CN106456371A - 角膜玻璃化、产生角膜玻璃化的方法和装置以及该装置的使用方法 - Google Patents

角膜玻璃化、产生角膜玻璃化的方法和装置以及该装置的使用方法 Download PDF

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Abstract

本发明包括：一种新的物质组合物(一种复合物，包括原位眼中天然存在的体内角膜以及在天然存在的角膜基质组织内形成的至少一个体积的玻璃化的非天然存在的角膜基质组织)，其中，该玻璃化组织的结构和性质从它的天然存在的状态改变成非天然存在的玻璃样状态，所述改变包括但不限于增加的弹性模量；产生和使用所述新的物质组合物的方法，所述新的物质组合物用于改变角膜结构和性质，包括但不限于角膜光学像差；伤口愈合粘连和移植粘连；以及用于产生所述新的物质组合物的光致玻璃化系统，该系统包括具有可控处理参数的至少一个光子源。可以将反向模板加入到角膜玻璃化系统中，以增强玻璃化以及结构和性质的改变。

Description

角膜玻璃化、产生角膜玻璃化的方法和装置以及该装置的使 用方法
相关申请
本申请要求2013年11月12日提交的、名称为“用于角膜成形的激光装置及其使用方法(LASER DEVICES FOR CORNEAL SHAPING AND METHODS OF USE THEREOF)”的美国临时申请No.61/903,213的优先权，其全部内容在此通过引用完整并入本文用于所有目的。
技术领域
本发明涉及对原位眼(in situ eye)中体内角膜(in vivo cornea)的角膜基质组织进行玻璃化。本发明还涉及产生角膜玻璃化的方法和装置，诸如使用光子源来产生角膜组织玻璃化的光致玻璃化(photovitrification)方法和装置；以及使用该装置诸如来改变体内原位人类角膜的角膜结构和角膜性质的方法，该性质包括角膜光学像差。
背景技术
角膜是眼球前部的透明组织，其覆盖虹膜、瞳孔和前房。角膜是眼球聚集光线的主要光学元件。
发明内容
本发明提供了针对一种物质组合物的详细说明，所述组合物是原位眼中天然存在的体内角膜以及在该原位眼的体内角膜的天然存在的角膜基质组织内形成的至少一个体积的非天然存在的角膜基质组织的复合物，其中，所述至少一个体积的非天然存在的角膜基质组织的至少1％被玻璃化，由此将其结构和性质从天然存在的结构和性质变成非天然存在的玻璃样结构和性质。本发明也提供用于产生角膜玻璃化和使用角膜玻璃化的方法和装置。
附图说明
图1：二维(2-D)极坐标。
图2：三维(3-D)柱坐标。
图3：角膜的示意性截面图。
图4：角膜基质最前部的非线性光学显微图像。
图5：实现0.1％热损伤(正方形)或1％热损伤(三角形)所需要的Tmax在Tmax处随着在Tmax下的时间的变化。以时间的对数(基数为10)为横坐标。
图6：液态水在室温下、0.70至2.50μm光谱范围内的吸收系数。
图7：液态水在22℃(实线)、49℃(点线)和70℃(虚线)下的吸收光谱。
图8：液态水在3个温度下、1.9μm波长处的吸收系数。图中示出了线性回归数据拟合。
图9：用于光致玻璃化的多光子源系统。
图10：光致玻璃化(PV)处理(Tx)过程的流程图。说明：OFD-眼睛固定装置(ocularfixation device)，FDS-光纤传输系统。
图11：带有叠加的角膜缘和瞳孔边缘以及对中参考(centration references)的眼睛图像。
图12A至12D：Tx区域的光致玻璃化处理(Tx)几何布置的实例。同心圆间隔一毫米，并以瞳孔中心(或其它对中参考)为圆心。
图13：Tx区域的光致玻璃化处理几何布置的实例。同心圆间隔一毫米。
图14A(上)和14B(下)：屈光变化(D:屈光度)对四个Tx区域的处理(Tx)几何布置的半子午线(semimeridian)。上：阶梯函数。下：S型函数。
图15A(上)和15B(下)：屈光变化(D:屈光度)对四个Tx区域的处理(Tx)几何布置的半子午线。上：用于降低规则散光的Tx几何布置。下：包括上皮厚度差异补偿的Tx几何布置。
图16：加热影响区(HAZ)的截面图：实线-HAZ1，虚线-HAZ2。在该附图中，请注意径向坐标相对于深度坐标被压缩。
图17：Emsley模型眼。
图18A和18B：对于三个瞳孔直径Dmm：2mm(实线)、3mm(虚线)和4mm(点线)，视网膜图像尺寸X(上)和可能的UDVA(下)随着散焦的变化。
图19：针对波长为1.90μm(三角形)和1.93μm(菱形)的匹配处理条件的温度分布。上皮(Ep)厚度大约是56μm。
具体实施方式
在已经公开的那些好处和改进中，本发明的其它目的和优势通过下列详细说明并结合附图能够变得显而易见。本文公开了本发明的具体实施方式；然而，应当理解的是，所公开的实施方式仅是对能以不同形式实施的本发明的举例说明。另外，与本发明的不同实施方式有关的每个实例都旨在举例说明，而非限制性的。相关领域且了解本公开内容的技术人员通常能够想到的、对本文举例说明的发明特征的任何改变和进一步修改以及本文举例说明的本发明的原理的任何附加应用，均应视为落入本发明的范围内。
在整个说明书中，除非文中另外明确规定，下列术语在本文中采用明确相关的含义。本文所使用的术语“在一个实施方式中”和“在一些实施方式中”虽然可以指相同的实施方式，但是并非必须指相同的实施方式。此外，本文中所使用的术语“在另一个实施方式中”和“在一些其它实施方式中”虽然可以指不同的实施方式，但是并非一定指不同的实施方式。因此，如下所述，可以在不脱离本发明范围或精神的情况下容易地组合本发明的各种实施方式。
另外，如本文所使用的，除非文中另外明确规定，术语“或”是包括性的“或(or)”算子，相当于术语“和/或”。除非文中另外明确规定，术语“基于”不是排他的，其允许基于没有描述的附加因素。此外，在整个说明书中，“一个(a)”、“一种(an)”和“该(the)”的意思包括复数指代。“中(in)”的意思包括“在……中”和“在……上”。
本发明涉及角膜玻璃化，如本文所使用的，角膜玻璃化被理解为产生一种新的物质组合物，该组合物是一种复合物，其包括原位眼中天然存在的体内角膜和在该原位眼中的体内角膜的天然存在的角膜基质组织内形成的至少一个体积的非天然存在的角膜基质组织，其中，至少一个体积的非天然存在的角膜基质组织的至少1％被玻璃化，由此改变它的结构和性质，从天然存在的结构和性质变成非天然存在的玻璃样结构和性质。
图1示出了用于描述角膜前表面上的两个空间坐标(r,θ)的极坐标系。可以根据该点相对于对中参考(r＝0)和角度参考(θ＝0,通常取面对着观察眼睛的3点钟角度)的半径(r)坐标和角度(θ)坐标在角膜前表面上确定一给定点。存在第三空间(轴向)坐标-距离角膜前表面的深度(z)。图2示出了三维(3-D)柱坐标系，其用于确定距离二维(2-D)表面点Q为深度z处的角膜内的3-D点P。在图2中，深度(轴向坐标)z被示出为垂直向上增加，但在随后的图3中，z被示出为垂直向下增加。
如本文所述，如在原位条件下存在的，人类角膜的纳米结构、微观结构和宏观结构以及性质被定义为处于天然存在的、正常的(即，未玻璃化的)体内条件。图3示出了人类角膜的示意性截面图，其上示出有结构特征的标识，该结构特征通常被组织(organized)在距离前角膜表面不同深度z的层中(图3上部)。中心角膜厚度大约是550μm，包括(从前表面行进至后表面，例如，从z＝0到z＝550μm)：
1-泪膜-未在图3中示出，大约3μm厚；
2-上皮-大约56μm的中央厚度；上皮通过基底膜(又称为角膜前基底膜)被固定至下面的角膜；上皮在非中心(r>0)的r,θ位置处具有在某一范围内的厚度，通常为40至70μm；
3-Bowman层(又称为Bowman膜或前界层)-厚度大约15μm的非细胞层，其与上皮基底膜接触；通常被认为是基质的非细胞部分；
4-基质-大约500μm的中央厚度；由角膜细胞构成；以及
5-后部结构-Descemet膜、Dua层(未示出)以及内皮。
为了本发明的目的，Bowman层被认为是前基质的非细胞部分。
为了本公开内容的目的，对于专门旨在实质上(materially)受本文所述的处理所影响的角膜组织或其组成部分被指定为本发明的公开“目标(target)”，而其它(非目标的)角膜组织或其组成部分不旨在实质上受本文所述的处理所影响，并且因此是旨在尽可能减小有害影响的区域。包括Bowman层的角膜基质组织是本发明的靶标(target)。中央角膜处的基质厚度大约是500μm，周边角膜处的基质厚度增加到大约600μm或更大数值。在一些实施方式中，包括Bowman层的角膜基质的前区域(例如，前面三分之一或大约前面150到200μm厚度)是目标区域。在一些实施方式中，除去Bowman层的前基质是目标区域。这个前基质区域包括“缝合的(sutural)”胶原蛋白片层，其具有各向异性的结构和通常与其相关联的生物力学特性。图4示出了到大约160μm深度的Bowman层(上)和基质的微观结构；上皮未在图中示出。与由胶原蛋白原纤维和胶原蛋白片层构成的后基质(其中，胶原蛋白原纤维和胶原蛋白片层以低的层间粘着力形成与前角膜表面平行排列的规则层)不同，基质最前部部分地由随机排列的原纤维和片层构成，这些原纤维和片层高度互连且具有跨越多个层的分支，从而提供了大得多的层间粘着力和模量。许多前原纤维是横向的(也称为倾斜的)，甚至形成进入到Bowman层中的“缝合线(sutures)”。在一些实施方式中，该前基质组织的目标是尽可能增加对所有角膜结构有利的处理影响，以及尽可能降低对所有角膜结构有害的影响。
基质是角膜的主要结构部分，其限定了角膜的形状。在天然存在的体内条件下，基质是具有独特光学性能的纤维/基底复合物。基质的透光性高，很少或没有光散射。基质还有独特的各向异性生物力学特性，该生物力学特性是温度和基质经历特定温度过程中的时间之间的函数，如下文详细描述。角膜细胞是基质内的主要细胞，占基质干重的差不多10％。基质纤维/基底复合物中的主要纤维成分是I型胶原蛋白。I型胶原蛋白在正常生理温度的体内角膜基质的原纤维和片层中是高度组织化的。除了细胞之外，基质纤维/基底复合物中的成分称为细胞外基质(ECM)；除了胶原蛋白纤维纳米结构成分之外，ECM包括蛋白聚糖(PGs)、葡糖氨基葡聚糖(GAGs)、水、无机离子和其它纳米结构成分。在天然存在的条件下，水按重量计构成超过75％的体内角膜基质。
在其天然存在的条件下，原位眼体内角膜具有使光线聚焦进入眼球中的透镜状结构。为了在眼球的感光部分视网膜上形成影像，通过眼球的晶状体提供额外的聚焦。视网膜具有对于中央视力重要的结构(黄斑和黄斑内的中央凹)。在许多情况下，角膜和/或晶状体的光学像差导致不能准确地将影像聚焦于视网膜上。在一些情况下，不准确聚焦的另一原因是眼球不准确的轴向长度，该不准确的轴向长度与角膜加晶状体的聚焦能力不匹配。在一些实施方式中，通过本发明对角膜光学像差的修正可被用于在视网膜上准确地形成聚焦影像。在一些情况下，引起中心视野缺损和暗点的眼部疾病，包括但不限于视网膜疾病(诸如与年龄相关的黄斑变性)，其因为影像被聚焦到黄斑的功能异常部分上而降低了视力。在一些实施方式中，通过本发明对角膜光学像差的修正可被用于放大和/或重新定位影像，以便使用视网膜的功能性部分。
在一些情况下，原位眼体内角膜具有天然存在的和/或医源性的扩张性疾病，诸如角膜切除手术后的圆锥角膜或角膜扩张，其本质是渐进性的。在一些实施方式中，本发明对角膜弹性模量的增加能被用于减缓这些疾病的进程。在一些实施方式中，本发明对角膜光学像差的修正也能被用于改善在扩张情况下的视力。
与本文描述的本发明结合使用的术语“角膜玻璃化”被理解为是指在原位眼的体内角膜中产生的玻璃化类型，涉及产生新的物质组合物，该组合物是一种复合物，其包括原位眼中天然存在的体内角膜和在原位眼体内角膜的天然存在的角膜基质组织内形成的至少一个体积的非天然存在的角膜基质组织，其中，该至少一个体积的非天然存在的角膜基质组织的至少1％被玻璃化，由此改变它的结构和性质，从天然存在的结构和性质变化到非天然存在的玻璃状结构和性质。与本文描述的本发明结合使用的术语“角膜光致玻璃化”(PV)被理解为是指由光子在原位眼的体内角膜中产生的角膜玻璃化。作为一个实例，玻璃化的基质组织的机械性质相对于那些天然存在的基质组织得到改变。作为一个实例，玻璃化的基质组织的弹性模量相对于天然存在的未玻璃化的角膜的弹性模量得到增加。作为一个实例，玻璃化的基质组织的弹性模量的增加包括至少下列之一：10％的轴向模量的增加(其中，该轴向模量从前基质到后基质贯穿角膜)、至少10％的剪切模量的增加、或其任意组合。本发明包括至少三种类型的角膜光致玻璃化或其任意组合，它们可以区分为：
光化学的(其中，光化学反应引起玻璃化)、光机械的(其中，光子产生机械效应，该机械效应引起玻璃化)和光物理的(其中，光子产生包括加热的物理效应，该物理效应引起玻璃化)。
在一些实施方式中，两种或多种类型的PV可以发生，诸如光化学和光物理过程的组合。在一些实施方式中，光物理PV可以包括使用光子吸收调节剂，该调节剂包括染料、纳米棒或其任意组合。在一些实施方式中，应当理解的是，术语“光”也包含任何形式的电磁能(即，光子)，包括但不限于波长横跨波长范围从大约300纳米到1米的电磁波谱的紫外(UV)、可见(VIS)、近红外(NIR)、红外(IR)、微波(MW)和射频(RF)区域的光子。在一些实施方式中，可以在充足强度下使用光子以引起多光子(例如，同步双光子)吸收，该多光子吸收改变原位人类眼中的体内角膜的体内角膜基质组织，从而产生角膜基质改变，包括伴有提高有利改变的目标性的玻璃化。
在一些实施方式中，通过使用非光能源提供角膜组织改变，该非光能源包括但不限于产生频率在大约20千赫到200兆赫范围内的超声波的声学能源；在这种情况下，声能产生声玻璃化。
在一些实施方式中，角膜玻璃化的方法包括在角膜玻璃化处理过程中在角膜的前表面施加外部应力以改善基质组织的玻璃化体积中的结构和性质的改变。施加到角膜前表面的外部应力的添加与施加到至少一个受处理体积的、原位眼中体内角膜的体内角膜基质组织的、用以改善玻璃化基质组织的结构和性质的改变的压力有关。作为一个实例，外部应力使原位眼中体内角膜的体内角膜基质致密化，其中，该外部应力与在至少一个受处理体积的、原位眼中体内角膜的体内角膜玻璃化基质组织中的角膜基质的密度提高至少5％有关。
在一些实施方式中，加热角膜基质组织使该组织的结构和性质发生改变，该组织的结构和性质包括但不限于：玻璃化、弹性模量或其任意组合。如本文所使用的，至少一个光致玻璃化(PV)加热影响区域(“HAZ”)是在PV Tx区域中受PV处理(Tx)影响的组织体积；PVTx区域被限定为PV HAZ的最前表面，而PV HAZ沿轴向延伸进入组织至最大深度zmax。PV HAZ的几何体积通常以3-D柱坐标r,θ,z限定-参见图2。
在一些实施方式中，至少部分通过“中等温度快速加热”法来产生PV HAZ中的角膜玻璃化-参见下文。
根据本发明系统的角膜基质组织玻璃化可以包括对体内角膜基质组织的改变，所述改变包括但不限于：
A-基质纳米结构、微观结构和宏观结构的改变，包括但不限于纤维/基底复合物；
B-基质纤维/基底和细胞功能的改变，包括但不限于所有规模的新陈代谢、能动性和包括信号传导的相互作用；
C-基质组织性质的改变，包括但不限于所有规模的机械性能、光学性能、热性能和传输性能；
D-或其任意组合。
例如，在一些实施方式中，根据本发明的系统，下列对于体内角膜基质组织的改变在中等温度(例如，高达大约100℃的最高温度Tmax)、快速加热(例如，具有如下的受热历程，其包括在少于大约1秒内加热到Tmax并在冷却前保持在Tmax)下发生：
在受处理的体积中体内角膜基质组织的弹性模量增加；
其中，受处理的体积包括在最高温度Tmax到较低温度Tmax-5℃的温度范围内处理的角膜基质组织；其中，玻璃化的基质组织的弹性模量增加可包括至少下列之一：轴向模量增加10％(其中，该轴向模量从前基质到后基质贯穿角膜)、剪切模量至少增加10％、或其任意组合。
在一些实施方式中，角膜基质改变包括对至少一个HAZ内至少一个受处理的体积单元的至少1％进行玻璃化；所述受处理的体积已在最高温度Tmax到较低温度Tmax-5℃的温度范围内得到处理。
在一些实施方式中，包括但不限于如上所述的有利改变被增加到最大限度(关于如下考虑因素，包括但不限于目标性、安全性、有效性和可预测性)，另外，包括但不限于对非玻璃化和玻璃化基质体积的结构、功能和性质产生有害变化的有害影响被减小到最低限度。
在一些实施方式中，用于改变加热影响区域(HAZ)内的组织的最高温度Tmax范围包括但不限于用于20毫秒(ms)到2000ms之间的受热历程范围的在50℃到100℃之间的Tmax。在一些实施方式中，HAZ内的受处理的体内角膜基质组织的改变范围包括但不限于受处理的体积的1％到50％被玻璃化，和角膜弹性模量增加10％到1000％并伴有至少一种以下情况：轴向模量增加10％到1000％(其中，该轴向模量从前基质到后基质贯穿角膜)，剪切模量至少增加10％到1000％，或其任意组合，其中，受处理的体积包括在最高温度Tmax到较低温度Tmax-5℃的温度范围内被处理的组织。
用于速率过程的反应速率具有随温度而变的速率系数ki(T)，其中，对于每个速率过程i的典型阿伦尼乌斯(Arrhenius)方程式是：
ki(T)＝Ai exp(-Ea,i/RT)
其中，ki(T)是温度T[单位：K]下的速率系数[单位：s-1]，
Ai是指前指数因子[单位：s-1]，
Ea,i是活化能[单位：J/摩尔]，以及
R是气体常量[＝8.314J/(千摩尔)]。
速率过程的实例是：上皮损伤(i＝1)和基质改变(i＝2)；i＝1和2可以是包括许多单独过程的总速率过程；“速率控制步骤”可以控制总速率。这些速率过程在低的T下具有小的速率系数ki(T)，其“阈值”等于活化能Ea,i，而速率系数随着T增加呈指数级增加，这导致温差效应呈指数级扩增。与本发明有关的所有角膜基质热速率过程(包括但不限于热损伤以及热化学过程)具有总速率系数，该总速率系数可以以阿伦尼乌斯方程的形式表示。
每个角膜玻璃化的速率过程是一个动力学过程；每个过程发生的程度取决于它的受热历程(即，具体的温度对处理时间)。每个过程不会在加热达到Tmax时立即发生，而是由该过程的阿伦尼乌斯速率系数来控制。该过程的程度(成分A到成分B、成分B到成分C等等的“转化百分比”)在快速加热/短的加热持续时间条件下与慢速加热/长的加热持续时间条件相比是不同的，在快速加热/短的加热持续时间条件下，角膜被快速加热到每个Tmax，再在Tmax下保温一小段时间(例如，在1秒期间内)。一般而言，加热越快(且加热的总持续时间越短)，Tmax肯定越高，从而产生相同的转化百分比。图5示出了需要的Tmax实例值，从而在100毫秒和10秒之间的加热持续时间内实现0.1％和1％转化；这些实例中的阿伦尼乌斯参数被选择成：A＝3.0×1044秒-1,Ea＝293千焦/摩尔(kJ/mole)。这些实例中的参数是非基质细胞坏死的热损伤参数。(非细胞热损伤参数从属于非细胞角膜损伤过程，与细胞坏死相比，该损伤过程主要是在较高温度下持续相同加热时间的情况下发生的。)作为一个实例，如果在Tmax下的快速加热持续时间是1秒，假设0.1％的热损伤是可以接受的，那么Tmax可以是49.2℃，而假设1％的热损伤是可以接受的，那么Tmax可以是更高的56.2℃(以及，假如10％的热损伤是可以接受的，那么Tmax是63.4℃-未在图5中示出)。另外，图5中的过程转化百分比的值是严格的上限值，因为仅在r,θ,z坐标系下具有小体积的、加热影响区域(HAZ)的中心被加热到Tmax；HAZ的其它部分被加热到低于Tmax的温度。因为速率过程伴随速率系数而发生，该速率系数随T增加呈指数级增加，处理主要在受处理的体积(VTx)中在Tmax或与Tmax相差不超过几度下发生。在本发明中，VTx被定义为在Tmax到Tmax-5℃之间的温度下被处理的体积。在一些实施方式中，本发明的系统包括一种结果，其中，该结果可以是角膜改变，其中，该角膜改变可以是角膜玻璃化，其中，该角膜玻璃化能被最大化，并且其中，包括但不限于热损伤的有害影响能被最小化。在一些实施方式中，可以确定过程中的阿伦尼乌斯参数，以及作为目标的有利影响和不期望的有害影响的直接测量结果。
在一些实施方式中，对每个被处理体积内的每个体内角膜结构(包括但不限于角膜上皮基底)的热损伤(即，加热导致的细胞坏死)的范围被限定为1％到50％之间的热损伤。在一些实施方式中，在角膜上皮基底和前基底膜内产生的最高温度Tmax包括但不限于用于20毫秒(ms)到2000ms之间的受热历程范围的在40℃到75℃之间的Tmax。在所有情况下，Tmax取决于加热持续的时间。
在一些实施方式中，用于对原位眼中体内人类角膜的角膜基质组织的至少一个受处理体积进行玻璃化的系统被用于改变角膜结构和角膜性质，这包括但不限于改变角膜弹性模量和角膜光学像差，以及包括但不限于在角膜伤口愈合后改变并置的(apposed)基质组织的粘连；供体移植的角膜基质组织或合成移植材料对并置的受体供体基质组织的粘连，或其任意组合。在一些实施方式中，用于对原位眼中体内人类角膜的角膜基质组织的至少一个受处理体积进行玻璃化的系统是基于至少一个光子源，该光子源被配置为生成至少一种包含至少一种光子波长的光子输出，该至少一种光子波长对应于室温(T；大约20℃)下在20到300cm-1范围内的液态水吸收系数(α)。图6示出了液态水在室温T下在0.7到2.5μm光谱区域内的吸收光谱(即，吸收系数α对(vs.)光子波长)。图6中的吸收系数被给定为针对三个波长区域的三个单独的对数刻度；在大约1.41到1.49μm之间、在大约1.86到2.14μm之间和在大约2.28到2.50μm之间的长波长处以及在长于2.50μm的波长处(未在图6中示出)可以获得20到300cm-1之间的水的α。图7示出了液态水在室温(22℃)和两个升高的温度(49℃和70℃)下的吸收光谱；在小于约1.93μm的波长处，水的α随着T的增加而增加，而在大于约1.93μm的波长处，α随着T的增加而降低。作为一个实例，图8示出了在1.90μm下水的α的温度依赖性，其中，依赖T的α由图7中测得，并且示出了α对T的线性拟合的测量结果。在本发明的一些实施方式中，包含在大约1.86到1.93μm之间的至少一种光子波长的至少一种光子输出被用于改变角膜结构和角膜性质，包括但不限于改变角膜弹性模量和角膜光学像差，或包括但不限于在角膜伤口愈合后改变并置基质组织的粘连；供体移植的角膜基质组织或合成移植材料对并置的受体供体基质组织的粘连，或其任意组合，以使用随着T增加的水的α的增加。在本发明的一些实施方式中，包含在大约1.93到2.14μm之间的至少一种光子波长的至少一种光子输出被用于改变角膜结构和角膜性质，包括但不限于改变角膜弹性模量和角膜光学像差，或包括但不限于在角膜伤口愈合后改变并置基质组织的粘连；供体移植的角膜基质组织或合成移植材料对并置的受体供体基质组织的粘连，或其任意组合，以便使用随着T的增加而降低的水的α。
应当注意的是，在图6示出的整个0.7到2.5μm光谱区域内，水是用于组织吸收的主要生色团，所以本发明使用至少部分基于角膜中含水量的这一区域内的角膜吸收系数。在中红外光谱区域内大于2.5μm的波长处，角膜的非水成分通常具有大量吸收。因为水是图6中示出的0.7到2.5μm光谱区域内的主要吸收剂，所以角膜吸收系数α角膜近似由下式给定：
α角膜＝α水mf水ρ角膜/ρ水 等式1
其中，α水是液态水的吸收系数，
mf水是角膜中水的质量分数，
ρ角膜是角膜的密度，以及
ρ水是水的密度(在T＝20℃是0.9978)。
角膜中水的质量分数mf水取决于角膜的水合作用(该水合作用通常从前部到后部不同，从表面到内部不同，白昼不同等等)，但是对前基质来说大约是0.75，对后基质来说大约是0.79。一般而言，角膜的密度ρ角膜大于水的密度大约5％。在一些实施方式中，假定密度比ρ角膜/ρ水随着在T＝20℃到80℃范围内的温度保持不变，那么本发明采用下列近似等式(2)：
α角膜,T＝大约0.8α水,T 等式2
在图7示出的1.8到2.2μm光谱区域内，角膜室温T(大约20℃)吸收光谱形状与水的相同。在一些实施方式中，在1.8到2.2μm光谱区域内，在T＝20℃到80℃范围内的角膜的α值大约是水的α值的80％。在一些实施方式中，如果角膜组织之前接受过玻璃化处理，包括但不限于光致玻璃化处理，那么它的水含量可以被改变；例如，前基质含水量降低，因此吸收系数降低。在一些实施方式中，在重复的光致玻璃化处理过程中的受热历程可以不同于之前光致玻璃化处理过程中的受热历程，这是因为角膜水含量的变化会改变角膜组织的吸收系数、热容量和热扩散率。在一些实施方式中，也可以有动态的水吸收效应，包括在光致玻璃化(PV)加热影响区域(HAZ)内的含水量降低，含水量的降低是伴随吸收系数降低的，这两个降低过程均是在光致玻璃化处理脉冲和/或脉冲序列的过程中发生的。
在一些实施方式中，室温(T；大约20℃)的水吸收系数(α)的范围包括但不限于20到300cm-1之间的α。在一些实施方式中，光子波长的范围包括在该波长处水吸收系数为20到300cm-1之间范围内的波长。
在一些实施方式中，本发明采用的角膜玻璃化方法及其装置可被用于改变结构和性质，包括但不限于原位眼中体内人类角膜的角膜弹性模量和角膜光学像差，所述的玻璃化包括在原位眼中体内角膜的天然存在的角膜基质组织中形成的体内角膜基质组织的至少一个受处理体积的玻璃化。在一些实施方式中，在受处理基质组织体积内的玻璃化增加了角膜结构和角膜性质(包括但不限于角膜弹性模量和角膜光学像差)的改变的幅度和持续时间。
在一些实施方式中，本发明采用了它的方法及其装置，其产生光子以改变体内角膜基质组织，
其中，受处理的体积包括在最高温度Tmax到较低温度Tmax-5℃之间的温度范围内处理的角膜基质组织。
在一些实施方式中，光致玻璃化(PV)加热影响区域(HAZs)通过在100毫秒激光辐照过程中快速加热原位人眼中体内角膜的体内角膜基质组织而产生，在上述激光辐照过程中产生了大约50℃的峰值温度增加，这对应于大约500度(℃)每秒的加热速率。在一些实施方式中，在原位人眼的体内角膜的体内角膜基质组织中通过使用如下能源在HAZs内快速加热产生类似的HAZs，该能源在持续一段时间内产生在5℃/s到20000℃/s之间的加热速率，通常进行一次或多次加热，每次加热都持续20到2000毫秒内的时间，这提供了所需要的受热历程，从而提高受处理的角膜基质组织的玻璃化和尽可能降低包括但不限于热损伤(即，加热导致的非基质细胞坏死)的有害影响。因为加热对于角膜基质和其它角膜结构的影响均通过动力学现象形成，通常具有能由阿伦尼乌斯方程(如上所述)表示的速率系数，为了实现作为目标的有利加热影响(包括玻璃化)并且也尽可能降低不期望的有害影响，不仅控制最大程度的加热(到最高温度Tmax)是必要的，而且控制受热历程也是必要的。最佳受热历程在本文由术语“中等温度快速加热”来表示。
在一些实施方式中，本发明产生中等温度快速加热效应，该效应通过明智选择最高(但是中等的)温度和快速加热速率使得包括玻璃化的有利体内角膜基质变化最大化并且使得有害影响最小化。通过如下步骤可选择Tmax和在Tmax下加热持续时间的组合，所述步骤是明确有害影响量(包括热损伤百分比)的上限，再限定加热的受热历程，包括Tmax和在Tmax下加热持续时间的组合，以产生不高于上限的有害影响。例如，图5可用于选择限制热损伤为HAZ体积的0.1％或1％的中等温度快速加热条件。
在一些实施方式中，本发明涉及利用光子来辐照原位人类眼的体内角膜的体内角膜基质组织以产生玻璃化的装置，该玻璃化在已完成玻璃化处理后在生理温度下保持持久的玻璃化状态。在一些实施方式中，PV装置被配置为表现出辐射特性，诸如但不限于波长、辐照度和它们的空间分布和时间依赖性分布，以便提供作为目标的前基质有利变化的增强以及对角膜结构的有害影响增强的最小化程度。在一些实施方式中，PV装置是非激光装置，其被配置为表现出强脉冲光(IPL)辐射特性，诸如但不限于波长分布、光辐照度和它们的空间分布和时间依赖性分布。
在一些实施方式中，如本文详细所述，本发明的PV装置与在角膜玻璃化处理过程中给角膜前表面施加外部应力的辅助装置结合使用。辅助装置，反向模板(reversetemplate压印模)施加压力到原位眼中体内角膜的体内角膜基质组织的至少一个玻璃化受处理体积中。该反向模板还通过外部应力使原位眼中体内角膜的玻璃化受处理体积的基质组织变得致密，其中，该外部应力与原位眼中体内角膜的体内角膜玻璃化基质组织的至少一个受处理体积内的基质密度增加至少5％有关。该反向模板给角膜的玻璃化受处理体积提供外部应力，以便在尽可能降低有害影响(包括但不限于，例如，热损伤)的同时提高作为目标的有利影响。
在一些实施方式中，加热持续时间的范围包括但不限于在20到2000毫秒之间的加热持续时间。在一些实施方式中，加热速率的范围包括但不限于在5℃每秒到20000℃每秒之间的加热速率。
在一些实施方式中，对角膜基质组织的至少一个受处理体积进行角膜基质组织光致玻璃化(PV)的系统被用于角膜结构和角膜性质的改变，包括但不限于角膜模量和角膜光学像差，或用于在角膜伤口愈合后的并置的基质组织的粘连；供体移植的角膜基质组织或合成移植材料对并置的受体供体基质组织的粘连，或用于原位眼中体内人类角膜的其任意组合；所述系统包括数个元件，这些元件包括：A-至少一个光子源，B-光纤传输子系统和C-眼睛固定装置。该元件的详细描述如下：
A-至少一个光子源被配置为生成至少一种包含至少一种光子波长的光子输出，该光子波长对应于室温(大约20℃)下在20到300cm-1范围内的液态水吸收系数。该至少一种光子输出也被配置为包括单个光子脉冲、一光子脉冲序列、或其任意组合，其中，每个脉冲具有预先确定的时间依赖性波形，该波形在20到2000毫秒的一个时间窗口内包含一个脉冲能量，其中多个脉冲由10到200毫秒的时间周期间隔开。
B-光纤传输子系统，包括：
至少一条光纤，其被配置为在每个处理区域内生成一预先确定的光子输出能，
光学器件和/或分隔器，其与至少一条光纤的远端相关联，所述光学器件和/或分隔器用于在每个处理区域内生成一预先确定的光子输出能，
所述至少一条光纤的具有特定形状的和/或组合的远端，这种具有特定形状的远端包含非圆形横截面(包括椭圆形和体育场形)且平坦的远端表面、包含圆形横截面且弯曲的远端表面，以及如下这种组合形式的远端：该远端具有平直的远端表面，该组合远端包括具有部分圆形横截面和在它们的平坦侧上组合的至少一个平坦侧的组合末端，或其任意组合，
其中，该光子输出能在每脉冲每处理区域20到1000毫焦(mJ)[在至少一个下述的波长处，即，在该波长处室温(大约20℃)下的水吸收系数在20到300cm-1范围内]的范围内；
其中，该光纤传输子系统被配置为将所述至少一个预先确定的光子输出能传输到眼睛固定装置；其中，该光纤传输子系统被配置为将所述至少一个预先确定的光子输出能传输到一个形成眼睛固定装置的部分后部结构的光学元件，所述光学元件由与前角膜表面接触的导热光学材料构成，所述预先确定的光子输出能经由所述光学元件被传输到角膜上的至少一个处理区域，所述处理区域在0.2到100mm2的范围内；其中，每个处理区域的形状具有选自由以下形状构成的组的形状，即：圆形、重叠圆形、椭圆形、卵形、体育场形、多边形、带有圆角的多边形、弧形、环形、或其任意组合；其中，在处理(Tx)几何布置中以瞳孔中心(或其它对中参考，诸如同轴观察的角膜光反射点)为中心组织起一个或多个处理区域，其中，Tx几何布置的形状选自如下组成的组：
i)轴对称几何布置，包括一组偶数倍(2,4,6,8,10或12)的处理区域；
ii)非对称几何布置，包括一组奇数倍(1,3或5)的处理区域；或
iii)其任意组合；
其中，每个圆形处理区域中心位于预先确定的极坐标(r,θ)处；
其中，非圆形处理区域具有选自如下组的几何参考：
重叠圆形的圆心、轴线、极点、弧形长度和宽度、或环形宽度，所述几何参考位于预先确定的极坐标(r,θ)处；
其中，该光纤传输子系统被配置为在至少一种下述之间和之内产生光滑的(参见下文)、低量值的角膜曲率梯度，即：角度段，半径段，或其任意组合；
其中，角膜曲率梯度在0.1到3屈光度(D)/mm；
其中，该光纤传输子系统被配置为安装在所述眼睛固定装置上；
C-眼睛固定装置，
其中，眼睛固定装置被配置为将所述至少一个预先确定的光子输出能传输到原位眼中体内人类角膜上的至少一个处理区域，
其中，该眼睛固定装置包括：
抽吸环(suction ring)组件和
与角膜前表面接触的光学元件，
其中，该光学元件由导热光学材料构成，该光学材料被充分设计成：
基本上对所述至少一种光子输出是可透射的，
接触角膜前表面的光学元件表面是平坦的，以及
具有足够的导热性和足够的尺寸，从而在光致玻璃化处理过程中提供来自生理角膜表面T(大约在35℃)的±5度内的温度。在一些实施方式中，与前角膜表面接触的光学元件可以由以下成分构成，但不限于以下成分：蓝宝石(化学组成：Al2O3)、红外硅(infrasil)石英(一种基本上为透明的低-OH石英)、钻石或其任意组合。在一些实施方式中，与前角膜表面接触的光学元件能具有高光学质量，从而使得光子在没有经历实质散射的情况下通过该光学元件传输。在一些实施方式中，该眼睛固定装置的光学元件的至少一部分包括：近端表面(不与角膜接触)、光学元件主体、远端表面(与角膜的前表面接触)、或其任意组合，该眼睛固定装置的光学元件的至少一部分提供实质的光子散射，以便：扩展光子空间分布以增大处理(Tx)区域，漫射光子空间分布以使得光辐照在Tx区域的上方“均匀”，或其任意组合。
在一些实施方式中，光纤传输子系统能被配置为与眼睛固定装置分隔开，辅助光学元件以及眼睛追踪系统能被用于定位角膜上处理(Tx)区域位置上的光子输出。
在一些实施方式中，眼睛固定装置能被配置为具有使用抽吸环组件安装在角膜上的平凹光学元件，其中，该光学元件的凹表面与角膜的前表面接触。
在一些实施方式中，一种用于改变角膜结构和性质的系统，其被配置为不能避免角膜伤口愈合响应，但是能初步大部分降低有害的角膜伤口愈合影响，上述角膜结构和性质包括但不限于原位眼中体内人类角膜的角膜弹性模量、角膜光学像差、或其任意组合。
在一些实施方式中，一种用于改变角膜结构和性质的系统，其被配置为生成预先确定的单个光子输出能，该光子输出能用于辐照角膜表面上的每个处理区域，以便产生空间的受热历程，这使得预先确定的角膜基质变化引起视力改善，上述的角膜结构和性质包括但不限于原位眼中体内人类角膜的角膜弹性模量、角膜光学像差、或其任意组合；并且其中，用于改变原位眼中体内人类角膜的角膜光学像差、用于改变原位眼中体内人类角膜的角膜结构和性质、或其任意组合的系统被配置为形成预先确定的处理区域、形状和几何布置，其被选择成影响至少一个下列参数：至少一种低阶光学像差，至少一种高阶光学像差，至少一种不能主要(至少51％)由高达且包括第8径向阶的泽尼克(Zernike)多项式(和系数)描述的光学像差，或其任意组合。在一些实施方式中，光学像差可以包括角膜光学像差、晶状体光学像差、或其任意组合。
在一些实施方式中，所述至少一个光子源是半导体二极管激光器，其产生至少一种光子输出。在一些实施方式中，所述至少一个光子源是掺杂有至少一种离子的固态激光器，其产生至少一种光子输出。在一些实施方式中，所述至少一个光子源是包括闪光灯和与其相关联的电能存储和释放电子的强脉冲光源。在一些实施方式中，所述至少一个光子源配备有提供光子输出的波长选择和带宽变窄的光学元件。在一些实施方式中，波长选择和带宽变窄通过至少一个下列元件来提供，即：光传输滤波器、光反射滤波器、光衍射滤波器、体布拉格光栅、双折射滤波器、衍射光栅、棱镜、或其任意组合。
在一些实施方式中，多个半导体二极管激光器光子输出经定向以便每个光子输出直接耦合到光纤传输子系统的单个光纤中，其中多个光子输出中的每一个在至少一个选自如下性质构成的组中的输出特性方面被单独控制，即：波长、输出形状、每个脉冲的时间依赖性脉冲分布(即，脉冲波形)，在多个脉冲情况下的时间依赖性脉冲序列，以及每个脉冲的能量。
在一些实施方式中，至少一种光子输出是光子的准直光束或聚集光束，该光束被配置为定向的，从而使得每个光束：
i)直接聚焦到光纤传输子系统的单个光纤中，
ii)被光学子系统分裂成两个或多个细光束，该光学子系统包括至少一个反光镜、至少一个光束分离器、至少一个聚焦透镜、至少一个调光器、或其任意组合，其中，所述细光束中的每一个都被耦合到光纤传输子系统中的单个光纤中，或
iii)其任意组合，
其中，每个光子输出(光束和/或细光束)在至少一个下列输出特性方面被单独地控制，该输出特性选自于由以下性质所组成的组：波长、输出形状、每个脉冲的时间依赖性脉冲分布(即，脉冲波形)、在多个脉冲情况下的时间依赖性脉冲序列、以及每个脉冲的能量，其中，该至少一个调光器被配置为调整每个光子输出(光束和/或细光束)的至少一个特性；并且其中，该至少一个调光器选自如下构成的组，即：可变光阑、变速传动滤波器、遮光器、或其任意组合。
在一些实施方式中，时间依赖性脉冲序列被配置为使角膜结构和性质的改变稳定化，包括但不限于包括至少一个受处理体积的角膜基质组织的玻璃化的原位眼体内角膜的角膜弹性模量、角膜光学像差、角膜伤口愈合、移植组织的粘连、或其任意组合，所述稳定化包括在比初始处理组织的温度更低的温度下加热。作为一个实例，在一些实施方式中，至少一个脉冲能将至少一个受处理体积加热到Tmax并持续短的加热时间，然后至少一个下列脉冲(或在较低辐照度下第一脉冲的延续)能将该至少一个受处理体积加热到低于Tmax的温度并持续比第一脉冲更长的加热时间。在一些实施方式中，角膜组织连接部分(包括但不限于供体角膜片到受体角膜的移植)的粘连性可通过并置的角膜基质组织的玻璃化和稳定化来提高。值得特别注意的是，本文描述的玻璃化和稳定化过程与微型焊接方式明显不同，微型焊接方式之前已被用于通过“熔化”胶原蛋白(包括变性)来提高粘连性。本发明涉及“中等温度快速加热”，其不会引起胶原蛋白熔化。
在一些实施方式中，光纤传输子系统包括至少一个下列元件：一种或多种光纤、分隔元件、光学元件、机械电子传动器、或其任意组合，这些元件被配置为通过改变光纤远端、透镜、反光镜、棱镜、或其任意组合相对于角膜前表面的间距来改变原位眼的体内角膜上的处理区域和处理几何布置。在一些实施方式中，该透镜是至少一种下列透镜：球面透镜、柱面透镜、鲍威尔(Powell)透镜或其它非球面透镜、衍射透镜、锥透镜、微透镜、或其任意组合。在一些实施方式中，该反光镜是至少下列之一：平面镜、凹面镜、非球面镜、或其任意组合。在一些实施方式中，该棱镜是道威(Dove)棱镜。
在一些实施方式中，至少一个光子源被配置成利用光扫描仪来改变原位眼的体内角膜。该光子源被配置成具有合适的辐射特性(包括波长，时间依赖性能量输出，等等)并具有输出光束，该输出光束通过长焦距透镜聚焦并被导向至安装在检流计上的扫描镜，该扫描镜被配置成扫描光纤阵列上的光束。在一些实施方式中，具有光扫描仪的本发明装置的组件包括下列中的一些元件：
1-透镜，在位于光纤阵列中的光纤(通常500μm内径)上生成小直径(大约100到200μm)聚焦光斑，
2-反光镜，在光子波长处具有高反射性，
3-检流计，具有快速定位速度(在光纤阵列中从光纤到光纤少于大约1ms)，
4-光纤阵列，包含1到16条光纤，
5-扫描控制电子件，用于驱动检流计，和/或
6-计算机模块，被编程为生成预先确定的光束位置的步进保持(step-and-hold)序列。
在一些实施方式中，可被用于本发明装置中的检流计组件的实例包括：
A-光扫描仪，包括单轴检流计和位置检测器(均来自Cambridge Technology,125Middlesex Turnpike,Bedford,MA 01730)，诸如型号6210H，以及安装在检流计马达上的3mm孔径反光镜，以及
B-单轴伺服驱动器(例如，型号671，其与计算机控制界接)。
在一个实施方式中，光扫描仪可以被编程为步进保持序列，该序列传输光纤阵列中光纤的预先确定的辐照度。例如，对于一个线性阵列中的8条光纤而言，光纤1至光纤8可以分别以线性序列或被设计为在每个环中有8个Tx区域的八角环内“均匀化”处理(Tx)效果的序列(诸如1-4-7-2-5-8-3-6)来接收100ms的辐照。在另一个实施方式中，每个光纤的多次辐照可被用于进一步均匀化；例如，1-4-7-2-5-8-3-6序列可被用于10ms的辐照，接着多个重复序列中的每一序列用于10ms的辐照，或者一些其它序列用于10ms的辐照。在一些实施方式中，“均匀化”的目的是在每个Tx区域内实现相等的Tx效果，从而避免引起散光。
在一些实施方式中，本发明还包括一种对中、面外取向(即，倾斜)和测角的辅助装置，其用于简单且准确地相对于中心和角度参考对准眼睛固定装置，以及用于降低倾斜引起的视差。在一些实施方式中，带有十字线和角度标记的标线被用于辅助对中和测角。在一些实施方式中，利用双标线(间隔开的标线，当倾斜是不可忽视时垂直向下看会重叠的十字线)、泡沫液位指示器或其组合可以减少面外取向(倾斜)。
在一些实施方式中，本发明还包括在与角膜前表面接触的光学元件表面上的反向模板(压印模)凸出物，其中，所述反向模板凸出物可以产生受处理基质体积的改变，包括但不限于在光致玻璃化(PV)处理过程中增加的角膜基质致密化，增加的玻璃化和角膜基质机械性质的改变。在一些实施方式中，反向模板凸出物的大小在5到200μm范围内，并且这些凸出物位于光学元件上以与角膜上PV处理区域的位置匹配。在一些实施方式中，反向模板提高了PV处理的影响，包括：角膜改变的大小，角膜改变的持续时间，角膜玻璃化的持续时间，或其任意组合。
在一些实施方式中，反向模板(压印模)是一个压印固体，包括在与角膜前表面接触的眼睛固定装置的后表面上的反向模板凸出物；这些凸出物在光致玻璃化(PV)处理(Tx)过程中在角膜上提供外部应力，它们在光学和热学性质方面实质上也等同于光学元件材料。在蓝宝石作为光学元件的光学材料的情况下且其中蓝宝石的化学组成是Al2O3的情况下，该反向模板凸出物可以是蓝宝石或任何其它具有如下性质的材料，所述材料能与蓝宝石衬底良好结合，与蓝宝石衬底有类似的光学性质以便有效传输光子能量，并且与蓝宝石衬底有类似的热学性质以便在PV Tx过程中有效地从角膜导离热量。蓝宝石光学元件上的蓝宝石反向模板凸出物也能与为了在热循环条件下实现良好结合所需要的热膨胀系数匹配(即，具有类似的值)。在一些实施方式中，反向模板凸出物可以具有低的光子散射性质，以便在没有明显散射的情况下通过光学元件和通过反向模板凸出物传输光子。在一些实施方式中，反向模板凸出物可以具有实质的光子散射性质，以便光子在不经由光学元件散射但实质上通过反向模板凸出物的传播而散射的情况下传输，以便：扩大光子空间分布以增大处理(Tx)区域，扩散光子空间分布以在Tx区域上使得光致辐照“均匀化”，或其任意组合。
在一些实施方式中，光学元件上的反向模板凸出物可由几种合适的方式产生，包括但不限于激光加工/烧蚀、机械加工、化学蚀刻、化学气相沉积、物理气相沉积、溅射、将超薄板结合到光学元件上、或其任意组合。
在一些实施方式中，除了本发明的装置，本发明在处理之前、处理过程中和/或处理后还采用至少一种下列诊断器材：
A-角膜地形图和角膜断层扫描；
B-包括上皮厚度剖面的光学相干断层扫描(OCT)；
C-非线性显微镜，包括二次谐波产生(SHG)成像、三次谐波产生(THG)成像和双光子激发荧光(TPEF)成像，以提供上皮、基质-上皮、基质和内皮影响的完整分析；
D-共聚焦显微镜；
E-调适性光学件；以及
F-适于测量角膜机械性质(例如，弹性模量)的测试设备，包括但不限于布里渊(Brillouin)光学显微镜、定量超声光谱法、角膜瞬时弹性成像、OCT弹性成像和原子力显微镜。
在一些实施方式中，角膜上的每个处理(Tx)区域的范围包括但不限于0.2mm2到100mm2之间的Tx区域。在一些实施方式中，每个Tx区域的加热影响区域(HAZ)深度的范围包括但不限于每个Tx区域在20μm到300μm之间的HAZ深度。在一些实施方式中，光子源能量范围包括但不限于0.25W和20W之间的能量。在一些实施方式中，每Tx区域每脉冲的光子输出能范围包括但不限于每Tx区域每脉冲200毫焦(mJ)到1000mJ之间的能量。在一些实施方式中，每脉冲光子源持续时间范围包括但不限于20毫秒(ms)到2000ms之间的每脉冲光子源持续时间。在一些实施方式中，光子源波形包括一个或多于一个脉冲，其中，脉冲时间间隔范围包括但不限于10ms到200ms之间的脉冲间隔。在一些实施方式中，反向模板上的凸出物的厚度范围包括但不限于5μm到200μm之间的厚度。在一些实施方式中，角膜光学像差的变化范围包括但不限于对每个低阶像差而言0.1μm到10μm之间的变化，对每个高阶像差而言0.05μm到1.0μm之间的变化，以及对每个不能主要(至少51％)由高达且包括第8径向阶的Zernike多项式(和系数)描述的像差而言0.05μm到1.0μm之间的变化。在一些实施方式中，对晶状体光学像差的补偿范围包括但不限于对每个晶状体光学像差而言0.05μm到1.0μm之间的补偿。
在本发明的一些实施方式中，使用可被用于原位人眼的体内角膜的角膜光致玻璃化(PV)、改变角膜结构和性质(包括但不限于角膜光学像差)、或其任意组合的装置和/或系统的方法，具有至少下列示例性步骤：
A-将一滴局部麻醉药(例如，不含防腐剂的丙美卡因)滴注到眼睛中。
B-在麻醉药起作用后，将一滴无溶质洗剂(例如，蒸馏水)滴注到眼睛中。
C-在步骤B后，在眼睛上安置眼睛固定装置及其配件(抽吸环、光学元件、锥形夹和环照明器)。
D-在步骤C后，光学元件上的十字线标线被用于在瞳孔中心(或其它对中参考)上对中。
E-在步骤D后，角膜由光学元件通过向角膜和带有气动注射器的光学元件之间的眼睛固定装置的抽吸环施加吸引力而被扁平化。
F-在步骤E后，作为光纤传输子系统的一部分的手持件通过预先对准的永磁体而对接(docked)到眼睛固定装置上。该手持件包括在预先确定的PV处理(Tx)几何布置(例如，两个同心环，每个环具有4个或8个光纤)中预先对准的光纤。
G-在步骤F后，角膜被光致辐照例如100毫秒的时间，其中，PV Tx光子通过光纤被传输。在一些实施方式中，每个PV Tx区域被辐照100毫秒。在每次辐照期间，角膜表面在光致玻璃化处理期间被保持在生理角膜表面T(大约在35℃)的±5度内，同时前角膜基质被加热成产生光致玻璃化。
H-在步骤G后，将该手持件和眼睛固定装置移离眼睛。
在一些实施方式中，根据图9的示意图，本发明的发明装置可被配置成使得至少两个光子源是独立可控的，如图9中光学平台(Optical Deck)上所示的，其中，每个光子源被单独耦合到光纤传输子系统中的单独光纤。在一些实施方式中，该光子源可以是独立可控的半导体二极管激光器(SDL)。在图9中，每个SDL象征为一个二极管。在图9中，使用下列术语：PCB-印刷电路板，I/O-输入/输出，TE-热电的，以及USB-通用串行总线。在一些实施方式中，本发明的发明装置采用至少2到48个单独可控的光子源，这些光子源被单独地耦合到光纤传输系统中的单个光纤。
在一些实施方式中，可以使用至少1、3、5或其它奇数个独立可控的光子源。在一些实施方式中，与提供角膜的对称光致辐照(以减少可能引起的散光)相关联的矢量分量可以被调整用于奇数个光子源。在一些实施方式中，可以调整矢量分量用于偶数个光子源。
在一些实施方式中，单个激光器阵列位于一个或多个用于热控制的常用热电(TE)冷却板上；在图9中，示出了四个TE冷却板(一个板用于每组四个SDL)。
在一些实施方式中，图9所示的遮光器被用于当SDL连续不断地用于连续(cw)模式时改变角膜激光致辐照的持续时间。在一些实施方式中，本发明的发明装置利用脉冲模式的SDL代替采用遮光器，在该脉冲模式中，任何一个SDL在被脉冲电流激活前都是未激活的(即，“打开/关闭”开关)。在一些实施方式中，本发明的发明装置利用脉冲模式的SDL代替采用遮光器，在该脉冲模式中，SDL处于“煨模式(simmer mode)”(激活但在激光作用发生的电流阈值以下)，然后由脉冲电流增加到阈值以上。在一些实施方式中，本发明的发明装置利用可变脉冲模式的SDL代替采用遮光器，在该可变脉冲模式中，一个或多个SDL功率输出已经预先确定了波形，其包括具有至少一种下列变化的可变波形，即：在辐照期间“斜升(ramping up)”瞬时功率，在辐照期间保持恒定的瞬时功率，以及在辐照期间控制更为复杂的瞬时功率输出。
在本发明的发明装置的一些实施方式中，来自多个光子源的每个光子源的光束被直接耦合到与它对应的光纤中，并且被耦合光束的特征通过光子源自身的操作特征来调节。在本发明的发明装置的一些实施方式中，来自多个光子源的每个光子源的光束还通过至少一个光学系统(例如，透镜、反光镜等)，该光学系统在光束到达与它对应的光纤之前进一步调节光束的至少一个特征。在一些实施方式中，在每个光子源中对脉冲持续时间的独立控制也可生成处理，从而至少减少散光和其它角膜疾病，包括但不限于圆锥角膜、其它天然存在的扩张和医源性扩张。
在一些实施方式中，本发明的发明装置至少包括通过通用串行总线(USB)连接到基于用户界面(UI)的手提电脑(或任选地连接到平板电脑、iPad或智能手机)上的微处理器控制板子系统。在一些实施方式中，本发明的发明装置可以采用带有一个附接有定制界面板(IB)的微处理器板(MB)。在一些实施方式中，MB-IB控制子系统控制所有的光子源，控制内部遮光器(如果必要的话)和/或任何额外的互锁，调解和/或监督光子源的开火(firing)，和/或控制和监督来自电源的直流(DC)电以给光子源提供电能。另外，在一些实施方式中，MB-IB子系统控制、协调和核查光子输出的校准。在一些实施方式中，本发明的发明装置至少包括计数器/启动器子系统，其记录患者的光致玻璃化(PV)处理(Tx)，区别PVTx和校准点，以及启动已支付和/或开过账单的PV Tx。
在一些实施方式中，本发明的发明装置至少包括驱动用户界面(UI)的软件。在一些实施方式中，UI通过键盘、触摸屏和/或语音识别软件接收操作者的输入。在一些实施方式中，UI不仅给光致玻璃化(PV)系统提供用户设置，而且为用户提供密码保护，记录和/或存档数据，和/或为该系统的操作和维护提供技术诊断和/或实时信息。在一些实施方式中，UI使用患者眼睛测量结果来确定患者的处理需求，包括但不限于探测、追踪和指示眼睛成像数据，该数据用于安装眼睛固定装置和/或指定和控制光子源能量传输到产生至少一个PV处理的光纤传输子系统的每条光纤中。
在一些实施方式中，用户界面(UI)呈触屏控制UI的形式，该触屏控制UI经由有线连接的、无线通用串行总线(USB)和/或蓝牙配件与微处理器板连接，和/或与因特网连接。在一些实施方式中，通信包括将患者记录和/或视频(如果必要的话在压缩后)上传到网络服务器上和/或从网络服务器下载软件更新和信息。在一些实施方式中，本发明的发明装置允许用户界面与主处理器分隔开，由此将设置程序协议和/或数据存档的任务与本发明装置的直接操作隔离开。
在一些实施方式中，本发明的发明装置降低成本，并且降低系统的复杂性。在一些实施方式中，因为不连续的光子源可具有单独的输出功率监控，以及在光纤传输子系统的远端单独的相关信道控制和监控，所以通过本发明的发明装置将该系统校准和得到的光学“剂量”传输给患者能进行得更加精确和重现性更好。在一些实施方式中，本发明的发明装置使得单个光子源能量被引导至每个光致玻璃化(PV)处理(Tx)区域，以至少影响(例如，矫正)、降低或缓解/减少散光和其它角膜疾病(包括但不限于圆锥角膜、其它天然存在的扩张和医源性扩张)的症状，以及补偿天然存在的和医源性的角膜上皮厚度变化。在一些实施方式中，单个光子源能量(和/或单光子源时序)可以调整每个PV Tx区域中的剂量，以克服天然存在的和医源性角膜上皮厚度变化，因为该变化可以是当前的前处理(pre-Tx)，并且该变化也能改变后处理(post-Tx)，正如其它激光视力改变(例如，优化)过程中所观察到的。在一些实施方式中，本发明采用考虑到上皮厚度前处理和随着时间变化的后-Tx的数据。在一些实施方式中，本发明采用考虑到被传输到可以依赖于上皮厚度的角膜基质的光子源能量辐射剂量测定的数据；因此能够通过调整每个PV Tx区域位置的激光能量来补偿上皮厚度变化。在一些实施方式中，本发明采用来自光学和/或超声上皮厚度分析仪器的数据，从而获得上皮厚度图和使用上皮厚度信息来改善PV Tx。
在一些实施方式中，本发明的发明装置采用将每个光子源直接耦合到每个光纤中，这允许减少机械和光学组件的数量。在一些实施方式中，本发明的发明装置允许“嵌入式(drop-in)”替换阵列中的任何光子源。在一些实施方式中，本发明的发明装置允许“嵌入式”替换任何光纤传输子系统。
在一些实施方式中，本发明的发明装置按照图10示出的步骤操作。患者最初观看位于视轴上的固视灯(fixation light)，该视轴由在本发明装置的监视器中心(预先对准)上示出的望远镜视线来限定。在一些实施方式中，该固视可以是大致上的；对患者来说，在一个指定的方向(例如，沿着视轴)上观看是唯一必要的。在一些实施方式中，通过附加到监视器上的“诱导光束”使得探测、追踪和指示对中、测角和正入射观察(normal incidenceviewing)的步骤容易进行，从而补偿目视相对于视轴的小位移。
在图10的步骤1中，眼睛成像可以是实时的监视器显示(在计算机便携装置的屏幕上，诸如iPad3、机器视力显示器等)，以及任选地，来自一单独装置的输入成像；可以从角膜地形图、像差测量、屈光度、视敏度和/或其它测量来输入诊断数据。在一些实施方式中，单独成像装置是记录眼睛成像的照相机。
在一些实施方式中，本发明的发明系统允许利用例如iPad3通过使用望远镜寻星镜(telescope finder scope)(诸如，但不限于Orion望远镜黑色6X30直角正确成像寻星镜，其提供6X的放大倍数，且具有带有7°视角的30mm直径的物镜)来进行单眼观察。在一些实施方式中，合适的寻星镜沿着iPad3摄像头的光轴被安装到iPad3上。在一些实施方式中，固视灯也被构建到合适的寻星镜壳体内，以便患者的眼睛沿着寻星镜/摄像头的光轴注视。在一些实施方式中，合适的寻星镜沿着光轴预先对准，然后该光轴用作固视和安装眼睛固定装置组件的一个参考，从而使得该光轴相对于眼睛固定装置的光学元件呈正入射(例如垂直)。在一些实施方式中，利用单眼观察(如上所述)加上正入射角几何结构来消除视差(如果与角膜接触的眼睛固定装置的光学元件表面的平面与瞳孔“平面”不相同，则会出现视差)。在一些实施方式中，本发明的发明系统还包括双标线和/或水平传感器，用于核实/确认正入射观察。在一些实施方式中，等同于双标线的定中系统用于核实/确认正入射观察。
在图10的步骤2中，光致玻璃化(PV)处理(Tx)参数通过诊断数据来计算；本发明装置的特征(每个位置的PV Tx能量和持续时间)被自动调整(使用PV Tx列线图)以提供PV Tx参数。
在图10的步骤3中，为了对中，实时地在4个或更多个半子午线(例如，在0°、90°、180°和270°)找到瞳孔边缘；瞳孔中心是相对的半子午线(例如，0°和180°)之间的线性接头的交点。在一些实施方式中，瞳孔中心是候选的对中参考点，在该参考点上“诱导光束”能被放映到监视器上。在一些实施方式中，在步骤3中，对中参考点的其它选择可以包括角膜缘中心、角膜顶点和共轴观察的角膜光反射点(CSCLR)。在一些实施方式中，在步骤3中，其它参考“标记”可被用于测角，诸如但不限于：虹膜图像(iris patterns)和巩膜血管。在一些实施方式中，测角准确性对于治疗散光的症状是必要的。在一些实施方式中，本发明使用在仰卧位获取的参考“标记”，因为当患者从端坐位置变换到仰卧位置时发生眼球旋转。在一些实施方式中，本发明的发明系统采用具有边缘检测的瞳孔测量法，包括下列步骤：
A-视频记录眼睛(包括瞳孔和角膜缘)成像，
B-应用边缘检测算法(诸如Canny边缘检测算子)以预先确定数量的半子午线(例如，以每个从0°到359°的完整半子午线)来定位瞳孔边缘，
C-对边缘阵列的椭圆拟合，以及
D-定位椭圆的中心点，该中心点就是瞳孔中心。
通过用角膜缘边缘代替上述步骤B中的瞳孔边缘，那么上述相同的过程可用于找到角膜缘的中心。
在图10的步骤4中，为了帮助医生安装眼睛固定装置，本发明向监视显示器添加了“诱导光束”(和在至少降低或缓解/减少散光症状的情况下的角度标记)。在一些实施方式中，“诱导光束”显示在对中参考上(诸如瞳孔中心)。在一些实施方式中，标线中心-部分眼睛固定装置组件-可被叠加到“诱导光束”上，正如在显示器上观察到的。在一些实施方式中，眼睛固定装置组件上的角度标记可以被叠加到显示器上示出的角度标记上。
在图10的步骤5中，在一些实施方式中，医生可以将眼睛固定装置组件安装到眼睛上。在图10的步骤5中，在一些实施方式中，机器视力被用于自动地操作眼睛固定装置组件在眼睛上的机械安置。当眼睛固定装置组件被正确安装时(就对中、测角和正入射而言-后者由双标线的十字线或圆圈的重叠来核证实，从而降低视差；作为一个替代例，电子水平传感器可被用于证实与角膜接触的光学元件表面与光轴呈正入射)，则施加吸引力。如果眼睛固定装置组件没有被正确安装，则释放该吸引力并重复上述安装步骤。
在图10的步骤6中，在一些实施方式中，光纤传输子系统对接到已安装的眼睛固定装置组件上；一组永磁体使得光纤传输子系统相对于眼睛固定装置准确地对准。在一些实施方式中，光纤传输子系统由医生手动对接。在一些实施方式中，自动进行光纤传输子系统的对接。一旦对接后，即进行光致玻璃化(PV)处理(Tx)。在一些实施方式中，由医生手动开始PV Tx。在一些实施方式中，自动开始PV Tx。
在图10的步骤7中，在一些实施方式中，在光致玻璃化(PV)处理(Tx)后，释放吸引力并且移除眼睛固定装置和光纤传输子系统。在一些实施方式中，手动进行步骤7。在一些实施方式中，自动进行步骤7。
在一些实施方式中，本发明的发明装置/系统允许整个过程完全自动化。在一些实施方式中，本发明的发明装置利用机器视力和图案识别进行探测、追踪和指示对中、测角和正入射参考。在一些实施方式中，利用眼睛固定装置组件的本发明装置被“锁定到”“诱导光束”目标，并且被直接安装到该目标上。
在一些实施方式中，一旦眼睛固定装置组件得到正确安装，就不需要探测、追踪和指示；光纤传输子系统到眼睛固定装置组件上的磁体到磁体的对接提供了光致玻璃化(PV)处理(Tx)几何布置在角膜上的准确对准。在一些实施方式中，一旦眼睛固定装置组件得到安装，患者眼睛的小幅运动就不重要了。
在一些实施方式中，本发明的对准机构/装置被设计成实现具体的光致玻璃化(PV)处理(Tx)几何布置的对中，以获得利用本发明的发明装置的发明过程的最大的和可预测的效用。在一些实施方式中，本发明的发明装置利用至少一个下列对中位置：
A-瞳孔中心(PC)，
B-角膜顶点(CV)，
C-任何其它合适的对中参考位置，诸如具有明显Kappa角(Angle Kappa)的患者的共轴观察的角膜光反射点(CSCLR)。
在一些实施方式中，本发明的发明装置允许准确且快速安装它们，诸如眼睛固定装置，而不会出现由多次安装尝试和/或过多的安装调整对角膜所引起的重复创伤。图11示出了以CSCLR(第一普尔钦斑；由白色十字标记)作为对中参考的一只眼睛。PC(在光照条件下；由几乎与白色十字重叠的绿色十字标记；)相对于CSCLR位移X＝0.145mm，Y＝0.021mm。该图也示出了计算机生成的边缘查找圆圈(黄色-角膜缘，绿色-瞳孔)。
在一些实施方式中，本发明的发明装置允许在瞳孔中心PC和/或一些其它对中参考上的眼睛成像上显示“诱导光束”，以将医生“诱导至(home in)”他/她的安装目标。在一些实施方式中，瞳孔(或角膜缘)边缘并未如图11所示的那样显示。在一些实施方式中，获得少量瞳孔边缘点(或许仅在0°、90°、180°和270°处的4个点)就足够用来计算瞳孔中心。在一些实施方式中，PC上的“诱导光束”是闪烁的红光或其它显见的目标。
在一些实施方式中，本发明的发明装置还利用至少下列附加的对中工具，但不限于：
A-摄像机和显示器，其带有望远镜和位于光轴上及光无限远处的固视灯，
B-视频显示器上的导向环，其与眼睛固定装置组件成像尺寸匹配，以及
C-双标线(一个在眼睛固定装置的光学元件的近端面的平面上或接近这个平面，另一个在距离眼睛固定装置的光学元件的远端面至少1mm的位置)，用于避免视差-标线间的间隔尽可能的大，但不超过望远镜光学器件的景深。
在一些实施方式中，本发明的发明装置允许眼睛固定装置组件相对于光致玻璃化(PV)处理(Tx)几何布置的角度取向准确地安装，从而允许随着时间的过去而顺序地进行多次PV Tx。例如，患者可进行初级PV Tx，随后进行次级PV Tx。在一些实施方式中，初级和次级PV Tx的几何布置不重叠；例如，如果初级PV Tx几何布置包括沿着0°-180°和90°-270°子午线的PV Tx，那么次级PV Tx几何布置定向为沿着45°-225°和135°-315°子午线的PV Tx。在一些实施方式中，初级和至少一个非初级PV Tx实质上可以重叠。
在一些实施方式中，准确的测角至少影响(例如，降低或缓解/减少)散光的症状。在一些实施方式中，本发明解释了一个或多个复杂化因素，诸如当患者躺下时发生的眼睛旋转。在一些实施方式中，本发明的发明装置利用虹膜定位来限定虹膜上就固定标记来说的角度取向。在一些实施方式中，一种或多种次级“诱导光束”(除了计算机监视器或其它对中参考上的初级“诱导光束”之外)被包括在视频显示器上，以有助于医生就对中和测角而言准确地安装眼睛固定装置组件。
在一些实施方式中，本发明的发明装置利用诸如像差仪或角膜地形图仪的诊断装置测量瞳孔中心、角膜顶点、虹膜标记等的位置。在一些实施方式中，然后通过诊断装置的软件将对中和测角数据传递给本发明用于进行光致玻璃化(PV)处理(Tx)的一些发明装置。
在一些实施方式中，吸引力的使用被自动化。在一些实施方式中，眼睛固定装置组件的自动安装可以包括光学探测由位于眼睛固定装置的光学元件和眼睛之间的流体形成的弯月形(meniscus)边缘；当弯月形充分扩展时，电子控制件可以启动一预先确定量的吸引力(诸如30cm Hg压差)。在一些实施方式中，本发明的发明系统可以通过瞳孔测量法(如上文描述的带有边缘查找的瞳孔测量法)中所采用的相同或相似的合适类型的过程利用弯月形边缘的边缘查找。
在一些实施方式中，本发明的发明系统可以利用任何其它合适的系统/装置，其任选地在不增加复杂性和/或不显著增加(例如，加倍)发明光致玻璃化(PV)处理(Tx)方法的时间的情况下检测/测量弯月形光致玻璃化。
在一些实施方式中，如果眼睛固定装置组件没有被正确安装，那么可以释放吸引力并重复上述安装步骤。
在一些实施方式中，具有与角膜前表面接触的热传导光学元件的眼睛固定装置提供了在光致玻璃化(PV)处理(Tx)过程中在生理角膜表面T(大约在35℃)的±5度内的温度，以改善PV Tx的准确性和可预测性。一般而言，眼睛表面温度会随着患者的不同而具有相当大的变化。在一些实施方式中，本发明的处理至少部分地依赖于激光加热的受热历程，并且因此，眼睛(例如，前角膜)的初始温度的变化可以改变PV Tx效果。眼睛固定装置的光学元件具有足够的热容和角膜间的热扩散，并且是足够有效且快速地在光致玻璃化处理过程中提供在生理角膜表面温度(大约在35℃)的±5度内的温度。
在一些实施方式中，本发明的发明装置/系统，通过使用一个或多个合适的技术/装置(诸如非接触型辐射计或其它合适装置)连续地和/或周期性地测量光学元件温度，提供了在光致玻璃化处理过程中在生理角膜表面温度(大约在35℃)的±5度内的温度，其中，该T控制装置是电阻加热器或其它在反馈回路中包含的T测量的合适的装置，其用于恒温控制与前角膜表面接触的眼睛固定装置的光学元件的温度。
在一些实施方式中，本发明的发明装置/系统通过还包含室温(一般而言，室温在各诊所中不同和/或在一个诊所的各个时间处不同)变化的测量，提供了在光致玻璃化处理过程中在生理角膜表面温度(大约在35℃)的±5度内的温度。
在一些实施方式中，本发明的发明装置/系统通过连续地或周期性地收集至少一种下列温度的温度测量结果来利用反馈回路机制，所述温度是：眼睛表面温度、光学元件温度和室温；通过例如进行至少一种下列行为，但不限于：吹热空气、通过例如使用与眼睛固定装置的光学元件热接触的聚酰亚胺电阻加热带来电阻加热眼睛固定装置的光学元件、以及其它类似合适的方法，来基于获得的测量结果调节眼睛固定装置的光学元件温度。
在一些实施方式中，本发明针对用于进行光致玻璃化(PV)处理(Tx)的几何布置，该处理利用光致辐照来使角膜的基质组织体积玻璃化并改变角膜的结构和性质，包括但不限于弹性模量和光学像差-一种称为光致玻璃化角膜成形术(PVK)的方法。在一些实施方式中，本发明的发明几何布置，通过使中心角膜变陡峭来提高它的屈光力，可以被用于矫正或至少减轻远视(aka远视)；通过使中心角膜变平来降低它的屈光力，可以被用于矫正或至少减轻近视(aka近视)；通过轴对称的和/或不对称的PV Tx几何布置，可以被用于矫正或至少减轻与规则散光和其它角膜疾病(包括但不限于圆锥角膜、其它天然存在的扩张和医源性扩张)相关联的症状；以及通过在多个距离处(近、中和远处)产生同步的视敏度和增加的景深，可以被用于缓解/减少与年龄相关的聚焦功能障碍的症状。在一些实施方式中，如下文详细描述，本发明的发明几何布置可被用于尽可能减少角膜上皮重构。在一些实施方式中，包括但不限于图12A到12D和13中示出的Tx几何布置的特定的Tx几何布置能被用于特定的待用指示，该指示用于包括但不限于至少减轻远视(图12A、12C和13)、矫正或至少减轻近视(图12B和12D)、以及缓解/减少与年龄相关的聚焦功能障碍的症状(图12A到12D和13)。
在一些实施方式中，针对光致玻璃化(PV)处理(Tx)的应用，光致玻璃化(PV)处理(Tx)区域、PV加热影响区域(HAZ)、PV Tx几何布置和PV Tx条件可以得到优化，所述应用包括但不限于减轻近视、远视和规则散光的屈光不正；产生同步的近、中和远距离视力；减少不规则散光和其它角膜异常情况，包括但不限于圆锥角膜和其它天然存在的扩张和医源性扩张；改变低阶像差(LOA)，高阶像差(HOA)、其它不能主要(至少51％)由高达且包括第8径向阶的Zernike多项式(和系数)描述的像差；改变角膜机械性质，或其任意组合。在一些实施方式中，光致玻璃化(PV)处理(Tx)区域、PV加热影响区域(HAZ)和整个PV Tx的几何布置可被调整成与特定的待用指示相匹配。在一些实施方式中，调节PV Tx条件，不仅涉及PV Tx区域、PV HAZ和PV Tx几何布置，而且还涉及其它参数，包括但不限于辐射波长、输出形状、每个脉冲的时间依赖性脉冲分布(即，脉冲波形)、在多个脉冲的情况下的时间依赖性脉冲序列、每个脉冲的能量以及存在或不存在反向模板。在一些实施方式中，PV Tx区域、PVHAZ、PV Tx几何布置和其它PV Tx条件由于许多原因而发生极大变化，这许多原因与下列因素有关，但不限于下列因素：眼睛光学像差的类型和大小；角膜疾病的类型、程度和位置；需要提高的视敏度类型(近、中、远或其任意组合)和大小、效应的持续时间、被尽可能提高的有利的角膜基质变化的类型和大小、以及被尽可能降低的不期望的有害副作用的类型和大小。
在一些实施方式中，对光致玻璃化(PV)处理(Tx)区域的调整包括涉及一个或更多个下列特征的调整，所述特征是：尺寸、形状、位置(即，就径向参数和角度参数而言的r,θ坐标)、取向、梯度、光滑度、或其任意组合；其中，角膜表面曲率梯度降低到每毫米(mm)3屈光度(D)或低于每毫米3屈光度(≤3D/mm)，其中，光滑度是每个PV Tx区域中的表面均方根(RMS)粗糙度，其降低到10μm或更少。在一些实施方式中，所有的PV Tx区域具有相同的尺寸、形状、位置、取向、梯度和粗糙度的特征，以便产生对称的PV Tx。在一些实施方式中，至少一个PV Tx区域具有与其它PV Tx区域相比不同的特征，以便产生非对称的PV Tx。
在一些实施方式中，光致玻璃化(PV)处理(Tx)区域尺寸可以在0.2到100mm2的范围内，其中，PV Tx区域尺寸指包含在周界(perimeter)内的角膜前表面区域，该周界由半最大值全宽(FWHM)强度(Imax,ave/2)点的轨迹所限定，其中，Imax,ave是在一个输出脉冲内光子输出的平均最高强度[单位：瓦特每平方米(W/m2)]。在一些实施方式中，至少一个PV Tx区域可以具有选自于由如下形状组成的组中的形状，即：圆形、重叠圆形、椭圆形、卵形、体育场形、多边形、带有圆角的多边形、弧形、环形、或其任意组合。在每种情况下，Imax,ave/2点的轨迹限定了PV Tx区域的尺寸。因为角膜具有凸曲面，所以平坦区向角膜的凸出物在角膜表面具有更大的区域。
在一些实施方式中，光致玻璃化(PV)处理(Tx)区域的位置和取向以及PV Tx几何布置可被配置成对角膜结构和性质的改变，包括但不限于角膜光学像差、角膜弹性模量或具有有利影响的其任意组合，该有利影响包括但不限于减轻近视、远视和规则散光的屈光不正；产生同步的近、中和远距离视力；减少不规则散光和其它角膜疾病，包括但不限于圆锥角膜和其它天然存在的扩张和医源性扩张；改变低阶像差(LOA)，改变高阶像差(HOA)，改变其它不能主要(至少51％)由Zernike多项式(和它们的系数)表示的光学像差，改变机械性质，或其任意组合。
在一些实施方式中，用于改变角膜结构和性质(包括但不限于角膜光学像差、角膜弹性模量或其任意组合)的装置和过程包含考虑短时间的(立即的)和延迟的(包括长期的)光致玻璃化(PV)处理(Tx)的结果，以便给角膜结构和性质提供长期的(经年的)改变，所述角膜结构和性质包括但不仅仅包括角膜光学像差、角膜弹性模量、或其效果的任意组合，包括但不限于减轻屈光不正和上文列出的其它有利结果，并且也以便在消除或降低临床上明显的副作用的同时提供最优质的双目视力，所述副作用包括但不限于诱发的眼部障碍(例如，夜视障碍，眩光失能等)和诱发的眼睛不适和泪液功能不全综合征。例如，在一些实施方式中，角膜结构和性质(包括但不限于角膜光学像差、角膜弹性模量、或其效果的任意组合)的长期改变可通过减少角膜结构和性质变化的复原而部分地达到，所述角膜结构和性质变化包括但不限于由于后-Tx上皮重构(例如，诸如上皮增生导致的上皮改变)导致的角膜光学像差变化。通过上皮增厚导致的后-Tx上皮改变可以发生于“填入型”凹角膜表面不规则处；相反，通过上皮变薄导致的后-Tx上皮重构可以发生于整个凸角膜表面不规则处。在一些实施方式中，PV Tx区域、PV HAZ、PV Tx几何布置和PV Tx条件被配置成产生比之前的装置和方法所产生的角膜曲率梯度更光滑、更低的角膜曲率梯度。角膜地形图测量方法可被用于测量角膜曲率梯度和光滑度。
在一些实施方式中，本发明包括时间坐标(t)，其可以指代光致辐照开始的时间。在一些实施方式中，光致玻璃化(PV)处理(Tx)包括至少下列之一：(A)在前角膜上每个PVTx区域的两个空间坐标(r,θ)内的光致辐照度分布，(B)PV Tx区域的整体PV Tx几何布置，(C)每个PV Tx加热影响区域(HAZ)的三个空间坐标(r,θ,z)，该区域包括变密的角膜基质组织体积，(D)光致辐照的时间依赖性波形(例如，光致辐照度对时间)，(E)PV HAZ内的受热历程分布，(F)通过反向模板(RT)施加到每个PV Tx区域上的外部应力，和/或(G)由PV HAZ内的受热历程分布产生的角膜基质变化的现象学(例如，速率和机制)，该受热历程分布与增加角膜结构和性质(包括但不限于角膜光学像差、角膜弹性模量或其任意组合)改变的有利影响同时降低不期望的影响相关，所述不期望的影响诸如是对角膜(包括但不限于对前基底膜(BM)和对角膜细胞(Ks))造成的附带损害。在本发明的一些实施方式中，PV Tx条件使得Ks最大程度地处于静止状态，同时尽可能降低成纤维细胞表型的形成和活动。
在一些实施方式中，光致玻璃化(PV)加热影响区域(HAZ)内的受热历程分布-上述的第E条-受至少下列之一影响：(A)在前角膜上每个PV处理(Tx)区域的两个空间坐标(r,θ)内的光致辐照度分布，(B)PV Tx区域的整体PV Tx几何布置，(C)每个PV HAZ(包括变密的角膜基质组织体积)的三个空间坐标(r,θ,z)，以及(D)光致辐照的时间依赖性波形(例如，光致辐照度对时间)。在一些实施方式中，PV HAZ内的受热历程分布也受至少下列之一影响：(H)光致辐照波长(针对该波长，角膜上皮和角膜基质具有依赖于温度的吸收系数)和(I)三种类型的热扩散(TD)：(I1)角膜的PV Tx区域和PV HAZ内的TD，(I2)从PV Tx区域和PV HAZ沿径向和轴向进入到周围组织的TD，以及(I3)沿轴向从角膜进入到眼睛固定装置的光学元件的TD。
在一些实施方式中，特定的光致辐照波形在使得对角膜组织的不利影响尽可能小的同时产生增强的前角膜基质的目标性，该角膜组织并非旨在成为产生角膜结构和性质改变的光致玻璃化(PV)加热影响区域(HAZ)的一部分，所述角膜结构和性质包括但不限于角膜弹性模量、角膜光学像差、或其任意组合。
在一些实施方式中，对角膜结构和性质(包括但不限于角膜弹性模量、角膜光学像差、或其效果的任意组合)改变的改进，与(A)在前角膜上每个光致玻璃化(PV)处理(Tx)区域的两个空间坐标(r,θ)内的光致辐照度分布和(C)每个PV HAZ的三个空间坐标(r,θ,z)有关，如上所述。在一些实施方式中，使用反向模板来增强对每个PV受处理体积的玻璃化改变产生了增强的角膜基质致密化，导致增加的角膜结构和性质(包括但不限于角膜弹性模量、角膜光学像差、或其效果的任意组合)改变的大小和持续时间。
在一些实施方式中，图12A到12D示出了光致玻璃化(PV)处理(Tx)几何布置的实例，其中带有PV Tx区域的位置和取向，可以用于角膜结构和性质的改变，所述角膜结构和性质包括但不限于角膜光学像差、角膜弹性模量、或其任意组合。图12A到12D实例中所有的PV Tx区域在四个半子午线上是连续的PV Tx区域，而不是在每个半子午线上不连续的PVTx区域集合。图12A和12B示出了椭圆形PV Tx区域，其具有与半子午线对准的长轴(12A)或与半子午线垂直对准的长轴(12B)。图12C和12D示出了沿着(12C)或垂直于(12D)0°、90°、180°和270°半子午线对准的长方形的PV Tx区域。在一些实施方式中，图12A到12D示出的连续PV Tx区域和PV Tx几何布置被用于角膜结构和性质的改变，所述角膜结构和性质包括但不限于角膜光学像差、角膜弹性模量、或其任意组合。
图13示出了光致玻璃化(PV)处理(Tx)几何布置的另一个实例，其中带有PV Tx区域的位置和取向，可以用于角膜结构和性质的改变，所述角膜结构和性质包括但不限于角膜光学像差、角膜弹性模量、或其任意组合。在图13实例中所有的PV Tx区域都是连续的椭圆形PV Tx区域，PV Tx分布在PV Tx区域的中心达到峰值，然后随着离开中心的距离而逐渐降低，从而提供PV Tx区域内的角膜曲率变化的光滑梯度。在一些实施方式中，图13中示出的具有大半径和光滑渐变的角膜曲率变化的PV Tx区域和该PV Tx的几何布置被用于角膜结构和性质的改变，所述角膜结构和性质包括但不限于角膜光学像差、角膜弹性模量、或其任意组合。
在一些实施方式中，角膜曲率变化的梯度(和由此得到的屈光变化梯度)以及角膜表面粗糙度被降低从而减少上皮的改变。在一些实施方式中，角段(也称为“角域”)使用提供“过渡区”的屈光变化梯度相互“混合”。例如，图14A和14B示出了屈光变化的“阶梯函数”(图14A)和“过渡区”内屈光变化的“混合”梯度的当前描述(图14B)之间的区别。在一个实施方式中，图14B示出了针对四重光致玻璃化(PV)处理(Tx)几何布置的屈光变化(D：屈光度)对(vs.)半子午线。在一些实施方式中，在至少下列之一位置之间和在至少下列之一位置内的角膜曲率梯度在0.1到3屈光度(D)每毫米的范围内，所述位置是：角段、径段、或其任意组合。
在一些实施方式中，如图14A中示出的屈光变化“阶梯函数”实际上是多重“双焦点”设计，在90°、180°、270°和360°(360°与0°相同)具有最大值，该最大值比45°、135°、225°和315°处的最小值多3屈光度(D)；该最大值具有更大的屈光以提供功能性近距离视力，而最小值不具有额外的屈光，并且通过患有与年龄相关的聚焦功能障碍的正视眼患者被用于功能性远距离视力。在一个实施方式中，3屈光度(D)范围的屈光变化在图14A和图14B中示出。在一些实施方式中，对于低度近视的眼睛，可以降低屈光变化的范围。在一些实施方式中，增加屈光变化的范围。在一些实施方式中，多重“阶梯函数”设计与用于双焦点人工晶状体、眼镜和/或接触透镜的不连续的屈光设计类似。在一些实施方式中，三焦点设计被用于提供功能性中间距离视力(除了近和远距离视力之外)。在一些实施方式中，如图14B所示的多重“S型函数”设计是多焦点设计，在近最大值和最小值半子午线处具有相当大的“权重”，但在包括那些用于功能性中间距离视力的屈光度增加(“adds”)的整个范围内具有额外的多重聚焦性。在一些实施方式中，多重“S型函数”设计与用于渐进式镜片眼镜和接触透镜的屈光变化类似，并提供功能性中间距离视力。在一些实施方式中，可以使用其它振荡函数，诸如正弦函数。
“过渡区”内屈光变化的“混合”梯度的其它几何布置可被用于至少减少与散光相关联的症状和/或用于调整光致玻璃化(PV)处理(Tx)以补偿天然存在的和医源性的上皮厚度变化。图15A和15B示出了PV Tx几何布置实例，可用于至少减少规则散光(15A)和用于提供不均等的处理能量密度以补偿上皮厚度变化(15B)。在一些实施方式中，图15A和15B示出了针对四重PV Tx几何布置的屈光变化(D：屈光度)对(vs.)半子午线，该几何布置用于两种应用中：图15A示出了影响规则散光(即，至少减少正常散光的)的PV Tx能量密度几何分布，图15B示出了用以补偿上皮厚度变化的不均等的PV Tx能量密度几何布置。
在一些实施方式中，在规则散光光致玻璃化(PV)处理(Tx)实例(图15A)中，PV Tx能量密度旨在在90°和270°处产生3屈光度(D)变化，但是在180°和360°处仅产生2D变化。这一规则散光PV Tx几何布置既用于缓解/减少预-Tx规则散光(具有沿着90°/270°轴线的平直子午线)的1屈光度(D)症状，也用于提供同步的功能性远、中和近距离视敏度。在一些实施方式中，规则散光PV Tx几何布置可以仅有两个最大值和两个最小值，而不是图15A中示出的四重PV Tx几何布置。
在一些实施方式中，图15B示出了对天然存在的和医源性的上皮厚度变化的补偿；虽然使用了不均等的PV Tx能量密度，但涉及的是具有预期数量的纯球形的光致玻璃化(PV)处理(Tx)从而在上皮厚度没有变化的情况下产生2.5到3.0之间的屈光变化。角膜上皮厚度在每个眼睛中是不同的，并且在每个眼睛的不同区域也是不同的。在一些实施方式中，平均来看，上方(例如，90°)角膜上皮是最薄的，而下方(例如，270°)角膜上皮是最厚的。平均来看，鼻侧和颞侧角膜位置(左眼-OS分别是180°和360°；右眼-OD相反)具有中等的上皮厚度。上皮吸收激光能量，但并没有用于角膜基质玻璃化。角膜上皮厚度变化引起放射量的不均等变化-即，到角膜基质的光子“剂量”。在一些实施方式中，调整PV Tx能量密度以补偿在每个PV Tx区域中上皮厚度对放射量的影响；通过光学相干断层成像术和高频超声生物显微镜可以测量上皮厚度变化。在一些实施方式中，对PV Tx能量密度调整的需求可通过使用由反向模板施加的外部应力来改变。在一些实施方式中，反向模板可以包括至少一个从与前角膜表面接触并接触PV Tx区域的眼睛固定装置的光学元件突出的凸出物；所述凸出物具有10到100μm范围内的厚度。
在一些实施方式中，平缓的角膜曲率梯度变化和平缓的屈光变化以及降低的角膜表面粗糙度减少了后-Tx上皮改变，该改变导致角膜结构和性质(包括但不限于角膜光学像差、或其效果的任意组合)改变的复原。一般而言，屈光手术后，发生了上皮改变，从而减少角膜表面不规则性，并由此恢复光滑的前角膜表面；这个后-Tx上皮改变是角膜结构和性质(包括但不限于角膜光学像差、或其效果的任意组合)改变复原的主要因素。图14A中示出的“阶梯函数”屈光变化促进广泛且快速的上皮改变，以便“平缓(smooth over)”不规则的表面。在一些实施方式中，图14B中示出的“S型”函数屈光变化减少了上皮改变和角膜结构和性质(包括但不限于角膜光学像差、或其任意组合)改变的复原。
在一些实施方式中，每个PV Tx区域的表面均方根(RMS)粗糙度降低到10μm或更低。在一些实施方式中，角膜表面曲率梯度降低到3屈光度(D)每毫米(mm)或更低(≤3D/mm)。
在一些实施方式中，与图14B、15A和15B示出的S型函数相关联的更光滑的屈光变化(和由此得到的更光滑且更低幅度的角膜表面曲率梯度)可以产生与图14A中的“阶梯函数”实例相比更少且更缓慢的上皮改变。在一些实施方式中，详细的屈光变化(就S型函数的最大值和最小值的扇形宽度以及角膜曲率梯度而言)可通过光致玻璃化(PV)处理(Tx)区域、PV加热影响区域(HAZ)、PV Tx几何布置和PV Tx条件的规格(specification)来调整。在一些实施方式中，详细的屈光变化可被调整成优化角膜光学像差改变的影响。在一些实施方式中，作为一个设计目标，完整形状(长度、宽度和深度)的配置、受热历程和PV HAZ的PVTx几何布置尽可能增强作为目标的有利影响，该有利影响包括但不限于角膜结构和性质(包括但不限于角膜光学像差、角膜弹性模量或其任意组合)的改变，并且尽可能降低有害影响，该有害影响包括但不限于对角膜结构的损伤和角膜结构和性质(包括角膜光学像差、或其任意组合)改变的复原。
在一种实施方式中，光致玻璃化(PV)处理(Tx)区域的尺寸的一个实例示意性地在图13中示出，其是四重的PV Tx几何布置。在一些实施方式中，每个PV Tx区域是椭圆形的，每个PV加热影响区域(HAZ)具有深度差异，最深的部分位于每个PV Tx区域的中心处；PV Tx区域的中心在90°、180°、270°和360°的半子午线上，并因此对应于图14B中的最大值。在一些实施方式中，PV HAZ深度(和角膜光学像差变化和屈光变化的大小)从PV Tx区域的中心渐变，并随着远离每个Tx区域中心的距离而降低。在一些实施方式中，PV Tx区域和PV HAZ的尺寸，包括半最大值全宽(FWHM)的深度，可以不同。在一些实施方式中，PV Tx区域的形状可以选自由下列形状构成的组，或者不限于下列形状：圆形、椭圆形、卵形、体育场形、多边形、带有圆角的多边形、弧形、环形、或其任意组合。在一些实施方式中，在PV Tx过程中有或没有反向模板以提供外部应力的情况下，在特定的PV Tx几何布置和使用特定PV Tx条件的光致辐照中具有特定形状和体积(即，r,θ,z尺寸)的不同数量的PV HAZ也可被用于优化作为目标的有利影响，该有利影响包括但不限于角膜基质结构和性质(包括但不限于角膜光学像差)的改变，并且也可用于尽可能降低有害影响，该有害影响包括但不限于对角膜结构的损伤以及角膜结构和性质(包括但不限于角膜弹性模量和角膜光学像差，或其任意组合)改变的复原。
在一些实施方式中，由于角膜复杂的生物力学，光致玻璃化(PV)处理(Tx)产生局部的PV加热影响区域(HAZ)和对角膜结构和性质的非局部改变，所述角膜结构和性质包括但不限于角膜弹性模量和角膜光学像差、或其任意组合。在一种实施方式中，虽然图13中示出的PV HAZ位于角膜的外围，但是角膜结构和性质(包括但不限于角膜光学像差、角膜弹性模量或其任意组合)的改变可以延伸到角膜中心。在一种实施方式中，图13示出了四重的PVTx几何布置，其中同心环在直径上间隔1mm并且相对于通孔中心(或相对于另一对中参考，诸如共轴观察的角膜光反射)位于中央。在一种实施方式中，图13示出PV Tx区域和伴随的PV HAZ的渐变，该渐变由阴影示意性地表示，即，阴影颜色越暗，PV HAZ越深，角膜结构和性质的改变就越大。
在一些实施方式中，本发明产生了以瞳孔中心(或另一对中参考)为中心呈轴对称几何布置的光致玻璃化(PV)加热影响区域(HAZ)，从而尽可能减少诱发型散光的发生。在一些实施方式中，每个PV Tx区域内的PV处理(Tx)能量密度被调整为补偿上皮厚度变化，从而尽可能减少诱发性散光的发生和/或减少散光的症状。在一些实施方式中，每个PV Tx区域的极坐标r,θ被调整成补偿上皮厚度变化和预-Tx散光。
在一些实施方式中，图13、14A、14B、15A和15B是角膜曲率(和由此得到的角膜屈光)变化的对称四重Tx几何布置的实例。在一些实施方式中，Tx几何布置，诸如对称的二重、六重、八重、十重、十二重的Tx几何布置，被用于角膜结构和性质的改变，所述角膜结构和性质包括但不限于角膜光学像差、角膜弹性模量或其任意组合。在一些实施方式中，可使用非对称的和/或奇数重(例如，单个Tx区域和三重以及五重的Tx区域)的Tx几何布置。
在一些实施方式中，本发明利用不同尺寸的光致玻璃化(PV)加热影响区域(HAZ)。在一种实施方式中，图16示出了穿过两个PV HAZ的截面，所述两个PV HAZ是具有大约相等体积的回转体：其中，实线是“较深的”PV HAZ1，其具有直径为大约350μm的基底[在角膜基质(S)z＝0μm处]并且延伸到z＝大约90μm的深度，并且其中，虚线是“较浅的”PV HAZ2，其具有直径为大约500μm的基底[在S的z＝0μm处]并且延伸到z＝大约45μm的深度。图16示出了一条实线和一条虚线，该实线是与PV HAZ1有关的截面，而该虚线是与PV HAZ2有关的截面。在图16中，径向坐标相对于深度坐标被压缩。在一种实施方式中，图16示出了PV HAZ2的尺寸，其被调整成具有两倍于PV HAZ1的PV Tx区域(在z＝0μm处)和与PV HAZ1几乎相等的体积。在一些实施方式中，本发明的系统包括准连续波的光子输出，其中，准连续波的光子输出可以包括单个和/或多个脉冲能量，其中，每个脉冲的瞬时功率可以是恒定的或非恒定的，并伴有改变瞬时功率的时间依赖性波形的改变。
在一些实施方式中，在保持角膜结构和性质(包括但不限于角膜光学像差、角膜弹性模量或其效果的任意组合)急剧改变的同时，光致玻璃化(PV)加热影响区域(HAZ)增加，PV HAZ深度降低，角膜曲率梯度降低。在一些实施方式中，这些变化减少了上皮改变并表现出提高的效率，因为降低前基质深度将更多交织的胶原蛋白片层(见图4)作为目标，这些胶原蛋白片层在产生改变方面具有更大的生物力学影响，所述改变包括但不限于角膜光学像差、角膜弹性模量或其任意组合。
在一些实施方式中，光致玻璃化(PV)加热影响区域(HAZ)通过增加光致辐照的角膜面积来增加面积。在一些实施方式中，用于增加面积的一种装置是一个位于光纤尖端间的(和/或任何用于改变从光纤尖端呈现的光子分布的光学元件之间的)、可调节的间隔器(spacer)和与角膜接触的眼睛固定装置的热传导光学元件。在一些实施方式中，光学传输元件相对于眼睛固定装置的光学元件的间隔可以如处理诺模图(nomogram)所详细描述的那样自动地调整，以获得预先确定大小的角膜光学像差变化和/或以详细说明对特定的待用指示(indication for use，IFU)的处理。
在一些实施方式中，来自光纤的输出可通过额外的光学器件来改变，所述光学器件包括但不限于：柱面透镜、Powell透镜(一类非球面透镜)、锥透镜或其任意组合，以产生特定的光致玻璃化(PV)处理(Tx)区域的形状。在一些实施方式中，Powell透镜被制造成具有不同的“扇形角”以产生不同的“线”长度。在一些实施方式中，通过增加来自基底的透镜的平(出口)面的间距来增加“线”长度。在一些实施方式中，使用透明材料(例如，低OH硅石)制造定制的Powell显微镜头，这些镜头被安装在一个将镜头与光纤并置的组件中，从而产生Tx的几何布置。在一些实施方式中，柱面透镜产生了不均匀的(高斯)辐射分布，而Powell透镜在线(矩形)段内产生了均匀的辐射分布。
在一些实施方式中，Powell透镜光致玻璃化(PV)处理(Tx)区域改善了Tx影响的径 向分布。在一些实施方式中，PV Tx区域具有针对PV Tx影响的渐变的角度分布(例如，如图14B、15A和15B所示)。在一些实施方式中，每个PV Tx区域可被配置成具有较大的面积(例如，长度和宽度)，从而具有降低的不连续性，同时具有较浅的深度、降低的凹陷部分和更光滑的角膜曲率梯度。
在一些实施方式中，至少一个光子源可以被用于产生用于光致玻璃化(PV)Tx的光子。在一些实施方式中，至少一个光子源和有关联的光纤传输子系统可以产生改进的、具有渐变的(例如，光滑的角膜曲率梯度)径向和角向光分布的PV Tx几何布置。在一些实施方式中，本发明的发明装置可以利用至少一个光子源，其中，它的输出光束随后被分裂成两个或多个“细光束”，其中，每个“细光束”被独立地控制。作为一个实例，一台包括掺杂有至少一种激光材料的基质材料的连续波(cw)固体激光器可以产生准直的、低发散性的光束。样本描述如下：(A)激光束被定向到光束分布系统中，和/或(B)该光束分布系统包括遮光器，用于提供激光的配置曝光时间；光束分裂光学系统，包括一个或多个用于产生细光束的光束分裂器；细光束转向(steering)和聚焦光学元件，用于引导聚焦的细光束光线进入到光纤中；位移平台，用于移动光纤阵列到适当位置从而接收聚焦的细光束光线；位置控制器，用于定位该位移平台，和(C)细光束衰减器和/或细光束调节器，用于调整聚焦的细光束光线被导向至光纤中的数量；这些细光束衰减器和/或调节器可以被独立地控制，以便调整预先确定的细光束被导向至单个光纤中的数量。
在一些实施方式中，多个光子源，包括但不限于激光、强脉冲光源或其任意组合，被用于尽可能增加作为目标的有利角膜基质改变，以及尽可能降低有害影响，诸如对于角膜结构的损伤。在一些实施方式中，所有的多个光子源均具有实质上相同的输出特征，包括但不限于：波长、时间依赖性波形和瞬时功率。在一些实施方式中，多个光子源中的至少一个具有与至少一个其它的光子源不同的波长。在一些实施方式中，多个光子源中的至少一个具有与至少一个其它的光子源不同的时间依赖性波形。在一些实施方式中，多个光子源中的至少一个具有与至少一个其它的光子源不同的瞬时功率。
在一些实施方式中，可以通过改变光致辐照分布来降低角膜曲率梯度，从而使得光致玻璃化(PV)加热影响区域(HAZ)在面积上增加，并通过由反向模板施加到PV HAZ上的外部应力来部分地发生变形。
在一些实施方式中，可以通过增加吸收系数和/或改变激光辐射波形到更短的辐射持续时间来降低光致玻璃化(PV)加热影响区域(HAZ)的深度。在一些实施方式中，通过“斜升”光致辐照度和/或通过利用多种光致辐照时间来利用更为复杂的光致辐照波形。在一些实施方式中，更为复杂的光致辐照波形增加了PV HAZ内的PV Tx量，同时避免了附带损伤。在一些实施方式中，多种激光波长可在每个Tx区域内使用，以便扩大HAZ的轴向范围和使得受处理的角膜基质组织的受热历程在轴向坐标中更为均匀。在一些实施方式中，通过利用如下的辐射分布使得每个Tx区域的径向坐标内的受热历程更加均匀，所述辐射分布包括但不限于“平顶”分布、超高斯分布、“圆环(doughnut)”分布或其任意组合。在一些实施方式中，所述PV HAZ深度也可以通过外部应力和利用反向模板施加所得到的外部应力的量来调整。
在一些实施方式中，可通过数种方式(诸如利用机械电子传动器或微型道威(Dove)棱镜)自动地转动光致玻璃化(PV)处理(Tx)几何布置以使得PV Tx区域以预先确定的半子午线为中心，从而围绕z-轴线旋转光纤阵列(参见图2)。
在一些实施方式中，可以通过使用不同的光纤阵列和/或通过调整一个阵列中的光纤来改变整个光致玻璃化(PV)处理(Tx)的几何布置。在一些实施方式中，通过利用被Tx诺模图详细描述的机械电子传动器自动改变PV Tx区域环的中心线直径，可以改变PV Tx几何布置，从而获得预先确定大小的角膜光学像差变化或预先确定尺度的角膜性质变化和/或从而详细说明用于特定的待用指示的PV Tx。
在一些实施方式中，角膜曲率变化的范围包括但不限于0.1到20屈光度(D)之间的角膜曲率变化。在一些实施方式中，角膜曲率梯度的范围包括但不限于0.1D/mm到3D/mm的角膜曲率梯度。在一些实施方式中，光致玻璃化(PV)处理(Tx)区域的范围包括但不限于0.2mm2到100mm2的PV Tx区域。在一些实施方式中，角膜玻璃化，包括但不限于光致玻璃化，可被用于将角膜曲率改变为包括但不限于0.1到20屈光度的范围。在一些实施方式中，角膜玻璃化，包括但不限于光致玻璃化，可被用于稳定、减少或其任意组合天然存在的角膜扩张；医源性角膜扩张；或其任意组合；其中，角膜扩张的减少包括对至少一个由r,θ坐标限定的局部区域内的角膜曲率的至少一个局部变化，其中，角膜曲率的变化在0.10屈光度(D)到20D之间。
在一些实施方式中，本发明包括：A-影响低阶像差(LOA)(包括翻转(tip)、倾斜、散焦和散光)的角膜玻璃化(包括但不限于光致玻璃化(PV))处理(Tx)变化；B-影响高阶像差(HOA)(包括但不限于球差、彗差、三叶差和/或高阶散光)的PV Tx变化；C-影响像差的PV Tx变化，该像差不能主要(至少51％)由高达且包括第8径向阶的Zernike多项式(和它们的系数)描述；以及D-其任意组合，从而产生角膜光学像差的改变，该改变影响(例如，优化)在所有距离(近、中和远)处的功能性同步的视力，并且影响(例如，改善)视力质量(就质量度量来说，包括但不限于对比灵敏度和立体视敏度)。在一些实施方式中，散焦是LOA，其被改变为影响(例如，矫正)或至少降低近视和远视的球形屈光不正、放大视网膜成像、或提供前述任意组合。在一些实施方式中，散光-垂直和水平-都是LOA，其被改变为影响(例如，矫正)或至少减轻规则散光。在一些实施方式中，HOA(例如，球差-初级和次级，彗差和三叶差)被优化以便提供视力改善(例如，增加的景深)，从而至少部分地补偿与年龄相关的聚焦功能障碍；其它HOA也可以由Zernike基组中的术语表示，用于包括，例如，结合图14B、15A和15B所讨论的渐变的屈光变化。在一些实施方式中，LOA、HOA(总体来说，所有由Zernike多项式的基组中的术语表示的HOA)和其它不能主要(至少51％)由高达且包括第8径向阶的Zernike多项式(和它们的系数)描述的像差，被以复杂的方式修改以便消除或至少减轻由于不规则角膜疾病(包括但不限于圆锥角膜、天然存在的扩张和医源性扩张)引起的视力缺陷。在一些实施方式中，一种或多种LOA和HOA被修改为重新定位视网膜上的成像。在一些实施方式中，本发明的发明装置和方法被用于改变LOA。在一些实施方式中，本发明的发明装置和方法被用于改变散焦的LOA。在一些实施方式中，本发明的发明装置和方法被用于改变垂直和水平散光(圆柱)的LOA。在一些实施方式中，本发明的发明装置和方法被定制为同时改变散焦和垂直与水平散光的LOA。在一些实施方式中，本发明的发明装置和方法被定制为改变一种或多种HOA(例如，彗差、三叶差、球差-初级和次级，以及其它HOA)或其任意组合。
在一些实施方式中，本发明的发明装置和方法被定制为改变一种或多种不能主要(至少51％)由高达且包括第8径向阶的Zernike多项式(和它们的系数)描述的像差。
在一些实施方式中，利用适应性光学器件的同步视力仿真器可被用于使光致玻璃化(PV)处理(Tx)针对每只眼而“个性化”，以获得针对在所有距离(近、中和远)处和所有光照条件下的(明视的、中光视的和/或暗视的)对象的改善的双眼视敏度，并且以获得在其它因素发面改善的视力质量，所述其它因素包括但不限于：对比灵敏度、立体视敏度、免除视力眩光幻影、模量传递函数、点扩散函数和斯特列尔(Strehl)比。在一些实施方式中，PV Tx几何布置可被调整成修改和/或定制和/或使患者PV Tx个性化，以影响(例如，优化)LOA、HOA和其它不能主要(至少51％)由高达且包括第8径向阶的Zernike多项式(和它们的系数)描述的像差的组合。在一些实施方式中，利用本发明的装置通过光致辐照非对称的PV Tx几何布置来完成LOA、HOA和其它不能主要(至少51％)由高达且包括第8径向阶的Zernike多项式(和它们的系数)描述的像差的变化，其中：A-PV Tx区域呈偶数个由不同PV Tx能量进行光致辐照的PV Tx区域的轴对称的PV Tx几何布置[除了用于降低规则散光和用于补偿天然存在的和医源性的上皮厚度变化的PV Tx能量的那些差异之外]，B-PV Tx区域呈非对称的PV Tx几何布置(或者具有奇数个PV Tx区域，或者具有偶数个PV Tx区域的非对称PV Tx几何布置)，或前述任意组合。
在一些实施方式中，反向模板可被用于提供外部应力以在光致玻璃化(PV)Tx期间对至少一个处理(Tx)区域施加压力。对于本领域技术人员可以理解的是，本发明与角膜矫正术(也称为角膜塑形术或角膜屈光治疗)和相关的过程(诸如酶角膜矫正术)不同，所述角膜矫正术和相关的过程包括角膜上皮形貌改变，而没有产生改变光学像差的玻璃化的基质组织。角膜矫正术包括并要求夜间佩戴接触镜，由此在夜晚佩戴接触镜之后的那个白天获得了对光学像差消散的暂时性影响。相反，在一些实施方式中，本发明产生角膜基质变化，这些变化包括具有改变了结构和性质的玻璃化角膜基质组织，这些改变包括在角膜玻璃化期间用反向模板施加外部应力而产生的提高的角膜弹性模量和提高的基质致密度。另外，在一些实施方式中，与角膜矫正术不同，本发明能够在无需每晚进行持续性治疗的情况下减慢渐进性近视、渐进性眼轴伸长、其任意组合，因为本发明提供了持续数年而非像角膜矫正术那样少于一天的效果，本发明没有临床上明显的副作用或并发症(诸如视轴上的角膜感染和瘢痕)。在一些实施方式中，角膜玻璃化(包括但不限于光致玻璃化)可以减慢渐进性近视、渐进性眼轴伸长或其任意组合，其中，与那些佩戴常规眼镜或单目软性接触镜的人相比，其中的一种或两种进展减慢至少30％。
在一些实施方式中，角膜玻璃化(包括但不限于光致玻璃化)可以提供视力改善，并且可以至少部分地为与年龄相关的聚焦功能障碍提供补偿，其中，所述视力改善包括但不限于，在多个视距处提供功能性的同步视力以及增加的景深，所述视距包括但不限于近距离(大约40cm)、中等距离(大约60到100cm)和远距离(300cm或更远)，其中，功能性视力为Snellen表达方式中(in Snellen terms)的20/40或更好(相当于0.3logMAR(对数视力表)或更少)，并且其中，景深包括距离范围，对于该距离范围而言视力是功能性的。在一些实施方式中，视力改善可通过提高视力质量(QoV)来提供，包括但不限于景深的QoV测量值、对比灵敏度、立体视敏度、模量传递函数、点扩散函数和Strehl比。
在一些实施方式中，角膜玻璃化(包括但不限于光致玻璃化)通过利用使视网膜上的成像放大、使视网膜上的成像重新定位或其任意组合的角膜光学像差的改变，来提供视力改善和克服疾病引起的中心视野缺损，包括但不限于视网膜疾病，诸如年龄相关性黄斑变性；其中，成像放大提供了与视网膜功能性区域重叠的视网膜成像，并且其中，视网膜上的成像重新定位到与视网膜功能性区域重叠的至少一个优选的视网膜位置。
在一些实施方式中，可通过利用角膜玻璃化引起成像在视网膜上的重新定位从而改变光学像差(包括但不限于散焦和球差)而产生。可以利用图17示出的Emsley标准简化的60-屈光度(60D)眼睛(Emsley简化眼睛)来计算对由用于改变散焦的角膜玻璃化产生的成像放大的估计，这个简化的眼睛具有单屈光面(在角膜处)，并具有与假定的眼睛折射率n'＝1.3333不匹配的一个屈光力(在角膜处)；空气折射率是1.00。对于这个简化的眼睛，+60D屈光力对应于单折射面的曲率半径r＝5.55mm。焦点F1和F2分别在-16.67mm和+22.22mm。
对于非矫正远视力(uncorrected distance visual acuity,UDVA)＝20/20(0.0logMAR)的正视眼和具有+60D屈光力的Emsley简化眼，对无穷远处对象在F2处的视网膜成像是大约5μm/该对象朝向的分弧(the retinal image at F2for an object atinfinity is ca.5μm per minute of arc the object subtends)。因此，视网膜X上的1mm成像尺寸大约等于200分弧(200min arc)。如果r降低或增加，分别对应于增加或降低屈光力(因此，分别是近视或远视)，视网膜成像尺寸X增加，并能通过几何像差的尺寸-自由散焦模糊盘(free defocus blur disc)Φ来估算：
Φ＝3.483ΔL Dmm (等式3)
其中，Φ是散焦模糊盘[单位：分弧]，
ΔL是散焦[单位：屈光度]以及
Dmm是瞳孔直径[单位：mm]。
视网膜成像尺寸X(以μm为单位)＝5Φ。可能的UDVA(十进制单位)＝25/X。
图18A和18B示出了用等式3计算出的、针对三个瞳孔直径Dmm(2、3和4mm)的视网膜成像尺寸X值及可能的UDVA(以Snellen为单位)值-所有的ΔL值在1到5D范围内。可能的UDVA应被视为实际UDVA值的上限，因为它表示无像差(除散焦外)值，并且也属于角膜成像内的全功能；角膜成像的某些部分将由于地图样萎缩(geographic atrophy)或其它因素而功能紊乱。
在一些实施方式中，视网膜上的成像重新定位可以通过角膜玻璃化来改变光学像差(包括但不限于翻转、倾斜和彗形)而产生。成像放大的情况(包括散焦和诸如仅影响成像径向分布的球差等的其它光学像差的改变)不同，针对成像重新定位的像差(诸如翻转、倾斜和彗形)的改变影响成像的角向分布，由此重新定位它的中心(即，成像中所有点的平均位置)。
在一些实施方式中，角膜玻璃化(包括但不限于光致玻璃化)可被用于稳定、增加或其任意组合至少一个下列情况中的至少一种情况：包括但不限于角膜伤口愈合后的并置基质组织的粘连；供体移植角膜基质组织或合成移植材料与并置的受体供体基质组织的粘连；或其任意组合；其中，粘连增加10％或更多。
在一些实施方式中，本文描述的本发明的装置和方法被配置为以最大化有利影响为目标，所述有利影响包括但不限于角膜玻璃化，所述角膜玻璃化包括但不限于角膜光致玻璃化、角膜声玻璃化、或其任意组合；角膜结构和性质(包括但不限于角膜弹性模量、角膜光学像差或其任意组合)的改变；最大程度地维持角膜基质细胞的稳态活动，并且最小程度地将角膜细胞转变为成纤维细胞和肌成纤维细胞；最大程度地维持正常的胶原纤维的直径；或其任意组合，并且本文描述的本发明的装置和方法被配置成尽可能降低有害的副作用，包括但不限于对角膜结构的损伤、角膜结构和性质(包括但不限于角膜弹性模量、角膜光学像差或其任意组合)的改变的复原。在一些实施方式中，角膜玻璃化(包括但不限于光致玻璃化)的方法和系统被配置成不阻碍伤口愈合反应(response)，而是初步降低有害的伤口愈合影响。
在一些实施方式中，前角膜基质是主要的角膜结构，其被作为目标以产生最大的有利影响。在一些实施方式中，有害影响被最小化，这些有害影响包括但不限于对非玻璃化基质和玻璃化体积的结构、功能和性质产生的有害改变。
根据本发明的方法和系统的角膜基质组织玻璃化可以包括对体内角膜基质组织的改变，包括但不限于：
A-基质纳米结构、微观结构和宏观结构(包括但不限于纤维/基底复合物)的改变；
B-基质纤维/基底和细胞功能(包括但不限于所有规模的新陈代谢、能动性和包括信号传导的相互作用)的改变；
C-基质性质(包括但不限于所有规模的机械、光学、热和传输性质)的改变；
D-或其任意组合。
在一些实施方式中，选定的光子源波长和具有热传导光学元件的眼睛固定装置的组合可以提供增强的有利角膜基质变化的目标化和最大化，以及增强的对角膜结构的热损伤的最小化。在一些实施方式中，在1.87到1.93μm范围内的光子源波长以及具有热传导光学元件的眼睛固定装置提供了增强的有利角膜基质变化的目标化和最大化，以及增强的对角膜结构的热损伤的最小化，其中，在1.87到1.93μm范围内的光子源波长利用在该波长范围内的角膜吸收系数α的温度(T)依赖性。如图7和8所示，随着T从22°增加到70℃，水的α(由于水是主要的发色团，因此为角膜α)增加了多于30％。在一些实施方式中，该T依赖性可被用于有利于在除了光子源波长外匹配的Tx条件下的光致玻璃化(PV)处理(Tx)，如图19的实例所示。图19示出了两条T分布曲线，是利用数值有限元轴对称瞬态导热传递模型计算来获得沿着辐射中心线(r＝0)的二维(2-D)T分布。利用下列条件完成计算：(A)50径向和47轴向的具有不均匀间隔的空间节点体积；(B)具有500μm直径的圆形截面和50W/cm2辐照150ms的平顶辐射；(C)与前角膜表面接触的蓝宝石光学元件(10mm直径，1mm厚度)；(D)热学性质：恒压热容Cp＝3.2焦耳/(克℃)，热导率K＝2.9X 10-3瓦/(cm℃)，热扩散率κ＝8.6X 10-3cm2/秒；(E)不同的水吸收系数：在1.93μm,α＝125cm-1，在1.90μm,在35℃时α＝114cm-1，并线性增加到75℃时的α＝142cm-1，如图8所示。在没有具有与角膜前表面接触并且在光致玻璃化处理过程中提供生理角膜表面T(大约在35℃)的±5度内的温度的热传导光学元件的眼睛固定装置的情况下，1.90μm和1.93μm的光致辐照下的两种T分布在角膜前膜和基底上皮具有T的最大值，达到了比图19示出的高得多的T值，从而破坏了角膜前膜和基底上皮。具有热传导的光学元件的眼睛固定装置消除了部分由光致辐照产生的热，在角膜基质处生成了T的最大值，如图19所示。另外，角膜吸收系数的T依赖性还使得在不同光子波长的两个光致辐照的效果不同。1.90μm和1.93μm的PV Tx的T分布具有相同的大约75℃的峰值T值，但是，1.90μm的T分布在扩大的温度范围内(即，50到75℃)以更大体积的角膜基质组织为目标；在这种情况下，1.90μm PV Tx产生了更大的有利效果。1.90μm的T分布也提供了对前基底膜和基底上皮的加热和热损伤的更大程度的最小化。
在一些实施方式中，角膜光致玻璃化可以通过下列的时间依赖性波形的改变得到优化，即：
单个光致辐照脉冲，或者
多个光致辐照脉冲序列；
其中，该时间依赖性波形的改变可以是：
至少一个脉冲的至少一个时间依赖性波形改变，以在该脉冲波形期间改变瞬时功率，
多个脉冲之间10ms到200ms的时间依赖的间隔；
或其任意组合。
在一些实施方式中，数个光致玻璃化(PV)处理(Tx)参数可被用于将有利影响作为目标并使有利影响最大化，并且使有害影响最小化，其中，PV Tx参数包括但不限于：波长、单个脉冲波形(即，辐照度对时间)、多脉冲波形、Tx区域、Tx几何布置、反向模板施加的外部应力、或其任意组合。在一些实施方式中，表1列出了可用于将有利影响作为目标并使有利影响最大化，并且使有害影响最小化的PV Tx参数的范围：根据本发明的至少一些实施方式的处理参数的示例性范围；应当理解的是，PV Tx参数可以随着预期的使用指示而变化，因此详细说明了PV Tx参数的数个范围。
表2提供了在本发明的至少一些实施方式的情况下的单词和/或术语。
表1：根据本发明的至少一些实施方式的处理参数的示例性范围
表1(续)：根据本发明的至少一些实施方式的处理参数的示例性范围
表2：在本发明的至少一些实施方式中提及的单词和/或术语

Claims (30)

1.一种物质组合物，包括下列成分的复合物：
原位眼中天然存在的体内角膜；以及
原位眼的体内角膜的所述天然存在的角膜基质组织内形成的至少一个体积的非天然存在的角膜基质组织；
其中，所述至少一个体积的非天然存在的角膜基质组织的至少1％被玻璃化，由此将它的结构和性质从天然存在的结构和性质改变成非天然存在的玻璃状结构和性质；
其中，所述至少一个体积的玻璃化的非天然存在的角膜基质组织在原位形成。
2.一种方法，包括：
由原位眼的体内角膜基质组织引起光子能量的吸收、或声能的吸收或其组合，由此导致原位眼的体内角膜的所述体内角膜基质组织的至少一个受处理体积的至少1％被玻璃化，从而产生在原位眼的体内角膜的所述角膜基质组织内形成的玻璃化的角膜基质组织，所述玻璃化的角膜基质组织发生了结构和性质的改变，从天然存在的组织变化为非天然存在的玻璃状组织。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，原位眼的原位角膜的所述体内玻璃化的角膜基质组织具有不同于所述天然存在的组织的弹性模量性质，所述弹性模量性质的不同包括但不限于至少下列之一：
轴向模量增加至少10％，其中，所述轴向模量从前基质到后基质穿过所述角膜，
剪切模量增加至少10％，以及
其组合。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述玻璃化通过提供下列改变来改善视力，所述改变是：
改变至少一种角膜光学像差，
其中，所述角膜像差包括至少一种下列像差：
1)低阶像差，其中，所述低阶像差包括翻转、倾斜、散焦和散光中的至少一者；
2)高阶像差，其中，所述高阶像差包括但不限于：球差、彗差、三叶差和次级散光；以及
3)不能主要(即，至少51％)由高达且包括第8径向阶的Zernike多项式(和它们的系数)描述的像差。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述玻璃化通过补偿与年龄相关的聚焦功能障碍来改善视力，其中，对与年龄相关的聚焦功能障碍的所述补偿提供了至少一种下列情况：1)在包括近距离、中等距离和远距离在内的多种距离处的功能性同步视力；以及2)增加的景深；
其中，功能性视力为Snellen表达方式中的20/40或更好，相当于0.3logMAR或更好，以及
其中，近距离为40cm，中等距离为60到100cm，且远距离为至少300cm；以及
其中，景深包括距离的范围，对于该距离而言视力是功能性的。
6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述玻璃化减慢至少一种下列情况的速率：
近视进展；
眼轴伸长进展；以及
其任意组合；
其中，与那些佩戴常规眼镜或单目软性接触镜的人相比，任何一种进展或两种进展减慢至少30％。
7.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述玻璃化和视力改善导致了至少一种下列情况：
视网膜上成像放大；
视网膜上成像重新定位；以及
其任意组合；
其中，所述成像放大提供了重叠所述视网膜的功能性区域的视网膜成像，以及
其中，所述视网膜上成像重新定位到重叠所述视网膜的功能性区域的至少一个优选的视网膜位置。
8.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述玻璃化导致至少一种下列情况的稳定或减少或其任意组合：
天然存在的角膜扩张；
医源性角膜扩张；以及
其任意组合；
其中，所述角膜扩张的减少包括由r,θ坐标界定的至少一个局部区域内的角膜曲率的至少一个局部变化，其中，角膜曲率的所述变化在0.10屈光度(D)到20D之间。
9.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述玻璃化导致至少一种下列情况的稳定或增加或其任意组合：
并置的基质组织的粘连，包括但不限于角膜伤口愈合后；
供体移植角膜基质组织或合成植入材料与并置的受体供体基质组织的粘连；
其中，所述粘连增加至少10％。
10.根据权利要求2所述的方法，还包括：
通过外部应力使得原位眼的体内角膜的体内角膜基质组织的受处理体积致密化，
其中，施加到所述角膜的所述前表面的所述外部应力与施加到原位眼的体内角膜的所述体内角膜基质组织的至少一个受处理体积的压力有关；
其中，所述外部应力与在原位眼的体内角膜的体内角膜玻璃化嵌入式基质组织的至少一个受处理体积中的所述角膜基质的密度提高至少5％有关。
11.根据权利要求2所述的方法，所述方法还包括：
以5℃每秒到20000℃每秒范围内的加热速率将原位眼的体内角膜的所述体内角膜基质组织加热到最高温度；在所述最高温度下继续加热原位眼的体内角膜的所述体内角膜基质组织一段时间，从而产生所述受处理体积内的所述玻璃化嵌入式基质组织，其中，所述最高温度在50℃到100°之间，所述一段时间超过0.02秒且少于2秒；
其中，所述受处理体积是在所述最高温度Tmax到较低温度Tmax-5℃的温度范围内处理的所述加热影响区域内的角膜基质组织。
12.一种系统，被配置成实施权利要求11所述的方法，所述系统包括：
光致玻璃化装置，
其中，所述光致玻璃化装置包括至少一个光子源；
其中，所述至少一个光子源包括但不限于：
至少一个激光源；
至少一个强脉冲光源；
或其任意组合；
其中，所述光致玻璃化装置被配置成用于体内角膜光致玻璃化；
其中，所述体内角膜光致玻璃化导致原位眼的体内角膜中体内角膜基质组织的至少一个受处理体积的至少1％玻璃化。
13.根据权利要求12所述的系统，还被配置成通过下列方式改善视力：
改变至少一种角膜光学像差，
其中，所述角膜光学像差包括至少一种下列像差：
1)低阶像差，其中，所述低阶像差包括翻转、倾斜、散焦和散光中的至少一个；
2)高阶像差，其中，所述高阶像差包括但不限于：球差、彗差、三叶差和次级散光；以及
3)不能主要(至少51％)由高达且包括第8径向阶的Zernike多项式(和它们的系数)描述的像差。
14.根据权利要求12所述的系统，还被配置成补偿与年龄相关的聚焦功能障碍，其中，对与年龄相关的聚焦功能障碍的所述补偿提供了至少一种下列情况：
1)在多种距离处的功能性同步视力，所述多种距离包括近距离、中等距离和远距离；以及
2)增加的景深；
其中，功能性视力为Snellen表达方式中的20/40，相当于0.3logMAR，以及
其中，近距离为40cm，中等距离为60到100cm，且远距离为至少300cm；以及
其中，景深包括距离的范围，对于该距离视力是功能性的。
15.根据权利要求12所述的系统，还被配置成减慢至少一种下列情况的速率：
近视进展
眼轴伸长进展；以及
其任意组合；
其中，与那些佩戴常规眼镜或单目软性接触镜的人相比，任何一种进展或两种进展减慢至少30％。
16.根据权利要求12所述的系统，还被配置成导致至少一种下列情况：
视网膜上成像放大；
视网膜上成像重新定位；以及
其任意组合；
其中，所述成像放大提供了重叠所述黄斑的功能性区域的视网膜成像，以及
其中，所述视网膜上成像重新定位到重叠所述黄斑的功能性区域的至少一个优选的视网膜位置。
17.根据权利要求12所述的系统，还被配置成导致下列情况的稳定或减少或其任意组合：
天然存在的角膜扩张；
医源性角膜扩张；或
其任意组合；
其中，所述角膜扩张的减少包括由r,θ坐标界定的至少一个局部区域内的角膜曲率的至少一个局部变化，其中，角膜曲率的所述变化在0.10屈光度(D)到20D之间。
18.根据权利要求12所述的系统，还被配置为导致至少一种下列情况的稳定或增加或其任意组合：
并置的基质组织的粘连，包括但不限于在角膜伤口愈合后；
供体移植角膜基质组织或合成植入材料与并置的受体供体基质组织的粘连；
或其任意组合；
其中，所述粘连增加10％或更多。
19.根据权利要求12所述的系统，其特征在于，所述至少一个光子源被配置为生成具有至少一种波长的至少一种光子输出，在所述至少一种波长处，室温(大约20℃)下水的吸收系数在20到300cm-1之间的范围内。
20.根据权利要求12所述的系统，其特征在于，所述至少一个激光源是至少一种下列激光器：
i)半导体二极管激光器；
ii)包括掺杂有至少一种激光材料的基质材料的固态激光器。
21.根据权利要求12所述的系统，包括配备有提供光输出的波长选择和带宽变窄的光学元件的所述至少一个光子源。
22.根据权利要求12所述的系统，还包括下列时间依赖性波形改变：
i)单个光致辐照脉冲，或
ii)多个光致辐照脉冲的序列；
其中，所述时间依赖性波形改变能够是：
i)至少一个脉冲的至少时间依赖性波形改变，从而在所述脉冲波形期间改变瞬时功率，
ii)多个脉冲之间10毫秒到200毫秒的持续时间；
或其任意组合；
其中，每个脉冲在20到2000毫秒的时间窗口内具有脉冲能量。
23.根据权利要求12所述的系统，还包括光子脉冲序列，为了光致玻璃化处理之前的稳定配置所述光子脉冲序列，所述稳定包括比初始用于处理角膜组织的温度更低的温度加热。
24.根据权利要求12所述的系统，其特征在于，所述预先确定的光子输出能量在20到1000mJ每脉冲每处理区域的范围内，所述处理区域基于针对在体内角膜上由极坐标r,θ界定的区域形状的半最大值全宽(FWHM)强度值，每个处理区域在0.2到100mm2的范围内。
25.根据权利要求12所述的系统，还包括光纤传输系统，所述光纤传输系统被配置为产生在至少一个下列位置之间和在至少一个下列位置内的角膜曲率梯度，所述位置是：
角段、径段、或其任意组合；
其中，所述角膜曲率梯度在0.1到3屈光度(D)每毫米的范围内。
26.根据权利要求12所述的系统，还包括带有热传导光学元件的眼睛固定装置，所述热传导光学元件与所述角膜前表面接触并且在光致玻璃化处理过程中提供在生理角膜表面T(大约在35℃)的±5度内的温度。
27.所述的系统，被配置成实施权利要求10所述的方法，包括在处理过程中给所述受处理的角膜基质组织提供外部应力的装置，所述装置包括添加有反向模板，所述反向模板定位在与所述前角膜表面接触的眼睛固定装置的光学元件的所述后表面上；
其特征在于，所述反向模板包括从所述眼睛固定装置的光学元件的所述后表面突出5μm到200μm厚度范围内的凸出物。
28.根据权利要求12所述的系统，其特征在于，所述光子源是至少一种强脉冲光源，并且其中，所述光致玻璃化系统包括数个组件：至少一个强脉冲光源、至少一个光学滤波器、光学传输子系统、光掩模和眼睛固定装置。
29.根据权利要求12所述的系统，还被配置为生成多个半导体二极管激光输出，所述多个半导体二极管激光输出被定向成使得每个半导体二极管激光输出被直接耦合到所述光纤传输子系统的单个光纤中，
其中，所述多个半导体二极管激光输出中的每一个半导体二极管激光输出在至少一个下列输出特性方面被单独控制，所述输出特性选自由如下性质组成的组：波长、输出形状、时间依赖性脉冲分布、脉冲重复频率、以及脉冲能量。
30.根据权利要求12所述的系统，其特征在于，所述至少一个激光源输出是准直光束，所述准直光束被配置为定向的，从而使得每个光束是：
i)直接聚焦到所述光纤传输子系统的单个光纤中，
ii)由光学子系统分裂成两个或多个光束，所述光学子系统包括至少一个反光镜、至少一个光束分离器、至少一个聚焦透镜、至少一个调光器、或其任意组合，其中，所述细光束中的每一个都被耦合到所述光纤传输子系统中的单个光纤中，或
iii)其任意组合；
其中，每个激光输出呈光束和/或细光束的形式，并在至少一个下列输出特性方面被单独地控制，所述输出特性选自由以下性质所组成的组：波长、输出形状、时间依赖性脉冲分布、脉冲重复频率、以及脉冲能量；
其中，所述至少一个调光器被配置为调整每个激光输出的至少一个特性；以及
其中，所述至少一个调光器选自下列组：可变光阑、变速传动滤波器、遮光器、电光和/或声光调光器或其任意组合。
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