CN105732352A - 一种双环丙基酮的改进合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种双环丙基酮的改进合成方法。首先，在对反应为惰性的有机溶剂和固体醇钠存在下，γ?丁内酯发生分子间脱水缩合，生成中间体；然后向反应体系中加入浓盐酸，发生脱羧反应生成1,7?二氯?4?庚酮粗品；最后在强碱作用下关环生成双环丙基酮。本发明的优点是采用惰性有机溶剂和固体醇钠，不需要进行醇的回收且反应可控性大大提高，反应副产物减少，产品收率高于常规技术15～20％，生产成本降低，环保压力减小，产品质量获得提高。

Description

一种双环丙基酮的改进合成方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，涉及一种化合物的制备方法，特别是涉及一种双环丙基酮及其类似物的改进的制备方法。
背景技术
双环丙基酮(Dicyclopropylketone,CAS1121-37-5)及其类似物是用于合成医药、农药、环氧树脂固化剂的关键基础原料，其用途广泛，用量逐年增长。
双环丙基酮与盐酸羟胺反应后再进行加氢反应得到的双环丙基甲胺是合成抗高血压的α2-受体激动剂药物利美尼定(Rilmenidine,CAS54187-04-1)的关键中间体(参见下式1)。
双环丙基酮与盐酸开环合成的1,7-二氯-4-庚酮也是合成1-azabicyclo[3.3.0]octane-5-carbonitrile的基础原料，而1-azabicyclo[3.3.0]octane-5-carbonitrile是合成好几种药物(参见EP0703233)的关键中间体(参见下式2)。
双环丙基酮还可以用于合成环氧树脂固化剂(参见CN201019050004、CN201010223661、CN201280055597)。
《精细化学品及中间体手册》(章思规、章伟编著，化学工业出版社)记载了如下式3所示合成双环丙基酮的路线，该合成路线较长且起始原料较贵，其总收率仅有24.23％，不具有经济价值。
专利CN200910144739公开了一种联产双环丙基酮的工艺，其利用合成α-乙酰-γ-丁内酯的废液同时联产环丙基甲基酮和双环丙基酮，其属于废物再利用，虽然成本较低，但是其产量有限且受制于α-乙酰-γ-丁内酯的生产，无法做到稳定和及时的供货。该专利的技术从本质来说，也是利用γ-丁内酯在醇钠催化下发生分子间脱水缩合所生成的副产物，其反应机理如下式4所示。
采用该合成工艺实际实际收率一般比较低，而且收率不稳定，特别是用于扩大生产时更是如此。而且该工艺可控性较差，容易发生冲料事故。
鉴于现有双环丙基酮合成技术的缺陷或局限性，同时考虑到其使用量逐年增加，有必要开发工艺简单、反应可控性高、操作方便、同时成本低廉、绿色环保的新合成工艺。
发明内容
发明目的：为了克服现有技术的缺陷或局限性，本发明的目的在于提供一种工艺简单、反应可控性高、操作方便、同时成本低廉、绿色环保，并能产生高纯度的双环丙基酮的改进合成方法。
技术方案：为了解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案为：
(1)在对反应为惰性的有机溶剂和固体醇钠存在下，使选自通式(I)的γ-丁内酯化合物发生分子间脱水缩合，生成通式(II)的中间体。
上述反应式中M代表元素周期表中的碱金属族，通式(I)和(II)中的R代表碳原子数位为1～4的烷烃。
(2)直接向步骤(1)获得的反应体系中加入浓盐酸和/或氢溴酸，发生脱羧反应生成通式(III)的1,7-二卤-4-庚酮粗品。
上述反应式中X代表氯、溴，HX代表浓盐酸、氢溴酸。
(3)直接将步骤(2)中获得的未经纯化的通式(III)的1,7-二氯-4-庚酮粗品在强碱性化合物作用下关环生成通式(IV)的双环丙基酮。
本发明步骤(1)中所述固体醇钠优选为含1～4个碳原子的醇钠中的至少一种，更优选固体甲醇钠；所述固体醇钠与γ-丁内酯的摩尔比优选为0.5～1.0:1，更优选0.5～0.6:1。
本发明步骤(1)中所述对反应惰性的有机溶剂为：不与水混溶的芳香烃类化合物、醚类化合物、饱和环烷烃类化合物中的任一种，优选为芳香烃的甲苯溶剂；所述步骤(1)中有机溶剂与γ-丁内酯的摩尔比优选为0.2～1.0:1，更优选0.4～0.6:1，所述惰性溶剂的用量以不使反应液产生分层现象为最佳。用量过多不利于双环丙基酮的精馏提纯。
本发明步骤(2)中浓盐酸和/或氢溴酸与γ-丁内酯的摩尔比优选为1～5:1，更优选2～3:1。浓盐酸和/或氢溴酸用量过少可能导致步骤(2)反应不彻底，用量过多则纯粹是浪费原料，同时加重环保压力。
本发明步骤(3)中所述强碱优选为碱金属的氢氧化物、碳酸盐中的至少一种，更优选为氢氧化钠；所述步骤(3)中的强碱与γ-丁内酯的摩尔比优选为0.5～2.0:1，更优选0.8～1.2:1。
本发明所述步骤(1)、(2)、(3)中反应温度优选为50～110℃，更优选为85～100℃。温度过低不利于反应进行，温度过高则副反应增加(特别是步骤(3))。
本发明步骤(3)中，优选将步骤(2)中获得的未经纯化的1,7-二氯-4-庚酮粗品/有机溶剂溶液采用包括但不限于滴加、流加等缓慢加料并与强碱反应的方式进行，这样的加料方式可以减少副产物的生成。
有益效果：与现有技术相比，本发明的优点是：
1、采用惰性有机溶剂和固体醇钠，不需要进行醇的回收。
2、避免了常规技术步骤(1)中回收甲醇后的粘稠状残余物引起搅拌不利甚至损毁搅拌桨的情况，同时有利于步骤(2)的反应。
3、步骤(2)和步骤(3)反应的可控性大大提高，反应副产物减少。
4、步骤(1)和步骤(2)可以采用“一锅烩”，步骤(2)反应结束后以惰性有机溶剂萃取，可以减少夹带的水溶性杂质，有利于步骤(3)的合成和步骤(2)水相中副产物的回收利用。
5、产品收率高于常规技术15～20％，生产成本降低，环保压力减小，产品质量获得提高。
具体实施方式：
下面通过具体实施例，进一步阐明本发明，应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围，在阅读了本发明之后，本领域技术人员对本发明的各种等价形式的修改均落于本申请所附权利要求所限定的范围。
实施例1
在1000mL四口瓶中,配上温度计,电动搅拌器,回流冷凝管,U型氯化钙干燥管。搅拌下加入甲苯60g,固体甲醇钠48.8g,加热使内温升至75℃，滴加γ-丁内酯137.6g。滴加完毕,升温至内温80～90℃反应2小时以上。然后降温至室温，流加预冷冻的浓盐酸402g，加毕升温至内温85～90℃反应1小时以上，降温，过滤，滤液静止分相，水相以洗涤固体的20g甲苯再萃取一次，合并甲苯相，得到步骤(2)的CrDCK/甲苯溶液182.4g,其中CrDCK102.4g,收率70.0％(以γ-丁内酯为计算基准)。
1000mL四口瓶中,加入水195.7g，固体氢氧化钠63.5g，搅拌溶解并升温至内温90℃，滴加前述CrDCK/甲苯溶液182.4g，滴加完毕保温90±2℃反应1小时，然后降温至内温5～10℃静止分相，水相再以10g甲苯萃取一次，合并的甲苯相总计142.9g,其中二环丙基酮52.9g,收率60.1％(以γ-丁内酯为计算基准)。
实施例2
在1000mL四口瓶中,配上温度计,电动搅拌器,回流冷凝管,U型氯化钙干燥管。搅拌下加入甲苯80g,固体叔丁醇钾101.4g,加热使内温升至75℃，滴加β-甲基-γ-丁内酯160.0g。滴加完毕,升温至内温80～90℃反应2小时。然后降温至室温，流加预冷冻的浓盐酸402g，加毕升温至内温85～90℃反应1小时，降温，过滤，滤液静止分相，水相以洗涤固体的20g甲苯再萃取一次，合并甲苯相，得到步骤(2)的β-甲基-CrDCK/甲苯溶液319.3g,其中CrDCK219.3g,收率65.0％(以γ-丁内酯为计算基准)。
1000mL四口瓶中,加入水200g，固体氢氧化钠65g，搅拌溶解并升温至内温90℃，滴加前述β-甲基-CrDCK/甲苯溶液319.3g，滴加完毕保温90±2℃反应1小时，然后降温至内温5～10℃静止分相，水相再以20g甲苯萃取一次，合并的甲苯相总计241.5g,其中二环丙基酮121.5g,收率55.0％(以β-甲基-γ-丁内酯为计算基准)。
实施例3
在1000mL四口瓶中,配上温度计,电动搅拌器,回流冷凝管,U型氯化钙干燥管。搅拌下加入甲苯90g,固体乙醇钠65.3g,加热使内温升至75℃，滴加γ-丁内酯137.6g。滴加完毕,升温至内温80～90℃反应2小时以上。然后降温至室温，流加预冷冻的浓盐酸402g，加毕升温至内温85～90℃反应1小时以上，降温，过滤，滤液静止分相，水相以洗涤固体的20g甲苯再萃取一次，合并甲苯相，得到步骤(2)的CrDCK/甲苯溶液209.5g,其中CrDCK99.5g,收率68.0％(以γ-丁内酯为计算基准)。
1000mL四口瓶中,加入水180g，固体氢氧化钠64g，搅拌溶解并升温至内温90℃，滴加前述CrDCK/甲苯溶液209.5g，滴加完毕保温90±2℃反应1小时，然后降温至内温5～10℃静止分相，水相再以10g甲苯萃取一次，合并的甲苯相总计171.1g,其中二环丙基酮51.1g,收率58.0％(以γ-丁内酯为计算基准)。

Claims (10)

1.一种双环丙基酮的改进合成方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)在对反应为惰性的有机溶剂和固体醇钠存在下，使选自通式(Ⅰ)的γ-丁内酯化合物发生分子间脱水缩合，生成通式(II)的中间体；
上述反应式中M代表元素周期表中的碱金属族，通式(Ⅰ)和(II)中的R代表碳原子数位为1～4的烷烃；
(2)直接向步骤(1)获得的反应体系中加入浓盐酸和/或氢溴酸，发生脱羧反应生成通式(III)的1,7-二卤-4-庚酮粗品；
上述反应式中X代表氯、溴，HX代表浓盐酸、氢溴酸；
(3)直接将步骤(2)中获得的未经纯化的通式(III)的1,7-二氯-4-庚酮粗品在强碱性化合物作用下关环生成通式(IV)的双环丙基酮。
2.如权利要求1所述的双环丙基酮的改进合成方法，其特征在于：步骤(1)中，所述固体醇钠为含1～4个碳原子的醇钠中的至少一种。
3.如权利要求1所述的双环丙基酮的改进合成方法，其特征在于：步骤(1)中，所述固体醇钠与γ-丁内酯的摩尔比为0.5～1.0:1。
4.如权利要求1所述的双环丙基酮的改进合成方法，其特征在于：步骤(1)中所述对反应惰性的有机溶剂为：不与水混溶的芳香烃类化合物、醚类化合物、饱和环烷烃类化合物中的至少一种。
5.如权利要求1所述的双环丙基酮的改进合成方法，其特征在于：步骤(1)中，所述步骤(1)中有机溶剂与γ-丁内酯的摩尔比为0.2～1.0:1。
6.如权利要求1所述的双环丙基酮的改进合成方法，其特征在于：步骤(2)中浓盐酸和/或氢溴酸与γ-丁内酯的摩尔比为1～5:1。
7.如权利要求1所述的双环丙基酮的改进合成方法，其特征在于：步骤(3)中所述强碱为碱金属的氢氧化物、碳酸盐中的至少一种。
8.如权利要求1所述的双环丙基酮的改进合成方法，其特征在于：步骤(1)中，所述步骤(3)中的强碱与γ-丁内酯的摩尔比为0.5～2.0:1。
9.如权利要求1所述的双环丙基酮的改进合成方法，其特征在于：步骤(1)、(2)、(3)中反应温度为50～110℃。
10.如权利要求1所述的双环丙基酮的改进合成方法，其特征在于：步骤(3)中，将步骤(2)中获得的未经纯化的1,7-二氯-4-庚酮粗品/有机溶剂溶液采用滴加或流加的方式，缓慢加料并与强碱反应。
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