CN105694073B - 一种聚乳酸生物膜的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种聚乳酸生物膜的制备方法，所述方法包括溶解、脱泡、涂膜、预冷冻、冷冻干燥、真空干燥的步骤，所述方法使得固液气三相压力在真空状态下保持平衡，溶剂由固态低温升华，保证膜的微孔结构固定。制备出的生物膜降解时间可控，降解产物可完全吸收代谢，无体内残留，具有良好的生物相容性、力学强度和柔韧性，可起到隔离作用，遇体液后支撑强度稳定，有利于维持骨组织生长空间。

Description

一种聚乳酸生物膜的制备方法
技术领域
本发明属于医用材料制备方法技术领域，具体的为聚乳酸生物膜的制备方法及其制备产品的应用。
背景技术
生物膜及其技术是目前研究与应用的热点。其中，生物膜对组织(包括软组织、硬组织)的引导生长或再生，是一个重要的研究、应用发展内容。例如，在传统的腭裂整复手术中，由于骨组织创面的剥离与暴露，裸露的骨面影响上颌骨的生长，导致上颌骨的发育异常，最终形成颌骨的发育畸形。解决这一疑难问题的手段之一就是研究应用一些生物膜材料作为保护膜，置于裸露骨面上，保护裸露的骨创面，促进上颌骨的正常发育。例如用纤维蛋白封闭剂、尼龙、骨原(Cleft Palate J.1986，23：144)。另外，还有聚羟基丁酸酯膜(华西口腔医学杂志，2000，18(4)期)、胶原膜(口腔颌面外科杂志，2001，11(2))的相关研究，其中，常用胶原膜虽能被人体吸收，但保留时间太短，2～3周后即吸收，短于骨组织修复时间，可能会造成骨缺损修复效果不理想。
在种植牙方面，目前临床应用的生物膜，屏障膜材料主要有可吸收性和不可吸收性两大类。不可吸收性膜材料主要包括聚四氟乙烯(e-PTFE)膜、加强型聚四氟乙烯膜、硅橡胶膜、多聚乙醛膜等。大量的临床研究证实该类膜材料成骨效果可靠，但是，由于不被组织吸收且无法与周围组织结合，必须植入后二次手术取出，增加了创伤的风险，同时细胞的亲和性差，易导致伤口裂开，膜早期暴露，影响伤口愈合，引发感染等。这类并发症的出现直接导致成骨失败，因此在临床中已逐渐被可吸收性膜所取代。可吸收性膜材料是近年来国内外研究的热点，主要有天然生物材料和合成高分子材料。天然生物材料主要有胶原膜，国外上市的产品有等，其中Bio-是唯一在我国上市的产品。国内仅有和海奥口腔修复膜两个上市产品。
对于现有的胶原膜，具有以下缺点：抗张强度较小，应用过程中易发生塌陷而失去空间支撑力，另外胶原膜可能引发免疫和慢性炎症反应，且来源以及类型较多，引发的机体反应也不尽相同。
因此，寻找一种生物相容性好、安全性高、可生物降解且组织吸收的合成高分子生物膜材料一直成为人们关注的热点。
发明内容
本发明的目的是提供一种聚乳酸生物膜的制备方法，所述方法工序简单，制备出的膜降解速率可控，有良好的生物相容性、力学强度和柔韧性。
一种聚乳酸生物膜的制备方法，具体步骤如下：
(1)溶解：将聚乳酸溶于有机溶剂，完全溶解；
(2)脱泡：将步骤(1)所得溶液真空脱泡至无气泡产生，脱泡完成后密封保存。
(3)涂膜：将步骤(2)所得的脱泡后的溶液按照所需厚度均匀涂布在涂布板上。
(4)预冷冻：将步骤(3)中涂布好的涂布板转移至冷冻环境中预冷冻。
(5)冷冻干燥：设置冻干曲线，将步骤(4)预冷冻后的板，转移至冻干机中梯度增温至室温，直至冻干。
(6)真空干燥：脱模后，将生物膜转移至真空环境中，真空干燥，得本发明所述的聚乳酸生物膜。
进一步，本发明所述方法还包括裁切、包装、灭菌步骤。具体为裁切：将制好的膜按照设定尺寸裁成规定大小的膜；包装：将干燥好的膜按照预定的大小切割成块，在包装前检测样品的厚度，溶剂残留量等指标，合格后进行包装，采用一层吸塑壳加杜邦纸热合封口包装，二层铝塑复合袋抽真空封口包装的形式完成产品初包装；灭菌：Co60辐照，剂量为15-55kGy。
进一步的，步骤(1)中所述聚乳酸包括外消旋聚乳酸(PDLLA)或左旋聚乳酸(PLLA)或聚乳酸-聚乙醇酸共聚物(PLA-PGA)，其特性粘数[η]应为30mL/g～200mL/g范围内，重均分子量Mw应为20000～300000；分子量分布(分布系数D＝Mw/Mn)应为1.0～2.5。
所述有机溶剂可以为二氯甲烷、1,4-二氧六环、三氯甲烷、四氢呋喃。
进一步的，步骤(2)所述真空脱泡的具体条件为：真空脱泡10-40min，至无气泡产生，脱泡过程温度小于等于25℃。
进一步的，所述步骤(3)中的涂布板可以为铝板、亚克力板或聚四氟乙烯板。
所述涂布时温度控制在15-20℃。
进一步的，步骤(4)中所述的将步骤(3)中涂布好的涂布板转移至冷冻环境中预冷冻，转移时间小于等于10min，转移过程保持板的水平，冷冻环境温度为-25～-200℃，冷冻0.5-5h。
进一步的，步骤(5)所述冷冻曲线为：先将温度设为-40℃保持3小时，先以10℃/小时的升温速度升温至0℃,先以20℃/小时的升温速度升温至30℃,并于30℃保持3小时，冻干结束。
进一步的，步骤(7)所述的真空干燥，条件为温度小于等于35℃，干燥时间为5-12min。
同时，任何在本发明所述方法步骤中添加去除有机溶剂的步骤也是本发明的公开内容，本发明所述方法已经可以有效的去除有机溶剂，其他添加的去除有机试剂的方法并不能改变本方法的整体技术方案。
其中，步骤(3)采用本发明所述的涂膜的方式是能更精确的控制最后成膜的厚度，以及造成刮膜方向的取向作用，使膜的强度增大；步骤(4)采用预先低温冷冻的方式是能更好地保持膜的固化形态，防止溶剂过量挥发；步骤(5)的作用是采用冷冻干燥的方式是能使固化后的膜在保持原有形态的情况下，使溶剂由固态直接升华为气态，调节冻干曲线即可获得不同孔径分布的薄膜。
如上所述的一种制备聚乳酸生物膜的方法，其制备的聚乳酸生物膜具有以下性质：
膜厚度在50～200μm之间，厚度精度为±20μm，特性黏数[η]在30mL/g～200mL/g范围内，分子量(重均分子量Mw)应为20000～300000；分子量分布(分布系数D＝Mw/Mn)小于等于2.5。微孔的最大孔径不大于30μm。拉伸强度应大于等于2MPa。撕裂强度大于等于300N/m。
本发明所述的聚乳酸生物膜作为医疗材料、生物材料的应用，可以应用于多个科室的多种用途，如内科(术后防粘连膜等)，口腔科(种植牙及牙周骨缺损保护膜等)，耳鼻喉科(鼻中隔补膜，鼓膜修复膜等)，颅内科(生物脑膜补片等)，修复重建外科(人造皮肤等)。可作为引导骨再生术，引导组织再生术的生物膜。
有益效果：
1、使用本发明所述的聚乳酸生物膜制备方法制备的聚乳酸生物膜降解时间可调控，降解产物可完全吸收代谢，无体内残留。聚合物材料具有良好的生物相容性、力学强度和柔韧性，可起到隔离作用，遇体液后支撑强度稳定，有利于维持骨组织生长空间。
2、使用本发明所述方法制备出的聚乳酸生物膜具有独特的三维梯度微孔结构。微孔结构膜通透性好，允许组织液通过，但膜的较致密微孔层可以阻挡细胞并防止细胞长入，一方面，阻挡非成骨细胞向植骨区域生长，另一方面，允许成纤维细胞沿其附着。膜的另外一层，微孔膜的多孔结构有利于成骨细胞生长，从而支持骨的再生，缩短愈合时间，提高种植牙的成功率。
3、本发明所述方法使得固液气三相压力在真空状态下保持平衡，溶剂由固态低温升华，保证膜的微孔结构固定。同时通过调节聚合物溶液浓度(15％～60％)，控制快速冷冻工艺参数，缩短晶体熟化时间，使孔径精准可控(最大孔径可为5-50μm)，制备出不同维度、形貌均匀、微孔结构呈梯度分布的膜产品，满足结构设计和临床需求。
附图说明
图1本发明所述聚乳酸生物膜的电镜照片；
图2为图1的放大电镜照片。
具体实施方式
聚乳酸生物膜的制备：
实施例1
一种制备聚乳酸生物膜的方法，将50g的PDLLA溶于200mL二氯甲烷中。待完全溶解后，25℃下真空脱泡20min后，密封保存；设定涂膜器间距为80um，将上述溶液均匀涂布于涂膜板上，并移至-20℃环境下冷冻30min，然后置于冷冻干燥机中冷冻干燥，设置的冻干曲线如下：-40℃保持3小时，先以10℃/小时的升温速度升温至0℃,先以20℃/小时的升温速度升温至30℃,并于30℃保持3小时，冻干结束；脱模后，将生物膜转移至真空烘箱中，50℃下真空干燥12小时。按照设定尺寸裁切包装，辐照灭菌。
所得聚乳酸生物膜的测试结果：
最大孔径不大于100um，厚度200um±50um，重均分子量为150000，特性黏度为200mL/g
实施例2
一种制备聚乳酸生物膜的方法，将40g的PDLLA溶于120mL二氯甲烷中。待完全溶解后，25℃下真空脱泡20min后，密封保存；设定涂膜器间距为15um，将上述溶液均匀涂布于涂膜板上，并移至-20℃环境下冷冻30min，然后置于冷冻干燥机中冷冻干燥，设置的冻干曲线如下：-40℃保持3小时，先以10℃/小时的升温速度升温至0℃,先以20℃/小时的升温速度升温至30℃,并于30℃保持3小时，冻干结束；脱模后，将生物膜转移至真空烘箱中，50℃下真空干燥12小时。按照设定尺寸裁切包装，辐照灭菌。
所得聚乳酸生物膜的测试结果：
最大孔径不大于100um，厚度30um±5um，重均分子量为30000，特性黏度为30mL/g
实施例3
一种制备聚乳酸生物膜的方法，将53g的PDLLA溶于150mL二氯甲烷中。待完全溶解后，25℃下真空脱泡20min后，密封保存；设定涂膜器间距为30um，将上述溶液均匀涂布于涂膜板上，并移至-20℃环境下冷冻30min，然后置于冷冻干燥机中冷冻干燥，设置的冻干曲线如下：-40℃保持3小时，先以10℃/小时的升温速度升温至0℃,先以20℃/小时的升温速度升温至30℃,并于30℃保持3小时，冻干结束；脱模后，将生物膜转移至真空烘箱中，50℃下真空干燥12小时。按照设定尺寸裁切包装，辐照灭菌。
所的聚乳酸生物膜的测试结果：
最大孔径不大于100um，厚度50um±10um，重均分子量为80000，特性黏度为110mL/g
聚乳酸生物膜的性能测试及结果：
测试方法：
1.尺寸
用通用量具或专用量具测量；厚度按GB/T 6672-2001规定的方法测量。
2.特性黏度
取样品0.1g，加三氯甲烷100mL溶解，按照《中国药典》2015年版四部通则0633黏度测定法第二法，用乌氏毛细管黏度计，在25℃±0.1℃下测定。
3.重均分子量及分子量分布
按照《中国药典》2015年版四部通则0514分子排阻色谱法测定。
取上述对照品溶液各20μL，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，由GPC软件计算回归方程。取供试品溶液20μL，同法测定，用GPC软件算出供试品的重均分子量及分子量分布。
4.孔径
按照HY/T 039-1995中8.1规定的方法测定。
测试结果：
所述生物膜为白色不透明薄膜，以肉眼观察可见膜分为光滑面和粗糙面，粗糙面为组织生长支架，上有不同梯度的微孔，可以允许血液等营养物质通过；光滑面为纤维组织隔离面，可以阻隔纤维组织透过(见图1)。
所述生物膜的厚度可根据涂膜器调节，在50～200μm之间，厚度精度为±20μm，特性黏数[η]在30mL/g～200mL/g范围内，分子量(重均分子量Mw)应为20000～300000；分子量分布(分布系数D＝Mw/Mn)小于等于2.5。微孔的最大孔径不大于30μm。通量大于等于50mL/min.cm2。拉伸强度应大于等于2MPa。撕裂强度大于等于300N/m。
本发明所述聚乳酸生物膜可以根据聚合物的分子量大小(20000-300000)等参数设计临床降解时间，可在体内维持膜形态的时间控制在1-6个月，本发明所述聚乳酸生物膜分子量与降解吸收时间关系对照表见表1。
表1本发明所述聚乳酸生物膜分子量与降解吸收时间对照表
动物实验：
1、将实施例1得到的样品用于比格犬牙科骨缺损试验
取健康成年Beagle犬，雌雄兼有，3只，体重大约10.0kg。所有Beagle犬均单笼圈养，定时、定量摄食，自由饮水。采取术前适应性喂养，术前一周洁牙。
手术分两期，一期手术是拔牙，然后缝合，二期手术是待拔牙窝愈合后于牙槽骨指定位置用取骨钻造成指定大小(10*10mm)的骨缺损，后进行填充骨粉及覆膜，缝合后进行观察，经X射线及病理切片观察，结果显示该膜于6个月前处于完整状态，于10个月时完全降解为乳酸，经体内新陈代谢后变成CO2和H2O排出体外。/
2、将实施例2得到的样品用于比格犬牙科骨缺损试验
取健康成年Beagle犬，雌雄兼有，3只，体重大约10.0kg。所有Beagle犬均单笼圈养，定时、定量摄食，自由饮水。采取术前适应性喂养，术前一周洁牙。
手术分两期，一期手术是拔牙，然后缝合，二期手术是待拔牙窝愈合后于牙槽骨指定位置用取骨钻造成指定大小(10*10mm)的骨缺损，后进行填充骨粉及覆膜，缝合后进行观察，经X射线及病理切片观察，结果显示该膜于1个月前处于完整状态，于3个月时完全降解为乳酸，经体内新陈代谢后变成CO2和H2O排出体外。
3、将实施例3得到的样品用于比格犬牙科骨缺损试验
取健康成年Beagle犬，雌雄兼有，3只，体重大约10.0kg。所有Beagle犬均单笼圈养，定时、定量摄食，自由饮水。采取术前适应性喂养，术前一周洁牙。
手术分两期，一期手术是拔牙，然后缝合，二期手术是待拔牙窝愈合后于牙槽骨指定位置用取骨钻造成指定大小(10*10mm)的骨缺损，后进行填充骨粉及覆膜，缝合后进行观察，经X射线及病理切片观察，结果显示该膜于3个月前处于完整状态，于5个月时完全降解为乳酸，经体内新陈代谢后变成CO2和H2O排出体外。

Claims (4)

1.一种聚乳酸生物膜，其特征在于，所述聚乳酸生物膜具有以下性质：白色不透明薄膜，以肉眼观察可见膜分为光滑面和粗糙面，粗糙面为组织生长支架，上有不同梯度的微孔，允许组织液通过，光滑面为纤维组织隔离面，可以阻隔纤维组织透过；所述聚乳酸生物膜的膜厚度在50~200μm之间，厚度精度为±20μm，特性黏数在30mL/g～200mL/g范围内，分子量为20000～300000；分子量分布小于等于2.5，微孔的最大孔径小于等于30μm，通量大于等于50mL/min.cm2，拉伸强度应大于等于2MPa，撕裂强度大于等于300N/m；
其中，所述聚乳酸生物膜采用如下方法制备：
（1）溶解：将聚乳酸溶于有机溶剂，至完全溶解；
（2）脱泡：将步骤（1）所得溶液真空脱泡至无气泡产生，脱泡完成后密封保存，其中，真空脱泡10-40min，至无气泡产生，脱泡过程温度小于等于25℃；
（3）涂膜：将步骤（2）所得的脱泡后的溶液按照所需厚度均匀涂布在涂布板上；
（4）预冷冻：将步骤（3）中涂布好的涂布板转移至冷冻环境中预冷冻，转移时间小于等于10min，转移过程保持板的水平，冷冻环境温度为-25~-200℃，冷冻0.5-5h；
（5）冷冻干燥：设置冻干曲线，将步骤（4）预冷冻后的板，转移至冻干机中梯度增温至室温，直至冻干，其中，所述冷干曲线为：先将温度设为-40℃，-40℃保持3小时，再以10℃/小时的升温速度升温至0℃，之后以20℃/小时的升温速度升温至30℃，并于30℃保持3小时；
（6）真空干燥：脱模后，将生物膜转移至真空环境中，真空干燥，得所述的聚乳酸生物膜。
2.如权利要求1所述的聚乳酸生物膜，还包括裁切、包装、灭菌步骤。
3.如权利要求1所述的聚乳酸生物膜，其特征在于：步骤（1）所述聚乳酸包括外消旋聚乳酸、左旋聚乳酸、或聚乳酸-聚乙醇酸共聚物，其特性粘数[η]为30mL/g～200mL/g，重均分子量Mw为20000～300000；分子量分布为1.0～2.5。
4.如权利要求1所述的聚乳酸生物膜，其特征在于：步骤（1）所述有机溶剂为二氯甲烷、1,4-二氧六环、三氯甲烷、四氢呋喃中的一种。
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