Simponi)，白介素-1(IL-1)阻断剂，诸如阿那白滞素(anakinra)(Kineret)，T细胞共刺激阻断剂，诸如abatacept(Orencia)，白介素-6(IL-6)阻断剂，诸如tocilizumab白介素-13(IL-13)阻断剂，诸如lebrikizumab；干扰素α(IFN)阻断剂，诸如Rontalizumab；β7-整联蛋白阻断剂，诸如rhuMAb Beta7；IgE途径阻断剂，诸如抗M1prime；分泌型同三聚LTa3和膜结合型异三聚LTa1/β2阻断剂，诸如抗淋巴毒素α(LTa)；放射性同位素，例如At211，I131，I125，Y90，Re186，Re188，Sm153，Bi212，P32，Pb212和Lu放射性同位素；混杂调查性药剂，诸如thioplatin，PS-341，丁酸苯酯，ET-18-OCH3，或法尼基转移酶抑制剂(L-739749，L-744832；多酚，诸如槲皮素(quercetin)，白藜芦醇(resveratrol)，piceatannol，没食子酸表没食子儿茶精(epigallocatechine gallate)，茶黄素(theaflavin)，黄烷醇(flavanol)，原花青素(procyanidins)，白桦脂酸(betulinicacid)及其衍生物；自噬抑制剂，诸如氯喹；δ-9-四氢大麻酚(tetrahydrocannabinol)(屈大麻酚(dronabinol)，)；β-拉帕醌(lapachone)；拉帕醇(lapachol)；秋水仙素类(colchicines)；白桦脂酸(betulinic acid)；乙酰喜树碱，东莨菪亭(scopolectin)，和9-氨基喜树碱)；鬼臼毒素(podophyllotoxin)；替加氟(tegafur)贝沙罗汀(bexarotene)二膦酸盐类(bisphosphonates)，诸如氯膦酸盐(clodronate)(例如或)，依替膦酸钠(etidronate)NE-58095，唑来膦酸/唑来膦酸盐(zoledronic acid/zoledronate)阿伦膦酸盐(alendronate)帕米膦酸盐(pamidronate)替鲁膦酸盐(tiludronate)或利塞膦酸盐(risedronate)和表皮生长因子受体(EGF-R)；疫苗，诸如疫苗；哌立福辛(perifosine)，COX-2抑制剂(例如塞来考昔(celecoxib)或艾托考昔(etoricoxib))，蛋白体抑制剂(例如PS341)；CCI-779；tipifarnib(R11577)；orafenib，ABT510；Bcl-2抑制剂，诸如oblimersen sodiumpixantrone；法尼基转移酶抑制剂，诸如lonafarnib(SCH 6636,SARASARTM)；及任何上述各项的药学可接受盐，酸或衍生物；以及两种或更多种上述各项的组合，诸如CHOP(环磷酰胺，多柔比星，长春新碱，和泼尼松龙联合疗法的缩写)和FOLFOX(奥沙利铂(ELOXATINTM)联合5-FU和亚叶酸的治疗方案的缩写)。
化疗剂还包括具有止痛，退热和消炎效果的非类固醇消炎药。NSAID包括酶环氧合酶的非选择性抑制剂。NSAID的具体例子包括阿司匹林(aspirin)，丙酸衍生物诸如布洛芬(ibuprofen)，非诺洛芬(fenoprofen)，酮洛芬(ketoprofen)，氟比洛芬(flurbiprofen)，奥沙普秦(oxaprozin)和荼普生(naproxen)，乙酸衍生物诸如吲哚美辛(indomethacin)，舒林酸(sulindac)，依托度酸(etodolac)，双氯芬酸(diclofenac)，烯醇酸衍生物诸如吡罗昔康(piroxicam)，美洛昔康(meloxicam)，替诺昔康(tenoxicam)，屈恶昔康(droxicam)，氯诺昔康(lornoxicam)和伊索昔康(isoxicam)，灭酸衍生物诸如甲灭酸(mefenamic acid)，甲氯芬那酸(meclofenamic acid)，氟芬那酸(flufenamic acid)，托芬那酸(tolfenamicacid)，和COX-2抑制剂诸如塞来考昔(celecoxib)，依托考昔(etoricoxib)，罗美考昔(lumiracoxib)，帕瑞考昔(parecoxib)，罗非考昔(rofecoxib)，罗非昔布(rofecoxib)，和伐地考昔(valdecoxib)。NSAID可被指示用于诸如类风湿性关节炎，骨关节炎，炎性关节病，强直性脊柱炎，银屑病关节炎，莱特尔氏综合征，急性痛风，痛经，骨转移疼痛，头痛和偏头痛，手术后疼痛，由于炎症和组织损伤引起的轻至中度疼痛，发热，肠梗阻，和肾绞痛等疾患的症状缓解。
如本文中使用的，术语“细胞因子”一般指由一种细胞群体释放的，作为细胞间介质对另一细胞起作用或者对生成该蛋白质的细胞具有自分泌影响的蛋白质。此类细胞因子的例子包括淋巴因子，单核因子；白介素(“IL”)，诸如IL-1，IL-1α，IL-2，IL-3，IL-4，IL-5，IL-6，IL-7，IL-8，IL-9，IL10，IL-11，IL-12，IL-13，IL-15，IL-17A-F，IL-18至IL-29(诸如IL-23)，IL-31，包括rIL-2；肿瘤坏死因子，诸如TNF-α或TNF-β，TGF-β1-3；和其它多肽因子，包括白血病抑制因子(“LIF”)，睫状节神经细胞营养因子(“CNTF”)，CNTF样细胞因子(“CLC”)，心肌营养蛋白(“CT”)，和kit配体(“KL”)。
如本文中使用的，术语“趋化因子”指具有选择性诱导白细胞的趋化性和活化的能力的可溶性因子(例如细胞因子)。它们还触发血管发生，炎症，伤口愈合，和肿瘤发生的过程。趋化因子例子包括IL-8，即鼠角质形成细胞化学引诱物(KC)的人同系物。
关于参照多肽序列的“百分比(％)氨基酸序列同一性”定义为比对序列并在必要时引入缺口以获取最大百分比序列同一性后，且不将任何保守替代视为序列同一性的一部分时，候选序列中与参照多肽序列中的氨基酸残基相同的氨基酸残基的百分率。为测定百分比氨基酸序列同一性目的的对比可以以本领域技术范围内的多种方式进行，例如使用公众可得到的计算机软件，诸如BLAST，BLAST-2，ALIGN或Megalign(DNASTAR)软件。本领域技术人员可以决定用于比对序列的合适参数，包括对所比较序列全长获得最大对比所需的任何算法。然而，为了本发明的目的，％氨基酸序列同一性值是使用序列比较计算机程序ALIGN-2产生的。ALIGN-2序列比较计算机程序由Genentech,Inc.编写，并且源代码已经连同用户文档一起提交给美国版权局(US Copyright Office,Washington D.C.,20559)，其中其以美国版权注册号TXU510087注册。公众自Genentech,Inc.,South San Francisco,California可获得ALIGN-2程序，或者可以从源代码编译。ALIGN2程序应当编译成在UNIX操作系统，包括数码UNIX V4.0D上使用。所有序列比较参数由ALIGN-2程序设定且不变。
在采用ALIGN-2来比较氨基酸序列的情况中，给定氨基酸序列A相对于(to)，与(with)，或针对(against)给定氨基酸序列B的％氨基酸序列同一性(或者可表述为具有或包含相对于，与，或针对给定氨基酸序列B的某一％氨基酸序列同一性的给定氨基酸序列A)如下计算：
分数X/Y乘100
其中X是由序列比对程序ALIGN-2在该程序的A和B比对中评分为相同匹配的氨基酸残基数，且其中Y是B中的氨基酸残基总数。应当领会，若氨基酸序列A的长度与氨基酸序列B的长度不相等，则A相对于B的％氨基酸序列同一性将不等于B相对于A的％氨基酸序列同一性。除非另有明确说明，本文中所使用的所有％氨基酸序列同一性值都是依照上一段所述，使用ALIGN-2计算机程序获得的。
短语“药学可接受的”指明该物质或组合物必须是在化学和/或毒理学方面与构成配制剂的其它成分和/或用它治疗的哺乳动物相容的。
如本文中使用的，术语“约”指技术领域技术人员容易知道的相应数值的常规误差范围。本文中提到“约”数值或参数包括(且描述)涉及该数值或参数本身的实施方案。
III.方法
在一个方面，本文中提供的是一种用于在个体中治疗癌症或延迟癌症进展的方法，其包括与降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂组合对该个体施用有效量的OX40结合激动剂。
在另一个方面，本文中提供的是一种用于在个体中降低或抑制癌症复发或癌症进展的方法，其包括与降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂组合对该个体施用有效量的OX40结合激动剂。如本文中公开的，癌症复发和/或癌症进展包括但不限于癌症转移。
在另一个方面，本文中提供的是一种用于在个体中治疗免疫相关疾病或延迟免疫相关疾病进展的方法，其包括与降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂组合对该个体施用有效量的OX40结合激动剂。
在另一个方面，本文中提供的是一种用于在个体中降低或抑制免疫相关疾病进展的方法，其包括与降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂组合对该个体施用有效量的OX40结合激动剂。
在一些实施方案中，所述免疫相关疾病与T细胞功能障碍性病症有关。在一些实施方案中，所述免疫相关疾病为病毒感染。在某些实施方案中，所述病毒感染为慢性病毒感染。在一些实施方案中，所述T细胞功能障碍性病症特征在于降低的对抗原性刺激的响应性。在一些实施方案中，所述T细胞功能障碍性病症特征在于T细胞无反应性或降低的分泌细胞因子，增殖或执行细胞溶解活性的能力。在一些实施方案中，所述T细胞功能障碍性病症特征在于T细胞耗尽。在一些实施方案中，所述T细胞为CD4+和CD8+T细胞。在一些实施方案中，所述T细胞功能障碍性病症包括未解析的急性感染，慢性感染和肿瘤免疫。
在另一个方面，本文中提供的是一种用于在个体中提高，增强或刺激免疫应答或功能的方法，其包括与降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂组合对该个体施用有效量的OX40结合激动剂。
在另一个方面，本文中提供的是一种在个体中治疗癌症或延迟癌症进展的方法，其包括对该个体施用有效量的OX40结合激动剂和调控CD226表达和/或活性的药剂。
在另一个方面，本文中提供的是一种用于在个体中降低或抑制癌症复发或癌症进展的方法，其包括对该个体施用有效量的OX40结合激动剂和调控CD226表达和/或活性的药剂。
在另一个方面，本文中提供的是一种用于在个体中治疗免疫相关疾病或延迟免疫相关疾病进展的方法，其包括对该个体施用有效量的OX40结合激动剂和调控CD226表达和/或活性的药剂。
在另一个方面，本文中提供的是一种用于在个体中降低或抑制免疫相关疾病进展的方法，其包括对该个体施用有效量的OX40结合激动剂和调控CD226表达和/或活性的药剂。
在一些实施方案中，所述免疫相关疾病与T细胞功能障碍性病症有关。在一些实施方案中，所述免疫相关疾病为病毒感染。在某些实施方案中，所述病毒感染为慢性病毒感染。在一些实施方案中，所述T细胞功能障碍性病症特征在于降低的对抗原性刺激的响应性。在一些实施方案中，所述T细胞功能障碍性病症特征在于T细胞无反应性或降低的分泌细胞因子，增殖或执行细胞溶解活性的能力。在一些实施方案中，所述T细胞功能障碍性病症特征在于T细胞耗尽。在一些实施方案中，所述T细胞为CD4+和CD8+T细胞。在一些实施方案中，所述免疫相关疾病选自下组：未解析的急性感染，慢性感染和肿瘤免疫。
在另一个方面，本文中提供的是一种在个体中提高，增强或刺激免疫应答或功能的方法，其通过对该个体施用有效量的OX40结合激动剂和调控CD226表达和/或活性的药剂。
在一些实施方案中，所述调控CD226表达和/或活性的药剂能够提高和/或刺激CD226表达和/或活性；提高和/或刺激CD226与PVR，PVRL2，和/或PVRL3的相互作用；及提高和/或刺激由结合PVR，PVRL2，和/或PVRL3的CD226介导的细胞内信号传导。如本文中使用的，能够提高和/或刺激CD226表达和/或活性的药剂包括但不限于提高和/或刺激CD226表达和/或活性的药剂。如本文中使用的，能够提高和/或刺激CD226与PVR，PVRL2，和/或PVRL3的相互作用的药剂包括但不限于提高和/或刺激CD226与PVR，PVRL2，和/或PVRL3的相互作用的药剂。如本文中使用的，能够提高和/或刺激由结合PVR，PVRL2，和/或PVRL3的CD226介导的细胞内信号传导的药剂包括但不限于提高和/或刺激由结合PVR，PVRL2，和/或PVRL3的CD226介导的细胞内信号传导的药剂。
在一些实施方案中，所述调控CD226表达和/或活性的药剂选自抑制和/或阻断CD226与TIGIT的相互作用的药剂，TIGIT表达和/或活性的拮抗剂，PVR表达和/或活性的拮抗剂，抑制和/或阻断TIGIT与PVR的相互作用的药剂，抑制和/或阻断TIGIT与PVRL2的相互作用的药剂，抑制和/或阻断TIGIT与PVRL3的相互作用的药剂，抑制和/或阻断由结合PVR的TIGIT介导的细胞内信号传导的药剂，抑制和/或阻断由结合PVRL2的TIGIT介导的细胞内信号传导的药剂，抑制和/或阻断由结合PVRL3的TIGIT介导的细胞内信号传导的药剂，和其组合。
在一些实施方案中，所述抑制和/或阻断CD226与TIGIT的相互作用的药剂为小分子抑制剂，抑制性抗体或其抗原结合片段，适体，抑制性核酸，和抑制性多肽。在一些实施方案中，所述抑制和/或阻断CD226与TIGIT的相互作用的药剂为抗TIGIT抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，所述抑制和/或阻断CD226与TIGIT的相互作用的药剂为选自反义多核苷酸，干扰RNA，催化RNA，和RNA-DNA嵌合物的抑制性核酸。
在一些实施方案中，所述TIGIT表达和/或活性的拮抗剂为小分子抑制剂，抑制性抗体或其抗原结合片段，适体，抑制性核酸，和抑制性多肽。在一些实施方案中，所述TIGIT表达和/或活性的拮抗剂为抗TIGIT抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，所述TIGIT表达和/或活性的拮抗剂为选自反义多核苷酸，干扰RNA，催化RNA，和RNA-DNA嵌合物的抑制性核酸。
在一些实施方案中，所述PVR表达和/或活性的拮抗剂为小分子抑制剂，抑制性抗体或其抗原结合片段，适体，抑制性核酸，和抑制性多肽。在一些实施方案中，所述PVR表达和/或活性的拮抗剂选自小分子抑制剂，抑制性抗体或其抗原结合片段，适体，抑制性核酸，和抑制性多肽。
在一些实施方案中，所述抑制和/或阻断TIGIT与PVR的相互作用的药剂为小分子抑制剂，抑制性抗体或其抗原结合片段，适体，抑制性核酸，和抑制性多肽。在一些实施方案中，所述抑制和/或阻断TIGIT与PVR的相互作用的药剂选自小分子抑制剂，抑制性抗体或其抗原结合片段，适体，抑制性核酸，和抑制性多肽。
在一些实施方案中，所述抑制和/或阻断TIGIT与PVRL2的相互作用的药剂选自小分子抑制剂，抑制性抗体或其抗原结合片段，适体，抑制性核酸，和抑制性多肽。
在一些实施方案中，所述抑制和/或阻断TIGIT与PVRL3的相互作用的药剂选自小分子抑制剂，抑制性抗体或其抗原结合片段，适体，抑制性核酸，和抑制性多肽。
在一些实施方案中，所述抑制和/或阻断由结合PVR的TIGIT介导的细胞内信号传导的药剂为小分子抑制剂，抑制性抗体或其抗原结合片段，适体，抑制性核酸，和抑制性多肽。在一些实施方案中，所述抑制和/或阻断由结合PVR的TIGIT介导的细胞内信号传导的药剂选自小分子抑制剂，抑制性抗体或其抗原结合片段，适体，抑制性核酸，和抑制性多肽。
在一些实施方案中，所述抑制和/或阻断由结合PVRL2的TIGIT介导的细胞内信号传导的药剂选自小分子抑制剂，抑制性抗体或其抗原结合片段，适体，抑制性核酸，和抑制性多肽。
在一些实施方案中，所述抑制和/或阻断由结合PVRL3的TIGIT介导的细胞内信号传导的药剂选自小分子抑制剂，抑制性抗体或其抗原结合片段，适体，抑制性核酸，和抑制性多肽。
在另一个方面，本文中提供的是一种在个体中提高，增强或刺激免疫应答或功能的方法，其通过对该个体施用有效量的降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂和降低或抑制一种或多种别的免疫共抑制受体的表达和/或活性的药剂。在一些实施方案中，所述一种或多种别的免疫共抑制受体选自PD-L1，PD-1，CTLA-4，LAG3，TIM3，BTLA，VISTA，B7H4，和CD96。在一些实施方案中，一种或多种别的免疫共抑制受体选自PD-L1，PD-1，CTLA-4，LAG3和TIM3。
在另一个方面，本文中提供的是一种在个体中提高，增强或刺激免疫应答或功能的方法，其通过对该个体施用有效量的降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂和提高或活化一种或多种别的免疫共刺激受体或其配体的表达和/或活性的药剂。在一些实施方案中，所述一种或多种别的免疫共刺激受体或其配体选自CD226，CD28，CD27，CD137，HVEM，GITR，MICA，ICOS，NKG2D，和2B4。在一些实施方案中，所述一种或多种别的免疫共刺激受体选自CD226，CD28，CD27，CD137，HVEM，和GITR。在一些实施方案中，所述一种或多种别的免疫共刺激受体为CD27。
本发明的方法可以在治疗期望增强的免疫原性(诸如提高肿瘤免疫原性以治疗癌症或T细胞功能障碍性病症)的状况中找到应用。
可以治疗多种癌症，或者可以延迟其进展。在一些实施方案中，所述个体可以具有乳腺癌(例如三重阴性乳腺癌)。在其它实施方案中，所述个体可以具有胰腺癌(例如胰腺导管腺癌(PDAC))。
在一些实施方案中，所述个体具有非小细胞肺癌。所述非小细胞肺癌可以处于早期阶段或处于晚期阶段。在一些实施方案中，所述个体具有小细胞肺癌。所述小细胞肺癌可以处于早期阶段或处于晚期阶段。在一些实施方案中，所述个体具有肾细胞癌。所述肾细胞癌可以处于早期阶段或处于晚期阶段。在一些实施方案中，所述个体具有结直肠癌。所述结直肠癌可以处于早期阶段或处于晚期阶段。在一些实施方案中，所述个体具有卵巢癌。所述卵巢癌可以处于早期阶段或处于晚期阶段。在一些实施方案中，所述个体具有乳腺癌。所述乳腺癌可以处于早期阶段或处于晚期阶段。在一些实施方案中，所述个体具有胰腺癌。所述胰腺癌可以处于早期阶段或处于晚期阶段。在一些实施方案中，所述个体具有胃癌。所述胃癌可以处于早期阶段或处于晚期阶段。在一些实施方案中，所述个体具有膀胱癌。所述膀胱癌可以处于早期阶段或处于晚期阶段。在一些实施方案中，所述个体具有食道癌。所述食道癌可以处于早期阶段或处于晚期阶段。在一些实施方案中，所述个体具有间皮瘤。所述间皮瘤可以处于早期阶段或处于晚期阶段。在一些实施方案中，所述个体具有黑素瘤。所述黑素瘤可以处于早期阶段或处于晚期阶段。在一些实施方案中，所述个体具有头和颈癌。所述头和颈癌可以处于早期阶段或处于晚期阶段。在一些实施方案中，所述个体具有甲状腺癌。所述甲状腺癌可以处于早期阶段或处于晚期阶段。在一些实施方案中，所述个体具有肉瘤。所述肉瘤可以处于早期阶段或处于晚期阶段。在一些实施方案中，所述个体具有前列腺癌。所述前列腺癌可以处于早期阶段或处于晚期阶段。在一些实施方案中，所述个体具有成胶质细胞瘤。所述成胶质细胞瘤可以处于早期阶段或处于晚期阶段。在一些实施方案中，所述个体具有宫颈癌。所述宫颈癌可以处于早期阶段或处于晚期阶段。在一些实施方案中，所述个体具有胸腺癌。所述胸腺癌可以处于早期阶段或处于晚期阶段。在一些实施方案中，所述个体具有白血病。所述白血病可以处于早期阶段或处于晚期阶段。在一些实施方案中，所述个体具有淋巴瘤。所述淋巴瘤可以处于早期阶段或处于晚期阶段。在一些实施方案中，所述个体具有骨髓瘤。所述骨髓瘤可以处于早期阶段或处于晚期阶段。在一些实施方案中，所述个体具有蕈样霉菌病(mycoses fungoids)。所述蕈样霉菌病可以处于早期阶段或处于晚期阶段。在一些实施方案中，所述个体具有梅克尔(Merkel)细胞癌。所述梅克尔细胞癌可以处于早期阶段或处于晚期阶段。在一些实施方案中，所述个体具有血液学恶性。所述血液学恶性可以处于早期阶段或处于晚期阶段。在一些实施方案中，所述个体为人。
在本发明的方法的一些实施方案中，所述个体中的CD4和/或CD8T细胞具有相对于施用所述组合之前提高的或增强的引发，活化，增殖，细胞因子释放，和/或细胞溶解活性。
在本发明的方法的一些实施方案中，CD4和/或CD8T细胞的数目相对于施用所述组合之前上升。在本发明的方法的一些实施方案中，活化的CD4和/或CD8T细胞的数目相对于施用所述组合之前上升。
在本发明的方法的一些实施方案中，活化的CD4和/或CD8T细胞特征在于γ-IFN+生成性CD4和/或CD8T细胞和/或相对于施用所述组合之前增强的细胞溶解活性。
在本发明的方法的一些实施方案中，所述CD4和/或CD8T细胞展现提高的选自下组的细胞因子的释放：IFN-γ，TNF-α，和白介素。
在本发明的方法的一些实施方案中，所述CD4和/或CD8T细胞为效应记忆T细胞。在本发明的方法的一些实施方案中，所述CD4和/或CD8效应记忆T细胞特征在于γ-IFN+生成性CD4和/或CD8T细胞和/或增强的细胞溶解活性。在本发明的方法的一些实施方案中，所述CD4和/或CD8效应记忆T细胞特征在于具有CD44高CD62L低的表达。
在本发明的方法的一些实施方案中，所述癌症具有上升水平的T细胞浸润。
在一些实施方案中，本发明的方法可以进一步包括施用别的疗法。所述别的疗法可以为放射疗法，手术，化学疗法，基因疗法，DNA疗法，病毒疗法，RNA疗法，免疫疗法，骨髓移植，纳米疗法(nanotherapy)，单克隆抗体疗法，或前述疗法的组合。所述别的疗法可以为辅助或新辅助疗法的形式。在一些实施方案中，所述别的疗法为施用副作用限制剂(例如意图减轻治疗副作用的发生和/或严重性的药剂，诸如抗恶心剂等)。在一些实施方案中，所述别的疗法为放射疗法。在一些实施方案中，所述别的疗法为手术。在一些实施方案中，所述别的疗法可以为上文描述的一种或多种化疗剂。
可以在本发明的方法中使用下文描述的任何OX40结合激动剂和降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂。
在一些实施方案中，本文中描述的任何靶物(例如PD-1，PD-L1，PD-L2，CTLA-4，LAG3，TIM3，BTLA，VISTA，B7H4，CD96，B7-1，TIGIT，CD226，OX40，CD28，CD27，CD137，HVEM，GITR，MICA，ICOS，NKG2D，2B4，等)为人蛋白。
A.OX40结合激动剂
本文中提供的是一种用于在个体中治疗癌症或延迟癌症进展的方法，其包括与降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂组合对该个体施用有效量的OX40结合激动剂。本文中还提供的是一种用于在个体中降低或抑制癌症复发或癌症进展的方法，其包括与降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂组合对该个体施用有效量的OX40结合激动剂。本文中还提供的是一种用于在个体中治疗免疫相关疾病或延迟免疫相关疾病进展的方法，其包括与降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂组合对该个体施用有效量的OX40结合激动剂。本文中还提供的是一种用于在个体中降低或抑制免疫相关疾病进展的方法，其包括与降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂组合对该个体施用有效量的OX40结合激动剂。本文中还提供的是一种用于在个体中提高，增强或刺激免疫应答或功能的方法，其包括与降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂组合对该个体施用有效量的OX40结合激动剂。
OX40结合激动剂包括例如OX40激动性抗体(例如抗人OX40激动性抗体)，OX40L激动性片段，OX40寡聚受体，和OX40免疫粘附素。
在一些实施方案中，该OX40激动性抗体消减表达人OX40的细胞(例如CD4+效应T细胞，CD8+T细胞，和/或Treg细胞)，例如通过ADCC和/或吞噬进行。在一些实施方案中，该OX40激动性抗体以小于或等于约1nM(例如小于或等于约0.5nM，例如小于或等于约0.45nM，例如小于或等于约0.4nM，例如小于或等于约0.3nM)的亲和力结合人OX40。在一些实施方案中，该OX40激动性抗体的结合亲和力是使用放射免疫测定法测定的。在一些实施方案中，该OX40激动性抗体结合人OX40和食蟹猴OX40。在又一些实施方案中，对人OX40和食蟹猴OX40的结合是使用FACS测定法测定的。在一些实施方案中，对人OX40的结合具有小于或等于约1μg/ml(例如小于或等于约0.7μg/ml，例如小于或等于约0.5μg/ml，例如小于或等于约0.4μg/ml，例如小于或等于约0.3μg/ml，例如小于或等于约0.2μg/ml，例如小于或等于约0.1μg/ml)的EC50。在一些实施方案中，对食蟹猴OX40的结合具有小于或等于3μg/ml(例如小于或等于约2μg/ml，例如小于或等于约1.7μg/ml，例如小于或等于约1.5μg/ml，例如小于或等于约1.4μg/ml，例如小于或等于约1.3μg/ml，例如小于或等于约1.2μg/ml，例如小于或等于约1.1μg/ml，例如小于或等于约1.0μg/ml)的EC50。
在一些实施方案中，与该OX40激动性抗体处理之前的增殖和/或细胞因子生成相比，该OX40激动性抗体提高CD4+效应T细胞增殖和/或提高CD4+效应T细胞的细胞因子生成。在一些实施方案中，该细胞因子是干扰素-γ。
在一些实施方案中，该OX40激动性抗体提高记忆T细胞增殖和/或提高记忆细胞的细胞因子生成。在一些实施方案中，该细胞因子是干扰素-γ。
在一些实施方案中，该OX40激动性抗体抑制效应T细胞功能的Treg遏制。在一些实施方案中，该效应T细胞功能是效应T细胞增殖和/或细胞因子生成。在一些实施方案中，该效应T细胞是CD4+效应T细胞。
在一些实施方案中，该OX40激动性抗体提高表达OX40的靶细胞中的OX40信号转导。在一些实施方案中，OX40信号转导是通过监测NFkB下游信号传导检测的。
在一些实施方案中，该OX40激动性抗体于40℃处理1至4周，例如1周，2周，3周，或4周后是稳定的。在一些实施方案中，该OX40激动性抗体于40℃处理2周后是稳定的。
在一些实施方案中，包含变异IgG1Fc多肽的该OX40激动性抗体具有相对于包含天然序列IgG1Fc部分的该OX40激动性抗体降低的活性，该变异IgG1Fc多肽包含消除对人效应细胞的结合的突变。在一些实施方案中，该OX40激动性抗体包含包含DANA突变的变异Fc部分。
在一些实施方案中，抗人OX40拮抗性抗体功能需要抗体交联。
在一些实施方案中，该OX40激动性抗体包含(a)VH域，该VH域包含下述一种，两种，或三种：(i)包含氨基酸序列SEQ ID NO:22，28或29的HVR-H1，(ii)包含氨基酸序列SEQ IDNO:23，30，31，32，33或34的HVR-H2，和(iii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:24，35或39的HVR-H3；和/或下述一种，两种，或三种：(iv)包含氨基酸序列SEQ ID NO:25的HVR-L1，(v)包含氨基酸序列SEQ ID NO:26的HVR-L2，和(vi)包含氨基酸序列SEQ ID NO:27，42，43，44，45，46，47或48的HVR-L3。在某些实施方案中，该OX40激动性抗体包含(a)包含氨基酸序列SEQ IDNO:22的HVR-H1；(b)包含氨基酸序列SEQ ID NO:23的HVR-H2；(c)包含氨基酸序列SEQ IDNO:24的HVR-H3；(d)包含氨基酸序列SEQ ID NO:25的HVR-L1；(e)包含氨基酸序列SEQ IDNO:26的HVR-L2；和(f)包含氨基酸序列SEQ ID NO:27的HVR-L3。在其它实施方案中，该OX40激动性抗体包含(a)包含氨基酸序列SEQ ID NO:22的HVR-H1；(b)包含氨基酸序列SEQ IDNO:23的HVR-H2；(c)包含氨基酸序列SEQ ID NO:24的HVR-H3；(d)包含氨基酸序列SEQ IDNO:25的HVR-L1；(e)包含氨基酸序列SEQ ID NO:26的HVR-L2；和(f)包含氨基酸序列SEQ IDNO:46的HVR-L3。在另一个实施方案中，该OX40激动性抗体包含(a)包含氨基酸序列SEQ IDNO:22的HVR-H1；(b)包含氨基酸序列SEQ ID NO:23的HVR-H2；(c)包含氨基酸序列SEQ IDNO:24的HVR-H3；(d)包含氨基酸序列SEQ ID NO:25的HVR-L1；(e)包含氨基酸序列SEQ IDNO:26的HVR-L2；和(f)包含氨基酸序列SEQ ID NO:47的HVR-L3。
在一些实施方案中，该OX40激动性抗体包含VH序列，该VH序列与序列SEQ ID NO:76，78，80，82，84，86，88，90，92，94，96，98，100，102，104，106，108，110，112，114，116，118，120，128，134，或136具有至少80％，81％，82％，83％，84％，85％，86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，或99％序列同一性或具有序列SEQ IDNO:76，78，80，82，84，86，88，90，92，94，96，98，100，102，104，106，108，110，112，114，116，118，120，128，134，或136。
在一些实施方案中，该OX40激动性抗体包含VL，该VL与序列SEQ ID NO:77，79，81，83，85，87，89，91，93，95，97，99，101，103，105，107，109，111，113，115，117，119，121，129，135，或137具有至少80％，81％，82％，83％，84％，85％，86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，或99％序列同一性或具有序列SEQ ID NO:77，79，81，83，85，87，89，91，93，95，97，99，101，103，105，107，109，111，113，115，117，119，121，129，135，或137。
在一些实施方案中，该OX40激动性抗体包含VH序列，该VH序列与序列SEQ ID NO:76具有至少80％，81％，82％，83％，84％，85％，86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，或99％序列同一性或具有序列SEQ ID NO:76。在某些实施方案中，该OX40激动性抗体保留结合人OX40的能力。在一些实施方案中，在SEQ ID NO:76中替代，插入，和/或删除了总共1至20个氨基酸，例如，在SEQ ID NO:76中替代，插入，和/或删除了1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，或20个氨基酸。在某些实施方案中，该OX40激动性抗体包含包含一种，两种，或三种选自下述的HVR的VH：(a)包含氨基酸序列SEQ ID NO:22的HVR-H1，(b)包含氨基酸序列SEQ ID NO:23的HVR-H2，和(c)包含氨基酸序列SEQ ID NO:24的HVR-H3。
在一些实施方案中，该OX40激动性抗体包含VL，该VL与序列SEQ ID NO:77具有至少80％，81％，82％，83％，84％，85％，86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，或99％序列同一性，或具有序列SEQ ID NO:77。在一些实施方案中，该OX40激动性抗体保留结合人OX40的能力。在一些实施方案中，在SEQ ID NO:77中替代，插入，和/或删除了总共1至20个氨基酸，例如，在SEQ ID NO:77中替代，插入，和/或删除了1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，或20个氨基酸。在一些实施方案中，该OX40激动性抗体包含包含一种，两种，或三种选自下述的HVR的VL：(a)包含氨基酸序列SEQ ID NO:25的HVR-L1；(b)包含氨基酸序列SEQ ID NO:26的HVR-L2；和(c)包含氨基酸序列SEQ ID NO:27的HVR-L3。
在一些实施方案中，该OX40激动性抗体包含VH序列SEQ ID NO:76。在一些实施方案中，该OX40激动性抗体包含VL序列SEQ ID NO:77。在某些实施方案中，该OX40激动性抗体包含VH序列SEQ ID NO:76和VL序列SEQ ID NO:77。
在一些实施方案中，该OX40激动性抗体包含VH序列SEQ ID NO:114。在一些实施方案中，该OX40激动性抗体包含VL序列SEQ ID NO:115。在某些实施方案中，该OX40激动性抗体包含VH序列SEQ ID NO:114和VL序列SEQ ID NO:115。
在一些实施方案中，该OX40激动性抗体包含VH序列SEQ ID NO:116。在一些实施方案中，该OX40激动性抗体包含VL序列SEQ ID NO:117。在某些实施方案中，该OX40激动性抗体包含VH序列SEQ ID NO:116和VL序列SEQ ID NO:117。
表1提供上文提到的SEQ ID NO:22-117以及缺少信号肽的人OX40的序列(SEQ IDNO:21)的序列信息。
表1：涉及选定OX40激动性抗体的序列
在一些实施方案中，该OX40激动性抗体是美国专利No.7,550,140中描述的抗人OX40激动性抗体，通过援引将其完整收入本文。在一些实施方案中，该抗人OX40激动性抗体包含包含
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYTMNWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKDRYSQVHYALDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:200)的序列的重链和/或包含
DIVMTQSPDSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLDWYLQKAGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQQYYNHPTTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:201)的序列的轻链。在一些实施方案中，该抗体包含美国专利No.7,550,140中描述的抗体008的至少一种，两种，三种，四种，五种，或六种高变区(HVR)序列。在一些实施方案中，该抗体包含美国专利No.7,550,140中描述的抗体008的重链可变区序列和/或轻链可变区序列。
在一些实施方案中，该OX40激动性抗体是美国专利No.7,550,140中描述的抗人OX40激动性抗体。在一些实施方案中，该抗人OX40激动性抗体包含
DIQMTQSPDSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLDWYLQKAGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQQYYNHPTTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:202)的序列。在一些实施方案中，该抗体包含美国专利No.7,550,140中描述的抗体SC02008的至少一种，两种，三种，四种，五种，或六种高变区(HVR)序列。在一些实施方案中，该抗体包含美国专利No.7,550,140中描述的抗体SC02008的重链可变区序列和/或轻链可变区序列。
在一些实施方案中，该OX40激动性抗体是美国专利No.7,550,140中描述的抗人OX40激动性抗体。在一些实施方案中，该抗人OX40激动性抗体包含包含
EVQLVESGGGLVHPGGSLRLSCAGSGFTFSSYAMHWVRQAPGKGLEWVSAIGTGGGTYYADSVMGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARYDNVMGLYWFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:203)的序列的重链和/或包含
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPPAFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:204)的序列的轻链。在一些实施方案中，该抗体包含美国专利No.7,550,140中描述的抗体023的至少一种，两种，三种，四种，五种，或六种高变区(HVR)序列。在一些实施方案中，该抗体包含美国专利No.7,550,140中描述的抗体023的重链可变区序列和/或轻链可变区序列。
在一些实施方案中，该OX40激动性抗体是美国专利No.7,960,515中描述的抗人OX40激动性抗体，通过援引将其完整收入本文。在一些实施方案中，该抗人OX40激动性抗体包含包含
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYSMNWVRQAPGKGLEWVSYISSSSSTIDYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRDEDTAVYYCARESGWYLFDYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:205)的序列的重链可变区和/或包含
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPEKAPKSLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYNSYPPTFGGGTKVEIK(SEQ ID NO:206)的序列的轻链可变区。在一些实施方案中，该抗体包含美国专利No.7,960,515中描述的抗体11D4的至少一种，两种，三种，四种，五种，或六种高变区(HVR)序列。在一些实施方案中，该抗体包含美国专利No.7,960,515中描述的抗体11D4的重链可变区序列和/或轻链可变区序列。
在一些实施方案中，该OX40激动性抗体是美国专利No.7,960,515中描述的抗人OX40激动性抗体。在一些实施方案中，该抗人OX40激动性抗体包含包含
EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFDDYAMHWVRQAPGKGLEWVSGISWNSGSIGYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTALYYCAKDQSTADYYFYYGMDVWGQGTTVTVSS(SEQ ID NO:207)的序列的重链可变区和/或包含
EIVVTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPTFGQGTKVEIK(SEQ ID NO:208)的序列的轻链可变区。在一些实施方案中，该抗体包含美国专利No.7,960,515中描述的抗体18D8的至少一种，两种，三种，四种，五种，或六种高变区(HVR)序列。在一些实施方案中，该抗体包含美国专利No.7,960,515中描述的抗体18D8的重链可变区序列和/或轻链可变区序列。
在一些实施方案中，该OX40激动性抗体是WO 2012/027328中描述的抗人OX40激动性抗体，通过援引将其完整收入本文。在一些实施方案中，该抗人OX40激动性抗体包含包含
QVQLVQSGSELKKPGASVKVSCKASGYTFTDYSMHWVRQAPGQGLKWMGWINTETGEPTYADDFKGRFVFSLDTSVSTAYLQISSLKAEDTAVYYCANPYYDYVSYYAMDYWGQGTTVTVSS(SEQ ID NO:209)的序列的重链可变区和/或包含
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASYLYTGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQQHYSTPRTFGQGTKLEIK(SEQ ID NO:210)的序列的轻链可变区。在一些实施方案中，该抗体包含WO 2012/027328中描述的抗体hu106-222的至少一种，两种，三种，四种，五种，或六种高变区(HVR)序列。在一些实施方案中，该抗体包含WO2012/027328中描述的抗体hu106-222的重链可变区序列和/或轻链可变区序列。
在一些实施方案中，该OX40激动性抗体是WO 2012/027328中描述的抗人OX40激动性抗体。在一些实施方案中，该抗人OX40激动性抗体包含包含
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASEYEFPSHDMSWVRQAPGKGLELVAAINSDGGSTYYPDTMERRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARHYDDYYAWFAYWGQGTMVTVSS(SEQ ID NO:211)的序列的重链可变区和/或包含
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASKSVSTSGYSYMHWYQQKPGQAPRLLIYLASNLESGVPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQHSRELPLTFGGGTKVEIK(SEQ ID NO:212)的序列的轻链可变区。在一些实施方案中，该抗体包含WO 2012/027328中描述的抗体Hu119-122的至少一种，两种，三种，四种，五种或六种高变区(HVR)序列。在一些实施方案中，该抗体包含WO 2012/027328中描述的抗体Hu119-122的重链可变区序列和/或轻链可变区序列。
在一些实施方案中，该OX40激动性抗体是WO 2013/028231中描述的抗人OX40激动性抗体，通过援引将其完整收入本文。在一些实施方案中，该抗人OX40激动性抗体包含包含
MYLGLNYVFIVFLLNGVQSEVKLEESGGGLVQPGGSMKLSCAASGFTFSDAWMDWVRQSPEKGLEWVAEIRSKANNHATYYAESVNGRFTISRDDSKSSVYLQMNSLRAEDTGIYYCTWGEVFYFDYWGQGTTLTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYITCNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:213)的序列的重链和/或包含MRPSIQFLGLLLFWLHGAQCDIQMTQSPSSLSASLGGKVTITCKSSQDINKYIAWYQHKPGKGPRLLIHYTSTLQPGIPSRFSGSGSGRDYSFSISNLEPEDIATYYCLQYDNLLTFGAGTKLELKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:214)的序列的轻链。在一些实施方案中，该抗体包含WO 2013/028231中描述的抗体Mab CH119-43-1的至少一种，两种，三种，四种，五种，或六种高变区(HVR)序列。在一些实施方案中，该抗体包含WO 2013/028231中描述的抗体Mab CH119-43-1的重链可变区序列和/或轻链可变区序列。
在一些实施方案中，该OX40激动性抗体是WO 2013/038191中描述的抗人OX40激动性抗体，通过援引将其完整收入本文。在一些实施方案中，该抗人OX40激动性抗体包含包含
EVQLQQSGPELVKPGASVKMSCKASGYTFTSYVMHWVKQKPGQGLEWIGYINPYNDGTKYNEKFKGKATLTSDKSSSTAYMELSSLTSEDSAVYYCANYYGSSLSMDYWGQGTSVTVSS(SEQ ID NO:215)的序列的重链可变区和/或包含
DIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRASQDISNYLNWYQQKPDGTVKLLIYYTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFCQQGNTLPWTFGGGTKLEIKR(SEQ ID NO:216)的序列的轻链可变区。在一些实施方案中，该抗体包含WO 2013/038191中描述的抗体克隆20E5的至少一种，两种，三种，四种，五种，或六种高变区(HVR)序列。在一些实施方案中，该抗体包含WO 2013/038191中描述的抗体克隆20E5的重链可变区序列和/或轻链可变区序列。
在一些实施方案中，该OX40激动性抗体是WO 2013/038191中描述的抗人OX40激动性抗体。在一些实施方案中，该抗人OX40激动性抗体包含包含
EVQLQQSGPELVKPGASVKISCKTSGYTFKDYTMHWVKQSHGKSLEWIGGIYPNNGGSTYNQNFKDKATLTVDKSSSTAYMEFRSLTSEDSAVYYCARMGYHGPHLDFDVWGAGTTVTVSP(SEQ ID NO:217)的序列的重链可变区和/或包含
DIVMTQSHKFMSTSLGDRVSITCKASQDVGAAVAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRHTGVPDRFTGGGSGTDFTLTISNVQSEDLTDYFCQQYINYPLTFGGGTKLEIKR(SEQ ID NO:218)的序列的轻链可变区。在一些实施方案中，该抗体包含WO 2013/038191中描述的抗体克隆12H3的至少一种，两种，三种，四种，五种，或六种高变区(HVR)序列。在一些实施方案中，该抗体包含WO 2013/038191中描述的抗体克隆12H3的重链可变区序列和/或轻链可变区序列。
在一些实施方案中，该OX40激动性抗体是WO 2014/148895A1中描述的抗人OX40激动性抗体，通过援引将其完整收入本文。在一些实施方案中，该抗人OX40激动性抗体包含包含
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYVMHWVRQAPGQRLEWMGYINPYNDGTKYNEKFKGRVTITSDTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCANYYGSSLSMDYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:219)的序列的重链可变区和/或包含
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在一些实施方案中，该OX40激动性抗体是WO 2014/148895A1中描述的抗人OX40激动性抗体。在一些实施方案中，该抗人OX40激动性抗体包含包含
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYVMHWVRQAPGQRLEWMGYINPYNDGTKYNEKFKGRVTITSDTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCANYYGSSLSMDYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:219)的序列的重链可变区和/或包含
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在一些实施方案中，该OX40激动性抗体是WO 2014/148895A1中描述的抗人OX40激动性抗体。在一些实施方案中，该抗人OX40激动性抗体包含包含
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在一些实施方案中，该OX40激动性抗体是WO 2014/148895A1中描述的抗人OX40激动性抗体。在一些实施方案中，该抗人OX40激动性抗体包含包含
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在一些实施方案中，该OX40激动性抗体是WO 2014/148895A1中描述的抗人OX40激动性抗体。在一些实施方案中，该抗人OX40激动性抗体包含包含
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在一些实施方案中，该OX40激动性抗体是WO 2014/148895A1中描述的抗人OX40激动性抗体。在一些实施方案中，该抗人OX40激动性抗体包含包含
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在一些实施方案中，该OX40激动性抗体是L106BD(Pharmingen产品号340420)。在一些实施方案中，该抗体包含抗体L106(BD Pharmingen产品号340420)的至少一种，两种，三种，四种，五种或六种高变区(HVR)序列。在一些实施方案中，该抗体包含抗体L106(BDPharmingen产品号340420)的重链可变区序列和/或轻链可变区序列。
在一些实施方案中，该OX40激动性抗体是ACT35(Santa Cruz Biotechnology，目录号20073)。在一些实施方案中，该抗体包含抗体ACT35(Santa Cruz Biotechnology，目录号20073)的至少一种，两种，三种，四种，五种或六种高变区(HVR)序列。在一些实施方案中，该抗体包含抗体ACT35(Santa Cruz Biotechnology，目录号20073)的重链可变区序列和/或轻链可变区序列。
在一些实施方案中，该OX40激动性抗体是MEDI6469。在一些实施方案中，该抗体包含抗体MEDI6469的至少一种，两种，三种，四种，五种，或六种高变区(HVR)序列。在一些实施方案中，该抗体包含抗体MEDI6469的重链可变区序列和/或轻链可变区序列。
在一些实施方案中，该OX40激动性抗体是MEDI0562。在一些实施方案中，该抗体包含抗体MEDI0562的至少一种，两种，三种，四种，五种，或六种高变区(HVR)序列。在一些实施方案中，该抗体包含抗体MEDI0562的重链可变区序列和/或轻链可变区序列。
在一些实施方案中，该OX40激动性抗体是与上文所列任一OX40激动性抗体结合相同表位的激动性抗体。
对本文所述方法有用的OX40激动剂绝非意图限于抗体。涵盖非抗体OX40激动剂，而且是本领域公知的。
如上所述，OX40L(也称作CD134L)充当OX40的配体。因此，呈现部分或整个OX40L的激动剂可充当OX40激动剂。在一些实施方案中，OX40激动剂可包括一个或多个OX40L胞外域。OX40L胞外域的例子可包括OX40结合域。在一些实施方案中，OX40激动剂可以是可溶性形式的OX40L，其包括一个或多个OX40L胞外域但缺乏该蛋白质的其它，不溶性域，例如跨膜域。在一些实施方案中，OX40激动剂是包括能够结合OX40L的一个或多个OX40L胞外域的可溶性蛋白质。在一些实施方案中，OX40激动剂可连接至另一蛋白质域，例如为了提高其有效性，半衰期，或其它期望特征。在一些实施方案中，OX40激动剂可包括连接至免疫球蛋白Fc域的一个或多个OX40L胞外域。
在一些实施方案中，OX40激动剂可以是寡聚或多聚分子。例如，OX40激动剂可含有一个或多个容许蛋白质寡聚化的域(例如亮氨酸拉链域)。在一些实施方案中，OX40激动剂可包括连接至一个或多个亮氨酸拉链域的一个或多个OX40L胞外域。
在一些实施方案中，OX40激动剂可以是欧洲专利No.EP0672141B1中描述的任一OX40激动剂。
在一些实施方案中，OX40激动剂可以是三聚OX40L融合蛋白。例如，OX40激动剂可包括连接至免疫球蛋白Fc域和三聚化域(包括但不限于异亮氨酸拉链域)的一个或多个OX40L胞外域。
在一些实施方案中，OX40激动剂可以是国际公开文本No.WO2006/121810中描述的任一OX40激动剂，诸如OX40免疫粘附素。在一些实施方案中，该OX40免疫粘附素可以是三聚OX40-Fc蛋白。在一些实施方案中，该OX40激动剂是MEDI6383。
B.降低或抑制TIGIT表达和/或TIGIT活性的药剂
本文中提供的是一种用于在个体中治疗或延迟癌症进展的方法，其包括与降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂组合对该个体施用有效量的OX40结合激动剂。本文中还提供的是一种用于在个体中降低或抑制癌症复发或癌症进展的方法，其包括与降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂组合对该个体施用有效量的OX40结合激动剂。本文中还提供的是一种用于在个体中治疗免疫相关疾病或延迟免疫相关疾病进展的方法，其包括与降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂组合对该个体施用有效量的OX40结合激动剂。本文中还提供的是一种用于在个体中降低或抑制免疫相关疾病进展的方法，其包括与降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂组合对该个体施用有效量的OX40结合激动剂。本文中还提供的是一种用于在个体中提高，增强或刺激免疫应答或功能的方法，其包括与降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂组合对该个体施用有效量的OX40结合激动剂。
本文中还提供的是一种用于在个体中提高，增强，或刺激免疫应答或功能的方法，其包括与有效量的降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂和降低或抑制一种或多种别的免疫共抑制受体的药剂组合对该个体施用有效量的OX40结合激动剂。本文中还提供的是一种用于在个体中提高，增强，或刺激免疫应答或功能的方法，其包括与有效量的降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂和提高或活化一种或多种别的免疫共刺激受体的药剂组合对该个体施用有效量的OX40结合激动剂。
例如，降低或抑制TIGIT表达和/或TIGIT活性的药剂包括TIGIT表达和/或活性的拮抗剂，PVR表达和/或活性的拮抗剂，抑制和/或阻断TIGIT与PVR的相互作用的药剂，抑制和/或阻断TIGIT与PVRL2的相互作用的药剂，抑制和/或阻断TIGIT与PVRL3的相互作用的药剂，抑制和/或阻断由结合PVR的TIGIT介导的细胞内信号传导的药剂，抑制和/或阻断由结合PVRL2的TIGIT介导的细胞内信号传导的药剂，抑制和/或阻断由结合PVRL3的TIGIT介导的细胞内信号传导的药剂，和其组合。
在一些实施方案中，所述TIGIT表达和/或活性的拮抗剂包括小分子抑制剂，抑制性抗体或其抗原结合片段，适体，抑制性核酸，和抑制性多肽。
在一些实施方案中，所述PVR表达和/或活性的拮抗剂包括小分子抑制剂，抑制性抗体或其抗原结合片段，适体，抑制性核酸，和抑制性多肽。
在一些实施方案中，所述抑制和/或阻断TIGIT与PVR的相互作用的药剂包括小分子抑制剂，抑制性抗体或其抗原结合片段，适体，抑制性核酸，和抑制性多肽。
在一些实施方案中，所述抑制和/或阻断TIGIT与PVRL2的相互作用的药剂包括小分子抑制剂，抑制性抗体或其抗原结合片段，适体，抑制性核酸，和抑制性多肽。
在一些实施方案中，所述抑制和/或阻断TIGIT与PVRL3的相互作用的药剂包括小分子抑制剂，抑制性抗体或其抗原结合片段，适体，抑制性核酸，和抑制性多肽。
在一些实施方案中，所述抑制和/或阻断由结合PVR的TIGIT介导的细胞内信号传导的药剂包括小分子抑制剂，抑制性抗体或其抗原结合片段，适体，抑制性核酸，和抑制性多肽。
在一些实施方案中，所述抑制和/或阻断由结合PVRL2的TIGIT介导的细胞内信号传导的药剂包括小分子抑制剂，抑制性抗体或其抗原结合片段，适体，抑制性核酸，和抑制性多肽。
在一些实施方案中，所述抑制和/或阻断由结合PVRL3的TIGIT介导的细胞内信号传导的药剂包括小分子抑制剂，抑制性抗体或其抗原结合片段，适体，抑制性核酸，和抑制性多肽。
在一些实施方案中，所述TIGIT表达和/或活性的拮抗剂为选自反义多核苷酸，干扰RNA，催化RNA，和RNA-DNA嵌合物的抑制性核酸。
在一些实施方案中，所述TIGIT表达和/或活性的拮抗剂为抗TIGIT抗体或其抗原结合片段。
在本发明中有用的抗TIGIT抗体(包括含有此类抗体的组合物)，诸如那些记载于WO 2009/126688的抗TIGIT抗体可以与一种或多种OX40结合激动剂，诸如上文描述的那些组合使用。
本发明提供了抗TIGIT抗体。例示性的抗TIGIT抗体包括多克隆的，单克隆的，人源化的，双特异性的，和异源缀合的抗体，或其抗体片段(例如抗原结合片段)。在另一个实施方案中，抗TIGIT抗体为全长抗体，例如完整IgG抗体(例如完整IgG1抗体)或如本文中定义的其它抗体类或同种型。本领域普通技术人员会理解，本发明还提供针对其它多肽的抗体(即抗PVR抗体)，而且本文中具体关于抗TIGIT抗体的创建，生成，变化，使用的方法或其它方面的任何描述也会适用于对其它非TIGIT多肽特异性的抗体。
在一些实施方案中，生成了抗TIGIT抗体，它们是仓鼠抗小鼠抗体。两种此类抗体，10A7和1F4，特异性结合人TIGIT。使用标准技术测定了10A7抗体的轻和重链的氨基酸序列。此抗体的轻链序列为：
DIVMTQSPSSLAVSPGEKVTMTCKSSQSLYYSGVKENLLAWYQQKPGQSPKLLIYYASIRFTGVPDRFTGSGSGTDYTLTITSVQAEDMGQYFCQQGINNPLTFGDGTKLEIKR(SEQ ID NO:13)，且此抗体的重链序列为：
EVQLVESGGGLTQPGKSLKLSCEASGFTFSSFTMHWVRQSPGKGLEWVAFIRSGSGIVFYADAVRGRFTISRDNAKNLLFLQMNDLKSEDTAMYYCARRPLGHNTFDSWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:15)，其中每条链的互补决定区(CDR)以粗体正文呈现。如此，10A7轻链的HVR1具有序列KSSQSLYYSGVKENLLA(SEQ ID NO:1)，10A7轻链的HVR2具有序列ASIRFT(SEQ ID NO:2)，且10A7轻链的HVR3具有序列QQGINNPLT(SEQ ID NO:3)。10A7重链的HVR1具有序列GFTFSSFTMH(SEQ ID NO:4)，10A7重链的HVR2具有序列FIRSGSGIVFYADAVRG(SEQ ID NO:5)，且10A7重链的HVR3具有序列RPLGHNTFDS(SEQ ID NO:6)。
还测定了1F4抗体的轻和重链的氨基酸序列。此抗体的轻链序列为：
DVVLTQTPLSLSVSFGDQVSISCRSSQSLVNSYGNTFLSWYLHKPGQSPQLLIFGISNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISTIKPEDLGMYYCLQGTHQPPTFGPGTKLEVK(SEQ ID NO:14)，且此抗体的重链序列为：
EVQLQQSGPELVKPGTSMKISCKASGYSFTGHLMNWVKQSHGKNLEWIGLIIPYNGGTSYNQKFKGKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSDDSAVYFCSRGLRGFYAMDYWGQGTSVTVSS(SEQ ID NO:16)，其中每条链的互补决定区(HVR)以粗体正文呈现。如此，1F4轻链的HVR1具有序列RSSQSLVNSYGNTFLS(SEQ ID NO:7)，1F4轻链的HVR2具有序列GISNRFS(SEQ ID NO:8)，且1F4轻链的HVR3具有序列LQGTHQPPT(SEQ ID NO:9)。1F4重链的HVR1具有序列GYSFTGHLMN(SEQ ID NO:10)，1F4重链的HVR2具有序列LIIPYNGGTSYNQKFKG(SEQ ID NO:11)，且1F4重链的HVR3具有序列GLRGFYAMDY(SEQ IDNO:12)。
在一些实施方案中，所述抗TIGIT抗体或其抗原结合片段包含至少一种HVR(例如一种，两种，三种，四种，五种，或所有六种HVR)，其包含选自下述氨基酸序列的氨基酸序列：KSSQSLYYSGVKENLLA(SEQ ID NO:1)，ASIRFT(SEQ ID NO:2)，QQGINNPLT(SEQ ID NO:3)，GFTFSSFTMH(SEQ ID NO:4)，FIRSGSGIVFYADAVRG(SEQ ID NO:5)，RPLGHNTFDS(SEQ ID NO:6)，RSSQSLVNSYGNTFLS(SEQ ID NO:7)，GISNRFS(SEQ ID NO:8)，LQGTHQPPT(SEQ ID NO:9)，GYSFTGHLMN(SEQ ID NO:10)，LIIPYNGGTSYNQKFKG(SEQ ID NO:11)，和GLRGFYAMDY(SEQ IDNO:12)。
在一些实施方案中，所述抗TIGIT抗体或其抗原结合片段包含包含
DIVMTQSPSSLAVSPGEKVTMTCKSSQSLYYSGVKENLLAWYQQKPGQSPKLLIYYASIRFTGVPDRFTGSGSGTDYTLTITSVQAEDMGQYFCQQGINNPLTFGDGTKLEIKR(SEQ ID NO:13)或
DVVLTQTPLSLSVSFGDQVSISCRSSQSLVNSYGNTFLSWYLHKPGQSPQLLIFGISNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISTIKPEDLGMYYCLQGTHQPPTFGPGTKLEVK(SEQ ID NO:14)所示氨基酸序列的轻链。
在一些实施方案中，所述抗TIGIT抗体或其抗原结合片段包含包含
EVQLVESGGGLTQPGKSLKLSCEASGFTFSSFTMHWVRQSPGKGLEWVAFIRSGSGIVFYADAVRGRFTISRDNAKNLLFLQMNDLKSEDTAMYYCARRPLGHNTFDSWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:15)或
EVQLQQSGPELVKPGTSMKISCKASGYSFTGHLMNWVKQSHGKNLEWIGLIIPYNGGTSYNQKFKGKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSDDSAVYFCSRGLRGFYAMDYWGQGTSVTVSS(SEQ ID NO:16)所示氨基酸序列的重链。
在一些实施方案中，所述抗TIGIT抗体或其抗原结合片段包含包含
DIVMTQSPSSLAVSPGEKVTMTCKSSQSLYYSGVKENLLAWYQQKPGQSPKLLIYYASIRFTGVPDRFTGSGSGTDYTLTITSVQAEDMGQYFCQQGINNPLTFGDGTKLEIKR(SEQ ID NO:13)或
DVVLTQTPLSLSVSFGDQVSISCRSSQSLVNSYGNTFLSWYLHKPGQSPQLLIFGISNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISTIKPEDLGMYYCLQGTHQPPTFGPGTKLEVK(SEQ ID NO:14)所示氨基酸序列的轻链和包含
EVQLVESGGGLTQPGKSLKLSCEASGFTFSSFTMHWVRQSPGKGLEWVAFIRSGSGIVFYADAVRGRFTISRDNAKNLLFLQMNDLKSEDTAMYYCARRPLGHNTFDSWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:15)或
EVQLQQSGPELVKPGTSMKISCKASGYSFTGHLMNWVKQSHGKNLEWIGLIIPYNGGTSYNQKFKGKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSDDSAVYFCSRGLRGFYAMDYWGQGTSVTVSS(SEQ ID NO:16)所示氨基酸序列的重链。
在一些实施方案中，所述抗TIGIT抗体或其抗原结合片段选自人源化抗体，嵌合抗体，双特异性抗体，异源缀合抗体，和免疫毒素。
在一些实施方案中，所述抗TIGIT抗体或其抗原结合片段包含至少一种HVR(例如一种，两种，三种，四种，五种，或所有六种HVR)，其与下述序列具有至少80％序列同一性(例如至少80％，81％，82％，83％，84％，85％，86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，或99％序列同一性)或具有下述序列：KSSQSLYYSGVKENLLA(SEQ ID NO:1)，ASIRFT(SEQ ID NO:2)，QQGINNPLT(SEQ ID NO:3)，GFTFSSFTMH(SEQ IDNO:4)，FIRSGSGIVFYADAVRG(SEQ ID NO:5)，RPLGHNTFDS(SEQ ID NO:6)，RSSQSLVNSYGNTFLS(SEQ ID NO:7)，GISNRFS(SEQ ID NO:8)，LQGTHQPPT(SEQ ID NO:9)，GYSFTGHLMN(SEQ IDNO:10)，LIIPYNGGTSYNQKFKG(SEQ ID NO:11)，和/或GLRGFYAMDY(SEQ ID NO:12)。
在一些实施方案中，所述抗TIGIT抗体或其片段包含轻链和/或重链，该轻链与下述序列具有至少80％序列同一性(例如至少80％，81％，82％，83％，84％，85％，86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，或99％序列同一性)或具有下述序列：
DIVMTQSPSSLAVSPGEKVTMTCKSSQSLYYSGVKENLLAWYQQKPGQSPKLLIYYASIRFTGVPDRFTGSGSGTDYTLTITSVQAEDMGQYFCQQGINNPLTFGDGTKLEIKR(SEQ ID NO:13)或
DVVLTQTPLSLSVSFGDQVSISCRSSQSLVNSYGNTFLSWYLHKPGQSPQLLIFGISNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISTIKPEDLGMYYCLQGTHQPPTFGPGTKLEVK(SEQ ID NO:14)，该重链与下述序列具有至少80％序列同一性(例如至少80％，81％，82％，83％，84％，85％，86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，或99％序列同一性)或具有下述序列：
EVQLVESGGGLTQPGKSLKLSCEASGFTFSSFTMHWVRQSPGKGLEWVAFIRSGSGIVFYADAVRGRFTISRDNAKNLLFLQMNDLKSEDTAMYYCARRPLGHNTFDSWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:15)或
EVQLQQSGPELVKPGTSMKISCKASGYSFTGHLMNWVKQSHGKNLEWIGLIIPYNGGTSYNQKFKGKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSDDSAVYFCSRGLRGFYAMDYWGQGTSVTVSS(SEQ ID NO:16)。
在一些实施方案中，所述抗TIGIT抗体或其抗原结合片段与包含下述的六种HVR序列的集合之一的抗体相同表位：(a)KSSQSLYYSGVKENLLA(SEQ ID NO:1)，ASIRFT(SEQ IDNO:2)，QQGINNPLT(SEQ ID NO:3)，GFTFSSFTMH(SEQ ID NO:4)，FIRSGSGIVFYADAVRG(SEQ IDNO:5)，和RPLGHNTFDS(SEQ ID NO:6)；或(b)RSSQSLVNSYGNTFLS(SEQ ID NO:7)，GISNRFS(SEQ ID NO:8)，LQGTHQPPT(SEQ ID NO:9)，GYSFTGHLMN(SEQ ID NO:10)，LIIPYNGGTSYNQKFKG(SEQ ID NO:11)，和GLRGFYAMDY(SEQ ID NO:12)。
C.调控CD226表达和/或活性的药剂
本文中提供的是一种在个体中治疗癌症或延迟癌症进展的方法，其包括对该个体施用有效量的OX40结合激动剂和调控CD226表达和/或活性的药剂。本文中还提供的是一种用于在个体中降低或抑制癌症复发或癌症进展的方法，其包括对该个体施用有效量的OX40结合激动剂和调控CD226表达和/或活性的药剂。本文中还提供的是一种用于在个体中治疗免疫相关疾病或延迟免疫相关疾病进展的方法，其包括对该个体施用有效量的OX40结合激动剂和调控CD226表达和/或活性的药剂。本文中还提供的是一种用于在个体中降低或抑制免疫相关疾病进展的方法，其包括对该个体施用有效量的OX40结合激动剂和调控CD226表达和/或活性的药剂。本文中还提供的是一种在个体中提高，增强或刺激免疫应答或功能的方法，其通过对该个体施用有效量的OX40结合激动剂和调控CD226表达和/或活性的药剂。
例如，调控CD226表达和/或活性的药剂为能够提高和/或刺激CD226表达和/或活性，提高和/或刺激CD226与PVR，PVRL2，和/或PVRL3的相互作用，和提高和/或刺激由结合PVR，PVRL2，和/或PVRL3的CD226介导的细胞内信号传导的药剂。在一些实施方案中，能够提高和/或刺激CD226表达和/或活性的药剂为提高和/或刺激CD226表达和/或活性的药剂。在一些实施方案中，能够提高和/或刺激CD226与PVR，PVRL2，和/或PVRL3的相互作用的药剂为提高和/或刺激CD226与PVR，PVRL2，和/或PVRL3的相互作用的药剂。在一些实施方案中，能够提高和/或刺激由结合PVR，PVRL2，和/或PVRL3的CD226介导的细胞内信号传导的药剂为提高和/或刺激由结合PVR，PVRL2，和/或PVRL3的CD226介导的细胞内信号传导的药剂。
在一些实施方案中，所述调控CD226表达和/或活性的药剂选自抑制和/或阻断CD226与TIGIT的相互作用的药剂，TIGIT表达和/或活性的拮抗剂，PVR表达和/或活性的拮抗剂，抑制和/或阻断TIGIT与PVR的相互作用的药剂，抑制和/或阻断TIGIT与PVRL2的相互作用的药剂，抑制和/或阻断TIGIT与PVRL3的相互作用的药剂，抑制和/或阻断由结合PVR的TIGIT介导的细胞内信号传导的药剂，抑制和/或阻断由结合PVRL2的TIGIT介导的细胞内信号传导的药剂，抑制和/或阻断由结合PVRL3的TIGIT介导的细胞内信号传导的药剂，和其组合。在一些实施方案中，所述抑制和/或阻断CD226与TIGIT的相互作用的药剂选自小分子抑制剂，抑制性抗体或其抗原结合片段，适体，抑制性核酸，和抑制性多肽。在一些实施方案中，所述抑制和/或阻断CD226与TIGIT的相互作用的药剂为抗TIGIT抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，所述抑制和/或阻断CD226与TIGIT的相互作用的药剂为选自反义多核苷酸，干扰RNA，催化RNA，和RNA-DNA嵌合物的抑制性核酸。
在一些实施方案中，所述TIGIT表达和/或活性的拮抗剂为小分子抑制剂，抑制性抗体或其抗原结合片段，适体，抑制性核酸，和抑制性多肽。在一些实施方案中，所述TIGIT表达和/或活性的拮抗剂为抗TIGIT抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，所述TIGIT表达和/或活性的拮抗剂为选自反义多核苷酸，干扰RNA，催化RNA，和RNA-DNA嵌合物的抑制性核酸。在一些实施方案中，所述PVR表达和/或活性的拮抗剂为小分子抑制剂，抑制性抗体或其抗原结合片段，适体，抑制性核酸，和抑制性多肽。在一些实施方案中，所述抑制和/或阻断TIGIT与PVR的相互作用的药剂为小分子抑制剂，抑制性抗体或其抗原结合片段，适体，抑制性核酸，和抑制性多肽。在一些实施方案中，所述抑制和/或阻断TIGIT与PVRL2的相互作用的药剂为小分子抑制剂，抑制性抗体或其抗原结合片段，适体，抑制性核酸，和抑制性多肽。在一些实施方案中，所述抑制和/或阻断TIGIT与PVRL3的相互作用的药剂为小分子抑制剂，抑制性抗体或其抗原结合片段，适体，抑制性核酸，和抑制性多肽。在一些实施方案中，所述抑制和/或阻断由结合PVR的TIGIT介导的细胞内信号传导的药剂为小分子抑制剂，抑制性抗体或其抗原结合片段，适体，抑制性核酸，和抑制性多肽。在一些实施方案中，所述抑制和/或阻断由结合PVRL2的TIGIT介导的细胞内信号传导的药剂为小分子抑制剂，抑制性抗体或其抗原结合片段，适体，抑制性核酸，和抑制性多肽。在一些实施方案中，所述抑制和/或阻断由结合PVRL3的TIGIT介导的细胞内信号传导的药剂为小分子抑制剂，抑制性抗体或其抗原结合片段，适体，抑制性核酸，和抑制性多肽。
在一些实施方案中，所述TIGIT表达和/或活性的拮抗剂包括小分子抑制剂，抑制性抗体或其抗原结合片段，适体，抑制性核酸，和抑制性多肽。在一些实施方案中，所述PVR表达和/或活性的拮抗剂包括小分子抑制剂，抑制性抗体或其抗原结合片段，适体，抑制性核酸，和抑制性多肽。在一些实施方案中，所述抑制由结合PVR的TIGIT介导的细胞内信号传导的药剂选自下组：小分子抑制剂，抑制性抗体或其抗原结合片段，适体，抑制性核酸，和抑制性多肽。在一些实施方案中，所述TIGIT表达和/或活性的拮抗剂为抗TIGIT抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，所述抗TIGIT抗体或其抗原结合片段结合与包含下述的六种HVR序列的集合之一的抗体相同表位：(a)KSSQSLYYSGVKENLLA(SEQ ID NO:1)，ASIRFT(SEQID NO:2)，QQGINNPLT(SEQ ID NO:3)，GFTFSSFTMH(SEQ ID NO:4)，FIRSGSGIVFYADAVRG(SEQID NO:5)，和RPLGHNTFDS(SEQ ID NO:6)；或(b)RSSQSLVNSYGNTFLS(SEQ ID NO:7)，GISNRFS(SEQ ID NO:8)，LQGTHQPPT(SEQ ID NO:9)，GYSFTGHLMN(SEQ ID NO:10)，LIIPYNGGTSYNQKFKG(SEQ ID NO:11)，和GLRGFYAMDY(SEQ ID NO:12)。在一些实施方案中，所述TIGIT表达和/或活性的拮抗剂为选自反义多核苷酸，干扰RNA，催化RNA，和RNA-DNA嵌合物的抑制性核酸。
D.用于免疫调节性抗体疗法的T细胞靶物的组合
在经由TCR的特异性抗原识别以外，T细胞活化经由由共刺激受体提供的正和负信号的平衡受到调节。这些表面蛋白通常是TNF受体或B7超家族的任一的成员。活化性共刺激受体或其配体包括CD226，CD28，OX40，GITR，CD137，CD27，HVEM，MICA，ICOS，NKG2D，和2B4。抑制性共刺激受体包括CTLA-4，PD-L1，PD-1，TIM-3，BTLA，VISTA，LAG-3，B7H4，和CD96。针对活化性共刺激分子的激动性抗体和针对负共刺激分子的阻断性抗体可增强T细胞刺激以促进肿瘤破坏。
本文中提供的是一种在个体中提高，增强或刺激免疫应答或功能的方法，其通过对该个体施用有效量的降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂和降低或抑制一种或多种别的免疫共抑制受体的药剂。在一些实施方案中，所述一种或多种别的免疫共抑制受体选自PD-L1，PD-1，CTLA-4，LAG3，TIM3，BTLA，VISTA，B7H4，和CD96。在一些实施方案中，所述一种或多种别的免疫共抑制受体选自PD-L1，PD-1，CTLA-4，LAG3，和TIM3。
本文中还提供的是一种在个体中提高，增强或刺激免疫应答或功能的方法，其通过对该个体施用有效量的降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂和提高或活化一种或多种别的免疫共刺激受体的药剂。在一些实施方案中，所述一种或多种别的免疫共刺激受体或其配体选自CD226，CD28，CD27，CD137，HVEM，GITR，MICA，ICOS，NKG2D，和2B4。在一些实施方案中，所述一种或多种别的免疫共刺激受体选自CD226，CD27，CD137，HVEM和GITR。在一些实施方案中，所述一种或多种别的免疫共刺激受体为CD27。
E.激动性和拮抗性抗体
如上所述，供本发明的方法中使用的激动剂和拮抗剂可以是抗体(例如OX40激动性抗体，抗TIGIT阻断性抗体，抗PVR/PVRL2/PVRL3阻断性抗体，特异性结合免疫共抑制性受体的抗体(例如阻断性抗体)，和特异性结合免疫共刺激性受体的抗体(例如激动性抗体))。明确涵盖，供上文列举的任何实施方案中使用的此类抗体可以具有单独的或组合的下文1-7节描述的任何特征。
1.抗体亲和力
在某些实施方案中，本文中提供的抗体具有≤1μM，≤100nM，≤10nM，≤1nM，≤0.1nM，≤0.01nM，或≤0.001nM的解离常数(Kd)(例如10-8M或更少，例如10-8M至10-13M，例如，10-9M至10-13M)。
在一个实施方案中，Kd是通过放射性标记抗原结合测定法(RIA)来测量的。在一个实施方案中，用Fab型式的感兴趣抗体及其抗原实施RIA。例如，通过在存在未标记抗原的滴定系列的情况中用最小浓度的(125I)标记抗原平衡Fab，然后用抗Fab抗体包被板捕捉结合的抗原来测量Fab对抗原的溶液结合亲和力(见例如Chen等,J.Mol.Biol.293:865-881(1999))。为了建立测定法的条件，将多孔板(Thermo Scientific)用50mM碳酸钠(pH 9.6)中的5μg/ml捕捉用抗Fab抗体(Cappel Labs)包被过夜，随后用PBS中的2％(w/v)牛血清清蛋白于室温(约23℃)封闭2-5小时。在非吸附板(Nunc#269620)中，将100pM或26pM[125I]-抗原与连续稀释的感兴趣Fab(例如与Presta等,Cancer Res.57:4593-4599(1997)中抗VEGF抗体，Fab-12的评估一致)混合。然后将感兴趣的Fab温育过夜；然而，温育可持续更长时间(例如约65小时)以确保达到平衡。此后，将混合物转移至捕捉板，于室温温育(例如1小时)。然后除去溶液，并用PBS中的0.1％聚山梨酯20洗板8次。平板干燥后，加入150μl/孔闪烁液(MICROSCINT-20TM；Packard)，然后在TOPCOUNTTM伽马计数器(Packard)上对平板计数10分钟。选择各Fab给出小于或等于最大结合之20％的浓度用于竞争性结合测定法。
依照另一个实施方案，Kd是使用表面等离振子共振测定法测量的。例如，于25℃使用固定化抗原CM5芯片在约10个响应单位(RU)使用或(BIAcore,Inc.,Piscataway,NJ)实施测定法。在一个实施方案中，依照供应商的用法说明书用盐酸N-乙基-N’-(3-二甲氨基丙基)-碳二亚胺(EDC)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)活化羧甲基化右旋糖苷生物传感器芯片(CM5,BIACORE,Inc.)。将抗原用10mM乙酸钠pH 4.8稀释至5μg/ml(约0.2μM)，然后以5μl/分钟的流速注射以获得约10个响应单位(RU)的偶联蛋白质。注入抗原后，注入1M乙醇胺以封闭未反应基团。为了进行动力学测量，于25℃以约25μl/分钟的流速注入在含0.05％聚山梨酯20(TWEEN-20TM)表面活性剂的PBS(PBST)中两倍连续稀释的Fab(0.78nM至500nM)。使用简单一对一朗格缪尔(Langmuir)结合模型(Evaluation Software version 3.2)通过同时拟合结合和解离传感图计算结合速率(kon)和解离速率(koff)。平衡解离常数(Kd)以比率kon/koff计算。见例如Chen等,J.Mol.Biol.293:865-881(1999)。如果根据上文表面等离振子共振测定法，结合速率超过106M-1S-1，那么结合速率可使用荧光淬灭技术来测定，即根据分光计诸如配备了断流装置的分光光度计(Aviv Instruments)或8000系列SLM-AMINCOTM分光光度计(ThermoSpectronic)中用搅拌比色杯的测量，在存在浓度渐增的抗原的情况中，测量PBSpH 7.2中20nM抗抗原抗体(Fab形式)于25℃的荧光发射强度(激发＝295nm；发射＝340nm，16nm带通)的升高或降低。
2.抗体片段
在某些实施方案中，本文中提供的抗体是抗体片段。抗体片段包括但不限于Fab，Fab’，Fab’-SH，F(ab’)2，Fv，和scFv片段，及下文所描述的其它片段。关于某些抗体片段的综述，见Hudson等,Nat.Med.9:129-134(2003)。关于scFv片段的综述，见例如Pluckthün,于The Pharmacology of Monoclonal Antibodies,第113卷,Rosenburg和Moore编,(Springer-Verlag,New York),第269-315页(1994)；还可见WO 93/16185；及美国专利No.5,571,894和5,587,458。关于包含补救受体结合表位残基，并且具有延长的体内半衰期的Fab和F(ab’)2片段的讨论，见美国专利No.5,869,046。
双抗体是具有两个抗原结合位点的抗体片段，其可以是二价的或双特异性的。见例如EP 404,097；WO 1993/01161；Hudson等,Nat.Med.9:129-134(2003)；及Hollinger等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:6444-6448(1993)。三抗体和四抗体也记载于Hudson等,Nat.Med.9:129-134(2003)。
单域抗体是包含抗体的整个或部分重链可变域或整个或部分轻链可变域的抗体片段。在某些实施方案中，单域抗体是人单域抗体(Domantis,Inc.,Waltham,MA；见例如美国专利No.6,248,516B1)。
可以通过多种技术，包括但不限于对完整抗体的蛋白水解消化及重组宿主细胞(例如大肠杆菌或噬菌体)的生成来生成抗体片段，如本文中所描述的。
3.嵌合抗体和人源化抗体
在某些实施方案中，本文中提供的抗体是嵌合抗体。某些嵌合抗体记载于例如美国专利No.4,816,567；及Morrison等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,81:6851-6855(1984))。在一个例子中，嵌合抗体包含非人可变区(例如，自小鼠，大鼠，仓鼠，家兔，或非人灵长类，诸如猴衍生的可变区)和人恒定区。在又一个例子中，嵌合抗体是“类转换的”抗体，其中类或亚类已经自亲本抗体的类或亚类改变。嵌合抗体包括其抗原结合片段。
在某些实施方案中，嵌合抗体是人源化抗体。通常，将非人抗体人源化以降低对人的免疫原性，同时保留亲本非人抗体的特异性和亲和力。一般地，人源化抗体包含一个或多个可变域，其中HVR，例如CDR(或其部分)自非人抗体衍生，而FR(或其部分)自人抗体序列衍生。任选地，人源化抗体还会至少包含人恒定区的一部分。在一些实施方案中，将人源化抗体中的一些FR残基用来自非人抗体(例如衍生HVR残基的抗体)的相应残基替代，例如以恢复或改善抗体特异性或亲和力。
人源化抗体及其生成方法综述于例如Almagro和Fransson,Front.Biosci.13:1619-1633(2008)，并且进一步记载于例如Riechmann等,Nature332:323-329(1988)；Queen等,Proc.Nat’l Acad.Sci.USA 86:10029-10033(1989)；美国专利No.5,821,337,7,527,791,6,982,321和7,087,409；Kashmiri等,Methods 36:25-34(2005)(描述了特异性决定区(SDR)嫁接)；Padlan,Mol.Immunol.28:489-498(1991)(描述了“重修表面”)；Dall’Acqua等,Methods36:43-60(2005)(描述了“FR改组”)；及Osbourn等,Methods 36:61-68(2005)和Klimka等,Br.J.Cancer,83:252-260(2000)(描述了FR改组的“引导选择”方法)。
可以用于人源化的人框架区包括但不限于：使用“最佳拟合(best-fit)”方法选择的框架区(见例如Sims等,J.Immunol.151:2296(1993))；自轻或重链可变区的特定亚组的人抗体的共有序列衍生的框架区(见例如Carter等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,89:4285(1992)；及Presta等,J.Immunol.,151:2623(1993))；人成熟的(体细胞突变的)框架区或人种系框架区(见例如Almagro和Fransson,Front.Biosci.13:1619-1633(2008))；和通过筛选FR文库衍生的框架区(见例如Baca等,J.Biol.Chem.272:10678-10684(1997)及Rosok等,J.Biol.Chem.271:22611-22618(1996))。
4.人抗体
在某些实施方案中，本文中提供的抗体是人抗体。可以使用本领域中已知的多种技术来生成人抗体。一般地，人抗体记载于van Dijk和van de Winkel,Curr.Opin.Pharmacol.5:368-74(2001)及Lonberg,Curr.Opin.Immunol.20:450-459(2008)。
可以通过对转基因动物施用免疫原来制备人抗体，所述转基因动物已经修饰为响应抗原性攻击而生成完整人抗体或具有人可变区的完整抗体。此类动物通常含有所有或部分人免疫球蛋白基因座，其替换内源免疫球蛋白基因座，或者其在染色体外存在或随机整合入动物的染色体中。在此类转基因小鼠中，一般已经将内源免疫球蛋白基因座灭活。关于自转基因动物获得人抗体的方法的综述，见Lonberg,Nat.Biotech.23:1117-1125(2005)。还可见例如美国专利No.6,075,181和6,150,584，其描述了XENOMOUSETM技术；美国专利No.5,770,429，其描述了技术；美国专利No.7,041,870，其描述了K-M技术，和美国专利申请公开文本No.US 2007/0061900，其描述了技术)。可以例如通过与不同人恒定区组合进一步修饰来自由此类动物生成的完整抗体的人可变区。
也可以通过基于杂交瘤的方法生成人抗体。已经描述了用于生成人单克隆抗体的人骨髓瘤和小鼠-人异骨髓瘤细胞系(见例如Kozbor J.Immunol.,133:3001(1984)；Brodeur等,Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications,第51-63页(Marcel Dekker,Inc.,New York,1987)；及Boerner等,J.Immunol.,147:86(1991))。经由人B细胞杂交瘤技术生成的人抗体也记载于Li等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,103:3557-3562(2006)。其它方法包括那些例如记载于美国专利No.7,189,826(其描述了自杂交瘤细胞系生成单克隆人IgM抗体)和Ni,Xiandai Mianyixue,26(4):265-268(2006)(其描述了人-人杂交瘤)的。人杂交瘤技术(Trioma技术)也记载于Vollmers和Brandlein,Histologyand Histopathology,20(3):927-937(2005)及Vollmers和Brandlein,Methods andFindings in Experimental and Clinical Pharmacology,27(3):185-91(2005)。
也可以通过分离自人衍生的噬菌体展示文库选择的Fv克隆可变域序列生成人抗体。然后，可以将此类可变域序列与期望的人恒定域组合。下文描述了自抗体文库选择人抗体的技术。
5.文库衍生的抗体
可以通过对组合文库筛选具有期望的一种或多种活性的抗体来分离本发明的抗体。例如，用于生成噬菌体展示文库并对此类文库筛选拥有期望结合特征的抗体的多种方法是本领域中已知的。此类方法综述于例如Hoogenboom等,于Methods in MolecularBiology 178:1-37(O’Brien等编,Human Press,Totowa,NJ,2001)，并且进一步记载于例如McCafferty等,Nature 348∶552-554；Clackson等,Nature 352:624-628(1991)；Marks等,J.Mol.Biol.222：581-597(1992)；Marks和Bradbury,于Methods in MolecularBiology248:161-175(Lo编,Human Press,Totowa,NJ,2003)；Sidhu等,J.Mol.Biol.338(2):299-310(2004)；Lee等,J.Mol.Biol.340(5):1073-1093(2004)；Fellouse,Proc.Natl.Acad.Sci.USA101(34):12467-12472(2004)；及Lee等,J.Immunol.Methods 284(1-2):119-132(2004)。
在某些噬菌体展示方法中，将VH和VL基因的全集分别通过聚合酶链式反应(PCR)克隆，并在噬菌体文库中随机重组，然后可以对所述噬菌体文库筛选抗原结合噬菌体，如记载于Winter等,Ann.Rev.Immunol.,12:433-455(1994)的。噬菌体通常以单链Fv(scFv)片段或以Fab片段展示抗体片段。来自经免疫的来源的文库提供针对免疫原的高亲和力抗体，而不需要构建杂交瘤。或者，可以(例如自人)克隆天然全集以在没有任何免疫的情况中提供针对一大批非自身和还有自身抗原的抗体的单一来源，如由Griffiths等,EMBO J,12:725-734(1993)描述的。最后，也可以通过自干细胞克隆未重排的V基因区段，并使用含有随机序列的PCR引物编码高度可变的CDR3区并在体外实现重排来合成生成未免疫文库，如由Hoogenboom和Winter,J.Mol.Biol.,227:381-388(1992)所描述的。描述人抗体噬菌体文库的专利公开文本包括例如：美国专利No.5,750,373，和美国专利公开文本No.2005/0079574,2005/0119455,2005/0266000,2007/0117126,2007/0160598,2007/0237764,2007/0292936和2009/0002360。
认为自人抗体文库分离的抗体或抗体片段是本文中的人抗体或人抗体片段。
6.多特异性抗体
在上述方面任一中，本文中提供的抗体是多特异性抗体，例如双特异性抗体。多特异性抗体是对至少两种不同位点具有结合特异性的单克隆抗体。在某些实施方案中，双特异性抗体可以结合TIGIT或OX40的两种不同表位。在某些实施方案中，结合特异性之一针对OX40，而另一针对任何其它抗原(例如第二生物学分子，诸如TIGIT)。因而，双特异性抗体可以具有针对OX40和TIGIT；OX40和CD226；OX40和PVR；OX40和PVRL2；或OX40和PVRL3的结合特异性，其中双特异性抗体优选是针对OX40的激动性抗体和针对其第二靶物的拮抗性抗体。在一些实施方案中，双特异性抗体可以具有针对OX40和PD-L1；OX40和PD-1；OX40和CTLA-4；OX40和LAG3；OX40和TIM3；OX40和BTLA；OX40和VISTA；OX40和B7H4；或OX40和CD96的结合特异性，其中双特异性抗体优选是针对OX40的激动性抗体和针对其第二靶物的拮抗性抗体。在其它实施方案中，双特异性抗体可以具有针对OX40和CD226；OX40和CD28；OX40和CD27；OX40和CD137；OX40和HVEM；OX40和GITR；OX40和MICA；OX40和ICOS；OX40和NKG2D；或OX40和2B4的结合特异性，其中双特异性抗体优选是针对OX40和针对其第二靶物的激动性抗体。
在一些实施方案中，双特异性抗体的结合特异性之一针对TIGIT，而另一针对另一种抗原。例如，双特异性抗体可以具有针对TIGIT和CD226；TIGIT和PVR；TIGIT和PVRL2；或TIGIT和PVRL3的结合特异性，其中双特异性抗体优选是针对TIGIT和针对其第二靶物的拮抗性抗体。在一些实施方案中，双特异性抗体可以具有针对TIGIT和PD-L1；TIGIT和PD-1；TIGIT和CTLA-4；TIGIT和LAG3；TIGIT和TIM3；TIGIT和BTLA；TIGIT和VISTA；TIGIT和B7H4；或TIGIT和CD96的结合特异性，其中双特异性抗体优选是针对TIGIT和针对其第二靶物的拮抗性抗体。在其它实施方案中，双特异性抗体可以具有针对TIGIT和CD226；TIGIT和CD28；TIGIT和CD27；TIGIT和CD137；TIGIT和HVEM；TIGIT和GITR；TIGIT和MICA；TIGIT和ICOS；TIGIT和NKG2D；或TIGIT和2B4的结合特异性，其中双特异性抗体优选是针对TIGIT的拮抗性抗体和针对其第二靶物的激动性抗体。在其它实施方案中，双特异性抗体可以具有针对TIGIT的结合特异性，性质上不是拮抗性的(即双特异性抗体不具有作为TIGIT拮抗剂的作用)。
7.抗体变体
在某些实施方案中，涵盖本发明的抗体的氨基酸序列变体。例如，可以期望改善抗体的结合亲和力和/或其它生物学特性。可以通过将合适的修饰引入编码抗体的核苷酸序列中，或者通过肽合成来制备抗体的氨基酸序列变体。此类修饰包括例如对抗体的氨基酸序列内的残基的删除，和/或插入和/或替代。可以进行删除，插入，和替代的任何组合以得到最终的构建体，只要最终的构建体拥有期望的特征，例如，抗原结合。
I.替代，插入，和删除变体
在某些实施方案中，提供了具有一处或多处氨基酸替代的抗体变体。替代诱变感兴趣的位点包括HVR和FR。保守替代在表2中在“优选的替代”的标题下显示。更实质的变化在表2中在“例示性替代”的标题下提供，并且如下文参照氨基酸侧链类别进一步描述的。可以将氨基酸替代引入感兴趣的抗体中，并且对产物筛选期望的活性，例如保留/改善的抗原结合，降低的免疫原性，或改善的ADCC或CDC。
表2：例示性的和优选的氨基酸替代
依照共同的侧链特性，氨基酸可以如下分组：
(1)疏水性的：正亮氨酸,Met,Ala,Val,Leu,Ile；
(2)中性，亲水性的：Cys,Ser,Thr,Asn,Gln；
(3)酸性的：Asp,Glu；
(4)碱性的：His,Lys,Arg；
(5)影响链取向的残基：Gly,Pro；
(6)芳香族的：Trp,Tyr,Phe。
非保守替代会需要用这些类别之一的成员替换另一个类别的。
一类替代变体牵涉替代亲本抗体(例如人源化或人抗体)的一个或多个高变区残基。一般地，为进一步研究选择的所得变体相对于亲本抗体会具有某些生物学特性的改变(例如改善)(例如升高的亲和力，降低的免疫原性)和/或会基本上保留亲本抗体的某些生物学特性。例示性的替代变体是亲和力成熟的抗体，其可以例如使用基于噬菌体展示的亲和力成熟技术诸如本文中所描述的那些技术来方便地生成。简言之，将一个或多个HVR残基突变，并将变体抗体在噬菌体上展示，并对其筛选特定的生物学活性(例如结合亲和力)。
可以对HVR做出变化(例如，替代)，例如以改善抗体亲和力。可以对HVR“热点”，即由在体细胞成熟过程期间以高频率经历突变的密码子编码的残基(见例如Chowdhury,Methods Mol.Biol.207:179-196(2008))，和/或接触抗原的残基做出此类变化，其中对所得的变体VH或VL测试结合亲和力。通过次级文库的构建和再选择进行的亲和力成熟已经记载于例如Hoogenboom等,于Methods in Molecular Biology 178:1-37(O’Brien等编,Human Press,Totowa,NJ,(2001))。在亲和力成熟的一些实施方案中，通过多种方法(例如，易错PCR，链改组，或寡核苷酸指导的诱变)将多样性引入为成熟选择的可变基因。然后，创建次级文库。然后，筛选文库以鉴定具有期望的亲和力的任何抗体变体。另一种引入多样性的方法牵涉HVR指导的方法，其中将几个HVR残基(例如，一次4-6个残基)随机化。可以例如使用丙氨酸扫描诱变或建模来特异性鉴定牵涉抗原结合的HVR残基。特别地，经常靶向CDR-H3和CDR-L3。
在某些实施方案中，可以在一个或多个HVR内发生替代，插入，或删除，只要此类变化不实质性降低抗体结合抗原的能力。例如，可以对HVR做出保守变化(例如，保守替代，如本文中提供的)，其不实质性降低结合亲和力。例如，此类变化可以在HVR中的抗原接触残基以外。在上文提供的变体VH和VL序列的某些实施方案中，每个HVR是未改变的，或者含有不超过1，2或3处氨基酸替代。
一种可用于鉴定抗体中可以作为诱变靶位的残基或区域的方法称作“丙氨酸扫描诱变”，如由Cunningham和Wells(1989)Science,244:1081-1085所描述的。在此方法中，将残基或靶残基的组(例如，带电荷的残基诸如arg，asp，his，lys，和glu)鉴定，并用中性或带负电荷的氨基酸(例如，丙氨酸或多丙氨酸)替换以测定抗体与抗原的相互作用是否受到影响。可以在对初始替代表明功能敏感性的氨基酸位置引入进一步的替代。或者/另外，利用抗原-抗体复合物的晶体结构来鉴定抗体与抗原间的接触点。作为替代的候选，可以靶向或消除此类接触残基和邻近残基。可以筛选变体以确定它们是否含有期望的特性。
氨基酸序列插入包括长度范围为1个残基至含有100或更多个残基的多肽的氨基和/或羧基端融合，及单个或多个氨基酸残基的序列内插入。末端插入的例子包括具有N端甲硫氨酰基残基的抗体。抗体分子的其它插入变体包括抗体的N或C端与酶(例如对于ADEPT)或延长抗体的血清半衰期的多肽的融合物。
II.糖基化变体
在某些实施方案中，可以改变本发明的抗体以提高或降低抗体糖基化的程度。可以通过改变氨基酸序列，使得创建或消除一个或多个糖基化位点来方便地实现对本发明的抗体的糖基化位点的添加或删除。
在抗体包含Fc区的情况中，可以改变其附着的碳水化合物。由哺乳动物细胞生成的天然抗体通常包含分支的，双触角寡糖，其一般通过N连接附着于Fc区的CH2域的Asn297。见例如Wright等,TIBTECH 15:26-32(1997)。寡糖可以包括各种碳水化合物，例如，甘露糖，N-乙酰葡糖胺(GlcNAc)，半乳糖，和唾液酸，以及附着于双触角寡糖结构“主干”中的GlcNAc的岩藻糖。在一些实施方案中，可以对本发明抗体中的寡糖进行修饰以创建具有某些改善的特性的抗体变体。
在一个实施方案中，提供了抗体变体，其具有缺乏附着(直接或间接)于Fc区的岩藻糖的碳水化合物结构。例如，此类抗体中的岩藻糖量可以是1％至80％，1％至65％，5％至65％或20％至40％。通过相对于附着于Asn297的所有糖结构(例如，复合的，杂合的和高甘露糖的结构)的总和，计算Asn297处糖链内岩藻糖的平均量来测定岩藻糖量，如通过MALDI-TOF质谱术测量的，例如如记载于WO 2008/077546的。Asn297指位于Fc区中的约第297位(Fc区残基的EU编号方式)的天冬酰胺残基；然而，Asn297也可以由于抗体中的微小序列变异而位于第297位上游或下游约±3个氨基酸，即在第294位和第300位之间。此类岩藻糖基化变体可以具有改善的ADCC功能。见例如美国专利公开文本No.US 2003/0157108(Presta,L.)；US 2004/0093621(Kyowa Hakko Kogyo Co.,Ltd)。涉及“脱岩藻糖基化的”或“岩藻糖缺乏的”抗体变体的出版物的例子包括：US 2003/0157108；WO 2000/61739；WO 2001/29246；US2003/0115614；US 2002/0164328；US 2004/0093621；US 2004/0132140；US 2004/0110704；US 2004/0110282；US 2004/0109865；WO 2003/085119；WO 2003/084570；WO 2005/035586；WO 2005/035778；WO2005/053742；WO2002/031140；Okazaki等,J.Mol.Biol.336:1239-1249(2004)；Yamane-Ohnuki等,Biotech.Bioeng.87∶614(2004)。能够生成脱岩藻糖基化抗体的细胞系的例子包括蛋白质岩藻糖基化缺陷的Lec13CHO细胞(Ripka等,Arch.Biochem.Biophys.249:533-545(1986)；美国专利申请No US 2003/0157108A1,Presta,L；及WO 2004/056312A1,Adams等，尤其在实施例11)，和敲除细胞系，诸如α-1,6-岩藻糖基转移酶基因FUT8敲除CHO细胞(见例如Yamane-Ohnuki等,Biotech.Bioeng.87:614(2004)；Kanda,Y.等,Biotechnol.Bioeng.,94(4):680-688(2006)；及WO2003/085107)。
进一步提供了具有两分型寡糖的抗体变体，例如其中附着于抗体Fc区的双触角寡糖是通过GlcNAc两分的。此类抗体变体可以具有降低的岩藻糖基化和/或改善的ADCC功能。此类抗体变体的例子记载于例如WO 2003/011878(Jean-Mairet等)；美国专利No.6,602,684(Umana等)；及US 2005/0123546(Umana等)。还提供了在附着于Fc区的寡糖中具有至少一个半乳糖残基的抗体变体。此类抗体变体可以具有改善的CDC功能。此类抗体变体记载于例如WO 1997/30087(Patel等)；WO 1998/58964(Raju,S.)；及WO 1999/22764(Raju,S.)。
III.Fc区变体
在某些实施方案中，可以将一处或多处氨基酸修饰引入本发明的抗体的Fc区中，由此生成Fc区变体。Fc区变体可以包含在一个或多个氨基酸位置包含氨基酸修饰(例如替代)的人Fc区序列(例如，人IgG1，IgG2，IgG3或IgG4Fc区)。
在某些实施方案中，本发明涵盖拥有一些但不是所有效应器功能的抗体变体，所述效应器功能使其成为如下应用的期望候选物，其中抗体的体内半衰期是重要的，而某些效应器功能(诸如补体和ADCC)是不必要的或有害的。可以进行体外和/或体内细胞毒性测定法以确认CDC和/或ADCC活性的降低/消减。例如，可以进行Fc受体(FcR)结合测定法以确保抗体缺乏FcγR结合(因此有可能缺乏ADCC活性)，但是保留FcRn结合能力。介导ADCC的主要细胞NK细胞仅表达FcγRIII，而单核细胞表达FcγRI，FcγRII和FcγRIII。在Ravetch和Kinet,Annu.Rev.Immunol.9:457-492(1991)的第464页上的表3中汇总了造血细胞上的FcR表达。评估感兴趣分子的ADCC活性的体外测定法的非限制性例子记载于美国专利No.5,500,362(见例如Hellstrom,I.等,Proc.Nat’l Acad.Sci.USA 83:7059-7063(1986))和Hellstrom,I等,Proc.Nat’l Acad.Sci.USA 82:1499-1502(1985)；5,821,337(见Bruggemann,M.等,J.Exp.Med.166:1351-1361(1987))。或者，可以采用非放射性测定方法(见例如用于流式细胞术的ACTITM非放射性细胞毒性测定法(CellTechnology,Inc.Mountain View,CA；和CytoTox非放射性细胞毒性测定法(Promega,Madison,WI))。对于此类测定法有用的效应细胞包括外周血单个核细胞(PBMC)和天然杀伤(NK)细胞。或者/另外，可以在体内评估感兴趣分子的ADCC活性，例如在动物模型中，诸如披露于Clynes等,Proc.Nat’l Acad.Sci.USA95:652-656(1998)的。也可以实施C1q结合测定法以确认抗体不能结合C1q，并且因此缺乏CDC活性。见例如WO 2006/029879和WO 2005/100402中的C1q和C3c结合ELISA。为了评估补体激活，可以实施CDC测定法(见例如Gazzano-Santoro等,J.Immunol.Methods 202:163(1996)；Cragg,M.S.等,Blood 101:1045-1052(2003)；及Cragg,M.S.和M.J.Glennie,Blood103:2738-2743(2004))。也可以使用本领域中已知的方法来实施FcRn结合和体内清除/半衰期测定(见例如Petkova,S.B.等,Int’l.Immunol.18(12):1759-1769(2006))。
具有降低的效应器功能的抗体包括那些具有Fc区残基238,265,269,270,297,327和329中的一个或多个的替代的(美国专利No.6,737,056和8,219,149)。此类Fc突变体包括在氨基酸位置265，269，270，297和327中的两处或更多处具有替代的Fc突变体，包括残基265和297替代成丙氨酸的所谓的“DANA”Fc突变体(美国专利No.7,332,581和8,219,149)。
描述了具有改善的或降低的对FcR的结合的某些抗体变体(见例如美国专利No.6,737,056；WO 2004/056312，及Shields等,J.Biol.Chem.9(2):6591-6604(2001))。
在某些实施方案中，抗体变体包含具有改善ADCC的一处或多处氨基酸替代，例如Fc区的位置298，333，和/或334(残基的EU编号方式)的替代的Fc区。
在一些实施方案中，对Fc区做出改变，其导致改变的(即，改善的或降低的)C1q结合和/或补体依赖性细胞毒性(CDC)，例如，如记载于美国专利No.6,194,551，WO 99/51642，及Idusogie等,J.Immunol.164:4178-4184(2000)的。
具有延长的半衰期和改善的对新生儿Fc受体(FcRn)的结合的抗体记载于US2005/0014934A1(Hinton等)，新生儿Fc受体(FcRn)负责将母体IgG转移至胎儿(Guyer等,J.Immunol.117:587(1976)及Kim等,J.Immunol.24:249(1994))。那些抗体包含其中具有改善Fc区对FcRn结合的一处或多处替代的Fc区。此类Fc变体包括那些在Fc区残基238,256,265,272,286,303,305,307,311,312,317,340,356,360,362,376,378,380,382,413,424或434中的一处或多处具有替代，例如，Fc区残基434的替代的(美国专利No.7,371,826)。
还可见Duncan和Winter,Nature 322:738-40(1988)；美国专利No.5,648,260；美国专利No.5,624,821；及WO 94/29351，其关注Fc区变体的其它例子。
IV.试剂盒
在另一个方面，提供的是一种试剂盒，其包含OX40结合激动剂和包装插页，该包装插页包含关于与降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂组合使用所述OX40结合激动剂在个体中治疗癌症或延迟癌症进展或增强具有癌症的个体的免疫功能的说明书。本文所述任何OX40结合激动剂和/或降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂可以包括在该试剂盒中。
在另一个方面，提供的是一种试剂盒，其包含OX40结合激动剂和降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂，和包装插页，该包装插页包含关于使用所述OX40结合激动剂和所述降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂在个体中治疗癌症或延迟癌症进展或增强具有癌症的个体的免疫功能的说明书。本文所述任何OX40结合激动剂和/或降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂可以包括在该试剂盒中。
在另一个方面，提供的是一种试剂盒，其包含降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂和包装插页，该包装插页包含关于与OX40结合激动剂组合使用所述降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂在个体中治疗癌症或延迟癌症进展或增强具有癌症的个体的免疫功能的说明书。本文所述任何OX40结合激动剂和/或降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂可以包括在该试剂盒中。
在另一个方面，提供的是一种试剂盒，其包含OX40结合激动剂和包装插页，该包装插页包含关于与调控CD226表达和/或活性的药剂组合使用所述OX40结合激动剂在个体中治疗癌症或延迟癌症进展的说明书。本文所述任何OX40结合激动剂和/或调控CD226表达和/或活性的药剂可以包括在该试剂盒中。
在另一个方面，提供的是一种试剂盒，其包含OX40结合激动剂和调控CD226表达和/或活性的药剂，和包装插页，该包装插页包含关于使用所述OX40结合激动剂和所述调控CD226表达和/或活性的药剂在个体中治疗癌症或延迟癌症进展的说明书。本文所述任何OX40结合激动剂和/或调控CD226表达和/或活性的药剂可以包括在该试剂盒中。
在另一个方面，提供的是一种试剂盒，其包含调控CD226表达和/或活性的药剂和包装插页，该包装插页包含关于与OX40结合激动剂组合使用所述调控CD226表达和/或活性的药剂在个体中治疗癌症或延迟癌症进展的说明书.本文所述任何OX40结合激动剂和/或调控CD226表达和/或活性的药剂可以包括在该试剂盒中。
在另一个方面，提供的是一种试剂盒，其包含OX40结合激动剂和包装插页，该包装插页包含关于与调控CD226表达和/或活性的药剂组合使用所述OX40结合激动剂增强具有癌症的个体的免疫功能的说明书。本文所述任何OX40结合激动剂和/或调控CD226表达和/或活性的药剂可以包括在该试剂盒中。
在另一个方面，提供的是一种试剂盒，其包含OX40结合激动剂和调控CD226表达和/或活性的药剂，和包装插页，该包装插页包含关于使用所述OX40结合激动剂和所述调控CD226表达和/或活性的药剂增强具有癌症的个体的免疫功能的说明书。本文所述任何OX40结合激动剂和/或调控CD226表达和/或活性的药剂可以包括在该试剂盒中。
在另一个方面，提供的是一种试剂盒，其包含调控CD226表达和/或活性的药剂和包装插页，该包装插页包含关于与OX40结合激动剂组合使用所述调控CD226表达和/或活性的药剂增强具有癌症的个体的免疫功能的说明书。本文所述任何OX40结合激动剂和/或调控CD226表达和/或活性的药剂可以包括在该试剂盒中。
在另一个方面，提供的是一种试剂盒，其包含降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂和包装插页，该包装插页包含关于与降低或抑制一种或多种别的免疫共抑制受体的药剂组合使用所述降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂在个体中治疗癌症或延迟癌症进展或增强具有癌症的个体的免疫功能的说明书。本文所述任何降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂和/或降低或抑制一种或多种别的免疫共抑制受体的药剂可以包括在该试剂盒中。
在另一个方面，提供的是一种试剂盒，其包含降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂和降低或抑制一种或多种别的免疫共抑制受体的药剂，和包装插页，该包装插页包含关于使用所述降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂和所述降低或抑制一种或多种别的免疫共抑制受体的药剂在个体中治疗癌症或延迟癌症进展或增强具有癌症的个体的免疫功能的说明书。本文所述任何降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂和/或降低或抑制一种或多种别的免疫共抑制受体的药剂可以包括在该试剂盒中。
在另一个方面，提供的是一种试剂盒，其包含降低或抑制一种或多种别的免疫共抑制受体的药剂和包装插页，该包装插页包含关于与降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂组合使用所述降低或抑制一种或多种别的免疫共抑制受体的药剂在个体中治疗癌症或延迟癌症进展或增强具有癌症的个体的免疫功能的说明书。本文所述任何降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂和/或降低或抑制一种或多种别的免疫共抑制受体的药剂可以包括在该试剂盒中。
在另一个方面，提供的是一种试剂盒，其包含降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂和包装插页，该包装插页包含关于与提高或活化一种或多种别的免疫共刺激受体的药剂组合使用所述降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂在个体中治疗癌症或延迟癌症进展或增强具有癌症的个体的免疫功能的说明书。本文所述任何降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂和/或提高或活化一种或多种别的免疫共刺激受体的药剂可以包括在该试剂盒中。
在另一个方面，提供的是一种试剂盒，其包含降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂和提高或活化一种或多种别的免疫共刺激受体的药剂，和包装插页，该包装插页包含关于使用所述降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂和所述提高或活化一种或多种别的免疫共刺激受体的药剂在个体中治疗癌症或延迟癌症进展或增强具有癌症的个体的免疫功能的说明书。本文所述任何降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂和/或提高或活化一种或多种别的免疫共刺激受体的药剂可以包括在该试剂盒中。
在另一个方面，提供的是一种试剂盒，其包含提高或活化一种或多种别的免疫共刺激受体的药剂和包装插页，该包装插页包含关于与降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂组合使用所述提高或活化一种或多种别的免疫共刺激受体的药剂在个体中治疗癌症或延迟癌症进展或增强具有癌症的个体的免疫功能的说明书。本文所述任何降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂和/或提高或活化一种或多种别的免疫共刺激受体的药剂可以包括在该试剂盒中。
在一些实施方案中，试剂盒包含含有本文中描述的一种或多种OX40结合激动剂和降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂的容器。在一些实施方案中，试剂盒包含含有本文中描述的一种或多种OX40结合激动剂和调控CD226表达和/或活性的药剂的容器。在一些实施方案中，试剂盒包含含有本文中描述的一种或多种降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂和降低或抑制一种或多种别的免疫共抑制受体的药剂的容器。在一些实施方案中，试剂盒包含含有本文中描述的一种或多种降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂和提高或活化一种或多种别的免疫共刺激受体的药剂的容器。合适的容器包括例如瓶，管形瓶，注射器，IV溶液袋，等。容器可以自多种材料诸如玻璃或塑料形成。容器容纳单独或与另一种组合物组合有效治疗，预防和/或诊断状况的组合物，并且可以具有无菌存取口(例如，容器可以是具有由皮下注射针可刺穿的塞子的管形瓶或静脉内溶液袋)。标签或包装插页指示使用组合物来治疗选择的状况。此外，制品可以包含(a)其中装有组合物的第一容器，其中组合物包含本发明的抗体；和(b)其中装有组合物的第二容器，其中组合物包含别的细胞毒剂或化疗剂或其它方面的治疗剂。本发明的此实施方案中的制品可以进一步包含包装插页，其指示可以使用组合物来治疗特定的状况。或者/另外，制品可以进一步包含第二(或第三)容器，其包含药学可接受缓冲液，诸如抑菌性注射用水(BWFI)，磷酸盐缓冲盐水，Ringer氏溶液和右旋糖溶液。它可以进一步包含从商业和用户观点看期望的其它材料，包括其它缓冲剂，稀释剂，滤器，针，和注射器。
实施例
实施例1：抗OX40激动性抗体和抗TIGIT阻断性抗体的组合处理在体内显示改善的抗肿瘤功效
对于下文描述的实验，如先前描述的(Yu,X.et al.Nature Immunology.10,48-57,2009)生成了一种阻断性抗TIGIT IgG2a单克隆抗体(克隆10A7，针对小鼠和人TIGIT二者反应性的)，并克隆到鼠IgG2a同种型上。还将一种激动性抗OX40IgG2a单克隆抗体(克隆OX-86)克隆到鼠IgG2a同种型上。
将在100μl matrigel(BD Biosciences)中悬浮的1x105个CT26结肠癌细胞皮下接种入BALB/c小鼠的右胸单侧。2周后，将携带大约150-180mm3肿瘤的小鼠随机募集入四个处理组，接受：(1)10mg/kg同种型对照抗体，(2)0.1mg/kg抗OX40抗体(克隆OX-86)，(3)10mg/kg抗TIGIT抗体(克隆10A7)，或(4)0.1mg/kg抗OX40抗体(克隆OX-86)和10mg/kg抗TIGIT抗体(克隆10A7)二者。抗OX40抗体通过静脉内注射施用一次。抗TIGIT和对照抗体通过静脉内注射施用一次，接着是腹膜内注射每周3次持续3周。每周2次用测径器测量肿瘤。使用改良椭圆体公式计算肿瘤体积，1/2x(长度x宽度2)。对肿瘤变成溃疡/坏死或长得比2000mm3要大的动物处以安乐死。
抗OX40激动性抗体和抗TIGIT阻断性抗体二者的组合处理导致超出同种型对照抗体，单独的抗OX40抗体，或单独的抗TIGIT抗体处理改善的抗肿瘤功效(图1-3)。这些结果在使用相同CT26BALB/c小鼠模型进行的一项分开的研究中也得到确认(图4)，其中单独(图4B和4C)或与抗TIGIT阻断性抗体(克隆10A7，通过腹膜内注射施用每周3次持续3周)组合(图4E和4F)，抗OX40激动性抗体(克隆OX-86)以0.1mg/kg(高剂量，如上文研究中的)或0.05mg/kg(低剂量)任一通过静脉内注射施用一次。在低或高剂量的抗OX40激动性抗体任一，抗OX40激动性抗体和抗TIGIT阻断性抗体的组合处理导致与同种型对照抗体，单独的抗OX40抗体，或单独的抗TIGIT抗体相比升高的肿瘤消退(图4A-4F)。总之，这些数据显示抗OX40激动性抗体和抗TIGIT阻断性抗体的特定组合在体内有效抑制肿瘤生长和缩小肿瘤尺寸。
其它实施方案
尽管为了清楚理解的目的已经通过举例说明的方式较为详细地描述了上述发明，说明书和实施例不应解释为限制发明范围。应当理解，鉴于上文提供的一般描述，可以实施各种其它实施方案。通过述及明确收录本文中引用的所有专利和科学文献的完整公开内容。
序列表
<110> 基因泰克公司（Genentech, Inc.）
豪夫迈·罗氏有限公司（F. Hoffmann-La Roche AG）
<120> 包含OX40结合激动剂和TIGIT抑制剂的组合疗法
<130> 50474-104WO2
<150> US 62/076,152
<151> 2014-11-06
<160> 236
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 1
Lys Ser Ser Gln Ser Leu Tyr Tyr Ser Gly Val Lys Glu Asn Leu Leu
1 5 10 15
Ala
<210> 2
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 2
Ala Ser Ile Arg Phe Thr
1 5
<210> 3
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 3
Gln Gln Gly Ile Asn Asn Pro Leu Thr
1 5
<210> 4
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 4
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe Thr Met His
1 5 10
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<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 5
Phe Ile Arg Ser Gly Ser Gly Ile Val Phe Tyr Ala Asp Ala Val Arg
1 5 10 15
Gly
<210> 6
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 6
Arg Pro Leu Gly His Asn Thr Phe Asp Ser
1 5 10
<210> 7
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 7
Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val Asn Ser Tyr Gly Asn Thr Phe Leu Ser
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 8
Gly Ile Ser Asn Arg Phe Ser
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 9
Leu Gln Gly Thr His Gln Pro Pro Thr
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<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
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Gly Tyr Ser Phe Thr Gly His Leu Met Asn
1 5 10
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<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 11
Leu Ile Ile Pro Tyr Asn Gly Gly Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 12
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 12
Gly Leu Arg Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 13
<211> 114
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 13
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Tyr Tyr Ser
20 25 30
Gly Val Lys Glu Asn Leu Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Ala Ser Ile Arg Phe Thr Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Thr Ser Val Gln Ala Glu Asp Met Gly Gln Tyr Phe Cys Gln Gln
85 90 95
Gly Ile Asn Asn Pro Leu Thr Phe Gly Asp Gly Thr Lys Leu Glu Ile
100 105 110
Lys Arg
<210> 14
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 14
Asp Val Val Leu Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Ser Phe Gly
1 5 10 15
Asp Gln Val Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val Asn Ser
20 25 30
Tyr Gly Asn Thr Phe Leu Ser Trp Tyr Leu His Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Phe Gly Ile Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Thr Ile Lys Pro Glu Asp Leu Gly Met Tyr Tyr Cys Leu Gln Gly
85 90 95
Thr His Gln Pro Pro Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Leu Glu Val Lys
100 105 110
<210> 15
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 15
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Thr Gln Pro Gly Lys
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe
20 25 30
Thr Met His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Phe Ile Arg Ser Gly Ser Gly Ile Val Phe Tyr Ala Asp Ala Val
50 55 60
Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Leu Leu Phe
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Asp Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Pro Leu Gly His Asn Thr Phe Asp Ser Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 16
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 16
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Thr
1 5 10 15
Ser Met Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly His
20 25 30
Leu Met Asn Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Asn Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Leu Ile Ile Pro Tyr Asn Gly Gly Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Leu Ser Leu Thr Ser Asp Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ser Arg Gly Leu Arg Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 17
<400> 17
000
<210> 18
<400> 18
000
<210> 19
<400> 19
000
<210> 20
<400> 20
000
<210> 21
<211> 249
<212> PRT
<213> 人（Homo sapiens）
<400> 21
Leu His Cys Val Gly Asp Thr Tyr Pro Ser Asn Asp Arg Cys Cys His
1 5 10 15
Glu Cys Arg Pro Gly Asn Gly Met Val Ser Arg Cys Ser Arg Ser Gln
20 25 30
Asn Thr Val Cys Arg Pro Cys Gly Pro Gly Phe Tyr Asn Asp Val Val
35 40 45
Ser Ser Lys Pro Cys Lys Pro Cys Thr Trp Cys Asn Leu Arg Ser Gly
50 55 60
Ser Glu Arg Lys Gln Leu Cys Thr Ala Thr Gln Asp Thr Val Cys Arg
65 70 75 80
Cys Arg Ala Gly Thr Gln Pro Leu Asp Ser Tyr Lys Pro Gly Val Asp
85 90 95
Cys Ala Pro Cys Pro Pro Gly His Phe Ser Pro Gly Asp Asn Gln Ala
100 105 110
Cys Lys Pro Trp Thr Asn Cys Thr Leu Ala Gly Lys His Thr Leu Gln
115 120 125
Pro Ala Ser Asn Ser Ser Asp Ala Ile Cys Glu Asp Arg Asp Pro Pro
130 135 140
Ala Thr Gln Pro Gln Glu Thr Gln Gly Pro Pro Ala Arg Pro Ile Thr
145 150 155 160
Val Gln Pro Thr Glu Ala Trp Pro Arg Thr Ser Gln Gly Pro Ser Thr
165 170 175
Arg Pro Val Glu Val Pro Gly Gly Arg Ala Val Ala Ala Ile Leu Gly
180 185 190
Leu Gly Leu Val Leu Gly Leu Leu Gly Pro Leu Ala Ile Leu Leu Ala
195 200 205
Leu Tyr Leu Leu Arg Arg Asp Gln Arg Leu Pro Pro Asp Ala His Lys
210 215 220
Pro Pro Gly Gly Gly Ser Phe Arg Thr Pro Ile Gln Glu Glu Gln Ala
225 230 235 240
Asp Ala His Ser Thr Leu Ala Lys Ile
245
<210> 22
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 22
Asp Ser Tyr Met Ser
1 5
<210> 23
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 23
Asp Met Tyr Pro Asp Asn Gly Asp Ser Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Arg
1 5 10 15
Glu
<210> 24
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 24
Ala Pro Arg Trp Tyr Phe Ser Val
1 5
<210> 25
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 25
Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 26
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 26
Tyr Thr Ser Arg Leu Arg Ser
1 5
<210> 27
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 27
Gln Gln Gly His Thr Leu Pro Pro Thr
1 5
<210> 28
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 28
Asp Ala Tyr Met Ser
1 5
<210> 29
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 29
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1 5
<210> 30
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 30
Asp Met Tyr Pro Asp Asn Ala Asp Ser Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Arg
1 5 10 15
Glu
<210> 31
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 31
Asp Met Tyr Pro Asp Asn Ala Asp Ala Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Arg
1 5 10 15
Glu
<210> 32
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 32
Asp Met Tyr Pro Asp Asn Gly Asp Ala Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Arg
1 5 10 15
Glu
<210> 33
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 33
Asp Met Tyr Pro Asp Ser Gly Asp Ser Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Arg
1 5 10 15
Glu
<210> 34
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 34
Asp Met Tyr Pro Asp Asn Gly Ser Ser Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Arg
1 5 10 15
Glu
<210> 35
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 35
Ala Pro Arg Trp Tyr Phe Ser Ala
1 5
<210> 36
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 36
Ala Pro Arg Trp Tyr Ala Ser Val
1 5
<210> 37
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 37
Ala Pro Arg Trp Ala Phe Ser Val
1 5
<210> 38
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 38
Ala Pro Ala Trp Tyr Phe Ser Val
1 5
<210> 39
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 39
Ala Pro Arg Trp Tyr Phe Ala Val
1 5
<210> 40
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 40
Ala Pro Arg Ala Tyr Phe Ser Val
1 5
<210> 41
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 41
Ala Ala Arg Trp Tyr Phe Ser Val
1 5
<210> 42
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 42
Gln Gln Gly His Thr Leu Pro Ala Thr
1 5
<210> 43
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 43
Gln Gln Gly His Thr Ala Pro Pro Thr
1 5
<210> 44
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 44
Gln Gln Gly Ala Thr Leu Pro Pro Thr
1 5
<210> 45
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 45
Gln Gln Gly His Ala Leu Pro Pro Thr
1 5
<210> 46
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 46
Gln Gln Ala His Thr Leu Pro Pro Thr
1 5
<210> 47
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 47
Gln Gln Gly His Thr Leu Ala Pro Thr
1 5
<210> 48
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 48
Gln Ala Gly His Thr Leu Pro Pro Thr
1 5
<210> 49
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 49
Asn Tyr Leu Ile Glu
1 5
<210> 50
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 50
Val Ile Asn Pro Gly Ser Gly Asp Thr Tyr Tyr Ser Glu Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 51
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 51
Val Ile Asn Pro Gly Ser Gly Asp Ala Tyr Tyr Ser Glu Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 52
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 52
Val Ile Asn Pro Gly Ser Gly Asp Gln Tyr Tyr Ser Glu Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 53
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 53
Asp Arg Leu Asp Tyr
1 5
<210> 54
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 54
Ala Arg Leu Asp Tyr
1 5
<210> 55
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 55
Asp Ala Leu Asp Tyr
1 5
<210> 56
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 56
Asp Arg Ala Asp Tyr
1 5
<210> 57
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 57
His Ala Ser Gln Asp Ile Ser Ser Tyr Ile Val
1 5 10
<210> 58
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 58
His Gly Thr Asn Leu Glu Asp
1 5
<210> 59
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 59
His Gly Thr Asn Leu Glu Ser
1 5
<210> 60
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 60
His Gly Thr Asn Leu Glu Glu
1 5
<210> 61
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 61
His Gly Thr Asn Leu Glu Gln
1 5
<210> 62
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 62
Val His Tyr Ala Gln Phe Pro Tyr Thr
1 5
<210> 63
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 63
Ala His Tyr Ala Gln Phe Pro Tyr Thr
1 5
<210> 64
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 64
Val Ala Tyr Ala Gln Phe Pro Tyr Thr
1 5
<210> 65
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 65
Val His Ala Ala Gln Phe Pro Tyr Thr
1 5
<210> 66
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 66
Val His Tyr Ala Ala Phe Pro Tyr Thr
1 5
<210> 67
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 67
Val His Tyr Ala Gln Ala Pro Tyr Thr
1 5
<210> 68
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 68
Val His Tyr Ala Gln Phe Ala Tyr Thr
1 5
<210> 69
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 69
Val His Tyr Ala Gln Phe Pro Ala Thr
1 5
<210> 70
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 70
Asp Tyr Gly Val Leu
1 5
<210> 71
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 71
Met Ile Trp Ser Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Asn Ala Ala Phe Ile Ser
1 5 10 15
<210> 72
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 72
Glu Glu Met Asp Tyr
1 5
<210> 73
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 73
Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Phe Leu Asn
1 5 10
<210> 74
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 74
Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser
1 5
<210> 75
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 75
Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Trp Thr
1 5
<210> 76
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 76
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Ser
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asp Met Tyr Pro Asp Asn Gly Asp Ser Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Arg Glu Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Leu Ala Pro Arg Trp Tyr Phe Ser Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 77
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 77
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Arg Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly His Thr Leu Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 78
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 78
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Ser
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asp Met Tyr Pro Asp Asn Gly Asp Ser Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Arg Glu Arg Val Thr Ile Thr Val Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Leu Ala Pro Arg Trp Tyr Phe Ser Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 79
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 79
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Arg Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly His Thr Leu Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 80
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 80
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Ser
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asp Met Tyr Pro Asp Asn Gly Asp Ser Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Arg Glu Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Leu Ala Pro Arg Trp Tyr Phe Ser Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 81
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 81
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Arg Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly His Thr Leu Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 82
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 82
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Ser
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asp Met Tyr Pro Asp Asn Gly Asp Ser Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Arg Glu Arg Val Thr Ile Thr Val Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Leu Ala Pro Arg Trp Tyr Phe Ser Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 83
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 83
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Thr Val Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Arg Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly His Thr Leu Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 84
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 84
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Ser
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asp Met Tyr Pro Asp Asn Gly Asp Ser Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Arg Glu Arg Val Thr Ile Thr Val Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Leu Ala Pro Arg Trp Tyr Phe Ser Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 85
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 85
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Thr Val Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Arg Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly His Thr Leu Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 86
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 86
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Ser
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asp Met Tyr Pro Asp Asn Gly Asp Ser Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Arg Glu Arg Val Thr Ile Thr Val Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Leu Ala Pro Arg Trp Tyr Phe Ser Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 87
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 87
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Thr Val Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Arg Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Lys Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly His Thr Leu Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 88
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 88
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Ser
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asp Met Tyr Pro Asp Asn Gly Asp Ser Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Arg Glu Arg Val Thr Ile Thr Val Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Leu Ala Pro Arg Trp Tyr Phe Ser Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 89
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 89
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Thr Val Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Arg Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Lys Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly His Thr Leu Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 90
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 90
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Ala
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asp Met Tyr Pro Asp Asn Gly Asp Ser Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Arg Glu Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Leu Ala Pro Arg Trp Tyr Phe Ser Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 91
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 91
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Arg Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly His Thr Leu Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 92
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 92
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Glu Ser
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asp Met Tyr Pro Asp Asn Gly Asp Ser Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Arg Glu Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Leu Ala Pro Arg Trp Tyr Phe Ser Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 93
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 93
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Arg Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly His Thr Leu Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 94
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 94
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Ser
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asp Met Tyr Pro Asp Asn Ala Asp Ser Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Arg Glu Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Leu Ala Pro Arg Trp Tyr Phe Ser Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 95
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 95
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Arg Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly His Thr Leu Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 96
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 96
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Ser
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asp Met Tyr Pro Asp Asn Ala Asp Ala Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Arg Glu Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Leu Ala Pro Arg Trp Tyr Phe Ser Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 97
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 97
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Arg Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly His Thr Leu Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 98
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 98
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Ser
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asp Met Tyr Pro Asp Asn Gly Asp Ala Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Arg Glu Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Leu Ala Pro Arg Trp Tyr Phe Ser Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 99
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 99
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Arg Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly His Thr Leu Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 100
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 100
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Ser
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asp Met Tyr Pro Asp Ser Gly Asp Ser Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Arg Glu Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Leu Ala Pro Arg Trp Tyr Phe Ser Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 101
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 101
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Arg Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly His Thr Leu Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 102
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 102
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Ser
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asp Met Tyr Pro Asp Asn Gly Ser Ser Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Arg Glu Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Leu Ala Pro Arg Trp Tyr Phe Ser Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 103
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 103
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Arg Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly His Thr Leu Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 104
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 104
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Ala
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asp Met Tyr Pro Asp Asn Ala Asp Ala Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Arg Glu Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Leu Ala Pro Arg Trp Tyr Phe Ser Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 105
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 105
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Arg Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly His Thr Leu Pro Pro
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 106
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 106
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Ser
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asp Met Tyr Pro Asp Asn Gly Asp Ser Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Arg Glu Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Val Leu Ala Pro Arg Trp Tyr Phe Ser Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 107
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 107
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Arg Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly His Thr Leu Pro Ala
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 108
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 108
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Ser
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asp Met Tyr Pro Asp Asn Gly Asp Ser Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Arg Glu Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
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Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Val Leu Ala Pro Arg Trp Tyr Phe Ser Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 109
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 109
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Arg Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
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100 105
<210> 110
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 110
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Ser
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asp Met Tyr Pro Asp Asn Gly Asp Ser Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Arg Glu Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Leu Ala Pro Arg Trp Tyr Phe Ser Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 111
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 111
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Arg Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Ala Thr Leu Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 112
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 112
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Ser
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asp Met Tyr Pro Asp Asn Gly Asp Ser Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
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65 70 75 80
Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Leu Ala Pro Arg Trp Tyr Phe Ser Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 113
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 113
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Arg Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
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Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
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85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 114
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 114
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Ser
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asp Met Tyr Pro Asp Asn Gly Asp Ser Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Arg Glu Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Leu Ala Pro Arg Trp Tyr Phe Ser Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 115
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 115
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Arg Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala His Thr Leu Pro Pro
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 116
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 116
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Ser
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asp Met Tyr Pro Asp Asn Gly Asp Ser Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Arg Glu Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Leu Ala Pro Arg Trp Tyr Phe Ser Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 117
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 117
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Arg Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
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85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 118
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 118
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Ser
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asp Met Tyr Pro Asp Asn Gly Asp Ser Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
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Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 119
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 119
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Arg Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
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85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 120
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 120
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Ser
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asp Met Tyr Pro Asp Asn Gly Asp Ser Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
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Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 121
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 121
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
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100 105
<210> 122
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 122
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Ser
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
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50 55 60
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65 70 75 80
Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
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100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 123
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 123
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Arg Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly His Thr Leu Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 124
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 124
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Ser
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asp Met Tyr Pro Asp Asn Gly Asp Ser Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Arg Glu Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Leu Ala Pro Arg Trp Ala Phe Ser Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 125
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 125
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Arg Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly His Thr Leu Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 126
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 126
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Ser
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
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50 55 60
Arg Glu Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Leu Ala Pro Ala Trp Tyr Phe Ser Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 127
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 127
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
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100 105
<210> 128
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 128
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Ser
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
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Gly Asp Met Tyr Pro Asp Asn Gly Asp Ser Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
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1 5 10 15
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<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 130
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<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 131
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<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 132
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<220>
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<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
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<220>
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<220>
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<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 139
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<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
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<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 143
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<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 144
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<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
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<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 146
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<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 147
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<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 148
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<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
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<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 150
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<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 151
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<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 152
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 153
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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<211> 114
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 154
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 155
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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<211> 114
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 156
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 157
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
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<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
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<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 182
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<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 183
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<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 184
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<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 185
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<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 186
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20 25 30
Gly Val Leu Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Met Ile Trp Ser Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Asn Ala Ala Phe Ile
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val
85 90 95
Arg Glu Glu Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser
<210> 187
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 187
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Phe
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 188
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 188
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asp Tyr
20 25 30
Gly Val Leu Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Met Ile Trp Ser Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Asn Ala Ala Phe Ile
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val
85 90 95
Arg Glu Glu Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser
<210> 189
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 189
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Phe
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 190
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 190
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asp Tyr
20 25 30
Gly Val Leu Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Met Ile Trp Ser Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Asn Ala Ala Phe Ile
50 55 60
Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val
85 90 95
Arg Glu Glu Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser
<210> 191
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 191
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Phe
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 192
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa 为 D 或 E
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa 为 S 或 A
<400> 192
Xaa Xaa Tyr Met Ser
1 5
<210> 193
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Xaa 为 N 或 S
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Xaa 为 A 或 G
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> Xaa 为 D 或 S
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> Xaa 为 A 或 S
<400> 193
Asp Met Tyr Pro Asp Xaa Xaa Xaa Xaa Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Arg
1 5 10 15
Glu
<210> 194
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Xaa 为 Y 或 A
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Xaa 为 A 或 F
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Xaa 为 S 或 A
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> Xaa 为 A 或 V
<400> 194
Ala Pro Arg Trp Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 195
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa 为 A 或 Q
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> Xaa 为 A 或 G
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> Xaa 为 A 或 H
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Xaa 为 A 或 T
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Xaa 为 A 或 L
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(8)
<223> Xaa is, independently, A 或 P
<400> 195
Gln Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Thr
1 5
<210> 196
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> Xaa 为 T, A 或 Q
<400> 196
Val Ile Asn Pro Gly Ser Gly Asp Xaa Tyr Tyr Ser Glu Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 197
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Xaa 为 S, E, 或 Q
<400> 197
His Gly Thr Asn Leu Glu Xaa
1 5
<210> 198
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa 为 V 或 A
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa 为 H 或 A
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> Xaa 为 Y 或 A
<400> 198
Xaa Xaa Tyr Ala Gln Phe Pro Tyr Xaa
1 5
<210> 199
<400> 199
000
<210> 200
<211> 451
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 200
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Thr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Arg Tyr Ser Gln Val His Tyr Ala Leu Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys
210 215 220
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
225 230 235 240
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
245 250 255
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
260 265 270
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
275 280 285
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
290 295 300
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
305 310 315 320
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
325 330 335
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
340 345 350
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
355 360 365
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
370 375 380
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
385 390 395 400
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
405 410 415
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
420 425 430
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
435 440 445
Pro Gly Lys
450
<210> 201
<211> 219
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 201
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Ala Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr
85 90 95
Tyr Asn His Pro Thr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 202
<211> 219
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 202
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Ala Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr
85 90 95
Tyr Asn His Pro Thr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 203
<211> 450
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 203
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val His Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Gly Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Gly Thr Gly Gly Gly Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Met
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Tyr Asp Asn Val Met Gly Leu Tyr Trp Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
210 215 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
Gly Lys
450
<210> 204
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 204
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Pro
85 90 95
Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 205
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 205
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Ser Ser Thr Ile Asp Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Asp Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Ser Gly Trp Tyr Leu Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 206
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 206
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Glu Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 207
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 207
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Gln Ser Thr Ala Asp Tyr Tyr Phe Tyr Tyr Gly Met Asp
100 105 110
Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 208
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 208
Glu Ile Val Val Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 209
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 209
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Ser Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Lys Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Glu Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Asn Pro Tyr Tyr Asp Tyr Val Ser Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 210
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 210
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Leu Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Thr Pro Arg
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 211
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 211
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Glu Tyr Glu Phe Pro Ser His
20 25 30
Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Leu Val
35 40 45
Ala Ala Ile Asn Ser Asp Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Pro Asp Thr Met
50 55 60
Glu Arg Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg His Tyr Asp Asp Tyr Tyr Ala Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 212
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 212
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Tyr Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro
35 40 45
Arg Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg
85 90 95
Glu Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 213
<211> 469
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 213
Met Tyr Leu Gly Leu Asn Tyr Val Phe Ile Val Phe Leu Leu Asn Gly
1 5 10 15
Val Gln Ser Glu Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln
20 25 30
Pro Gly Gly Ser Met Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe
35 40 45
Ser Asp Ala Trp Met Asp Trp Val Arg Gln Ser Pro Glu Lys Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Val Ala Glu Ile Arg Ser Lys Ala Asn Asn His Ala Thr Tyr
65 70 75 80
Tyr Ala Glu Ser Val Asn Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser
85 90 95
Lys Ser Ser Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr
100 105 110
Gly Ile Tyr Tyr Cys Thr Trp Gly Glu Val Phe Tyr Phe Asp Tyr Trp
115 120 125
Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
130 135 140
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr
145 150 155 160
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
165 170 175
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
180 185 190
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
195 200 205
Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Thr Cys Asn Val
210 215 220
Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys
225 230 235 240
Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu
245 250 255
Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
260 265 270
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
275 280 285
Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
290 295 300
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser
305 310 315 320
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
325 330 335
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala
340 345 350
Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
355 360 365
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln
370 375 380
Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
385 390 395 400
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
405 410 415
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
420 425 430
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
435 440 445
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
450 455 460
Leu Ser Pro Gly Lys
465
<210> 214
<211> 233
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 214
Met Arg Pro Ser Ile Gln Phe Leu Gly Leu Leu Leu Phe Trp Leu His
1 5 10 15
Gly Ala Gln Cys Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser
20 25 30
Ala Ser Leu Gly Gly Lys Val Thr Ile Thr Cys Lys Ser Ser Gln Asp
35 40 45
Ile Asn Lys Tyr Ile Ala Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Lys Gly Pro
50 55 60
Arg Leu Leu Ile His Tyr Thr Ser Thr Leu Gln Pro Gly Ile Pro Ser
65 70 75 80
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Arg Asp Tyr Ser Phe Ser Ile Ser
85 90 95
Asn Leu Glu Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asp
100 105 110
Asn Leu Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg Thr
115 120 125
Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu
130 135 140
Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro
145 150 155 160
Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly
165 170 175
Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr
180 185 190
Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His
195 200 205
Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val
210 215 220
Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230
<210> 215
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 215
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Val Met His Trp Val Lys Gln Lys Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ser Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Asn Tyr Tyr Gly Ser Ser Leu Ser Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 216
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 216
Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Gln
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 217
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 217
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Lys Asp Tyr
20 25 30
Thr Met His Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Gly Ile Tyr Pro Asn Asn Gly Gly Ser Thr Tyr Asn Gln Asn Phe
50 55 60
Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Phe Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Met Gly Tyr His Gly Pro His Leu Asp Phe Asp Val Trp Gly
100 105 110
Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Pro
115 120
<210> 218
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 218
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Lys Phe Met Ser Thr Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Ala Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Gly Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Val Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Leu Thr Asp Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Ile Asn Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 219
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 219
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ser Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Asn Tyr Tyr Gly Ser Ser Leu Ser Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 220
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 220
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 221
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 221
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Val Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 222
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 222
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Ala Thr Ile Thr Ser Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Asn Tyr Tyr Gly Ser Ser Leu Ser Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 223
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 223
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Ala Thr Leu Thr Ser Asp Lys Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Asn Tyr Tyr Gly Ser Ser Leu Ser Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 224
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 224
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Lys Asp Tyr
20 25 30
Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Tyr Pro Asn Asn Gly Gly Ser Thr Tyr Asn Gln Asn Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Met Gly Tyr His Gly Pro His Leu Asp Phe Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 225
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 225
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Ala Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ile Asn Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 226
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 226
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Ala Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Gly Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ile Asn Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 227
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 227
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Lys Asp Tyr
20 25 30
Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Gly Ile Tyr Pro Asn Asn Gly Gly Ser Thr Tyr Asn Gln Asn Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Val Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Met Gly Tyr His Gly Pro His Leu Asp Phe Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 228
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 228
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Lys Asp Tyr
20 25 30
Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Gly Ile Tyr Pro Asn Asn Gly Gly Ser Thr Tyr Asn Gln Asn Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Met Gly Tyr His Gly Pro His Leu Asp Phe Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 229
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 229
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser
20 25
<210> 230
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 230
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
1 5 10
<210> 231
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 231
Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln
1 5 10 15
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
20 25 30
<210> 232
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 232
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala
1 5 10
<210> 233
<211> 23
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 233
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys
20
<210> 234
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 234
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
1 5 10 15
<210> 235
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 235
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
1 5 10 15
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 236
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 236
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
1 5 10

Claims (188)

1.一种用于在个体中治疗癌症或延迟癌症进展的方法，其包括对该个体施用有效量的OX40结合激动剂和降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂。
2.一种用于在个体中降低或抑制癌症复发或癌症进展的方法，其包括对该个体施用有效量的OX40结合激动剂和降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂。
3.一种用于在个体中治疗免疫相关疾病或延迟免疫相关疾病进展的方法，其包括对该个体施用有效量的OX40结合激动剂和降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂。
4.一种用于在个体中降低或抑制免疫相关疾病进展的方法，其包括对该个体施用有效量的OX40结合激动剂和降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂。
5.权利要求3或4的方法，其中该免疫相关疾病与T细胞功能障碍性病症有关。
6.权利要求5的方法，其中该T细胞功能障碍性病症特征在于降低的对抗原性刺激的响应性。
7.权利要求5的方法，其中该T细胞功能障碍性病症特征在于T细胞无反应性或降低的分泌细胞因子，增殖或执行细胞溶解活性的能力。
8.权利要求5的方法，其中该T细胞功能障碍性病症特征在于T细胞耗尽。
9.权利要求3-8任一项的方法，其中该T细胞为CD4+和CD8+T细胞。
10.权利要求3-9任一项的方法，其中该免疫相关疾病选自下组：未解析的急性感染，慢性感染，和肿瘤免疫。
11.一种在个体中提高，增强，或刺激免疫应答或功能的方法，其包括对该个体施用有效量的OX40结合激动剂和降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂。
12.一种在个体中治疗癌症或延迟癌症进展的方法，其包括对该个体施用有效量的OX40结合激动剂和调控CD226表达和/或活性的药剂。
13.一种用于在个体中降低或抑制癌症复发或癌症进展的方法，其包括对该个体施用有效量的OX40结合激动剂和调控CD226表达和/或活性的药剂。
14.一种用于在个体中治疗免疫相关疾病或延迟免疫相关疾病进展的方法，其包括对该个体施用有效量的OX40结合激动剂和调控CD226表达和/或活性的药剂。
15.一种用于在个体中降低或抑制免疫相关疾病进展的方法，其包括对该个体施用有效量的OX40结合激动剂和调控CD226表达和/或活性的药剂。
16.权利要求14或15的方法，其中该免疫相关疾病与T细胞功能障碍性病症有关。
17.权利要求16的方法，其中该T细胞功能障碍性病症特征在于降低对抗原性刺激的响应性。
18.权利要求16的方法，其中该T细胞功能障碍性病症特征在于T细胞无反应性或降低的分泌细胞因子，增殖或执行细胞溶解活性的能力。
19.权利要求16的方法，其中该T细胞功能障碍性病症特征在于T细胞耗尽。
20.权利要求16-19任一项的方法，其中该T细胞为CD4+T细胞和/或CD8+T细胞。
21.权利要求14-20任一项的方法，其中该免疫相关疾病选自下组：未解析的急性感染，慢性感染，和肿瘤免疫。
22.一种在个体中提高，增强，或刺激免疫应答或功能的方法，其包括对该个体施用有效量的OX40结合激动剂和调控CD226表达和/或活性的药剂。
23.权利要求12-22任一项的方法，其中该调控CD226表达和/或活性的药剂为提高和/或刺激CD226表达和/或活性的药剂。
24.权利要求12-23任一项的方法，其中该调控CD226表达和/或活性的药剂为提高和/或刺激CD226与PVR的相互作用的药剂。
25.权利要求12-24任一项的方法，其中该调控CD226表达和/或活性的药剂为提高和/或刺激由结合PVR的CD226介导的细胞内信号传导的药剂。
26.权利要求12-25任一项的方法，其中该调控CD226表达和/或活性的药剂选自下组：抑制和/或阻断CD226与TIGIT的相互作用的药剂，TIGIT表达和/或活性的拮抗剂，PVR表达和/或活性的拮抗剂，抑制和/或阻断TIGIT与PVR的相互作用的药剂，抑制和/或阻断TIGIT与PVRL2的相互作用的药剂，抑制和/或阻断TIGIT与PVRL3的相互作用的药剂，抑制和/或阻断由结合PVR的TIGIT介导的细胞内信号传导的药剂，抑制和/或阻断由结合PVRL2的TIGIT介导的细胞内信号传导的药剂，抑制和/或阻断由结合PVRL3的TIGIT介导的细胞内信号传导的药剂，和其组合。
27.权利要求26的方法，其中该调控CD226表达和/或活性的药剂为抑制和/或阻断CD226与TIGIT的相互作用的药剂。
28.权利要求26或27的方法，其中该抑制和/或阻断CD226与TIGIT的相互作用的药剂为小分子抑制剂，抑制性抗体或其抗原结合片段，适体，抑制性核酸，或抑制性多肽。
29.权利要求26或27的方法，其中该抑制和/或阻断CD226与TIGIT的相互作用的药剂为抗TIGIT抗体或其抗原结合片段。
30.权利要求26或27的方法，其中该抑制和/或阻断CD226与TIGIT的相互作用的药剂为选自下组的抑制性核酸：反义多核苷酸，干扰RNA，催化RNA，和RNA-DNA嵌合物。
31.权利要求26的方法，其中该调控CD226表达和/或活性的药剂为TIGIT表达和/或活性的拮抗剂。
32.权利要求26或31的方法，其中该TIGIT表达和/或活性的拮抗剂为小分子抑制剂，抑制性抗体或其抗原结合片段，适体，抑制性核酸，和抑制性多肽。
33.权利要求26或31的方法，其中该TIGIT表达和/或活性的拮抗剂为抗TIGIT抗体或其抗原结合片段。
34.权利要求26或31的方法，其中该TIGIT表达和/或活性的拮抗剂为选自下组的抑制性核酸：反义多核苷酸，干扰RNA，催化RNA，和RNA-DNA嵌合物。
35.权利要求26的方法，其中该PVR表达和/或活性的拮抗剂选自下组：小分子抑制剂，抑制性抗体或其抗原结合片段，适体，抑制性核酸，和抑制性多肽。
36.权利要求26的方法，其中该抑制和/或阻断TIGIT与PVR的相互作用的药剂选自下组：小分子抑制剂，抑制性抗体或其抗原结合片段，适体，抑制性核酸，和抑制性多肽。
37.权利要求26的方法，其中该抑制和/或阻断TIGIT与PVRL2的相互作用的药剂选自下组：小分子抑制剂，抑制性抗体或其抗原结合片段，适体，抑制性核酸，和抑制性多肽。
38.权利要求26的方法，其中该抑制和/或阻断TIGIT与PVRL3的相互作用的药剂选自下组：小分子抑制剂，抑制性抗体或其抗原结合片段，适体，抑制性核酸，和抑制性多肽。
39.权利要求26的方法，其中该抑制和/或阻断由结合PVR的TIGIT介导的细胞内信号传导的药剂选自下组：小分子抑制剂，抑制性抗体或其抗原结合片段，适体，抑制性核酸，和抑制性多肽。
40.权利要求26的方法，其中该抑制和/或阻断TIGIT与PVRL2的相互作用的药剂选自下组：小分子抑制剂，抑制性抗体或其抗原结合片段，适体，抑制性核酸，和抑制性多肽。
41.权利要求26的方法，其中该抑制和/或阻断TIGIT与PVRL3的相互作用的药剂选自下组：小分子抑制剂，抑制性抗体或其抗原结合片段，适体，抑制性核酸，和抑制性多肽。
42.一种在个体中提高，增强，或刺激免疫应答或功能的方法，其包括对该个体施用有效量的OX40结合激动剂，有效量的降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂，和降低或抑制一种或多种别的免疫共抑制受体的药剂。
43.权利要求42的方法，其中该一种或多种别的免疫共抑制受体选自下组：PD-L1，PD-1，CTLA-4，LAG3，TIM3，BTLA，VISTA，B7H4，和CD96。
44.权利要求42的方法，其中该一种或多种别的免疫共抑制受体选自下组：PD-L1，PD-1，CTLA-4，LAG3，和TIM3。
45.一种在个体中提高，增强，或刺激免疫应答或功能的方法，其包括对该个体施用有效量的OX40结合激动剂，有效量的降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂，和提高或活化一种或多种别的免疫共刺激受体或其配体的药剂。
46.权利要求45的方法，其中该一种或多种别的免疫共刺激受体或其配体选自下组：CD226，CD28，CD27，CD137，HVEM，GITR，MICA，ICOS，NKG2D，和2B4。
47.权利要求45的方法，其中该一种或多种别的免疫共刺激受体或其配体选自下组：CD226，CD27，CD137，HVEM，和GITR。
48.权利要求45的方法，其中该一种或多种别的免疫共刺激受体或其配体为CD27。
49.前述权利要求任一项的方法，其进一步包括施用至少一种化疗剂。
50.前述权利要求任一项的方法，其中该个体具有癌症。
51.前述权利要求任一项的方法，其中该个体中的CD4和/或CD8T细胞具有相对于施用该组合之前提高的或增强的引发，活化，增殖，细胞因子释放，和/或细胞溶解活性。
52.前述权利要求任一项的方法，其中CD4和/或CD8T细胞的数目相对于施用该组合之前上升。
53.前述权利要求任一项的方法，其中活化的CD4和/或CD8T细胞的数目相对于施用该组合之前上升。
54.前述权利要求任一项的方法，其中活化的CD4和/或CD8T细胞特征在于相对于施用该组合之前增强的细胞溶解活性和/或IFN-γ+生成性CD4和/或CD8T细胞。
55.权利要求51-54任一项的方法，其中该CD4和/或CD8T细胞展现提高的选自下组的细胞因子的释放：IFN-γ，TNF-α，和白介素。
56.权利要求51-55任一项的方法，其中该CD4和/或CD8T细胞为效应记忆T细胞。
57.权利要求56的方法，其中该CD4和/或CD8效应记忆T细胞特征在于γ-IFN+生成性CD4和/或CD8T细胞和/或增强的细胞溶解活性。
58.权利要求56的方法，其中该CD4和/或CD8效应记忆T细胞特征在于具有CD44高CD62L低的表达。
59.权利要求1，2，12，13，23-24，和49-58任一项的方法，其中该癌症具有上升水平的T细胞浸润。
60.权利要求1-11和42-59任一项的方法，其中该降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂选自下组：TIGIT表达和/或活性的拮抗剂，PVR表达和/或活性的拮抗剂，抑制和/或阻断TIGIT与PVR的相互作用的药剂，抑制和/或阻断TIGIT与PVRL2的相互作用的药剂，抑制和/或阻断TIGIT与PVRL3的相互作用的药剂，抑制和/或阻断由结合PVR的TIGIT介导的细胞内信号传导的药剂，抑制和/或阻断由结合PVRL2的TIGIT介导的细胞内信号传导的药剂，抑制和/或阻断由结合PVRL3的TIGIT介导的细胞内信号传导的药剂，和其组合。
61.权利要求60的方法，其中该TIGIT表达和/或活性的拮抗剂选自下组：小分子抑制剂，抑制性抗体或其抗原结合片段，适体，抑制性核酸，和抑制性多肽。
62.权利要求60的方法，其中该PVR表达和/或活性的拮抗剂选自下组：小分子抑制剂，抑制性抗体或其抗原结合片段，适体，抑制性核酸，和抑制性多肽。
63.权利要求60的方法，其中该抑制和/或阻断TIGIT与PVR的相互作用的药剂选自下组：小分子抑制剂，抑制性抗体或其抗原结合片段，适体，抑制性核酸，和抑制性多肽。
64.权利要求60的方法，其中该抑制和/或阻断TIGIT与PVRL2的相互作用的药剂选自下组：小分子抑制剂，抑制性抗体或其抗原结合片段，适体，抑制性核酸，和抑制性多肽。
65.权利要求60的方法，其中该抑制和/或阻断TIGIT与PVRL3的相互作用的药剂选自下组：小分子抑制剂，抑制性抗体或其抗原结合片段，适体，抑制性核酸，和抑制性多肽。
66.权利要求60的方法，其中该抑制和/或阻断由结合PVR的TIGIT介导的细胞内信号传导的药剂选自下组：小分子抑制剂，抑制性抗体或其抗原结合片段，适体，抑制性核酸，和抑制性多肽。
67.权利要求60的方法，其中该抑制和/或阻断由结合PVRL2的TIGIT介导的细胞内信号传导的药剂选自下组：小分子抑制剂，抑制性抗体或其抗原结合片段，适体，抑制性核酸，和抑制性多肽。
68.权利要求60的方法，其中该抑制和/或阻断由结合PVRL3的TIGIT介导的细胞内信号传导的药剂选自下组：小分子抑制剂，抑制性抗体或其抗原结合片段，适体，抑制性核酸，和抑制性多肽。
69.权利要求60或61的方法，其中该TIGIT表达和/或活性的拮抗剂为选自下组的抑制性核酸：反义多核苷酸，干扰RNA，催化RNA，和RNA-DNA嵌合物。
70.权利要求60或61的方法，其中该TIGIT表达和/或活性的拮抗剂为抗TIGIT抗体或其抗原结合片段。
71.权利要求29或70的方法，其中该抗TIGIT抗体或其抗原结合片段包含至少一种HVR，其包含选自下述氨基酸序列的氨基酸序列：
(a)KSSQSLYYSGVKENLLA(SEQ ID NO:1)，ASIRFT(SEQ ID NO:2)，QQGINNPLT(SEQ IDNO:3)，GFTFSSFTMH(SEQ ID NO:4)，FIRSGSGIVFYADAVRG(SEQ ID NO:5)，和RPLGHNTFDS(SEQID NO:6)；或
(b)RSSQSLVNSYGNTFLS(SEQ ID NO:7)，GISNRFS(SEQ ID NO:8)，LQGTHQPPT(SEQ IDNO:9)，GYSFTGHLMN(SEQ ID NO:10)，LIIPYNGGTSYNQKFKG(SEQ ID NO:11)，和GLRGFYAMDY(SEQ ID NO:12)。
72.权利要求71的方法，其中该抗TIGIT抗体或其抗原结合片段包含下述的六种HVR序列的集合之一：
(a)KSSQSLYYSGVKENLLA(SEQ ID NO:1)，ASIRFT(SEQ ID NO:2)，QQGINNPLT(SEQ IDNO:3)，GFTFSSFTMH(SEQ ID NO:4)，FIRSGSGIVFYADAVRG(SEQ ID NO:5)，和RPLGHNTFDS(SEQID NO:6)；或
(b)RSSQSLVNSYGNTFLS(SEQ ID NO:7)，GISNRFS(SEQ ID NO:8)，LQGTHQPPT(SEQ IDNO:9)，GYSFTGHLMN(SEQ ID NO:10)，LIIPYNGGTSYNQKFKG(SEQ ID NO:11)，和GLRGFYAMDY(SEQ ID NO:12)。
73.权利要求29和70-72任一项的方法，其中该抗TIGIT抗体或其抗原结合片段包含包含
DIVMTQSPSSLAVSPGEKVTMTCKSSQSLYYSGVKENLLAWYQQKPGQSPKLLIYYASIRFTGVPDRFTGSGSGTDYTLTITSVQAEDMGQYFCQQGINNPLTFGDGTKLEIKR(SEQ ID NO:13)或
DVVLTQTPLSLSVSFGDQVSISCRSSQSLVNSYGNTFLSWYLHKPGQSPQLLIFGISNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISTIKPEDLGMYYCLQGTHQPPTFGPGTKLEVK(SEQ ID NO:14)所示氨基酸序列的轻链。
74.权利要求29和70-73任一项的方法，其中该抗TIGIT抗体或其抗原结合片段包含包含
EVQLVESGGGLTQPGKSLKLSCEASGFTFSSFTMHWVRQSPGKGLEWVAFIRSGSGIVFYADAVRGRFTISRDNAKNLLFLQMNDLKSEDTAMYYCARRPLGHNTFDSWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:15)或
EVQLQQSGPELVKPGTSMKISCKASGYSFTGHLMNWVKQSHGKNLEWIGLIIPYNGGTSYNQKFKGKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSDDSAVYFCSRGLRGFYAMDYWGQGTSVTVSS(SEQ ID NO:16)所示氨基酸序列的重链。
75.权利要求29和70-74任一项的方法，其中该抗TIGIT抗体或其抗原结合片段包含包含
DIVMTQSPSSLAVSPGEKVTMTCKSSQSLYYSGVKENLLAWYQQKPGQSPKLLIYYASIRFTGVPDRFTGSGSGTDYTLTITSVQAEDMGQYFCQQGINNPLTFGDGTKLEIKR(SEQ ID NO:13)或
DVVLTQTPLSLSVSFGDQVSISCRSSQSLVNSYGNTFLSWYLHKPGQSPQLLIFGISNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISTIKPEDLGMYYCLQGTHQPPTFGPGTKLEVK(SEQ ID NO:14)所示氨基酸序列的轻链和包含
EVQLVESGGGLTQPGKSLKLSCEASGFTFSSFTMHWVRQSPGKGLEWVAFIRSGSGIVFYADAVRGRFTISRDNAKNLLFLQMNDLKSEDTAMYYCARRPLGHNTFDSWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:15)或
EVQLQQSGPELVKPGTSMKISCKASGYSFTGHLMNWVKQSHGKNLEWIGLIIPYNGGTSYNQKFKGKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSDDSAVYFCSRGLRGFYAMDYWGQGTSVTVSS(SEQ ID NO:16)所示氨基酸序列的重链。
76.权利要求29和70-75任一项的方法，其中该抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，其中该抗体选自下组：人源化抗体，嵌合抗体，双特异性抗体，异源缀合抗体，和免疫毒素。
77.权利要求29和70-76任一项的方法，其中该抗TIGIT抗体或其抗原结合片段包含至少一种与下述任一所示HVR至少90％相同的HVR：KSSQSLYYSGVKENLLA(SEQ ID NO:1)；ASIRFT(SEQ ID NO:2)；QQGINNPLT(SEQ ID NO:3)；GFTFSSFTMH(SEQ ID NO:4)；FIRSGSGIVFYADAVRG(SEQ ID NO:5)；RPLGHNTFDS(SEQ ID NO:6)；RSSQSLVNSYGNTFLS(SEQID NO:7)；GISNRFS(SEQ ID NO:8)；LQGTHQPPT(SEQ ID NO:9)；GYSFTGHLMN(SEQ ID NO:10)；LIIPYNGGTSYNQKFKG(SEQ ID NO:11)；和GLRGFYAMDY(SEQ ID NO:12)。
78.权利要求29，70-72，和77任一项的方法，其中该抗TIGIT抗体或其抗原结合片段包含包含与
DIVMTQSPSSLAVSPGEKVTMTCKSSQSLYYSGVKENLLAWYQQKPGQSPKLLIYYASIRFTGVPDRFTGSGSGTDYTLTITSVQAEDMGQYFCQQGINNPLTFGDGTKLEIKR(SEQ ID NO:13)或
DVVLTQTPLSLSVSFGDQVSISCRSSQSLVNSYGNTFLSWYLHKPGQSPQLLIFGISNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISTIKPEDLGMYYCLQGTHQPPTFGPGTKLEVK(SEQ ID NO:14)所示氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列的轻链和/或包含包含与
EVQLVESGGGLTQPGKSLKLSCEASGFTFSSFTMHWVRQSPGKGLEWVAFIRSGSGIVFYADAVRGRFTISRDNAKNLLFLQMNDLKSEDTAMYYCARRPLGHNTFDSWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:15)或
EVQLQQSGPELVKPGTSMKISCKASGYSFTGHLMNWVKQSHGKNLEWIGLIIPYNGGTSYNQKFKGKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSDDSAVYFCSRGLRGFYAMDYWGQGTSVTVSS(SEQ ID NO:16)所示氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列的重链。
79.权利要求29和70-77任一项的方法，其中该抗TIGIT抗体或其抗原结合片段与包含下述的六种HVR序列的集合之一抗体结合相同表位：
(a)KSSQSLYYSGVKENLLA(SEQ ID NO:1)，ASIRFT(SEQ ID NO:2)，QQGINNPLT(SEQ IDNO:3)，GFTFSSFTMH(SEQ ID NO:4)，FIRSGSGIVFYADAVRG(SEQ ID NO:5)，和RPLGHNTFDS(SEQID NO:6)；或
(b)RSSQSLVNSYGNTFLS(SEQ ID NO:7)，GISNRFS(SEQ ID NO:8)，LQGTHQPPT(SEQ IDNO:9)，GYSFTGHLMN(SEQ ID NO:10)，LIIPYNGGTSYNQKFKG(SEQ ID NO:11)，和GLRGFYAMDY(SEQ ID NO:12)。
80.前述权利要求任一项的方法，其中该OX40结合激动剂选自下组：OX40激动性抗体，OX40L激动性片段，OX40寡聚受体，和OX40免疫粘附素。
81.权利要求80的方法，其中该OX40激动性抗体消减表达人OX40的细胞。
82.权利要求81的方法，其中该表达人OX40的细胞是CD4+效应T细胞。
83.权利要求81的方法，其中该表达人OX40的细胞是调节T(Treg)细胞。
84.前述权利要求任一项的方法，其中该消减是通过ADCC和/或吞噬进行的。
85.权利要求84的方法，其中该消减是通过ADCC进行的。
86.前述权利要求任一项的方法，其中该OX40激动性抗体以小于或等于约0.45nM的亲和力结合人OX40。
87.权利要求86的方法，其中该OX40激动性抗体以小于或等于约0.4nM的亲和力结合人OX40。
88.权利要求86或87的方法，其中该OX40激动性抗体的结合亲和力是使用放射免疫测定法测定的。
89.前述权利要求任一项的方法，其中该OX40激动性抗体结合人OX40和食蟹猴OX40。
90.权利要求89的方法，其中结合是使用FACS测定法测定的。
91.权利要求89或90的方法，其中对人OX40的结合具有小于或等于0.3μg/ml的EC50。
92.权利要求89或90的方法，其中对人OX40的结合具有小于或等于0.2μg/ml的EC50。
93.权利要求89-92任一项的方法，其中对食蟹猴OX40的结合具有小于或等于1.5μg/ml的EC50。
94.权利要求93的方法，其中对食蟹猴OX40的结合具有小于或等于1.4μg/ml的EC50。
95.前述权利要求任一项的方法，其中与该OX40激动性抗体处理之前的增殖和/或细胞因子生成相比，该OX40激动性抗体提高CD4+效应T细胞增殖和/或提高CD4+效应T细胞的细胞因子生成。
96.权利要求95的方法，其中该细胞因子是IFN-γ。
97.前述权利要求任一项的方法，其中该OX40激动性抗体提高记忆T细胞增殖和/或提高记忆细胞的细胞因子生成。
98.权利要求97的方法，其中该细胞因子是IFN-γ。
99.前述权利要求任一项的方法，其中该OX40激动性抗体抑制Treg功能。
100.权利要求99的方法，其中该OX40激动性抗体抑制效应T细胞功能的Treg遏制。
101.权利要求100的方法，其中效应T细胞功能是效应T细胞增殖和/或细胞因子生成。
102.权利要求100或101的方法，其中该效应T细胞是CD4+效应T细胞。
103.前述权利要求任一项的方法，其中该OX40激动性抗体提高表达OX40的靶细胞中的OX40信号转导。
104.权利要求103的方法，其中OX40信号转导是通过监测NFkB下游信号传导检测的。
105.前述权利要求任一项的方法，其中该OX40激动性抗体于40℃处理2周后是稳定的。
106.前述权利要求任一项的方法，其中包含变异IgG1 Fc多肽的该OX40激动性抗体具有相对于包含天然序列IgG1 Fc部分的该OX40激动性抗体降低的活性，该变异IgG1 Fc多肽包含消除对人效应细胞的结合的突变。
107.权利要求106的方法，其中该OX40激动性抗体包含包含DANA突变的变异Fc部分。
108.前述权利要求任一项的方法，其中抗人OX40激动性抗体功能需要抗体交联。
109.前述权利要求任一项的方法，其中该OX40激动性抗体包含(a)VH域，该VH域包含(i)包含氨基酸序列SEQ ID NO:22，28或29的HVR-H1，(ii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:23，30，31，32，33或34的HVR-H2，和(iii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:24，35或39的HVR-H3；和(iv)包含氨基酸序列SEQ ID NO:25的HVR-L1，(v)包含氨基酸序列SEQ ID NO:26的HVR-L2，和(vi)包含氨基酸序列SEQ ID NO:27，42，43，44，45，46，47或48的HVR-L3。
110.权利要求109的方法，其中该OX40激动性抗体包含(a)包含氨基酸序列SEQ ID NO:22的HVR-H1；(b)包含氨基酸序列SEQ ID NO:23的HVR-H2；(c)包含氨基酸序列SEQ ID NO:24的HVR-H3；(d)包含氨基酸序列SEQ ID NO:25的HVR-L1；(e)包含氨基酸序列SEQ ID NO:26的HVR-L2；和(f)包含氨基酸序列SEQ ID NO:27的HVR-L3。
111.权利要求109的方法，其中该OX40激动性抗体包含(a)包含氨基酸序列SEQ ID NO:22的HVR-H1；(b)包含氨基酸序列SEQ ID NO:23的HVR-H2；(c)包含氨基酸序列SEQ ID NO:24的HVR-H3；(d)包含氨基酸序列SEQ ID NO:25的HVR-L1；(e)包含氨基酸序列SEQ ID NO:26的HVR-L2；和(f)包含氨基酸序列SEQ ID NO:46的HVR-L3。
112.权利要求109的方法，其中该OX40激动性抗体包含(a)包含氨基酸序列SEQ ID NO:22的HVR-H1；(b)包含氨基酸序列SEQ ID NO:23的HVR-H2；(c)包含氨基酸序列SEQ ID NO:24的HVR-H3；(d)包含氨基酸序列SEQ ID NO:25的HVR-L1；(e)包含氨基酸序列SEQ ID NO:26的HVR-L2；和(f)包含氨基酸序列SEQ ID NO:47的HVR-L3。
113.前述权利要求任一项的方法，其中该OX40激动性抗体包含与氨基酸序列SEQ IDNO:76，78，80，82，84，86，88，90，92，94，96，98，100，102，104，106，108，110，112，114，116，118，120，128，134，或136具有至少90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％，或100％序列同一性的VH序列。
114.前述权利要求任一项的方法，其中该OX40激动性抗体包含与氨基酸序列SEQ IDNO:77，79，81，83，85，87，89，91，93，95，97，99，101，103，105，107，109，111，113，115，117，119，121，129，135，或137具有至少90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％，或100％序列同一性的VL。
115.前述权利要求任一项的方法，其中该OX40激动性抗体包含与氨基酸序列SEQ IDNO:76具有至少90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％，或100％序列同一性的VH序列。
116.权利要求115的方法，其中该OX40激动性抗体保留结合人OX40的能力。
117.权利要求115或116的方法，其中在SEQ ID NO:76中替代，插入，和/或删除了总共1至10个氨基酸。
118.权利要求115-117任一项的方法，其中该OX40激动性抗体包含包含一种，两种，或三种选自下述的HVR的VH：(a)包含氨基酸序列SEQ ID NO:22的HVR-H1，(b)包含氨基酸序列SEQ ID NO:23的HVR-H2，和(c)包含氨基酸序列SEQ ID NO:24的HVR-H3。
119.前述权利要求任一项的方法，其中该OX40激动性抗体包含与氨基酸序列SEQ IDNO:77具有至少90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％，或100％序列同一性的VL。
120.权利要求119的方法，其中该OX40激动性抗体保留结合人OX40的能力。
121.权利要求119或120的方法，其中在SEQ ID NO:77中替代，插入，和/或删除了总共1至10个氨基酸。
122.权利要求119-121任一项的方法，其中该OX40激动性抗体包含包含一种，两种，或三种选自下述的HVR的VL：(a)包含氨基酸序列SEQ ID NO:25的HVR-L1；(b)包含氨基酸序列SEQ ID NO:26的HVR-L2；和(c)包含氨基酸序列SEQ ID NO:27的HVR-L3。
123.前述权利要求任一项的方法，其中该OX40激动性抗体包含VH序列SEQ ID NO:76。
124.前述权利要求任一项的方法，其中该OX40激动性抗体包含VL序列SEQ ID NO:77。
125.前述权利要求任一项的方法，其中该OX40激动性抗体包含VH序列SEQ ID NO:76和VL序列SEQ ID NO:77。
126.权利要求1-122任一项的方法，其中该OX40激动性抗体包含VH序列SEQ ID NO:114。
127.权利要求1-122任一项的方法，其中该OX40激动性抗体包含VL序列SEQ ID NO:115。
128.权利要求1-122，126和127任一项的方法，其中该OX40激动性抗体包含VH序列SEQID NO:114和VL序列SEQ ID NO:115。
129.权利要求1-122任一项的方法，其中该OX40激动性抗体包含VH序列SEQ ID NO:116。
130.权利要求1-122任一项的方法，其中该OX40激动性抗体包含VL序列SEQ ID NO:117。
131.权利要求1-122，129和130任一项的方法，其中该OX40激动性抗体包含VH序列SEQID NO:116和VL序列SEQ ID NO:117。
132.权利要求80-108任一项的方法，其中该OX40激动性抗体包含(a)包含与氨基酸序列SEQ ID NO:200具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的重链；(b)包含与氨基酸序列SEQ ID NO:201具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的轻链；或(c)(a)中的重链和(b)中的轻链二者。
133.权利要求80-108任一项的方法，其中该OX40激动性抗体包含(a)包含与氨基酸序列SEQ ID NO:203具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的重链；(b)包含与氨基酸序列SEQ ID NO:204具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的轻链；或(c)(a)中的重链和(b)中的轻链二者。
134.权利要求80-108任一项的方法，其中该OX40激动性抗体包含(a)包含与氨基酸序列SEQ ID NO:205具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的VH；(b)包含与氨基酸序列SEQID NO:206具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的VL；或(c)(a)中的VH和(b)中的VL二者。
135.权利要求80-108任一项的方法，其中该OX40激动性抗体包含(a)包含与氨基酸序列SEQ ID NO:207具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的VH；(b)包含与氨基酸序列SEQID NO:208具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的VL；或(c)(a)中的VH和(b)中的VL二者。
136.权利要求80-108任一项的方法，其中该OX40激动性抗体包含(a)包含与氨基酸序列SEQ ID NO:209具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的VH；(b)包含与氨基酸序列SEQID NO:210具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的VL；或(c)(a)中的VH和(b)中的VL二者。
137.权利要求80-108任一项的方法，其中该OX40激动性抗体包含(a)包含与氨基酸序列SEQ ID NO:211具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的VH；(b)包含与氨基酸序列SEQID NO:212具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的VL；或(c)(a)中的VH和(b)中的VL二者。
138.权利要求80-108任一项的方法，其中该OX40激动性抗体包含(a)包含与氨基酸序列SEQ ID NO:213具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的重链；(b)包含与氨基酸序列SEQ ID NO:214具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的轻链；或(c)(a)中的重链和(b)中的轻链二者。
139.权利要求80-108任一项的方法，其中该OX40激动性抗体包含(a)包含与氨基酸序列SEQ ID NO:215具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的VH；(b)包含与氨基酸序列SEQID NO:216具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的VL；或(c)(a)中的VH和(b)中的VL二者。
140.权利要求80-108任一项的方法，其中该OX40激动性抗体包含(a)包含与氨基酸序列SEQ ID NO:217具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的VH；(b)包含与氨基酸序列SEQID NO:218具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的VL；或(c)(a)中的VH和(b)中的VL二者。
141.权利要求80-108任一项的方法，其中该OX40激动性抗体包含(a)包含与氨基酸序列SEQ ID NO:219具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的VH；(b)包含与氨基酸序列SEQID NO:220具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的VL；或(c)(a)中的VH和(b)中的VL二者。
142.权利要求80-108任一项的方法，其中该OX40激动性抗体包含(a)包含与氨基酸序列SEQ ID NO:219具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的VH；(b)包含与氨基酸序列SEQID NO:221具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的VL；或(c)(a)中的VH和(b)中的VL二者。
143.权利要求80-108任一项的方法，其中该OX40激动性抗体包含(a)包含与氨基酸序列SEQ ID NO:222具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的VH；(b)包含与氨基酸序列SEQID NO:220具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的VL；或(c)(a)中的VH和(b)中的VL二者。
144.权利要求80-108任一项的方法，其中该OX40激动性抗体包含(a)包含与氨基酸序列SEQ ID NO:222具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的VH；(b)包含与氨基酸序列SEQID NO:221具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的VL；或(c)(a)中的VH和(b)中的VL二者。
145.权利要求80-108任一项的方法，其中该OX40激动性抗体包含(a)包含与氨基酸序列SEQ ID NO:223具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的VH；(b)包含与氨基酸序列SEQID NO:220具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的VL；或(c)(a)中的VH和(b)中的VL二者。
146.权利要求80-108任一项的方法，其中该OX40激动性抗体包含(a)包含与氨基酸序列SEQ ID NO:223具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的VH；(b)包含与氨基酸序列SEQID NO:221具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的VL；或(c)(a)中的VH和(b)中的VL二者。
147.权利要求80-108任一项的方法，其中该OX40激动性抗体包含(a)包含与氨基酸序列SEQ ID NO:224具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的VH；(b)包含与氨基酸序列SEQID NO:225具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的VL；或(c)(a)中的VH和(b)中的VL二者。
148.权利要求80-108任一项的方法，其中该OX40激动性抗体包含(a)包含与氨基酸序列SEQ ID NO:224具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的VH；(b)包含与氨基酸序列SEQID NO:226具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的VL；或(c)(a)中的VH和(b)中的VL二者。
149.权利要求80-108任一项的方法，其中该OX40激动性抗体包含(a)包含与氨基酸序列SEQ ID NO:227具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的VH；(b)包含与氨基酸序列SEQID NO:225具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的VL；或(c)(a)中的VH和(b)中的VL二者。
150.权利要求80-108任一项的方法，其中该OX40激动性抗体包含(a)包含与氨基酸序列SEQ ID NO:227具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的VH；(b)包含与氨基酸序列SEQID NO:226具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的VL；或(c)(a)中的VH和(b)中的VL二者。
151.权利要求80-108任一项的方法，其中该OX40激动性抗体包含(a)包含与氨基酸序列SEQ ID NO:228具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的VH；(b)包含与氨基酸序列SEQID NO:225具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的VL；或(c)(a)中的VH和(b)中的VL二者。
152.权利要求80-108任一项的方法，其中该OX40激动性抗体包含(a)包含与氨基酸序列SEQ ID NO:228具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的VH；(b)包含与氨基酸序列SEQID NO:226具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的VL；或(c)(a)中的VH和(b)中的VL二者。
153.权利要求80-108任一项的方法，其中该OX40激动性抗体是抗体L106，抗体ACT35，MEDI6469，或MEDI0562。
154.权利要求80-153任一项的方法，其中该OX40激动性抗体是全长人IgG1抗体。
155.权利要求80的方法，其中该OX40免疫粘附素是三聚OX40-Fc蛋白。
156.权利要求1，2，12，13，23-24，和49-155任一项的方法，其中该癌症选自下组：非小细胞肺癌，小细胞肺癌，肾细胞癌，结直肠癌，卵巢癌，乳腺癌，胰腺癌，胃癌，膀胱癌，食道癌，间皮瘤，黑素瘤，头和颈癌，甲状腺癌，肉瘤，前列腺癌，成胶质细胞瘤，宫颈癌，胸腺癌，白血病，淋巴瘤，骨髓瘤，蕈样霉菌病(mycoses fungoids)，梅克尔(Merkel)细胞癌，和其它血液学恶性。
157.权利要求1-11和42-156任一项的方法，其中该降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂是连续施用的。
158.权利要求1-11和42-156任一项的方法，其中该降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂是间歇施用的。
159.权利要求1-11和42-158任一项的方法，其中该降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂是在该OX40结合激动剂之前施用的。
160.权利要求1-11和42-158任一项的方法，其中该降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂是与该OX40结合激动剂同时施用的。
161.权利要求1-11和42-158任一项的方法，其中该降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂是在该OX40结合激动剂之后施用的。
162.权利要求12-41和49-156任一项的方法，其中该OX40结合激动剂是在该调控CD226表达和/或活性的药剂之前施用的。
163.权利要求12-41和49-156任一项的方法，其中该OX40结合激动剂是与该调控CD226表达和/或活性的药剂同时施用的。
164.权利要求12-41和49-156任一项的方法，其中该OX40结合激动剂是在该调控CD226表达和/或活性的药剂之后施用的。
165.权利要求42-44和49-156任一项的方法，其中该降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂是在该降低或抑制一种或多种别的免疫共抑制受体的药剂之前施用的。
166.权利要求42-44和49-156任一项的方法，其中该降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂是与该降低或抑制一种或多种别的免疫共抑制受体的药剂同时施用的。
167.权利要求42-44和49-156任一项的方法，其中该降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂是在该降低或抑制一种或多种别的免疫共抑制受体的药剂之后施用的。
168.权利要求45-156任一项的方法，其中该降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂是在该提高或活化一种或多种别的免疫共刺激受体或其配体的药剂之前施用的。
169.权利要求45-156任一项的方法，其中该降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂是与该提高或活化一种或多种别的免疫共刺激受体或其配体的药剂同时施用的。
170.权利要求45-156任一项的方法，其中该降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂是在该提高或活化一种或多种别的免疫共刺激受体或其配体的药剂之后施用的。
171.权利要求42-44和49-156任一项的方法，其中该OX40结合激动剂是在该降低或抑制一种或多种别的免疫共抑制受体的药剂之前施用的。
172.权利要求42-44和49-156任一项的方法，其中该OX40结合激动剂是与该降低或抑制一种或多种别的免疫共抑制受体的药剂同时施用的。
173.权利要求42-44和49-156任一项的方法，其中该OX40结合激动剂是在该降低或抑制一种或多种别的免疫共抑制受体的药剂之后施用的。
174.权利要求45-156任一项的方法，其中该OX40结合激动剂是在该提高或活化一种或多种别的免疫共刺激受体或其配体的药剂之前施用的。
175.权利要求45-156任一项的方法，其中该OX40结合激动剂是与该提高或活化一种或多种别的免疫共刺激受体或其配体的药剂同时施用的。
176.权利要求45-156任一项的方法，其中该OX40结合激动剂是在该提高或活化一种或多种别的免疫共刺激受体或其配体的药剂之后施用的。
177.一种试剂盒，其包含OX40结合激动剂和包装插页，该包装插页包含关于与降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂组合使用该OX40结合激动剂在个体中治疗癌症或延迟癌症进展的说明书。
178.一种试剂盒，其包含OX40结合激动剂和降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂，和包装插页，该包装插页包含关于使用该OX40结合激动剂和该降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂在个体中治疗癌症或延迟癌症进展的说明书。
179.一种试剂盒，其包含降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂和包装插页，该包装插页包含关于与OX40结合激动剂组合使用该降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂在个体中治疗癌症或延迟癌症进展的说明书。
180.一种试剂盒，其包含OX40结合激动剂和包装插页，该包装插页包含关于与降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂组合使用该OX40结合激动剂增强具有癌症的个体的免疫功能的说明书。
181.一种试剂盒，其包含OX40结合激动剂和降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂，和包装插页，该包装插页包含关于使用该OX40结合激动剂和该降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂增强具有癌症的个体的免疫功能的说明书。
182.一种试剂盒，其包含降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂和包装插页，该包装插页包含关于与OX40结合激动剂组合使用该降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂增强具有癌症的个体的免疫功能的说明书。
183.一种试剂盒，其包含OX40结合激动剂和包装插页，该包装插页包含关于与调控CD226表达和/或活性的药剂组合使用该OX40结合激动剂在个体中治疗癌症或延迟癌症进展的说明书。
184.一种试剂盒，其包含OX40结合激动剂和调控CD226表达和/或活性的药剂，和包装插页，该包装插页包含关于使用该OX40结合激动剂和该调控CD226表达和/或活性的药剂在个体中治疗癌症或延迟癌症进展的说明书。
185.一种试剂盒，其包含调控CD226表达和/或活性的药剂和包装插页，该包装插页包含关于与OX40结合激动剂组合使用该调控CD226表达和/或活性的药剂在个体中治疗癌症或延迟癌症进展的说明书。
186.一种试剂盒，其包含OX40结合激动剂和包装插页，该包装插页包含关于与调控CD226表达和/或活性的药剂组合使用该OX40结合激动剂增强具有癌症的个体的免疫功能的说明书。
187.一种试剂盒，其包含OX40结合激动剂和调控CD226表达和/或活性的药剂，和包装插页，该包装插页包含关于使用该OX40结合激动剂和该调控CD226表达和/或活性的药剂增强具有癌症的个体的免疫功能的说明书。
188.一种试剂盒，其包含调控CD226表达和/或活性的药剂和包装插页，该包装插页包含关于与OX40结合激动剂组合使用该调控CD226表达和/或活性的药剂增强具有癌症的个体的免疫功能的说明书。
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Application publication date: 20170818