CN106137986A - 一种沙利度胺片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种沙利度胺片及其制备方法，针对现有胶囊剂存在的技术问题及风险，提供一种溶出度更高的、符合工业化生产的质量合格的沙利度胺片及其制备方法，提高用药的安全性和有效性，为临床应用提供新的选择。

Description

一种沙利度胺片及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种沙利度胺片剂及制备方法，属于药物制剂领域。

背景技术

沙利度胺于1953年在前西德首先合成，其化学命名为α-(N-苯二酰亚胺基)戊二酰亚胺或2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1H-异吲哚-1，3-(2H)-二酮，目前原研市售制剂由美国塞尔基因公司生产，商品名为THALOMID的胶囊剂。20世纪50年代后期以其镇静、催眠及镇吐作用被用于改善睡眠和妊娠早期的恶心、呕吐反应；至20世纪60年代初，由于导致上万例的海豹胎而退出市场。但近年来国内外许多专家发现除了致畸作用外，它的毒副作用小，且有许多新的治疗作用被发现。

波士顿哈佛医学院的阿姆特司报道了一重大发现，沙利度胺可抑制血管增生。在掌握沙利度胺一系列新药理作用的基础上，研究人员已开始用其试验性治疗艾滋病、癌症、类风湿性关节炎、结核和视网膜病，接受骨髓移植的患者也有望用沙利度胺治疗而获益。美国国家癌症研究所计划资助5项研究，分别用沙利度胺治疗卡波齐肉瘤、黑色素瘤、脑瘤、乳腺癌和前列腺癌。由于沙利度胺可抑制血管增生，因此可终止肿瘤生长，即使不能使肿瘤缩小，也可使患者生命延长。

由于沙利度胺具有重要的抗炎、免疫调节及抗血管生成作用，又重新受到重视。作为老药新用，沙利度胺在国内外的皮肤、口腔粘膜疾病临床应用方面报道较早、较多，它对II型麻风反应、光敏性皮肤病、结节性痒疹红斑狼疮、复发性口疮、复发坏死性粘液腺周围炎、白塞氏病以及多形红斑、脂膜炎、异位性皮炎及溃疡性结肠炎有效。近年来国内外有学者应用沙利度胺治疗难治性风湿病，例如类风湿性关节炎、血清阴性脊柱关节病等，取得较好的临床疗效，目前在美国获准用于治疗人麻风结节性红斑、多发性骨髓瘤。临床试用均显示沙利度胺对难治性强直性脊柱炎是一个极具潜在治疗价值的药物，临床试验正在进行中。

口服固体制剂进入体内后，均需经过溶出过程才能透过生物膜被机体吸收。难溶性药物由于其溶出速度受溶解度的限制影响了药物吸收，因此作用缓慢，生物利用度较低。沙利度胺微溶于水，因此，原研市售沙利度胺胶囊的溶出度是其存在的问题。

综上所述，国内市场需要制备一种高溶出度的沙利度胺口服制剂。制备高溶出度沙利度胺片，一方面填补国内治疗多发性骨髓瘤及强直性脊柱炎的市场空白；另一方面由溶出度提高带来疗效提高的同时，将胶囊剂改为片剂，解决了工业明胶摄入所带来的风险，提高了患者使用的安全性，为临床使用带来积极的意义。

发明内容

针对现有胶囊剂存在的技术问题及风险，本发明的目的在于提供一种溶出度较高的、符合工业化生产的质量合格的沙利度胺片及其制备方法，提高用药的安全性和有效性，为临床应用提供新的选择。

为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：

一种溶出度更高的沙利度胺片，其特征在于由沙利度胺、填充剂、崩解剂、粘合剂、增溶剂及润滑剂组成。

其中，上述溶出度更高的沙利度胺片包括如下质量百分数的组分：

优选地，上述溶出度更高的沙利度胺片包括如下质量分数的组分：

其中，所述填充剂为淀粉、预胶化淀粉、糊精、乳糖、甘露醇和微晶纤维素中的任意一种或几种的混合物，优选为淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、乳糖中的一种或几种的混合物。

所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、低取代度羟丙纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮和预胶化淀粉中的任意一种或几种的混合物，优选为低取代度羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮中的任意一种或几种的混合物。

所述粘合剂为淀粉、聚维酮、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、明胶和阿拉伯胶中的任意一种或几种的混合物，优选淀粉、聚维酮中的一种或几种的混合物。

所述增溶剂为十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、β-环糊精及其衍生物、聚山梨酯和聚氧乙烯烷基醚中的任意一种或几种的混合物，优选为十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆和聚氧乙烯烷基醚的一种或几种的混合物。

所述润滑剂为滑石粉、硬脂酸镁、聚氧乙烯单硬脂酸酯、醋酸钠、硬脂富马酸钠、苯甲酸钠和油酸钠中的一种或几种的混合物，优选为滑石粉、硬脂酸镁和硬脂富马酸钠中的任意一种。

所述溶出度更高的沙利度胺片采用湿法制粒制备，包括如下顺序和步骤：

1)混合：按处方分别称取经过筛粉碎后的沙利度胺、填充剂、崩解剂及增溶剂，充分混合10～30min；

2)制粒：向上述混合好的粉末中加入适量粘合剂制软材，经16目筛网制粒；

3)干燥：湿颗粒在50～70℃下干燥；

4)整粒：将干燥完毕的颗粒经16目筛进行整粒；

5)混合压片：最后加入润滑剂混合2～10min，计算片重，压片制得沙利度胺片。

具体实施方式

下列实施例用于进一步解释或理解本发明的内容，但不能限制本发明的范围。

实施例1

沙利度胺片处方及其制备工艺(以1000片计)

按上述处方分别称取经过筛粉碎后的沙利度胺、乳糖、交联羧甲基纤维素钠及十二烷基硫酸钠，充分混合15min，加入处方量的1％的PVP K30溶液制软材，经16目筛网过筛制粒。然后将湿颗粒至于50～70℃下干燥，干燥所得颗粒经16目筛整粒后，加入处方量的硬脂酸镁，混合5min后压片，即得。

实施例2

沙利度胺片处方及其制备工艺(以1000片计)

按上述处方分别称取经过筛粉碎后的沙利度胺、乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素及十二烷基硫酸钠，充分混合15min，加入处方量的2％的PVP K30溶液制软材，经16目筛网过筛制粒。然后将湿颗粒至于50～70℃下干燥，干燥所得颗粒经16目筛整粒后，加入处方量的硬脂酸镁，混合5min后压片，即得。

实施例3

沙利度胺片处方及其制备工艺(以1000片计)

按上述处方分别称取经过筛粉碎后的沙利度胺、预胶化淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素及十二烷基硫酸钠，充分混合15min，加入处方量的2％的PVP K30溶液制软材，经16目筛网过筛制粒。然后将湿颗粒至于50～70℃下干燥，干燥所得颗粒经16目筛整粒后，加入处方量的硬脂酸镁，混合5min后压片，即得。

实施例4

沙利度胺片与国外上市产品度胺胶囊(THALOMID)体外溶出度比较

按照中国药典2010版所规定的溶出度测定方法，比较实施例1、2、3片剂与国外上市产品沙利度胺胶囊(THALOMID)体外溶出度。60min时溶出度测定结果如下：

样品	溶出度(％)
		实施例1片剂	84.9％
实施例2片剂	89.7％
		实施例3片剂	87.6％
THALOMID	78.4％

综上所述，本发明制备的沙利度胺片，显著提高了沙利度胺的体外溶出度，从而能增加药物的生物利用度，同时将胶囊剂改为片剂，解决了工业明胶摄入可能带来的风险，为临床应用提供了新的选择。

最后有必要在此指出的是：以上实施例只用于对本发明的技术方案作进一步详细的说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。

Claims (6)

1.一种溶出度更高的沙利度胺片，其特征在于由沙利度胺、填充剂、崩解剂、粘合剂、增溶剂及润滑剂组成。其中，包括如下质量百分数的组分：

。

2.根据权利要求1所述的溶出度更高的沙利度胺片，其特征在于，所述填充剂为淀粉、预胶化淀粉、糊精、乳糖、甘露醇和微晶纤维素中的任意一种或几种的混合物。

3.根据权利要求1所述的溶出度更高的沙利度胺片，其特征在于，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、低取代度羟丙纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮和预胶化淀粉中的任意一种或几种的混合物。

4.根据权利要求1所述的溶出度更高的沙利度胺片，其特征在于，所述粘合剂为淀粉、聚维酮、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、明胶和阿拉伯胶中的任意一种或几种的混合物，优选淀粉、聚维酮中的一种或几种的混合物。

5.根据权利要求1所述的溶出度更高的沙利度胺片，其特征在于，所述增溶剂为十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、β-环糊精及其衍生物、聚山梨酯和聚氧乙烯烷基醚中的任意一种或几种的混合物。

6.根据权利要求1所述的溶出度更高的沙利度胺片，所述润滑剂为滑石粉、硬脂酸镁、聚氧乙烯单硬脂酸酯、醋酸钠、硬脂富马酸钠、苯甲酸钠和油酸钠中的一种或几种的混合物。