CN106459146A - 用于产生二肽衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及新颖且改进的用于制造在此指定为苄基磺酰基‑Ser‑X‑4‑脒基苄基酰胺的式(I)的化合物或其盐的方法，其中R是C1至C6线性的或分支的脂肪族烃链，该脂肪族烃链任选地被C6至C10芳香族基团取代。
Description
发明简述
本发明涉及新颖且改进的用于制造在本文中指定为苄基磺酰基-Ser-X-4-脒基苄基酰胺的式(I)的化合物或其盐的方法，
式(I)：
其中R是C1至C6线性的或分支的脂肪族烃链，该脂肪族烃链任选地被C6至C10芳香族基团取代。
发明背景
苄基磺酰基二肽衍生物例如苄基磺酰基-D-Ser-L-高Phe-(4-脒基-苄基酰胺)已经在先前被描述为强尿激酶抑制剂(WO 2009/026949)。尿激酶(uPA)也称为尿激酶型纤溶酶原激活剂，其是多结构域丝氨酸蛋白酶(EC 3.4.21.31)。uPA是411个氨基酸残基的蛋白质，其由三个结构域组成：生长因子样结构域(aa 4-43)、三环结构域(kringle domain)(aa47-135)以及催化“B”链(氨基酸144-411)。该三环结构域显现结合肝素。该生长因子样结构域与表皮生长因子(EGF)的结构具有一定相似性，并且因此称作EGF样结构域。uPA作为酶原(尿激酶原(pro-uPA)或单链uPA)被合成，并且通过由纤溶酶在Lys158和Ile159之间进行蛋白裂解切割而激活。两个所产生的链通过二硫键保持在一起。
uPA的主要底物是纤溶酶原，该纤溶酶原被细胞表面结合的uPA转化为纤溶酶。uPA对于纤溶酶原中的单一肽键具有高度特异性。激活的纤溶酶降解细胞外基质的组分(纤维蛋白、纤连蛋白、层粘连蛋白以及蛋白聚糖)，并且还激活基质金属蛋白酶(MMP)，由此促进胶原蛋白的降解。因此，提供苄基磺酰基-D-Ser-L-hPhe-4-脒基苄基酰胺的化妆品组合物提供了尿激酶的强选择性抑制剂以及强纤溶酶抑制剂，但不抑制包括以下项的丝氨酸蛋白酶：激肽释放酶5、激肽释放酶7、弹性蛋白酶、因子VII、因子X和组织型纤溶酶原激活剂(tPA)。
因此，苄基磺酰基二肽衍生物特别是苄基磺酰基-Ser-hPhe-4-脒基苄基酰胺(式(II))是个人护理应用领域中使用的重要的且有价值的化合物。
式(II)：
当根据式(I)的化合物按照在WO 2001/096286、WO 2003/076391中所述的、或如由A.Schweinitz等人在JBC 2004，第279卷(32)，第33613-3622页中发表的程序制造时，所得产物的产率非常有限，这是因为所述式(I)的化合物具有出人意料地低的溶解度，由此大大增加了所述化合物的生产成本。在对比实施例中证实了现有技术的方法的低产率。此外，上述现有技术的方法包括离子交换色谱步骤，其对于具有难溶化合物的工业规模生产而言并不便利。
因此，本发明的目标是寻求用于将式(III)的氨基酸衍生物(在本文中指定为苄基-磺酰基-Ser(tBu)-OH)与式(IV)的化合物(在本文中指定为X-4-脒基苄基酰胺)进行偶联的改进的方法，由此以优异的产率、最小量的副产物、比现有技术的方法更少的步骤产生式(I)的化合物，由此导致制造成本的显著降低。
式(III)：
式(IV)：
其中R是C1至C6线性的或分支的脂肪族烃链，该脂肪族烃链任选地被C6至C10芳香族基团取代。
发明详述
出人意料地，本发明人发现式(I)的化合物能以非常高的产率、高纯度、以不触发个人护理应用的任何安全问题的杂质谱，并且以更少的步骤进行制造。
因此，本发明涉及用于产生式(I)的化合物或其盐的方法，
(I)
所述方法包括以下步骤：
i)通过缩合使式(III)的化合物与式(IV)的化合物或其盐偶联，
(III)(IV)
ii)将腈官能团转化为羟基脒，
iii)在清除剂(scavenger)存在的条件下，在-10℃至30℃的温度下，用强酸去除叔丁醚保护基团，
iv)将所述羟基脒或受保护的羟基脒官能团还原为脒，产生式(I)的产物，
其中，
R是C1至C6线性的或分支的脂肪族烃链，该脂肪族烃链任选地被C6至C10芳香族基团取代。
在本发明的所有实施方案中，式(I)的化合物的特征在于R是C1至C6线性的或分支的脂肪族烃链，该脂肪族烃链任选地被C6至C10芳香族基团取代，优选地，R是被C6至C8芳香族基团取代的C1至C3线性脂肪族烃链，更优选地，R是-CH2-CH2-C6H5，即意为式(I)的化合物是苄基-磺酰基-Ser-hPhe-4-脒基苄基酰胺(式(II))。此外，式(I)的化合物可以为任何立体化学构型，但优选构型是这样的式(I)的化合物，该化合物是通过苄基-磺酰基-D-Ser(tBu)-OH和L-X-4-氰基苄基酰胺的缩合由此产生苄基-磺酰基-D-Ser-L-X-4-脒基苄基酰胺所得的。最优选的式(I)的化合物是这样的式(II)的化合物，该化合物是通过苄基磺酰基-D-Ser(tBu)-OH和L-高Phe-4-氰基苄基酰胺的缩合由此产生苄基磺酰基-D-Ser-L-高Phe-4-脒基苄基酰胺所得的。高Phe和hPhe可互换使用，以意指高苯丙氨酸(CAS 943-73-7)。
式(I)的化合物通常作为盐存在，优选与无机酸形成的盐，优选地作为盐酸盐存在，或作为与适合的有机酸形成的盐或硫酸盐存在。对于式(I)的化合物而言，优选的有机酸盐选自乙酸、甲酸、甲基磺酸、琥珀酸、苹果酸、三氟乙酸盐，最优选是乙酸盐。
通过缩合偶联的步骤：步骤i)
式(III)的化合物原则上可以通过本领域技术人员已知的方法来制备，如“ThePractice of Peptide Synthesis”,第二版,M.Bodanzky&A.Bodanzky,Springer-Verlag中所述。
式(IV)的化合物原则上可以通过本领域技术人员已知的方法来制备，如“ThePractice of Peptide Synthesis”,第二版,M.Bodanzky&A.Bodanzky,Springer-Verlag)中所述。式(IV)的化合物作为盐，优选作为盐酸盐添加。
对于根据本发明的方法而言，步骤i)的缩合可以通过本领域技术人员已知的任何常规偶联反应来进行。优选地，步骤i)是在有机溶剂中用至少一种肽偶联试剂进行的，所述有机溶剂选自乙腈、THF和DMF或其混合物，所述至少一种肽偶联试剂选自2-MBT(2-巯基苯并噻唑)、BOP(六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)磷；CAS号：56602-33-6)、TBTU(O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯，CAS号：125700-67-6)、HBTU(N,N,N′,N′-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸酯、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯；CAS号：94790-37-1)以及COMU(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉代-碳鎓六氟磷酸酯；CAS号：1075198-30-9)。更优选地，有机溶剂是比率为1/1的乙腈/THF混合物，并且肽偶联试剂是TBTU。
通常反应在4℃至25℃的温度下进行6至18小时。
腈转化步骤：步骤ii)
对于根据本发明的方法，步骤ii)的转化通过本领域已知的方法进行。优选地，这是在例如DMF、THF、甲醇、乙醇或乙腈的溶剂或溶剂混合物存在的条件下用羟胺进行。最优选的溶剂是甲醇。最优选的反应时间是6至7小时，并且优选的反应温度是在60℃和65℃之间。
叔丁基醚保护基团的去除：步骤iii)
对于根据本发明的方法而言，步骤iii)的脱保护是用强酸，在清除剂存在的条件下，在-10°至30℃的温度下进行的。进行步骤iii)至关重要的是在低温下(在-10℃和30℃之间)，以防止叔丁基碳正离子迁移到胺肟官能团上而在最终产物中产生杂质。
优选地，根据本发明，在步骤iii)中使用的强酸选自卤代有机酸，优选地它是三氟乙酸(TFA)。
优选地，步骤iii)是在0至20℃，更优选地2℃至10℃，甚至更优选地4℃至8℃的温度下进行。
步骤iii)是在清除剂存在的条件下进行，即：亲核清除剂，例如三异丙基硅烷(TIPS)或三乙基硅烷(TES)，或者含硫有机化合物，优选为硫醇，例如乙二硫醇、茴香硫醚、苯硫酚以及2,2’-(乙烯二氧基)二乙硫醇(DODT)，更优选为烷基硫醇，例如乙烷二硫醇或十二硫醇(DODS)。甚至更优选地，步骤iii)是用十二硫醇(DODS)和三氟乙酸(TFA)进行的，其中TFA/DODS的比率为70/30至95/5(v/v)。
羟基脒的还原：步骤iv)
对于根据本发明的方法，将羟基脒或受保护的羟基脒官能团还原为脒官能团的步骤iv)的还原是根据标准还原方法进行的，并且最好是在金属催化剂存在的条件下通过氢化或转移氢化来进行。
通常氢化是通过使用H2气来进行的。使用纯的H2气是可行并且优选的，但还可以的是使用包含H2的气体混合物。因此，本发明涉及如上所述的方法，其中氢化是通过(纯的)H2气进行的。
氢化通常是在压力下进行的。下文所述的所有压力意为超出大气压力的相对压力。因此，本发明涉及一种方法，其中氢化是在超出大气压力至少0.1巴的压力下进行的。优选地，使用不多于50巴的压力。用于根据本发明的压力的优选范围是0.1-10巴，更优选为0.1-5巴。此外，氢化通常是在适于耐受压力的容器中进行的。
氢化通常是在20℃至120℃的温度下进行的。优选地，它是在25℃至80℃，最优选30℃至50℃的温度下进行的。因此，本发明涉及如上所述的方法，其中氢化是在20℃至120℃，更优选25℃至80℃，最优选30℃至50℃的温度下进行的。
根据本发明的步骤iv)的氢化是通过用镍或钯催化剂进行氢化来进行的。优选地，该催化剂是非均相催化剂，例如碳载钯催化剂或镍合金催化剂。此类催化剂是可商购的，例如在来自Johnson Matthey的商标名5％碳载钯型39(或等效物)或来自Evonik的5％碳载钯E 101N/D(或等效物)或来自Evonik的镍催化剂MC113(或等效物)或来自Johnson Matthey的镍催化剂A5000(或等效物)下。然而，本发明的氢化反应并非限制于以上列出的催化剂。
在根据本发明的方法中，可以重复利用该催化剂以用于进一步的氢化，并且还可以易于再循环。通常，可以在不进行进一步处理的情况下使用催化剂。所以，可以分批或连续地运行氢化。
在步骤iii)中获得的羟基脒与在氢化反应混合物中的催化剂的比率(涉及重量)通常为至少5:1。
溶剂或溶剂混合物用于氢化。适合的溶剂是酯、醚、醇、酰胺、腈、酸以及水。优选地，使用的溶剂在正常条件下为液体，这允许容易地操作。优选的溶剂是包括N,N,-二甲基甲酰胺(DMF)、乙醇(EtOH)、水、乙酸(HOAc)、四氢呋喃(THF)或乙腈(ACN)的混合物。
在一个优选的实施方案中，步骤iv)是在钯催化剂存在的条件下在溶剂混合物中进行，所述溶剂混合物或包含THF 30-80Wt.％、HOAc 5-50Wt.％、DMF 0-30Wt.％、水0-40Wt.％；或包含ACN 30-80Wt.％、HOAc 5-50Wt.％、水0-40Wt.％；或包含EtOH 30-80Wt.％、HOAc 5-50Wt.％、DMF 1-30Wt.％、水0-40Wt.％。更优选地，该溶剂混合物包含EtOH 30-80Wt.％、HOAc 5-50Wt.％、DMF 1-30Wt.％和水1-40Wt.％。
或者，步骤iv)是在镍催化剂存在的条件下在溶剂混合物中进行，所述溶剂混合物或包含HOAc 50-95Wt.％、水5-50Wt.％；或包含THF 50-95Wt.％、水5-50Wt.％；或包含THF30-70wt.％、DMF 20-40Wt.％、水10-30Wt.％。
最优选的实施方案是当步骤iv)是在镍催化剂存在的条件下在以下溶剂混合物中进行时，该溶剂混合物包含HOAc 50-95Wt.％、水5-50Wt.％。
最优选的根据本发明的方法是用于产生苄基磺酰基-D-Ser-L-hPhe-4-脒基苄基酰胺或其盐的方法，该方法包括以下步骤：
i)通过缩合使式(III)的化合物与式(IV)的化合物或其盐偶联，
(III)(IV)
ii)将腈官能团转化为羟基脒，
iii)在清除剂存在的条件下，在2℃至10℃的温度下，用强酸去除叔丁醚保护基团，
iv)将所述羟基脒或受保护的羟基脒官能团还原为脒，产生产物苄基磺酰基-D-Ser-L-hPhe-4-脒基苄基酰胺，
其中，步骤i)的缩合是在4℃-25℃的温度下在有机溶剂中进行6至18小时，该有机溶剂是比率为1/1的乙腈/THF混合物，肽偶联试剂是TBTU，
步骤ii)是用羟基酰胺在甲醇存在的条件下在60℃至65℃下进行6至7小时，
步骤iii)是用三氟乙酸(TFA)在十二硫醇(DODS)存在的条件下以70/30至95/5(w/w)的TFA/DODS比率进行，以及
步骤iv)是通过在包括HOAc 50-95Wt.％、水5-50Wt.％的溶剂混合物中用镍催化剂氢化来进行。
以下实施例用以示例本发明。如果没有另外指明，则给出的所有份数与重量相关，并且温度是以摄氏度(℃)给出。
实施例
实施例1苄基磺酰基-D-Ser-L-hPhe-4-脒基苄基酰胺的产生
将33.3g(90mmol)的H-高Phe-NHBzl(4CN)x HCl(式IV的化合物)溶解于165ml的1:1的乙腈和THF的混合物中。添加11.6g(90mmol)的DIPEA，并且搅拌2分钟，然后添加其余的DIPEA 23.7g(183.6mmol)，随后添加28.9g(91.8mmol，1.02eq)的溶解于165ml THF中的PMS-D-Ser(tBu)-OH(式III的化合物)。将溶液冷却至4℃，并且添加作为固体的29.5g的TBTU(91.8mmol)。将略微浑浊的悬浮液在4℃下搅拌1小时，允许加温至室温并且搅拌过夜。
将溶剂蒸发，并且将残余物溶解于500ml的EtOAc中，并且用3份125ml 5％Na2CO3、3份125ml 10％的柠檬酸提取，并且用饱和氯化钠溶液提取一次。将有机相用Na2SO4进行干燥、过滤，并且将溶剂在旋转蒸发仪上在40℃蒸发，借此产物开始结晶。将粗晶体悬浮于470ml的2-丙醇中，并且加热至回流，借此获得清澈溶液。在允许冷却至室温并且搅拌过夜之后，将晶体滤出，并用3份40ml冰冷却的2-丙醇洗涤。获得第2批晶体，并且在真空干燥室中在40℃/<1毫巴的条件下将晶体干燥过夜后，获得总计40.9g(77％产率)的灰白色晶体。UPLC/ESI-MS：99.9％(216nm)。ESI-MS(M+H理论值：591.3，检测值：591.5)。
将通过两个构建块偶联产生的39.6g(67mmol)的腈衍生物悬浮于410ml甲醇中，添加13.3g(201mmol，3eq)的水性50％羟胺溶液，并将悬浮液加热至回流(65℃)，借此在5分钟内获得清澈溶液。产物作为重固体结晶出，并且添加90ml的甲醇以协助混合。允许将溶液冷却至室温，并且搅拌过夜。将无色针状物滤出，并用两份40ml甲醇洗涤。在母液重结晶并在40℃/<1毫巴下在真空干燥室中干燥3天之后，获得41g(产率：98％)的无色针状物。UPLC–99.9％，ESI-MS(M+H理论值：624.3，检测值：624.5)。
步骤iii)和用镍催化剂的步骤iv)反应
将来自根据本发明的方法的步骤ii)的19.5g(31mmol)预冷(4℃)中间体在氩气流下溶解于108ml TFA和9ml DODS(38mmol)的预冷溶液(4℃)中。将反应混合物在4℃下搅拌1h，加温至8℃，并且搅拌总计15小时。在用UPLC监测反应以确保完全脱保护和副产物形成的最大抑制之后，将粗产物通过在室温下逐滴添加至1200ml二乙醚来沉淀。在室温下搅拌1小时之后，将产物滤出，并且在真空干燥室中在40℃/<1毫巴下干燥一天。获得总计20.8g的粗产物。将粗固体溶解于200ml THF中，并且在NaHCO3溶液中沉淀。在过滤并干燥之后，将获得的固体溶解于200ml乙酸中，并且在1200ml二乙醚中沉淀。获得14.6g(82.2％)灰白色颗粒状固体。UPLC–98.5％，ESI-MS(M+H，理论值：568.2，检测值：568.5)。(参见表I，ID 10a和10b)
将来自根据上述实施例2的步骤iii)的19.5g(34.4mol)的中间体溶解于140ml的乙酸和水(8/2)中。添加1.95g活性炭，并且将悬浮液在室温下搅拌30分钟，然后用2.35g雷尼镍(Raney-Ni)在0.5巴和30℃的条件下进行氢化，持续7h。将催化剂和活性炭滤出，用水洗涤，并且将溶剂蒸发。将残余物溶解于在40℃下220ml的8/2的THF/水中。将THF蒸发，并且允许产物结晶。在过滤并用水彻底洗涤之后，将产物在真空干燥室中在40℃/<1毫巴下干燥3天。获得18.8g(89.2％)灰白色固体。UPLC–97.3％，ESI-MS(M+H，理论值：552.2，检测值：552)。(参见表II)
实施例2：用钯催化剂的步骤iv)反应
将来自根据上述实施例1步骤iii)的1.8g(3.2mol)中间体溶解于10ml EtOH/DMF/乙酸/水(70/20/5/5)中。添加180mg活性炭，并且将悬浮液在室温下搅拌30分钟，并且用360mg的Pd/C在8巴和50℃的条件下进行氢化，持续1天。添加另外的180mg催化剂，并且在8巴和50℃下两天后，将催化剂滤出，用水洗涤，并且将溶剂蒸发。将残余物溶解于在40℃的25ml的8/2的THF/水中。将THF蒸发，并且允许产物结晶。在过滤并用水彻底洗涤之后，将产物在真空干燥室中在40℃/<1毫巴下干燥3天。获得1.66g(85％)灰白色固体。UPLC–97.5％，ESI-MS(M+H，理论值：552.2，检测值：552.3)。(参见表II，第4行)
实施例3：步骤iii)的优化
在室温下单独地在TFA中进行脱保护(步骤iii))产生大量的副产物(参见表I中的反应ID 1，第1列)。在较高的温度下添加清除剂(例如DODT、TES、TIPS和/或水)在特定程度上抑制了副产物的形成(参见表I中的反应ID 2-8)。叔丁基保护基团转化的最佳裂解并伴随最小量副产物形成被出人意料地发现是在4℃至8℃的条件下历经15小时的持续时间(参见表I中的反应ID 9a-10b)。
表I：TFA是三氟乙酸，DODT是3,6-二氧杂-1,8-辛烷二硫醇，DODS是1-十二硫醇，TES是三乙基硅烷，TIPS是三异丙基硅烷，W是水，DCM是二氯甲烷，RT是室温，步骤iii)的产物和步骤ii)的析出物(educt)产物在下文示出：
表I
实施例4：步骤iv)的优化
使用两种催化剂将包含Ser(Bzl)的析出物1(见下文)进行氢化。虽然期望的还原发生，出人意料的是苄基醚基团甚至在较高的温度和压力下未能脱保护，仅获得产物A。
使用析出物2(见下文)产生产物B，产物B会经历另外的两个步骤-脱保护和离子交换步骤，以用总计10个合成步骤产生所希望的产物(式II)。
在钯催化剂存在的条件下，在不同的溶剂混合物中，并且在相对高的温度和中等温度下，析出物3(见下文)的氢化产生所希望的产物，但需要2-3天的持续时间(实施例2)。在不同的溶剂混合物中，在镍催化剂存在的条件下，还原出人意料地迅速得多，并且取决于使用的溶剂混合物，在短得多的反应时间内获得所希望的产物C。合成产物所需的步骤的总数目因此从10个减少到8个，这导致生产时间和制造成本的显著降低(实施例1)。
表II的第3行示出了根据现有技术的工艺条件。它示出了需要10个合成步骤以获得最终产物。
表II：EtOH是乙醇，DMF是二甲基甲酰胺，HOAc是乙酸，W是水，THF是四氢呋喃，ACN是乙腈。Na意为最终产物未产生。
析出物1和产物A如下所示：
析出物2和产物B如下所示：
析出物3和产物C如下所示：
Claims (15)
1.一种用于产生式(I)的化合物或其盐的方法，
(I)
所述方法包括以下步骤：
i)通过缩合使式(III)的化合物与式(IV)的化合物或其盐偶联，
(III)(IV)
ii)将腈官能团转化为羟基脒，
iii)在清除剂存在的条件下，在-10℃至30℃的温度下，用强酸去除叔丁醚保护基团，
iv)将所述羟基脒或受保护的羟基脒官能团还原为脒，产生式(I)的产物，其中，
R是C1至C6线性的或分支的脂肪族烃链，所述脂肪族烃链任选地被C6至C10芳香族基团取代。
2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤i)的缩合是在有机溶剂中用至少一种肽偶联试剂进行的，所述有机溶剂选自乙腈、THF和DMF或其混合物，所述肽偶联试剂选自2-MBT、BOP、TBTU、HBTU和COMU。
3.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤i)中使用的有机溶剂是比率为1/1的乙腈/THF混合物，以及肽偶联试剂是TBTU。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤ii)是在选自DMF、THF、乙腈、乙醇和甲醇的溶剂或溶剂混合物存在的条件下用羟胺进行的。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤iii)中的强酸选自卤代有机酸，以及所述清除剂是亲核的。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤iii)是在0至20℃，优选2℃至10℃的温度下进行的。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤iv)是在金属催化剂存在的条件下通过氢化或转移氢化进行的。
8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤iv)是通过用镍或钯催化剂进行氢化来进行的。
9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤iv)是分批或连续进行的。
10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤iv)是在溶剂或溶剂混合物中进行的，所述溶剂或溶剂混合物包含选自下组的至少一种溶剂，所述组由以下组成：酯、醚、醇、酰胺、腈、酸和水。
11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤iv)是用钯催化剂在溶剂混合物中进行的，所述溶剂混合物或包含THF 30-80Wt.％、HOAc 5-50Wt.％、DMF 0-30Wt.％、水0-40Wt.％；或包含ACN 30-80Wt.％、HOAc 5-50Wt.％、水0-40Wt.％；或包含EtOH 30-80Wt.％、HOAc 5-50Wt.％、DMF 1-30Wt.％和水0-40Wt.％；或者，其中步骤iv)是用镍催化剂在溶剂混合物中进行，所述溶剂混合物或包含HOAc 50-95Wt.％、水5-50Wt.％；或包含THF 50-95Wt.％、水5-50Wt.％；或包含THF 30-70wt.％、DMF 20-40Wt.％、水10-30Wt.％。
12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤iv)是用镍催化剂在溶剂混合物中进行的，所述溶剂混合物或包含HOAc 50-95Wt.％、水5-50Wt.％；或包含THF 50-95Wt.％、水5-50Wt.％；或包含THF 30-70Wt.％、DMF 20-40Wt.％、水10-30Wt.％。
13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤iv)是在至少0.1巴的压力下使用H2气或包含H2的气体混合物进行的。
14.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤iv)是在20℃至120℃的温度下进行的。
15.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中R是-CH2-CH2-C6H5。
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|---|---|---|---|---|
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| EP1483285A1 (de) * | 2002-03-11 | 2004-12-08 | Curacyte AG | HEMMSTOFFE DES GERINNUNGSFAKTORS Xa, IHRE HERSTELLUNG UND VERWENDUNG |
| CN102089309A (zh) * | 2008-07-22 | 2011-06-08 | 斯皮罗根有限公司 | 吡咯并苯并二氮杂*化合物 |
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