CN106999454A - 共同施用静脉内布洛芬和对乙酰氨基酚以治疗疼痛 - Google Patents
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Abstract
在手术患者中共同施用有效剂量的静脉内布洛芬和静脉内对乙酰氨基酚是减少疼痛和对阿片类镇痛药需求的安全有效的方法。在优选的实施方案中,在不晚于伤口闭合大致完成时开始施用静脉内布洛芬和静脉内对乙酰氨基酚。
Description
技术领域
提供通过静脉内施用药物组合物在手术后治疗疼痛和/或减少对麻醉止痛剂需求和/或不良事件和/或止吐药的方法,包括共同施用治疗有效量的静脉内布洛芬和对乙酰氨基酚。
发明背景
2-(4-异丁基苯基)丙酸,其国际非专利药品名称是布洛芬,是熟知的抗炎药,分子量为206.28,化学结构如下:
(Merck Index 12th ed.,n4925,839页)。布洛芬最初在1960年代申请专利,目前一般性销售,采用商品名和用于治疗疼痛、炎症和发烧。美国食品和药品管理局近期批准新的布洛芬制剂用于静脉内施用,以商品名销售。
布洛芬容易以2种对映异构体(R)-布洛芬和(S)-布洛芬的外消旋混合物((RS)-布洛芬)获得。尽管(S)对映异构体是生物活性形式,大部分制品包含外消旋混合物,因为(R)对映异构体体内转变成活性(S)形式。为简单起见,下文的术语“布洛芬”用于指示任何一种(R)对映异构体、(S)对映异构体或外消旋物。
布洛芬目前被批准用作口服治疗来自关节炎、手术、晒伤、月经和发烧的最小到中等疼痛。如同阿司匹林和NSAID家族的其它药物,布洛芬被认为通过抑制前列腺素形成来减少炎症反应。数个研究已证明口服或直肠用布洛芬在减少发烧和其相关主观症状上的成功。
布洛芬也可作为试验用静脉内制品,并已在发烧和重症脓毒症患者的2期及3期安慰剂对照试验中进行研究。这些研究中,静脉内布洛芬减少脓毒症患者的发烧和脉搏速率并减轻乳酸酸中毒。这些研究还证明静脉内施用的布洛芬是安全的,如详细评估肾功能、胃肠道出血、输血量和其它严重不良事件(SAE)所测。其它临床研究评估给予健康的成人志愿者的静脉内布洛芬制剂的安全性和药代动力学。
尽管布洛芬相比其它镇痛药如阿司匹林和对乙酰氨基酚有许多优势,但其非常难溶于水。因此,某些布洛芬剂型尤其是可注射液体难以开发。数个美国专利已处理此问题。
例如,美国专利号4,309,421似乎描述了布洛芬和磷脂的水溶性复合物,适合胃肠外给药。美国专利号4,859,704和4,861,797似乎描述了合成布洛芬的碱金属盐以制备液体布洛芬制剂。
其它美国专利似乎通过制备碱性氨基酸的布洛芬盐作为活性药物成分,随后溶解该盐产生液体剂型来处理此问题。
例如,美国专利号5,200,558似乎描述了多种剂型(包括作为可注射溶液)的S(+)布洛芬的L和D氨基酸(包括精氨酸)盐的增强的镇痛效果。美国专利号4,279,926似乎描述了丙酸的碱性氨基酸盐在缓解疼痛和治疗炎性病症中的用途。类似地,美国专利号5,463,117似乎描述了制备碱性氨基酸的布洛芬盐。最后,美国专利号6,005,005似乎描述了口服用液体组合物,包含布洛芬和精氨酸。
美国专利号6,727,286B2,除了别的之外,描述药物组合物,包括精氨酸和布洛芬的水性溶液,其中精氨酸与布洛芬的摩尔比小于1:1,以及其制备方法。该专利还提供治疗病症的方法,所述病症选自疼痛、炎症、发烧和/或其它由布洛芬缓解病症,所述方法包括施用包括精氨酸和布洛芬的水性溶液的药物组合物,其中精氨酸与布洛芬的摩尔比小于1:1。美国专利号6,727,286B2的完整内容在此通过引用纳入本文。
美国食品和药品管理局近期批准新的布洛芬制剂用于静脉内给药,以商品名由Cumberland Pharmaceuticals,Inc.销售。包含活性成分布洛芬。如的标签所述,“每1mL溶液含有注射用水中的100mg布洛芬,USP。所述产品还包含78mg/mL精氨酸,精氨酸:布洛芬摩尔比为0.92:1。溶液pH是约7.4”。无菌且仅意在用于静脉内施用。
具有抗炎、止痛和退热活性。如此,指示在成人中用于管理轻度至中度的疼痛和作为阿片类镇痛药的补充管理中度至重度的疼痛。必要时,每6小时静脉内施用400mg-800mg以治疗疼痛。还指示在成人中减少发烧。静脉内施用400mg然后必要时,每4-6小时施用400mg或每4小时施用100-200mg以治疗发烧。
医师在疼痛和发烧控制方面可以有选择,但各自似乎有权衡。非常需要提供在疼痛和发烧管理方面的新进展,这能改善患者护理。
先前的出版物报道可通过将阿片类物质与NSAID或止痛剂如乙酰水杨酸或对乙酰氨基酚组合而提高镇痛能力,同时减少不良影响,这种方法获得协同镇痛效果,允许NSAID和止痛剂的总剂量降低。例如,在1986年2月11日发给Baker等的美国专利号4,569,937描述了羟考酮与布洛芬的组合,羟考酮/布洛芬比例是1:6-约1:400。在1987年9月1日发给Voss等的美国专利号4,690,927描述了NSAID双氯芬酸和可待因的组合,双氯芬酸与可待因的重量比是约1:1-约3:1。在1993年3月2日发给Riess等的美国专利号5,190,947描述了双氯芬酸-可待因盐([2-[2,6-二氯苯基)-氨基]-苯基]-乙酸)。在1989年7月4日发给Elger等的美国专利号4,844,907描述了多相片剂,所述片剂在分开的层中组合麻药性止痛剂相与NSAID相。在1986年5月6日发给Arnold等的美国专利号4,587,252描述了治疗疼痛的方法,使用氢可酮与布洛芬的组合。
发明的目的和内容
本发明的另一目的是提供手术疼痛治疗。
本发明的另一目的是提供治疗人患者手术疼痛的方法,所述患者用阿片类镇痛药治疗,所采用的方式减少阿片类药物副作用。
本发明的另一目的是提供治疗人患者手术疼痛的方法,所述患者用阿片类镇痛药治疗,所述方法减少阿片类药物用量。
根据上述目的和其它目的,本发明部分涉及在手术之前、期间或之后,给人患者共同施用静脉内布洛芬和对乙酰氨基酚。
本发明进一步涉及在经历手术治疗的成人患者中减少疼痛的方法,包括术前给患者静脉内施用布洛芬,所施用的量对于显著减少患者术后疼痛是有效的,在不晚于手术伤口闭合的时间施用对乙酰氨基酚,之后在术后约每4-约每6小时共同施用治疗有效剂量的静脉内布洛芬和对乙酰氨基酚,持续至少约8个剂量,且在某些实施方案中,直至术后约120小时(5天)。在某些实施方案中,以此方式施用布洛芬/对乙酰氨基酚给药能减少疼痛,而不需要施用阿片类镇痛药和/或延迟需要阿片类镇痛药的时间和/或降低术后给患者施用的阿片类镇痛药的量。
本发明还部分涉及给患者施用静脉内布洛芬/对乙酰氨基酚,所述患者用阿片类镇痛药治疗疼痛,从而提供减少阿片类药物量的效果,能降低给患者的阿片类物质剂量。进一步,在这类情况下施用静脉内布洛芬/对乙酰氨基酚减少与施用阿片类镇痛药相关的副作用。此外,施用静脉内布洛芬/对乙酰氨基酚可降低患者的疼痛评分(如VAS评分),所述患者与单独接受阿片类镇痛药的患者同时施用阿片类镇痛药。
在进一步的实施方案中,本发明部分涉及治疗人患者与手术治疗相关的疼痛的方法,所述方法包括在手术前施用有效剂量的静脉内布洛芬和在手术伤口闭合时施用有效剂量的对乙酰氨基酚。在优选实施方案中,本发明还包括在术后约每4或约每6小时共同施用治疗有效剂量的静脉内布洛芬和对乙酰氨基酚,持续至少约8个剂量,且在某些实施方案中,直至术后约120小时(5天)。
本发明的进一步的实施方案包括在患者手术开始前施用有效剂量的静脉内布洛芬,之后对患者进行手术,在手术伤口闭合时施用有效剂量的对乙酰氨基酚,然后给患者施用有效剂量的阿片类镇痛药,从而缓解患者手术相关疼痛,阿片类镇痛药剂量低于不施用静脉内布洛芬/对乙酰氨基酚时提供相同疼痛缓解水平所需的阿片类镇痛药剂量。在优选的实施方案中,本发明还提供在术后约每4或约每6小时共同施用治疗有效剂量的静脉内布洛芬和对乙酰氨基酚,持续至少约8个剂量,且在某些实施方案中,直至术后约120小时(5天)。在某些实施方案中,以合适间隔向患者施用额外的阿片类镇痛药剂量,其中术后施用的阿片类镇痛药含量小于给患者施用的阿片类镇痛药含量,该患者根据本发明不施用静脉内布洛芬/对乙酰氨基酚。
在进一步的实施方案中,相比不施用静脉内布洛芬/对乙酰氨基酚,根据本发明施用静脉内布洛芬/对乙酰氨基酚在用于术后疼痛时可减少阿片类药物用量;降低阿片类药物副作用;减少不良事件,减少对止吐药的需求,可允许患者更快地能走动;并具有优良安全性。
在进一步的实施方案中,所述方法包括在麻醉伊始,于手术开始前向患者静脉内施用有效剂量的布洛芬。
本发明的进一步的实施方案涉及在手术开始前治疗人患者疼痛的方法,通过在手术开始前施用约800mg静脉内布洛芬,如麻醉伊始,以及通过在不晚于手术伤口闭合的时间施用约1000mg对乙酰氨基酚。在优选的实施方案中,本发明还包括在术后约每4或约每6小时共同施用治疗有效剂量的静脉内布洛芬和对乙酰氨基酚,持续至少约8个剂量,且在某些实施方案中,直至术后约120小时(5天)。
在某些实施方案中,所述患者经受矫形外科手术。
在另外的实施方案中,本发明涉及减少人患者中手术疼痛的方法,所述方法包括在患者手术开始前施用有效剂量(如约800mg)的静脉内布洛芬,之后对患者进行手术,在不晚于手术伤口闭合完成时施用约1000mg对乙酰氨基酚,然后给患者施用有效剂量的阿片类镇痛药,从而缓解患者手术相关疼痛。在优选的实施方案中,所述方法还包括术后每6小时给患者静脉内共同施用800mg剂量的布洛芬和1000mg剂量的对乙酰氨基酚。优选地,所述静脉内布洛芬/对乙酰氨基酚和阿片类药物疗法持续,直至患者不再受术后疼痛影响。
在某些优选实施方案中,接受本文所述的静脉内布洛芬/对乙酰氨基酚疗法的人患者所经历的疼痛显著减少,如术后期(手术治疗完成后6-28小时)运动VAS-AUC所测。
在某些优选实施方案中,接受本文所述的静脉内剂量的布洛芬/对乙酰氨基酚的人患者所需的阿片类镇痛药(如吗啡)施用小于在不施用静脉内布洛芬/对乙酰氨基酚情况下提供等同水平疼痛缓解通常所需的阿片类药物剂量。
在某些优选实施方案中,接受本文所述的静脉内剂量的布洛芬/对乙酰氨基酚的人患者所经历的疼痛显著减少,如通过静息时VAS曲线下面积和就术后期(手术治疗完成后6-28小时)而言的VRS所测。
在某些优选实施方案中,相较于经受同一手术而未受益于静脉内布洛芬/对乙酰氨基酚施用的一般患者,施用静脉内布洛芬/对乙酰氨基酚的人患者经历更少的疼痛。
在优选的实施方案中,接受静脉内剂量的布洛芬/对乙酰氨基酚的人患者使用显著更少的阿片类镇痛药。在某些优选实施方案中,接受静脉内布洛芬/对乙酰氨基酚的人患者经历约30%或更大的平均阿片类药物(如吗啡)消耗降低。
本发明还涉及人患者中管理矫形外科手术治疗相关疼痛的安全且有效的方法,所述方法包括在术前给患者静脉内施用800mg剂量的布洛芬,在不晚于患者手术伤口闭合完成时施用1000mg剂量的对乙酰氨基酚。在优选的实施方案中,所述方法还包括术后每6小时给患者静脉内施用800mg剂量的布洛芬和1000mg剂量的对乙酰氨基酚。在进一步的实施方案中,术后给人患者施用一种或多种阿片类镇痛药,优选地,所施用的(阿片类镇痛药的)量低于控制人患者疼痛通常所需的量(由于共同施用静脉内布洛芬/对乙酰氨基酚)。
在优选的实施方案中,如术后前24小时、从6到24小时和从12到24小时的运动和静息时VAS曲线下面积所测,同时静脉内接受布洛芬和对乙酰氨基酚的患者所经历的疼痛显著减少,以及如前24小时、从6到24小时和从12到24小时的静息时VAS曲线下面积所测,所述患者所经历的疼痛减少。
发明详述
NSAID是用于中度至重度疼痛的阿片类镇痛药的有效补充,导致疼痛缓解和减少阿片类药物剂量。当预期轻度至中度疼痛时,单独NSAID能提供有效的术后镇痛。还有证据显示通过避免或减少阿片类药物使用,NSAID能降低阿片类药物相关不良事件的发生率。
在本发明的一些实施方案中,给患者施用治疗有效剂量的静脉内布洛芬以治疗术后疼痛。在本发明的某些优选实施方案中,在临手术开始前、麻醉诱导时、手术过程中或手术伤口闭合时,静脉内施用布洛芬和对乙酰氨基酚。在某些优选实施方案中,布洛芬剂量在麻醉诱导时施用。在某些优选实施方案中,对乙酰氨基酚剂量大致在麻醉诱导时施用。静脉内布洛芬剂量被认为有效,如术后对麻药性(阿片类)止痛剂(如吗啡)需求减少所测。
可根据本发明施用静脉内布洛芬的患者包括安排用于选择性单一位点手术,预期需要术后I.V.吗啡镇痛,预计使用>24小时,具有适当的IV通路(access)的那些患者。手术类型示例包括矫形外科(膝盖、臀部或肩关节置换或重建),包括子宫切除的妇科手术,包括胆囊、肠的上腹部手术或下腹部一般检查性(investigative)手术(双位点骨移植矫形外科手术符合纳入资格)。静脉内布洛芬的剂量可以是约400mg-约800mg,在某些实施方案中,给药在每6小时的30分钟间隔时间中发生。静脉内布洛芬的术后剂量能施用直至8个剂量,直至术后约120小时(5天),或能在每6小时或需要的基础上进一步继续。
本文所述的某些方法包括手术后给患者施用含布洛芬的静脉内药物组合物。布洛芬的静脉内药物组合物包括适合经任何静脉内方法给患者施用的任意制剂,包括丸剂。在一些实施方案中,输注速度是在约30分钟的时期施用该剂量。在一些实施方案中,输注速度是在小于30分钟的时期施用该剂量。在一些实施方案中,输注速度是在大于30分钟的时期施用该剂量。
优选地,根据本发明方法施用的布洛芬药物制剂是适合经注射给(例如人)患者施用的制剂。除了静脉内注射,合适的注射方法还包括动脉内输注、肌肉内注射、经皮注射和皮下注射。
本发明中,进一步考虑与布洛芬一起给患者施用治疗有效剂量的对乙酰氨基酚。在本发明的某些优选实施方案中,在临手术开始前、麻醉诱导时、手术过程中或手术伤口闭合时,静脉内施用布洛芬和对乙酰氨基酚。在某些优选实施方案中,布洛芬在麻醉诱导时静脉内施用。
在某些优选实施方案中,对乙酰氨基酚的剂量在手术伤口闭合时施用。指示对乙酰氨基酚注射用于管理轻度至中度的疼痛;与辅助的阿片类镇痛药一起用于管理中度至重度的疼痛管理;和用于减少发烧。对乙酰氨基酚注射可以作为例如15分钟输注或30分钟输注施用,且可每4-6小时施用。成人每天的对乙酰氨基酚最大推荐剂量是4000mg。因此,如果对乙酰氨基酚给药每4小时进行,则在优选实施方案中,对乙酰氨基酚剂量是约650mg。
在某些优选实施方案中,布洛芬和对乙酰氨基酚在手术后同时静脉内施用,给药间隔为每4-约每6小时。
静脉内施用的合适载体包括生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(PBS),以及含增溶剂,如葡萄糖、聚乙二醇和聚丙二醇和其混合物的溶液。
所述制剂可包括水性载剂。水性载剂包括例如但不限于:氯化钠注射液、林格氏注射液、等渗葡萄糖注射液、无菌水注射液、右旋糖和乳酸林格氏注射液。非水性胃肠外载剂包括例如但不限于:植物源固定油、棉花籽油、玉米油、芝麻油和花生油。抑菌或抑真菌浓度的抗微生物剂必须加入包装于多剂量容器的胃肠外制品,其包括苯酚或甲酚、汞剂、苯甲醇、氯丁醇、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、硫柳汞、苯扎氯铵和苄索氯铵。等渗剂包括例如但不限于:氯化钠和右旋糖。缓冲剂包括磷酸盐和柠檬酸盐。抗氧化剂包括硫酸氢钠。局部麻醉剂包括盐酸普鲁卡因。悬浮和分散剂包括羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。乳化剂包括聚山梨醇酯80(80)。金属离子的掩蔽(sequestering)或螯合剂包括EDTA。药物载体还包括例如但不限于:用于水溶性载剂的乙醇、聚乙二醇和丙二醇,以及用于pH调节的氢氧化钠、盐酸、柠檬酸或乳酸。
通常,治疗有效剂量配制成包含浓度至少约0.1%w/w到多至约90%w/w或更高,如大于1%w/w布洛芬。
本文所用的“给药方案”指用于给患者施用静脉内药物制剂的操作,所述制剂包括布洛芬。在一些实施方案中,所述给药方案包括给药量和给药间隔。在一些实施方案中,所述给药方案还包括给药持续时间。本文所用的“给药持续时间”指施用剂量的时间段。例如,若含400mg布洛芬的药物组合物体积在30分钟的给药持续时间中施用且剂量施用每6小时开始,则剂量方案是400mg,每6小时,在30分钟中施用。在一些实施方案中,所述剂量持续时间仅定义为400mg,每6小时。
在本文所述的一些实施方案中,术后患者的剂量方案定义为引起麻药性止痛剂使用减少和/或疼痛感觉降低和使用麻药性止痛剂所导致副作用减轻的方案。
表示本说明书和权利要求所用成分量、反应条件等的全部数字应理解为在所有情况下由术语“约”修饰。因此,除非有表示矛盾的地方,本说明书和所附权利要求所示数值参数是近似值,其可根据试图通过本发明获得的所需性质而变化。至少且不想将等同原则的应用限于权利要求范围,各数值参数应根据有效位数和常用四舍五入方法来构建。
本发明还涉及治疗需要缓解疼痛的术后患者的方法,所述方法包括给患者施用含布洛芬的静脉内药物组合物,剂量为(i)400mg布洛芬或(ii)800mg布洛芬。在本发明的某些优选实施方案中,所述布洛芬剂量引起对麻药性止痛剂的需求减少,使用麻药性止痛剂导致的副作用减轻和/或疼痛感觉降低。
数种布洛芬的处方和非处方药品牌被批准用于治疗发烧、疼痛和其它适应症。推荐的用于治疗成人轻度至中度疼痛的非处方、单剂口服布洛芬是每4-6小时400mg。对于慢性适应症如类风湿性关节炎和骨关节炎,可施用多至3200mg/天(300mg qid或400/600/800mg tid或qid)。
本发明的静脉内布洛芬制剂是第一个并且唯一的静脉内布洛芬制剂,可用于治疗成人轻度至重度疼痛和减少儿童及成人发烧。口服布洛芬已存在超过30年且有优良的功效和安全记录。静脉内制剂目前在美国市售可得,4-mL和8-mL小瓶(各100mg/mL)用于稀释于盐水或葡萄糖溶液。
根据本发明的适当IV布洛芬治疗示例包括以下:用于就疼痛而言的简单成人给药:每6小时800mg。用于就发烧而言的简单成人给药:每4-6小时400mg。垂危患者可能需要更高剂量用于发烧管理。另外,甚至在垂危患者中,剂量可调整多至800mg,不超过3200mg总日剂量。直观小儿发烧(Intuitive pediatric fever)给药:每4小时10-15mg/kg到多至400mg/单一剂量,与小儿口服给药一致。例如,能经5-15分钟IV输注施用该剂量。
如本文所述,临床试验中,在给人患者施用静脉内布洛芬时显著减少术后在静息和移动时测量的疼痛,且具有临床显著的减少阿片类药物用量的效果。IV布洛芬治疗组中有至少一种吗啡副作用的患者显著少于安慰剂患者。静脉内布洛芬还对减少住院患者发烧高度有效。用静脉内布洛芬的临床研究中没有报告出血或肾毒性。
如通过例如所附实施例中所详述的临床研究所证明的,共同施用根据本发明使用的布洛芬和对乙酰氨基酚使用静脉内施用途径治疗疼痛和/或发烧,且对治疗轻度至重度疼痛和减少成人及12岁以下儿童的发烧有用。共同施用根据本发明的方法使用的静脉内布洛芬和对乙酰氨基酚控制疼痛,例如腹部和矫形外科手术治疗的疼痛;有效减少发烧,甚至在垂危患者中;当用于术后疼痛时减少阿片类药物用量;降低阿片类药物副作用,减少不良事件,减少对止吐药的需求,可允许患者更快地能走动;并具有优良安全性。
根据本发明共同施用静脉内布洛芬和对乙酰氨基酚提供例如以下益处:更快缓解疼痛和/或发烧以加快出院或离开医院类机构;IV布洛芬加速缓解以加快出院,如轻度至重度疼痛以及成人发烧和12岁以下儿童发烧的快速减少所证明;静息和移动时的疼痛减轻,如腹部和矫形外科手术后的视觉模拟评分(VAS)所测;阿片类药物副作用(恶心、呕吐、便秘)减少;不导致临床试验中观察到的出血或肾关注点(renal concern);且可改善恢复走动的时间,这能使机构在门诊设置中安排额外程序。
术后安置(setting)中的疼痛控制和急救护理中的发烧可能是主要关注问题。住院/门诊护理中心想要使患者恢复健康并更快离开,但一些疼痛控制选项具有可能延长住院时间的副作用和安全问题。疼痛控制是一项挑战。医师充分了解JCAHO指南并关心如何更多地控制疼痛。一些药剂的剂量限制使得任务更加艰巨,阿片类药物副作用使得患者感觉不像自己(feel less like themselves)。医师了解并信任布洛芬来控制疼痛和发烧。然而,在引入前,布洛芬仅以口服制剂形式可用且其用途限于住院/门诊护理机构。
研究显示多模式镇痛技术能提高门诊程序后的复原和患者结果,改善医院处理能力。出于本发明目的,多模式指“平衡”镇痛。换言之,一种以上疼痛控制模式能用于获得有益镇痛效果,同时减少阿片类相关副作用。NSAID(包括布洛芬)的元分析显示对镇痛和/或减少阿片类药物剂量的稳健效果,阿片类药物副作用相应减少。
本发明部分涉及在经受施用阿片类镇痛药的手术治疗的人患者中减少疼痛的方法,所述方法包括在手术前给患者静脉内施用有效剂量的布洛芬以显著减轻患者的术后疼痛,如前24小时的移动和静息时VAS曲线下面积所测。在某些实施方案中,所述方法还包括在术后每6小时给患者静脉内施用布洛芬和对乙酰氨基酚剂量的步骤,持续至少术后24小时。在某些实施方案中,所述方法包括在伤口闭合大致完成时静脉内施用有效剂量的布洛芬和对乙酰氨基酚。布洛芬的剂量优选是约800mg且对乙酰氨基酚的剂量优选是约1000mg。
本发明的另一方面包括术后给人患者施用一种或多种阿片类镇痛药。优选地,所述一种或多种阿片类镇痛药的量小于通常在经受同一手术治疗的人患者中控制疼痛所需的量。换言之,给患者静脉内施用足够剂量的静脉内布洛芬/对乙酰氨基酚提供减少阿片类药物用量的效果,能降低给患者的阿片类药物剂量。在这类实施方案中,所述布洛芬的剂量是约800mg。优选地,接受静脉内布洛芬/对乙酰氨基酚的人患者经历的平均吗啡消耗降低至少约20%或25%或至少30%或至少40%。
在进一步的实施方案中,所述方法还包括静脉内施用足够剂量的静脉内布洛芬/对乙酰氨基酚以减少与阿片类镇痛药施用相关的副作用。
在更进一步的实施方案中,所述方法还包括静脉内施用足够剂量的静脉内布洛芬/对乙酰氨基酚以相较于单独接受阿片类镇痛药的患者,降低同时施用阿片类镇痛药的患者中的疼痛评分。
在某些优选实施方案中,本发明包括静脉内施用足够剂量的布洛芬/对乙酰氨基酚,从而与不施用静脉内布洛芬相比,患者在术后更早的时间点能走动。
在某些实施方案中,患者经历显著疼痛减少,如术后前24小时内的时间点的移动VAS和/或静息时VAS曲线下面积所测。在某些优选实施方案中,所述时间点是从术后0到24小时,从6到24小时和从12到24小时。
在本发明的某些优选实施方案中,术后每6小时静脉内施用布洛芬和对乙酰氨基酚(开始于麻醉伊始,或伤口闭合)。
本发明还涉及减少人患者手术疼痛的方法,所述方法包括在患者手术开始前给患者静脉内施用约800mg布洛芬,在伤口闭合大致完成时施用约1000mg对乙酰氨基酚,施用有效剂量的阿片类镇痛药,从而患者经历的与手术相关疼痛缓解,有效剂量是小于通常在经受同一手术程序的人患者中控制疼痛所需的量;术后每4-6小时静脉内施用更多有效剂量的布洛芬和对乙酰氨基酚,至少直至术后24小时。在某些优选实施方案中,各布洛芬剂量是约800mg且各对乙酰氨基酚剂量是约1000mg。在某些优选实施方案中,术后每6小时向患者施用布洛芬和对乙酰氨基酚剂量,直至术后约120小时(5天)。
在优选的实施方案中,静脉内布洛芬/对乙酰氨基酚组合提供减少阿片类药物用量的效果,能降低患者的阿片类药物剂量。优选地,接受静脉内布洛芬/对乙酰氨基酚组合的人患者经历的平均吗啡消耗降低至少20%或25%或至少30%或至少40%。
本发明还涉及在经受矫形外科手术的人患者中改善恢复走动时间的方法,所述方法包括术后每6小时静脉内施用布洛芬和对乙酰氨基酚,至少直至术后24小时,且在某些实施方案中,直至术后约120小时(5天)。优选地,此实施方案还包括术后给人患者施用至少一种阿片类镇痛药,所施用的量小于通常在经受同一手术程序的人患者中控制疼痛所需的量。
阿片类药物是天然和合成的药物组,主要用作中枢作用性镇痛药并且性质类似鸦片或吗啡。阿片类药物包括吗啡和吗啡样同源物,包括例如半合成衍生物可待因(甲基吗啡)和氢可酮(二氢可待因酮)等许多这类衍生物。吗啡和相关阿片类药物对中枢神经系统或CNS(指脑和脊髓)μ阿片受体显示激动活性以及对δ和κ受体显示亲和性,以产生一定范围的效果,包括镇痛、倦睡、情绪变化和精神朦胧。除了有效的镇痛效果,吗啡相关的阿片类药物还可能导致一些不良效果,包括例如呼吸抑制、恶心、呕吐、头晕、精神朦胧、烦躁不安、瘙痒、便秘、胆道压力增加、尿潴留和低血压。
尽管吗啡通常用作手术期间和/或之后的阿片类镇痛药,本领域技术人员意识到其它阿片类镇痛药能用于取代部分或所有吗啡。可根据本发明使用的阿片类镇痛药包括但不限于:阿芬太尼、烯丙罗定、阿法罗定、阿尼利定、苄吗啡、贝齐米特、丁丙诺啡、布托啡诺、氯尼他秦、环唑辛、二氢脱氧吗啡、右吗拉胺、地佐辛、地恩丙胺、二乙酰吗啡(diamorphone)、二氢可待因、二氢吗啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、吗福林二苯丁酸乙酯(dioxaphetylbutyrate)、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基吗啡、依托尼秦、芬太尼、海洛因、氢吗啡酮、羟哌替啶、异美沙酮、凯托米酮、左洛啡烷、羟甲左吗南、左芬啡烷、洛芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、吗啡、麦罗啡、纳布啡、那碎因、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、烯丙吗啡、去甲吗啡、诺匹哌酮、鸦片、羟考酮、羟吗啡酮、阿片全碱、喷他佐辛、苯吗庚酮、非诺吗烷、非那唑辛、苯哌利定、匹米诺定、哌腈米特、普罗庚嗪(propheptazine)、二甲哌替啶、丙哌利定、丙吡兰、丙氧芬、舒芬太尼、痛立定、曲马多,其盐、其复合物;上述任何的混合物、混合的μ-激动剂/拮抗剂、μ-拮抗剂组合盐或其复合物等。在某些优选实施方案中,所述阿片类镇痛药是μ或κ阿片类激动剂。在某些优选实施方案中,所述阿片类镇痛药是吗啡、二氢可待因、二氢吗啡酮、氢可酮、芬太尼、羟考酮、羟吗啡酮、其盐和上述任何的混合物。
优选实施方案的详细描述
以下实施例代表上述发现的特定实施方案,而不代表全部发明范围。
实施例1
实施例1是随机、单中心、开放标签的试验,在78个18-65岁成人患者的全膝关节或髋关节置换手术中比较单独使用静脉内布洛芬(可购自CumberlandPharmaceuticals,Inc.)与将Caldolor和对乙酰氨基酚注射(可购自CadancePharmaceuticals,Inc.)组合的安全性及功效,所述患者经受膝或髋关节置换手术。该研究目的是比较围手术期使用单独Caldolor(布洛芬)注射和与Ofirmev(对乙酰氨基酚)注射组合在全膝关节或髋关节置换手术中的有效性。
两组39名患者随机化,在麻醉诱导时接受800mg Caldolor,然后是每6小时800mgCaldolor,直至出院,共持续直至120小时(5天)(第1组)。第2组患者在麻醉诱导时接受800mg Caldolor并手术伤口闭合时接受1000mg Ofirmev,然后是每6小时800mg Caldolor加1000mg Ofirmev,直至出院,共持续直至120小时(5天)。
通过测量患者自我评估疼痛强度来证明单独Caldolor和将Caldolor与Ofirmev组合相比的效力,使用视觉模拟评分(VAS;在静息和移动时完成评估)。次要终点是基于阿片类药物需求、患者的恢复质量评等级(QoR)、住院长度、PACU停留长度、PONV药物需求、阿片类相关副作用发生率以及安全性,由治疗期间出现的不良事件的发生率测定。
在术后紧接着的时期,两组间没有观察到差异。第3天,相较于仅接受800mgCaldolor的第1组患者,接受800mg Caldolor加1000mg Ofirmev的第2组患者显示更低的VAS评分(p<0.002)。QoR评分没有显著差异;第1组(n=35)的平均QoR(SD)是177而第2组(n=39)是179.5。离开PACU的平均时间就第1组而言是85.6分钟(SD=78.50),而第2组的离开时间是71.1分钟(SD=78.97)。研究组在离开PACU时间方面的比较在统计上不显著。相反,相较于第1组,第2组的不良事件发生率(p<0.001)、对止吐药的需求(p<0.001)和阿片类药物消耗(p<0.001)显著下降。表1提供根据这些研究组的疼痛评分比较:
表1
随机分入第2组的对象中的疼痛评分略低。第3天,两组之间的疼痛评分在统计上显著(第1组的6.7相比第2组的4.9)。第2组的恢复质量评分略高,表明第2组的恢复更好且离开PACU的时间更短,这些差异在统计上不显著。另外,两组之间的不良事件发生率、对止吐药的需求和阿片类药物消耗在统计上显著。这证明第2组的阿片类药物消耗、不良事件和对止吐药的需求显著下降,这可能指示明显的临床相关性。
表2是研究组之间在恢复质量评分和离开PACU时间的比较:
表2
表3是研究组之间在住院持续时间的比较:
表3
表4是研究组之间在PACU中对阿片类药物需求的比较:
表4
表5是研究组之间在住院期间报告的不良事件发生率的比较:
表5
表6是研究组之间在PACU恢复时间中对止吐药需求的比较:
表6
结论是当共同施用Caldolor加Ofirmev时,显示不良事件、阿片类药物消耗和对止吐药的需求相较单独施用Caldolor有显著减少。此外,注意到术后第3天共同施用(组合施用)Caldolor和Ofirmev可提供相较于单独Caldolor改善的疼痛评分,表明潜在的协同益处。
结论
相关领域普通技术人员清楚了解,本文所述方法和应用的其它合适修改和改良是适当的且可在不偏离本发明或其任何实施方案范围的情况下进行。尽管本发明结合某些实施方案描述,但不意在将本发明限于所示特定形式,相反,旨在涵盖这类替代形式、修改和等价物,其可纳入本发明精神和范围内,如下列权利要求所定义。
Claims (20)
1.一种用于减少经受手术治疗的人患者疼痛的用途的静脉内制剂,包括给患者静脉内共同施用有效剂量的布洛芬和对乙酰氨基酚,所施用的量有效地显著减少患者术后疼痛,其中布洛芬和对乙酰氨基酚的静脉内施用不晚于手术伤口闭合的大致时间,之后在术后约每4-约每6小时共同施用治疗有效剂量的静脉内布洛芬和对乙酰氨基酚,持续至少约8个剂量。
2.权利要求1的用于所述用途的制剂,其中在术后约每4-约每6小时施用所述静脉内布洛芬和对乙酰氨基酚,直至术后约120小时(5天)。
3.权利要求1或2的用于所述用途的制剂,所述用途还包括术后给患者施用阿片类镇痛药。
4.权利要求3的用于所述用途的制剂,其中施用布洛芬/对乙酰氨基酚延迟需要阿片类镇痛药的时间和/或降低术后给患者施用的阿片类镇痛药的量。
5.权利要求3的用于所述用途的制剂,其中施用静脉内布洛芬/对乙酰氨基酚减少与施用阿片类镇痛药相关的副作用。
6.权利要求3的用于所述用途的制剂,其中施用静脉内布洛芬/对乙酰氨基酚降低了患者的疼痛评分。
7.权利要求1的用于所述用途的制剂,其中在手术后同时静脉内施用所述布洛芬和对乙酰氨基酚剂量,给药间隔为每4-约每6小时。
8.权利要求1、2或7的用于所述用途的制剂,其中约在诱导麻醉时施用布洛芬。
9.权利要求1、2或7的用于所述用途的制剂,其中约在手术伤口闭合时施用对乙酰氨基酚。
10.权利要求3的用于所述用途的制剂,其中所述阿片类镇痛药剂量低于不施用静脉内布洛芬和对乙酰氨基酚时提供相同疼痛缓解水平所必需的阿片类镇痛药剂量。
11.权利要求3的用于所述用途的制剂,其中共同施用静脉内布洛芬/对乙酰氨基酚提供选自以下的效果:与不施用静脉内布洛芬/对乙酰氨基酚相比,减少阿片类药物用量;与不施用静脉内布洛芬/对乙酰氨基酚相比,减少阿片类药物副作用;与不施用静脉内布洛芬/对乙酰氨基酚相比,减少不良事件;与不施用静脉内布洛芬/对乙酰氨基酚相比,降低对止吐药的需求;与不施用静脉内布洛芬/对乙酰氨基酚相比,允许患者更快地能走动;和上述任何的组合。
12.权利要求1的用于所述用途的制剂,其中布洛芬剂量是约800mg,及对乙酰氨基酚剂量是约1000mg。
13.权利要求1或3的用于所述用途的制剂,其中约在手术开始时静脉内施用约800mg布洛芬,在不晚于手术伤口闭合完成时静脉内施用约1000mg对乙酰氨基酚。
14.权利要求13的用于所述用途的制剂,其中所述共同施用静脉内布洛芬和对乙酰氨基酚直至术后约120小时(5天)。
15.权利要求1、2、5、6、7或12的用于所述用途的制剂,其中所述患者经受矫形外科手术。
16.权利要求15的用于所述用途的制剂,所述用途还包括术后施用治疗剂量的阿片类镇痛药以进一步治疗患者疼痛。
17.权利要求16的用于所述用途的制剂,其中布洛芬约在麻醉诱导时首先施用。
18.权利要求15或16的用于所述用途的制剂,其中所述共同施用剂量是约800mg布洛芬和约1000mg对乙酰氨基酚。
19.权利要求3的制剂,其中所述接受静脉内布洛芬/对乙酰氨基酚的人患者与未接受静脉内布洛芬/对乙酰氨基酚共同施用的患者相比,所经历的平均阿片类药物消耗降低至少20%,或至少25%,或至少30%,或至少40%。
20.权利要求1、2、5、6、7或12的用于所述用途的制剂,其中如术后前24小时、从6到24小时和从12到24小时的移动VAS和静息时VAS的曲线下面积所测,静脉内接受布洛芬和对乙酰氨基酚的患者经历的疼痛显著减少,以及如前24小时、从6到24小时和从12到24小时的静息时VAS曲线下面积所测,所述患者经历的疼痛减少。
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