CN105777609A - 一种7-苯甲酰基-1,3-二氢吲哚-2-酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种7‑苯甲酰基‑1,3‑二氢吲哚‑2‑酮的制备方法，其具体步骤：在反应器加入2‑氨基‑3‑苯甲酰基苯乙酰胺，加入有机溶剂至溶清为止，加入催化剂，控温反应，反应完后，减压浓缩得到7‑苯甲酰基‑1,3‑二氢吲哚‑2‑酮。本发明的方法工艺稳定，操作简单，收率高，纯度高，无需苛刻的反应条件，所需温度压力均在常规范围内，所用试剂无毒，污染小，是一种经济的制备7‑苯甲酰基‑1,3‑二氢吲哚‑2‑酮的方法。
Description
技术领域：
本发明属有机化学领域，为环合反应，尤其涉及一种7‐苯甲酰基‐1,3‐二氢吲哚‐2‐酮的制备方法。
背景技术：
奈帕芬胺是由美国Alcon公司研发，2005年8月FDA批准用于治疗与白内障手术相关的疼痛和炎症的一种新型眼用非甾体类解热镇痛抗炎药，具有渗透力强、靶向作用强，毒副作用小等优点。
新药研究和开发过程中，药物的质量是衡量药物品质的一个重要标准，药物的质量很大程度上取决于药物的有效成分含量。药物的有效成分的含量是反应药物纯度的重要标志，而药物中存在的杂质直接影响到药物的疗效并可能导致毒副作用的产生。药物的杂质式生产、储运过程中的引进或产生药物以外的其他化学物质，杂质的存在不仅影响药物的纯度，还会带来非治疗活性的毒副作用，必须加以控制。
在奈帕芬胺稳定性放置过程中会产生杂质，其结构式如式Ⅰ所示。
式Ⅰ化合物的合成方法见于Chenjiuxi发表在Org.Biomol.Chem上的文章，其主要合成思路概括如下：
该方法以7‐氰基吲哚酮为原料与苯硼酸发生反应生成式Ⅰ化合物。
从上述方法中可以看出该反应用到危险的钯催化剂，溶剂为有毒溶剂2‐甲基四氢呋喃，都是非常见的化工原料。且反应温度较高，反应时间较长，综上反应比较苛刻。
式Ⅰ化合物的合成方法见于Young S.Lo等人发表于J.HeterocyclicChem， 17,1663(1980)的Synthesis of 2‐Amino‐3‐benzoylphenylacetic Acid中，其主要合成思路概括如下：
该方法以吲哚林为原料与苯腈为原料经过付克酰基化得到化合物3，化合物3经过二氧化锰氧化得到化合物4后经过氯带得到化合物5，化合物5在硼酸的作用下得到式Ⅰ化合物。
从上述方法中我们可以看出第一步需经过付克酰基化反应，该反应收率低，且三氯化铝有毒对环境危害大。总反应步骤繁琐总收率低。
化合物Ⅰ的合成方法见于David A.Walsh等人发表在JMC的
2‐Amino‐3‐benzoylphenylacet ic Acid and Analogues中，其主要思路可以概括为：
该路线以2‐硝基3‐溴二苯甲酮为原料，经取代生成化合物7，化合物7经过锌粉还原得到式Ⅰ化合物。
该路线用到丙二酸二乙酯，需要碱性较高的缚酸剂引发反应，条件要求较高。锌粉为易制爆化学品，危险性较高。所以该路线繁琐，且收率较低。
发明内容：
本发明针对现有的技术不足而提供一种成本低，收率高，可控性强，纯度高的7‐苯甲酰基‐1,3‐二氢吲哚‐2‐酮制备方法。
本发明的技术方案为：一种7‐苯甲酰基‐1,3‐二氢吲哚‐2‐酮的制备方法，其合成路线如下：
其具体步骤为：
在反应器加入2‐氨基‐3‐苯甲酰基苯乙酰胺，加入有机溶剂至溶清为止，加入催化剂，控温反应，反应完后，减压浓缩得到7‐苯甲酰基‐1,3‐二氢吲哚‐2‐酮。
优选上述的催化剂为盐酸、硫酸、硝酸、碳酸或硼酸。优选上述催化剂的质量浓度为10％～50％。更优选质量浓度为30％～50％。
优选上述的有机溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醇、甲醇、正丙醇、N,N‐二甲基甲酰胺或环己烷。
优选控温反应的温度为10℃～90℃；更优选为20℃～30℃。反应时间为2h～8h，反应时间随温度提高而减少。
优选所述化合物2‐氨基‐3‐苯甲酰基苯乙酰胺与催化剂的摩尔比为1：(1～3)，更优选为1：(1～2)。
有益效果：
本发明的方法工艺稳定，操作简单，收率高，纯度高，无需苛刻的反应条件，所需温度压力均在常规范围内，所用试剂无毒，污染小，是一种经济的制备7‐苯甲酰基‐1,3‐二氢吲哚‐2‐酮的方法。
附图说明：
图1为实施例1所制备的7‐苯甲酰基‐1,3‐二氢吲哚‐2‐酮的液相图；
图2为实施例1所制备的7‐苯甲酰基‐1,3‐二氢吲哚‐2‐酮的氢谱图。
具体实施方式：
实施例1：7‐苯甲酰基‐1,3‐二氢吲哚‐2‐酮的制备
式a所示化合物5g(19.66mmol)，加入250ml反应瓶中，加入乙醇100ml，搅拌溶解，滴加3.86g质量分数为37％盐酸(39.33mmol)溶液，30℃反应3h，TLC监测反应结束，减压浓缩得白色固体4.33g，收率92.1％。纯度99.97％。从图1可以得出7‐苯甲酰基‐1,3‐二氢吲哚‐2‐酮的纯度如下表所示：
峰表
| 峰 | 保留时间 | 面积 | 高度 | 面积 | 高度 |
| 1 | 3.733 | 1539 | 148 | 0.005 | 0.006 |
| 2 | 7.175 | 32798175 | 2538735 | 99.971 | 99.977 |
| 3 | 9.867 | 2352 | 157 | 0.007 | 0.006 |
| 4 | 11.144 | 3399 | 149 | 0.010 | 0.006 |
| 5 | 14.916 | 1327 | 68 | 0.004 | 0.003 |
| 6 | 16.959 | 797 | 67 | 0.002 | 0.003 |
| 总计 | 32807589 | 2539324 | 100.00 | 100.00 |
所制得的7‐苯甲酰基‐1,3‐二氢吲哚‐2‐酮的氢谱图如图2所示：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.33(s,1H),7.71(t,J＝7.1Hz,2H),7.67(t,J＝7.1Hz,1H),7.56(t,J＝7.4Hz,2H),7.47(d,J＝7.1Hz,1H),7.32(t,J＝8.3Hz,1H),7.04(t,J＝7.6Hz,1H)。
实施例2：7‐苯甲酰基‐1,3‐二氢吲哚‐2‐酮的制备
式a所示化合物5g(19.66mmol)，加入250ml反应瓶中，加入乙酸乙酯100ml，搅拌溶解，滴加5.30g的质量分数为40％硫酸(21.63mmol)溶液，20℃反应5h，TLC监测反应结束，减压浓缩得白色固体4.05g,收率86.1％。纯度98.3％
实施例3：7‐苯甲酰基‐1,3‐二氢吲哚‐2‐酮的制备
式a所示化合物5g(19.66mmol)，加入250ml反应瓶中，加入乙醇100ml，搅拌溶解，滴加6.42g质量分数为45％硼酸(29.49mmol)溶液，80℃反应4h，TLC 监测反应结束，减压浓缩得白色固体3.75g,收率79.6％。纯度97.6％
实施例4：7‐苯甲酰基‐1,3‐二氢吲哚‐2‐酮的制备
式a所示化合物5g(19.66mmol)，加入250ml反应瓶中，加入乙醇100ml，搅拌溶解，滴加6.42g质量分数为45％硼酸(29.49mmol)溶液，25℃反应7h，TLC监测反应结束，减压浓缩得白色固体3.65g,收率77.6％。纯度98.7％
实施例5：7‐苯甲酰基‐1,3‐二氢吲哚‐2‐酮的制备
式a所示化合物5g(19.66mmol)，加入250ml反应瓶中，加入四氢呋喃100ml，搅拌溶解，滴加7.13g质量分数为30％硝酸(33.43mmol)溶液，50℃反应6h，TLC监测反应结束，减压浓缩得白色固体3.79g,收率80.6％。纯度97.1％
实施例6：7‐苯甲酰基‐1,3‐二氢吲哚‐2‐酮的制备
式a所示化合物5g(19.66mmol)，加入250ml反应瓶中，加入N,N‐二甲基甲酰胺100ml，搅拌溶解，滴加3.86g质量分数为37％盐酸(39.33mmol)溶液，30℃反应3h，TLC监测反应结束，减压浓缩得白色固体4.16g，收率88.5％。纯度96.9％。
Claims (6)
1.一种7-苯甲酰基-1,3-二氢吲哚-2-酮的制备方法，其具体步骤：
在反应器加入2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酰胺，加入有机溶剂至溶清为止，加入催化剂，控温反应，反应完后，减压浓缩得到7-苯甲酰基-1,3-二氢吲哚-2-酮。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的催化剂为盐酸、硫酸、硝酸、碳酸或硼酸。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述催化剂的质量浓度为10％～50％。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醇、甲醇、正丙醇、N,N-二甲基甲酰胺或环己烷。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于控温反应的温度为10℃～90℃；反应时间为2h～8h。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述化合物2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酰胺与催化剂的摩尔比为1：(1～3)。
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-
2016
- 2016-04-13 CN CN201610229006.5A patent/CN105777609A/zh active Pending
Patent Citations (1)
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| CN1962656A (zh) * | 2006-11-29 | 2007-05-16 | 沈阳药科大学 | 吲哚美辛5－氟尿嘧啶甲酯药用化合物及其制剂和制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| JAGADEESH BABU NANUBOLU，等: "Conformational and crystal energetics of a polymorphic cyclized product of Napafenac: The Z0 and crystal stability correlation", 《JOURNAL OF MOLECULAR STRUCTURE》 * |
| MISLAV RUNJE，等: "Forced degradation of nepafenac: Development and validation of ofstability indicating UHPLC method", 《JOURNAL OF PHARMACEUTICAL AND BIOMEDICAL ANALYSIS》 * |
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