CN106397468A - 适用于规模化生产的芳香二硼酯的便捷合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种适用于规模化生产的芳香二硼酯的便捷合成方法。以二溴底物为原料，在碱和双（频哪醇合）二硼的参与下，加入金属催化剂和反应溶剂进行偶联反应，反应温度为70~100℃，双（频哪醇合）二硼与二溴底物的摩尔比为1:10~10:1；反应完毕后，采用硅藻土进行过滤，去除有机溶剂后经重结晶提纯，即得到芳香二硼酯成品。本发明合成方法简单，生产成本低，不产生不环保的副产品（如废硅胶和过多的废溶剂），同时本发明采用重结晶的办法提纯产物，仅仅需要产物在低温下结晶过夜，无需消耗大量溶剂，不但减少了劳动量，还提高了产物的纯化效率，并有利于工业上的大规模生产，反应收率最高可达93.6%。
Description
技术领域
本发明涉及医药、材料领域用的有机中间体合成技术，尤其是涉及一种适用于规模化生产的芳香二硼酯的便捷合成方法。
背景技术
包括1，4苯二硼酸频哪醇二酯，2，5二（四氢-2H-吡喃-2氧基）1，4苯二硼酸频哪醇二酯和2，7-双（硼酸频哪醇酯）咔唑等在内的芳香二硼酸（频哪醇酯）三种芳香二硼酯作为重要的反应中间体，在医药、化工、材料等领域具有重要的应用价值。目前芳香二硼酸频哪醇酯的合成制备方法一般是在金属钯的催化下进行反应，然后通过柱层析的方式提纯双硼酯，分离提纯过程繁琐，操作比较复杂，劳动量消耗严重，而且产率较低（一般只能达到70%），同时由于需要通过柱层析提纯，会浪费大量的溶剂和硅胶，并且纯化时间较长，使得生产成本较高，限制了生产规模的扩大化；同时在合成过程中还会产生很多废硅胶，不利于环境的保护。若能采用高效便捷的规模化方法合成芳香二硼酸频哪醇酯，不仅能够推动工业生产力的发展，在环保等发面还具有非常大的现实意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种适用于规模化生产的芳香二硼酯的便捷合成方法。
为实现上述目的，本发明可采取下述技术方案：
本发明所述的适用于规模化生产的芳香二硼酯的便捷合成方法如下：
以二溴底物为原料，在碱和双（频哪醇合）二硼的参与下，加入金属催化剂和反应溶剂进行偶联反应，反应温度为70~100℃，双（频哪醇合）二硼与二溴底物的摩尔比为1:10~10:1；
反应完毕后，采用硅藻土进行过滤，去除有机溶剂后经重结晶提纯，即得到芳香二硼酯成品。
所述二溴底物为NBS或液溴。
所述碱为Na2CO3、K2CO3、NaOAc、KOAc中的一种。
所述反应溶剂为甲苯、二氧六环、四氢呋喃、二甲基亚砜中的一。
所述金属催化剂为四三苯基膦钯，二氯二三苯基膦钯，醋酸钯，1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯中的一种。
所述的提纯方法为使用烷烃溶解后再重结晶；所述烷烃为石油醚或正己烷。当然也可以使用柱层析的方法进行提纯。
本发明的优点在于合成方法简单，生产成本低，不产生不环保的副产品（如废硅胶和过多的废溶剂），同时本发明采用重结晶的办法提纯产物，仅仅需要产物在低温下结晶过夜，无需消耗大量溶剂，不但减少了劳动量，还提高了产物的纯化效率，并有利于工业上的大规模生产，反应收率最高可达93.6%。
附图说明
图1、图2是本发明实施例1（化合物Ⅰ）的化学结构式和合成方法附图。
图3、图4是本发明实施例2（化合物Ⅱ）的化学结构式和合成方法附图。
图5、图6是本发明实施例3（化合物Ⅲ）的化学结构式和合成方法附图。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明合成方法做更加详细的说明。
实施例1
合成1，4苯二硼酸频哪醇二酯（化合物Ⅰ，化学结构式见图1）
其合成方法如下：
量取2，4二溴苯（500mg，1.0eq），双（频哪醇合）二硼（1.2g，2.0eq），PdCl2(Ph3)2（100mg，6.2%），KOAc（1.3g，6.3eq），将其一起加入到50ml三口瓶中，氮气置换3次后加入10ml新蒸馏的二氧六环，回流反应（温度90~100℃）24h后，终止反应，得到有机产物；
旋干溶剂，再加入60ml乙酸乙酯，超声溶解有机产物，通过硅藻土过滤，并用10ml乙酸乙酯洗涤硅藻土，然后旋干乙酸乙酯后加入10ml石油醚，吹风机加热促使溶解，置于冰箱过夜；次日抽滤固体，经真空干燥，得到660mg产物，收率：93.6%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.80 (s, 4H), 1.35 (s, 24H)。
其具体合成过程见图2。
实施例2
合成1,4二硼酸频哪醇二酯-2,5-四氢吡喃基苯（化合物Ⅱ，化学结构式见图3）。
其合成方法如下：
1）1,4-二溴-2,5-二甲氧基苯的合成：
在250ml反应瓶中加入对苯二酚二甲醚20.0g（0.145mol，1.0eq），冰醋酸55ml，超声溶解；常温滴加15ml Br2（0.290mol，2.0eq）和15ml冰醋酸的溶液，1.5小时后滴毕，常温搅拌2.5h；置于冰箱上层降温至10℃以下后（勿使醋酸固化）抽滤；并用石油醚洗涤滤饼，得到白色固体，真空干燥后重35.6g，收率83.6%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.11 (s, 2H),3.85 (s, 6H)。
2）1,4-二溴对苯二酚的合成：
在100ml单口瓶中，加入1,4-二溴-2,5-二甲氧基苯7.1g（24.2mmol，1.0eq）和30ml二氯甲烷，溶解后加入BBr3 4.6ml（49.6mmol，2.05eq），回流反应24h。蒸掉二氯甲烷，搅拌下加入水50ml，抽滤后并用水洗涤滤饼。真空干燥后得到白色固体5.08g，收率79%。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.16 (s, 2H), 5.14 (s, 2H)。
3）1,4-二溴-2,5-四氢吡喃基苯的合成：
在50ml单口瓶中，加入1,4-二溴对苯二酚5.0g（18.8mmol，1.0eq），DHP 7.0ml（76.8mmol，4.1eq），催化剂对甲苯磺酸吡啶盐（PPTS）35mg，常温反应5.5小时。旋干溶剂后采用柱层析分离，用DCM/PE=2/1作为洗脱剂，旋干得到白色固体5.5g，收率67.6%。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (s, 2H), 5.37 (m, 2H), 3.90 (m, , 2H), 3.62 m, 2H),2.06 (m, 2H), 2.00 – 1.91 (m, 2H), 1.87( m, 2H), 1.67 (m, 6H). 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 148.81, 121.43, 112.25, 97.77, 61.91, 30.18, 25.19, 18.32。
4）1,4二硼酸频哪醇二酯-2,5-四氢吡喃基苯的合成：
将1,4-二溴-2,5-四氢吡喃基苯1.31g（3.0mmol），双(频哪醇) 合二硼2.29g（9.0mmol，3.0eq），PdCl2(PPh3)2 210mg（0.3mmol，0.1eq），KOAc 1.5g（15mmol，5.0eq）一起加入到100ml 三口瓶中，氮气置换3次，加入新蒸馏甲苯60ml，85℃ 反应24h。降温后通过硅藻土过滤，旋干甲苯，加入200ml石油醚溶解产物，过滤后旋转蒸发，浓缩至30ml左右，置于冰箱0℃以下结晶过夜，次日抽滤，得到白色固体940mg，收率 59.1%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.34 (s, 2H), 5.45 (s, 2H), 4.08 – 3.97 (m, 2H), 3.60 – 3.52 (m, 2H), 2.22 –2.08 (m, 2H), 1.94 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.88 – 1.79 (m, 2H), 1.71 – 1.56 (m,8H), 1.33 (s, 24H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 155.95, 123.73, 97.14, 83.42(s), 61.52 (s), 30.29 (s), 25.62 (s), 24.96 (d, J = 4.1 Hz), 18.29 (s)。
其具体合成过程见图4。
实施例3
合成2,7二硼酸频哪醇二酯咔唑（化合物Ⅲ，化学结构式见图5）。
其合成方法如下：
将2，7二溴咔唑500mg（1.55mmol，1.0eq），双(频哪醇合)二硼980mg（3.86mmol，2.5eq），PdCl2(PPh3)2 100mg（0.142mmol，0.09eq），KOAc 1.0g（10.2mmol，6.6eq）加入到100ml三口瓶中，氮气置换3次后加入50ml新蒸馏的甲苯，85℃ 反应36h后降温，终止反应。反应液通过硅藻土过滤，并用乙酸乙酯洗涤硅藻土，旋干乙酸乙酯，用石油醚或正己烷重结晶（如果柱层析，则需使用石油醚/乙酸乙酯=10/1的洗脱剂），得到无色产品500mg，收率76.9%。H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.93 (s, 2H), 7.68(d, J = 7.8 Hz, 2H), 1.38(s, 24H)。
其具体合成过程见图6。
Claims (7)
1.一种适用于规模化生产的芳香二硼酯的便捷合成方法，其特征在于：
以二溴底物为原料，在碱和双（频哪醇合）二硼的参与下，加入金属催化剂和反应溶剂进行偶联反应，反应温度为70~100℃，双（频哪醇合）二硼与二溴底物的摩尔比为1:10~10:1；
反应完毕后，采用硅藻土进行过滤，去除有机溶剂后经提纯，即得到芳香二硼酯成品。
2.根据权利要求1所述的适用于规模化生产的芳香二硼酯的便捷合成方法，其特征在于：所述二溴底物为NBS或液溴。
3.根据权利要求1所述的适用于规模化生产的芳香二硼酯的便捷合成方法，其特征在于：所述碱为Na2CO3、K2CO3、NaOAc、KOAc中的一种。
4.根据权利要求1所述的适用于规模化生产的芳香二硼酯的便捷合成方法，其特征在于：所述反应溶剂为甲苯、二氧六环、四氢呋喃、二甲基亚砜中的一种。
5.根据权利要求1所述的适用于规模化生产的芳香二硼酯的便捷合成方法，其特征在于：所述金属催化剂为四三苯基膦钯，二氯二三苯基膦钯，醋酸钯，1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯中的一种。
6.根据权利要求1所述的适用于规模化生产的芳香二硼酯的便捷合成方法，其特征在于：所述的提纯方法为使用烷烃溶解后再重结晶。
7.根据权利要求6所述的适用于规模化生产的芳香二硼酯的便捷合成方法，其特征在于：所述的烷烃为石油醚或正己烷。
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