CN1065757C

CN1065757C - 茶色素在制备治疗高尿酸血症的药物中的应用

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Publication number: CN1065757C
Application number: CN97116712A
Authority: CN
Inventors: 孙刘根; 谢幼荣; 薛培丽; 徐萍; 高洁生; 吴轰; 刘安和
Original assignee: JIANGXI PROV GREEN INDUSTRY GROUP CORP
Current assignee: JIANGXI PROV GREEN INDUSTRY GROUP CORP
Priority date: 1997-08-08
Filing date: 1997-08-08
Publication date: 2001-05-16
Anticipated expiration: 2017-08-08
Also published as: CN1207919A

Abstract

本发明公开了茶色素的新制药用途，即茶色素可用于治疗高尿酸血症。通过从根本上抑制高尿酸血症，可以预防痛风的发作，并且具有治疗作用。

Description

茶色素在制备治疗高尿酸血症的药物中的应用

本发明涉及茶色素的药物新用途，具体涉及茶色素在制备治疗高尿酸血症的药物中的应用，属于中药领域。

茶色素是从茶叶中提取的植物天然色素，是茶多酚中儿茶素经过氧化而成的一种活性色素复合物。茶色素由茶黄素、茶红素和茶褐素组成。对于茶色素的研究已有文献报道。CN 1074618A公开了茶色素及其生产方法。该生产过程为，茶叶经煎煮取汁，碱化，浓缩，酸化，加入乙醇回流，乙醇回流液再碱化得到茶色素结晶品，经真空干燥，即得到该茶色素。用该方法制得的茶色素中茶黄素、茶红素和茶褐素三者有恒定的比例，可作为药用。对于茶色素的药用价值报道可以概括为降低血液粘滞度、降血脂、降胆固醇、预防和治疗心血管疾病。但到目前为止，尚未见有关茶色素用于治疗高尿酸血症的报道。

本发明目的是提供茶色素的一种新的制药用途，即茶色素在制备治疗高尿酸血症的药物中的应用。

本发明的另一个目的是提供茶色素在制备预防和治疗痛风发作的药物中的应用。

高尿酸血症是内科常见病症，分原发性和继发性两种。本发明的茶色素对高尿酸血症具有良好的治疗作用。

本发明茶色素的提取方法可以按照已知的提取工艺进行提取，优选是按照下述方法提取的茶色素：

(1)、将茶叶按1∶15-30倍比例加水后，经一次或一次以上的煎煮取汁，煎出液用在水溶液中能产生OH-离子的化合物进行碱化，调节PH8-10，然后在小于70℃下加热浓缩该碱化液至原体积量的1／4-1／10，得浓缩液；(2)浓缩液用酸调至PH3-6，酸化液加入乙醇1-10体积倍量，回流0．5-2小时，得醇回流液；(3)醇回流液用在水溶液能产生OH-离子的化合物调节PH7-10，沉淀后过滤，得茶色素结晶，茶色素结晶，经真空干燥，即得茶色素产品。

本发明的茶色素是一种药物活性成分，按照常规的制剂工艺，可以以茶色素为主要活性组份，加入常规的赋性剂、调味剂、崩解剂、防腐剂、润滑剂、湿润剂、粘合剂、溶剂、增稠剂、增溶剂等药物辅料，制成任何一种适合于临床上使用的剂型，如片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液体制剂、注射剂等。

由于本发明首次公开了茶色素治疗高尿酸血症的药用作用，因此，将茶色素单独或与其他活性组份或辅料配合制成药剂，只要是该药剂用于治疗高尿酸血症，均属于本发明的保护范围。

本发明的茶色素在制成任何一种剂型时，均具有治疗高尿酸血症的作用，任何药剂，如果其组份中含有茶色素或仅以茶色素单一成分制备成药，在其包装或说明书等标识上或者在其他任何宣传品上只要注明或提示具有治疗高尿酸血症的作用，则落入本发明的保护范围之内。

由于茶色素能治疗高尿酸血症，它可用于预防和治疗痛风的发作。因此，茶色素在制备治疗痛风发作的药物中的应用也是本发明的保护范围。

本发明的茶色素是来源于药食两用的天然植物茶叶。因此，也可以将茶色素制成保健食品或保健药品。将茶色素制成的保健食品或保健药品，如果在其包装或说明书等标识上注明或提示有治疗高尿酸血症作用，或有预防和治疗痛风的作用，也落入本发明的保护范围之内。

实施例1

配方

茶色素 125份

药用淀粉 875份

将上述组份入搅拌机，充分搅拌混匀，用胶囊机装胶囊，每粒装填1克，制得茶色素胶囊1000粒，每粒胶囊含茶色素125毫克。

实施例2

茶色素 250克

蒸馏水 2000毫升

甜菊甙 1克

将茶色素溶于蒸馏水中，充分混匀，加入甜菊甙，再次搅拌混匀，用罐装机装入玻璃瓶中，每瓶装10毫升，灭菌，制得茶色素口服液。

实验例茶色素治疗高尿酸血症的临床观察

1、一般资料

1．1病例选择所有病例入选前均经两次以上采血证实存在高血脂，且血尿酸高于正常值。共45例，男36列，女9例，年龄59-81岁，平均65．87岁。其中伴冠心病14例，糖尿病6例，高血压19例，动脉硬化24例。

1．2诊断标准血尿酸(HUA)男＞417μmol／l，女＞339μmol／l。(血尿酸用酶法测定)

1．3服药方法治疗前四周停服一切降脂及影响嘌呤代谢的药物。茶色素(中外合资江西绿色制药有限公司研制，批号赣卫药准(1994)139-1号)375mg／日，30日。

1．4观察方法所有病例服药前后检测血尿酸，血脂，血液流变学及血糖，肝肾功能和血尿常规，心电图，眼底，同时查左手无名指甲襞微循环。

1．5结果：用药后44例血尿酸明显下降(P＜0．01)，1例无变化(因用药前已出现肾皮质萎缩，肾功能损害)。疗效见下表。

治疗前后血尿酸改善幅度

1．6付作用：全组在症状及化验方面均未发现不良反应。

2、讨论

尿酸为三氧嘌呤。嘌呤合成代谢增多及尿酸排泄减少是血尿酸增多的重要机制。高尿酸血症是内科常见病症，分原发性和继发性两种。常用碱性药物和别嘌呤醇治疗。我们应用茶色素治疗无症状的继发性高尿酸血症伴高脂血症45例，疗效满意。

流行病学资料及临床研究证实高尿酸血症病人多为肥胖，常合并高血压病，高甘油三酯症，动脉硬化，冠心病及Ⅱ型糖尿病。而高尿酸血症又是动脉硬化，冠心病危险因素之一，特别是同时存在αPO-A／αPO-B比值下降时，冠心病诊断可能性增大。其机理可能是尿酸增多，较多尿酸盐结晶在动脉壁沉积，内膜受损，成为粥样硬化的起因，故高尿酸血症易促使动脉硬化发展，同时动脉硬化也是决定高尿酸血症、痛风患者预后的一个重要因素。

茶色素为绿茶中以儿茶素为主的多酚类物质，具有抗高血脂、抗粘及抗纤溶作用，广泛用于降血脂及防治心脑血管疾病。本文观察45例结果表明，茶色素治疗前后改善血尿酸亦具有高度显著性差异(P＜0．01)，提示茶色素不仅具有全面降血脂作用，而且能活跃循环，增加血液流动性，降低外周血管阻力，改善组织代谢，抗脂质过氧化，促进尿酸排泄而起到治疗高尿酸血症的目的。

总之，茶色素不仅是高效无毒付作用的降脂药物，也是一种安全的降血尿酸药物，值得推广。

实验例2 茶色素抑制高尿血酸症和预防痛风发作的研究

1、对象与方法

1．1观察对象按照美国风湿病协会关于痛风的诊断标准诊断为原发性痛风的患者作观察对象，共51例，均为男性，年龄38～62岁，平均47．8±8．5岁。伴有高脂血症者43例，伴高血压病者7例，伴冠心病6例；均无糖尿病、肾炎、肾结石，肝、肾功能正常。

1．2治疗方法痛风急性发作期控制以后将观察对象按就诊序号随机分为2组：甲组为实验组，29例，口服茶色素胶囊(125mg，每日3次，60d)，乙组为对照组，22例，口服丙磺舒(500mg，每日3次，60d)、别嘌呤醇(0．1g，每日2次，60d)。2组病人均戒酒、避免高嘌呤饮食。3个月以后随访患者痛风急性发作情况，以比较2组病人的疗效。

1．3实验室检查治疗前后均取观察对象外周静脉血样做如下实验检查。血脂用酶联试剂比色法(上海十八制药厂药盒)测血清总胆固醇(CHO)、甘油三脂(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)，按Friedewald公式计算低密底脂蛋白胆固醇(LDL-C)；血尿酸(UA)用磷钨酸还原法；血肌酐(CRE)用苦味酸法；血清总蛋白(SP)用双缩脲法，血清白蛋白(A)用溴甲酚绿法，球蛋白(G)为血清总蛋白减去白蛋白后所得，谷丙转氨酶(GPT)用赖氏法，胆红色用酶法。血清葡萄糖用氧化酶法。血浆过氧化脂质(LPO)用硫代巴比妥酸荧光法，红细胞内超氧化物岐化酶(SOD)用邻苯三酚自氧化法。血浆一氧化氮(NO)用镀铜镉还原测定法检测血浆样本的NO／NO浓度表示。

2、结果

2．1两组患者治疗后痛风发作频率的比较

甲组茶色素治疗后，痛风发作次数少于乙组，差异有显著性(P＜0．05)，结果见表1。

表1 治疗后痛风发作频率的比较

2．2两组患者治疗前后血脂的变化

甲组患者治疗前后血脂比较，差异有显著性(P＜0．05)；治疗后，甲组患者与乙组患者血脂比较，差异有显著性(P＜0．05)，见表2。

表2 患者治疗前后血脂的变化比较

2．3两组患者治疗前后血UA，LPO，SOD，NO的变化

甲组患者治疗前后UA，LPO，SOD，NO2／NO3比较，差异有显著性，治疗后，甲组患者与乙组患者LPO，SOD，NO₂ ^-／NO₃ ^-比较，差异有显著性，见表3。

表3 患者治疗前后血VA、LPO、SOD、NO的变化比较

2．4痛风发作与血脂、UA、LPO、NO相关性分析痛风发作与血脂、UA、LPO、NO的含量呈正相关，r值分别为0．5714，P＜0．05；0．8305，P＜0．01；04126，P＜0．05；0．5568．P＜0．05。

3讨论

早在2000多年以前古希腊医生一直视痛风为与“酒肉”有密切关系的富贵病，曾一度认为痛风是西方常见的古老流行病，东方少见。第二次世界大战以后，随着经济迅速发展，生活条件的改善，痛风已成为日本、台湾地区30岁以上人群的常见病，其发病率高于西方人种。国内痛风的发病率近年来也不少见，如何预防痛风的反复发作是一个尚未解决的问题。痛风是嘌呤代谢紊乱及(或)尿酸排泄减少所引起的一组疾病，以高尿酸血症、反复发作的急性单关节炎、尿酸钠盐形成痛风石沉积、痛风石性慢性关节炎、痛风性肾病为临床特点，并且常伴有高脂血症、高血压病、糖尿病、动脉硬化、冠心病等。作者根据江西省绿色工业(集团)公司生产的茶色素具有抗脂质过氧化、降血脂、抗凝促纤溶、降低血粘度、改善微循环、增强免疫等药理作用，试用于预防原发性痛风反复发作。经29例伴有高脂血症、无糖尿病、肾炎、肾结石，肝、肾功能正常的原发性痛风患者服药3个月以后随访，口服茶色素患者痛风复发次数明显低于口服丙磺舒、别嘌呤醇常规治疗组患者，差别有高度显著性，P＜0．05。口服茶色素患者的血脂，UA，LPO，SOD，NO等指标全面改善，达到正常水平，与治疗前比较，差异有显著性。从痛风发作与血脂，LPO，SOD，NO相关分析可以看出，降低血脂，LPO．NO，升高红细胞内的SOD，有助于减少痛风发作。

三磷酸腺苷(ATP)为一无所不在的细胞内高能物质，来源于各种代谢物的氧化，特别是糖类、脂类和蛋白质等分解代谢的最后阶段。当机体执行各种生理功能时，ATP释放能量，形成双磷酸腺苷(ADP)或腺嘌呤核苷酸(AMP)。在正常生量状态下，绝大多数的ADP或AMP转换成ATP，一小部分AMP进一步分解为次黄嘌呤核苷酸(IMP)、次黄嘌呤核苷、尿酸。加速TAP分解或减少ATP合成均会导致细胞内ATP含量减少，产生高尿酸血症。饮食过丰易致高脂血症，血液粘滞，微循环障碍，妨碍氧化，血浆LPO增加、红细胞内SOD含量减少，ATP生成减少，分解加速，那些有次黄嘌呤-乌嘌呤磷酸核苷转移酶(HGPRT)缺乏及S-磷酸核糖-1-焦磷酸合成酶(PRPPS)活性过高的人，容易形成高尿酸血症，诱发痛风。本组病例中84．3％的患者血脂、血浆LPO增高，SOD降低，与上述发病机理一致。茶色素能抑制细胞中胆固醇的合成，降低血液中LDL-C，提高HDL-C，甘油三酯总量下降，血液的高凝状态减轻，微循环改善，组织能量代谢恢复，内源性尿酸生成减少，从根本上抑制高尿酸血症的形成，减少痛风的发作。本组病例中经茶色素治疗的患者血清TG、CHO、LDL-C、LPO、SOD均恢复正常范围，与治疗前和对照组差异有显著性。

NO是一种具有多种生物学功能的重要的细胞信使、神经递质及效应分子。在血管内皮细胞、血管平滑肌细胞、单核巨噬细胞、神经细胞等细胞内，左旋精氨酸在一氧化氮合酶、还原型辅酶Ⅱ、四氢生物喋呤等辅因子存在的条件下，生成NO。它能激活鸟苷酸环化酶，使蛋白质磷酸化。在生理浓度下产生生物效应；当产生过量时，NO与一些酶分子的铁一硫中心结合，抑制线粒体电子传递体系功能。影响三羧酸循环，影响能量代谢；NO与超氧阴离子反应，生成超氧亚硝酸根离子，具有很强的细胞毒性。本组病例在茶色素治疗前，其血浆NO₂ ^-／NO₃ ^-浓度显著高于正常水平。这可能是导致高尿酸血症、诱发痛风的因素之一。茶色素的降血脂、抗氧的作用，改善了组织的微循环，血管内皮细胞、平滑肌细胞、单核巨噬细胞产生NO减少，使血浆NO恢复到正常平衡，使组织的能量代谢正常，进而又从另一角度抑制高尿酸血症的形成，减少痛风的发作。

Claims

1、茶芭素在制备治疗高尿酸血症的药物中的应用。

2、茶色素在制备预防和治疗痛风发作的药物中的应用。

3、茶色素在制备治疗高尿酸血症的保健品中的应用。

4、茶色素在制备预防和治疗痛风发作的保健品中的应用。