CN106957304A - 一种石墨烯负载FeCl3催化剂的制备方法及其在制备抗癌药物中间体的用途 - Google Patents

一种石墨烯负载FeCl3催化剂的制备方法及其在制备抗癌药物中间体的用途 Download PDF

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Abstract

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种石墨烯负载FeCl3催化剂的制备方法及其在制备抗癌药物中间体的用途。本发明以硝酸铵和磷酸二氢铵为改性剂，对石墨烯进行改性，同时将石墨烯对FeCl3进行负载制备得到石墨烯负载FeCl3催化剂，所得催化剂用于催化制备抗癌药物中间体3‑(2‑氯嘧啶‑4‑基)‑1‑甲基吲哚，原料转化率和产品选择性均取得了极大提高，而且催化剂可以支持回收套用，降低了生产成本，生产中无废水产生，提供了一条绿色生产工艺。

Description

一种石墨烯负载FeCl3催化剂的制备方法及其在制备抗癌药物 中间体的用途
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种石墨烯负载FeCl3催化剂的制备方法及其在制备抗癌药物中间体的用途。
背景技术
甲磺酸奥希替尼(osimertinibmesylate)化学名为N-[2-[(2-二甲胺基乙基)甲胺基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基]-苯基]丙-2-烯酰胺甲磺酸盐，结构式为（I）式所示：
（I）
甲磺酸奥希替尼是英国AstraZeneca公司开发的一种第三代不可逆表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)，2015年11月经FDA批准上市，商品名Tagrisso，用于治疗表皮生长因子受体(EGFR)T790M突变或对其他EGFR抑制剂耐药的晚期非小细胞肺癌。
3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚为制备甲磺酸奥希替尼的关键中间体，由1-甲基-1H-吲哚和2,4-二氯嘧啶在FeCl3的催化作用下生成（US8946235B2），反应式如下：
3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚在制备过程中需要大量的FeCl3，而且生成大量的杂质，产物的选择性低；并且后期FeCl3无法分离，后处理过程中含铁废水量大，带来了巨大的环境压力；
潘听听等人（中国医药工业杂志，2017,48（4）：483-487）对1-甲基-1H-吲哚和FeCl3的加料方式进行了改进，提高了产物的产品的收率；但是反应仍需要大量的FeCl3（与2,4-二氯嘧啶等摩尔量），并且纯化过程中采用甲醇和水析晶，导致了大量的含铁废水。
所以开发一种催化的方法制备3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚的方法具有重要的意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种石墨烯负载FeCl3催化剂的制备方法及其在制备抗癌药物中间体3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚的用途，本发明以石墨烯对FeCl3进行负载，采用制备的石墨烯负载FeCl3催化剂催化制备3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚。
本发明是通过以下技术方案实现上述目的的，一种石墨烯负载FeCl3催化剂的制备方法，包括以下步骤：
1）粉末状氧化石墨烯和FeCl3溶于乙醇，搅拌30min得A溶液；
2）向A溶液中加入硝酸铵和磷酸二氢铵搅拌30min；
3）升温至回流反应30min，然后蒸出乙醇得固体物；
4）将固体物置于煅烧炉中，以一定的升温速率升温至设定温度进行煅烧2-3小时，然后降温至室温，采用乙醇、纯化水洗涤；
5）洗涤结束后于90℃下干燥，然后粉碎至粒径为10微米以下得石墨烯负载FeCl3催化剂。
优选的，氧化石墨烯与FeCl3的重量比为100:2-3；氧化石墨烯与硝酸铵的重量比为100:0.5-1.2；氧化石墨烯与磷酸二氢铵的重量比为100:0.4-0.8；
优选的，步骤4）所述煅烧的煅烧温度为420-460℃，升温速率为3℃/min；
根据本发明的一个方面，本发明提供了一种石墨烯负载FeCl3催化剂的用途，用于1-甲基-1H-吲哚和2,4-二氯嘧啶反应生成3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚，具体步骤为：
1）将2,4-二氯嘧啶、石墨烯负载FeCl3催化剂置于乙醇和丁酮的混合溶液中30-40℃搅拌20min；
2）将反应体系温度降温至10-20℃，然后滴加1-甲基-1H-吲哚的乙醇溶液，控制滴加过程中反应体系温度不超过20℃；
3）1-甲基-1H-吲哚滴加完毕后，以5℃/h的升温速度升温至30℃，30℃保温反应3h；然后以5℃/h的升温速度升温至40℃，40℃保温反应2h；最后以5℃/h的升温速度升温至50℃，50℃保温反应1h；
4）保温反应结束，降温至室温，采用0.5微米的微孔滤膜过滤去除石墨烯负载FeCl3催化剂，滤液在40℃下减压浓缩至干，然后向体系中加入正庚烷打浆，打浆结束后过滤、干燥得3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚。
优选的，所述反应中物料的重量比为，2,4-二氯嘧啶：1-甲基-1H-吲哚：石墨烯负载FeCl3催化剂=100:85-95:10-30；更有选为100:90:20；
优选的，所述乙醇和丁酮的混合溶液中，按体积比算乙醇：丁酮=4:1-1.5；本发明采用乙醇和丁酮的混合液当做溶剂，在保证了原料转化率的同时，提高了产品的选择性，当单独使用乙醇做溶剂时原料可以基本转化完全，但是TLC检测反应液，除了有产物3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚生成外，还含有大量杂质；当溶剂中添加部分丁酮后，产物的选择性提高，TLC显示基本仅包含一个主要点，即产物3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚。
优选的，所述正庚烷的打浆温度为35-40℃，采取高温打浆去除反应中剩余的部分原料和生成的副产物；30℃下进行打浆则杂质去除率不高，纯度最高仅为98%；打浆温度高于45℃时，虽然纯度可达98%以上，但产品损失量大，导致收率降低。
本发明提供了一种石墨烯负载FeCl3催化剂的制备方法及其在制备抗癌药物中间体3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚的用途，与现有技术相比，本发明具有如下优点：
1）本发明提供了一种石墨烯的制备方法，避免了单纯使用FeCl3作为催化剂，而且对石墨烯进行了改性（采用硝酸铵和磷酸二氢铵，使氧化石墨烯上含有了N、P两种元素），极大提高了催化效率，使原料的转化率大大提高；
2）本发明制备的石墨烯负载FeCl3催化剂改变了传统的催化方法，使FeCl3催化剂仅通过简单的过滤即可从反应中除去，而且可以回收套用；
3）本发明催化石墨烯负载FeCl3催化剂可高效催化生成3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚，收率达到90%以上。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明了，下面结合具体实施方式，对本发明进一步详细说明。应该理解，这些描述只是示例性的，而并非要限制本发明的范围。
实施例1
制备催化剂：
100g粉末状氧化石墨烯和2g FeCl3溶于200ml乙醇，搅拌30min；向溶液中加入0.8g硝酸铵和0.6g磷酸二氢铵搅拌30min；升温至回流反应30min，然后蒸出乙醇得固体物；
将固体物置于煅烧炉中，以3℃/min的升温速率升温至420-460℃进行煅烧2-3小时，然后降温至室温，采用乙醇、纯化水洗涤；
洗涤结束后于90℃下干燥，然后粉碎至粒径为10微米以下得石墨烯负载FeCl3催化剂。
实施例2
催化制备3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚
1）将100g 2,4-二氯嘧啶、20g实施例1制备的石墨烯负载FeCl3催化剂置于乙醇和丁酮的混合溶液（500ml，乙醇与丁酮的体积比为4:1）中30-40℃搅拌20min；
2）将反应体系温度降温至15℃，然后分批加入1-甲基-1H-吲哚，控制加入过程中反应体系温度不超过15℃；
3）1-甲基-1H-吲哚滴加完毕后，以5℃/h的升温速度升温至30℃，30℃保温反应3h；然后以5℃/h的升温速度升温至40℃，40℃保温反应2h；最后以5℃/h的升温速度升温至50℃，50℃保温反应1h；
4）保温反应结束，降温至室温，采用0.5微米的微孔滤膜过滤去除石墨烯负载FeCl3催化剂，滤液在40℃下减压浓缩至干，然后向体系中加入600ml正庚烷在35-40℃下打浆6-8h，打浆结束后过滤、干燥得3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚(收率92%，HPLC面积归一化法纯度99.3%)。
EI-MS(m/z):243[M]+;
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ:8.48(d,J=4.5Hz,1H),8.34(d,J=4.6Hz,1H), 7.98(s,1H),7.47(s,1H),7.34～7.36(m,3H),3.84(s,3H)。
参照实施例2中的操作方法，改变乙醇和丁酮比例（二者总量不变），以HPLC监测反应体系(原料不再转化时的反应液)，评估乙醇和丁酮比例对反应转化率（以2,4-二氯嘧啶计）和选择性（即3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚）的影响，结果如表1所示：
表1乙醇和丁酮比例对反应转化率和选择性的影响
以上试验结果表明，溶剂乙醇和丁酮比例对本发明催化剂具有重要的影响作用，随时丁酮比例的增加，产品的选择性大大提高，但是当丁酮的比例大于150/400时，原料的转化率反而下降，所以综合乙醇和丁酮的混合溶液中，按体积比算乙醇：丁酮=4:1-1.5。
实施例3
将回收后的石墨烯负载FeCl3催化剂乙醇淋洗后烘干，回收套用结果表明原料的转化率为98.5%，产品的选择性为95%，即催化剂活性基本无明显变化，可支持回收套用。
对比例1
催化剂制备过程中改性剂硝酸铵和磷酸二氢铵对反应转化率（以2,4-二氯嘧啶计）和选择性（即3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚）的影响，即催化剂制备过程中不添加硝酸铵和/或磷酸二氢铵，催化反应（催化剂制备方法参考实施例1，区别在于是否加入改性剂；催化反应操作同实施例2）结果如下表2：
表2改性剂对反应转化率和选择性的影响
以上结果表明，在不添加改性剂加硝酸铵和/或磷酸二氢铵时，原料的转化率均不理想，同时添加硝酸铵和磷酸二氢铵，原料转化率大大提高（见实施例2），取得了显著的进步和意料不到的技术效果。
尽管已经详细描述了本发明的实施方式，但是应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围的情况下，可以对本发明的实施方式做出各种改变、替换和变更。

Claims (8)

1.一种石墨烯负载FeCl3催化剂的制备方法，包括以下步骤：
1）粉末状氧化石墨烯和FeCl3溶于乙醇，搅拌30min得A溶液；
2）向A溶液中加入硝酸铵和磷酸二氢铵搅拌30min；
3）升温至回流反应30min，然后蒸出乙醇得固体物；
4）将固体物置于煅烧炉以一定的升温速率升温至设定温度进行煅烧2-3小时，然后降温至室温，采用乙醇、纯化水洗涤；
5）洗涤结束后于90℃下干燥，然后粉碎至粒径为10微米以下得石墨烯负载FeCl3催化剂。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：氧化石墨烯与FeCl3的重量比为100:2-3；氧化石墨烯与硝酸铵的重量比为100:0.5-1.2；氧化石墨烯与磷酸二氢铵的重量比为100:0.4-0.8。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤4）所述煅烧的煅烧温度为420-460℃，升温速率为3℃/min。
4.一种权利要求1制备方法制备的石墨烯负载FeCl3催化剂的用途，其特征在于：所述石墨烯负载FeCl3催化剂用于催化1-甲基-1H-吲哚和2,4-二氯嘧啶反应生成3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚。
5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于：所述石墨烯负载FeCl3催化剂用于催化1-甲基-1H-吲哚和2,4-二氯嘧啶反应生成3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚，具体步骤为：
1） 将2,4-二氯嘧啶、石墨烯负载FeCl3催化剂置于乙醇和丁酮的混合溶液中30-40℃搅拌20min；
2） 将反应体系温度降温至10-20℃，然后分批加入1-甲基-1H-吲哚，控制加入过程中反应体系温度不超过20℃；
3） 1-甲基-1H-吲哚滴加完毕后，以5℃/h的升温速度升温至30℃，30℃保温反应3h；然后以5℃/h的升温速度升温至40℃，40℃保温反应2h；最后以5℃/h的升温速度升温至50℃，50℃保温反应1h；
4）保温反应结束，降温至室温，采用0.5微米的微孔滤膜过滤去除石墨烯负载FeCl3催化剂，滤液在40℃下减压浓缩至干，然后向体系中加入正庚烷打浆，打浆结束后过滤、干燥得3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚。
6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于：反应中物料的重量比为，2,4-二氯嘧啶：1-甲基-1H-吲哚：石墨烯负载FeCl3催化剂=100:85-95:10-30。
7.根据权利要求5所述的用途，其特征在于：所述乙醇和丁酮的混合溶液中，按体积比算乙醇：丁酮=4:1-1.5。
8.根据权利要求5所述的用途，其特征在于：所述正庚烷的打浆温度为35-40℃。
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