CN105198763A - 一种合成加巴喷丁的方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种合成加巴喷丁的方法。该合成方法包括：将环己酮和丙二酸二乙酯以四氯化锆为催化剂、在非质子溶剂中于-5～5℃进行加成消去反应；将第一步所得产物在醇溶剂中进行迈克尔加成；将第二步所得产物同氢气以Pd为催化剂进行加氢反应；将第三步所得产物在盐酸条件下进行水解反应；将第四步所得产物进行离子交换。本发明以价廉、易得的环己酮为原料，经过加成消去、迈克尔加成、加氢反应、水解和离子交换，得到加巴喷丁。该反应路线简单，其每步反应的收率都较高，由此保证了最终加巴喷丁的总收率和纯度。

Description

一种合成加巴喷丁的方法

技术领域

本发明涉及加巴喷丁的技术领域，尤其涉及一种合成加巴喷丁的方法。

背景技术

加巴喷丁，化学名称为1-(氨甲基)环己烷乙酸；1-(甲氨基)环己烷乙酸。

其结构式为加巴喷丁由关国Warner-Lamber公司开发，并于1993年首次在英国上市。加巴喷丁为透过血脑屏障而设计.是成人难治性癫病部分性发作的合并治疗用药临床上用于常规抗癫药不能满意控制或不能耐受的局限性发作的癫痈患者以及局限性发作并继而全身化的癫痈患者的附加治疗。

“加巴喷丁的合成，奚才明等，中国医药工业”报道了一种加巴喷丁的合成方法。该方法包括环己酮与乙肪经Knoevenagel反应、Michael加成反应、Pd-C催化氢化还原和水解反应制得2-羟基-2-氮杂螺阵[4,5]癸烷-3酮，再经RaneyNi催化氢化还原和水解、成盐制得抗癫加药加巴喷丁总收率14％，但是该步反应的收率较低，且产品的纯度较低。

发明内容

有鉴于此，本发明提供一种加巴喷丁的合成方法，经该合成方法得到的提纯产品的纯度较高和收率。

一种加巴喷丁的纯化方法，包括以下步骤：

(1)将环己酮和丙二酸二乙酯以四氯化锆为催化剂、在非质子溶剂中于-5～5℃进行加成消去反应，得到1,1-环己基丙二烯酸二乙酯(化合物A)，反应式如下，

(2)将所述1,1-环己基丙二烯酸二乙酯同氰酸在醇溶剂中进行迈克尔加成，得到2-(1＇-氰基)环己基-丙二酸二乙酯(化合物B)，反应式如下，

(3)将所述2-(1＇-氰基)环己基-丙二酸二乙酯同氢气以Pd为催化剂进行加氢反应，得到2-氧-3-氮杂-1-甲酸乙酯基-螺[4,5]葵烷(化合物C)，反应式如下，

(4)将所述2-氧-3-氮杂-1-甲酸乙酯基-螺[4,5]葵烷在盐酸条件下进行水解反应，得到加巴喷丁盐酸盐(化合物D)，反应式如下，

(5)所述加巴喷丁盐酸盐进行离子交换，得到加巴喷丁(化合物E)，反应式如下，

作为本发明的加成消去反应步骤，其反应的历程为，首先丙二酸二乙酯的亚甲基被四氯化锆夺去氢离子，产生亚甲基的碳负离子。由该碳负离子作为亲核试剂进攻环己酮的羰基，从而完成加成的历程；第二步，加成产物上的羟基与邻位碳上的氢发生消去反应。由于与羟基相邻的碳原子，一个是位于六元环上，另一个位于丙二酸二乙酯上的亚甲基，在消去反应阶段，存在着两种选择消去的产物，因而本反应存在一定的副产品。本发明中，使用四氯化锆作为催化剂，可大大提高在消去反应历程所得到的与丙二酸二乙酯上的亚甲基产物氢消去产物的选择性，保证了本步骤反应的收率。较佳地，四氯化锆的用量为1～5％，以环乙酮和丙二酸二乙酯两者的总质量为100计算。

本发明不对环己酮和丙二酸二乙酯的物质量(摩尔数)之比作出具体的限定。为了提高该步反应的收率，可使得丙二酸二乙酯稍微过量，两者的物质量可以1:1.05～1.2，优选为1:1.1。加成消去反应的温度可以为-5～5℃。于此反应温度基础下反应时间以6～12h为宜，少于该反应时间，则该步骤的收率相应下降，但多余该反应时间，并不可提高收率。于本发明中，非质子溶剂弱化了丙二酸二乙酯上的亚甲基的氢离子与碳原子的键合能力，使得氢原子能顺利的脱去。此处，非质子溶剂较好地选自四氯化碳、THF、吡啶中的任意一种或两种以上。

作为本发明的迈克尔加成反应，其反应的原理已为本领域技术人员所了解，在此不再赘述。本发明的迈克尔加成反应温度例如可以为20～35℃，于该温度的基础上，可将反应时间选择为2～4h。氰酸的用量理论上与加成的底物等摩尔，但氰酸作为亲核试剂，基于该步反应的收率，可使得氰酸稍微过量，两者的物质量可以1.02～1.08，优选为1:1.05。至于，该步反应的场所醇溶剂，以C₁～C₄醇，例如乙醇、异丙醇、甲醇等。

前述，加氢反应，指氢气与双键发生加成得到饱和碳碳单键。于本发明中，采用Pd作为催化剂，Pd具有较强的催化活性，可显著提高加氢反应的催化转化率。Pd的用量以4～8％为宜，以2-(1＇-氰基)环己基-丙二酸二乙酯的质量为100％计。较佳地，加氢反应的温度为80～110℃。相应地，反应的压力为9～12bar(1bar为100Kpa)。氢气的流量不做限定，可采用本领域催化加氢常用的羟基流量，或者根据实际作出常规的选择。

作为本发明的水解反应，包括开环脱酸和成盐的两个子反应。开环脱酸，其反应机理为2-氧-3-氮杂-1-甲酸乙酯基-螺[4,5]葵烷的内酰胺五元环首先水解而开环，得到氨基和羧基的中间体。然后该羧基中间体脱去中间的—COOEt上的羧基。开环反应为可逆反应，特别是在受热的前提下，反应朝着逆向进行。因而，反应的温度应该在低温，例如15～30℃；相应地，反应的时间0.5～1h。于开环脱酸的子反应里，盐酸仅作为提供氢离子的酸催化剂；于成盐阶段，其作为反应物与氨基形成盐。为了保证开环脱酸子反应的转化率，盐酸的量以过量为较佳方式。例如，盐酸的物质量以1～2，以2-氧-3-氮杂-1-甲酸乙酯基-螺[4,5]葵烷的物质量为1为计。盐酸的浓度不做任何要求。

作为本发明的离子交换，可采用阳离子交换树脂。至于交换树脂的任何形式，均可以实施本发明。离子交换的原理和操作为本领域的技术人员所公知，与此不做详述。

本发明以价廉、易得的环己酮为原料，经过加成消去、迈克尔加成、加氢反应、水解和离子交换，得到加巴喷丁。该反应路线简单，其每步反应的收率都较高，由此保证了最终加巴喷丁的总收率和纯度。

具体实施方式

下面结合实施例来进一步说明本发明的技术方案。

实施例1

在反应容器中置入环已酮、1％的四氯化锆(以环已酮和丙二酸二乙酯的总质量为100％计)、2体积的THF(以环已酮的体积为1计)，将此混合物冷却至-5℃。再加入1.05物质量的丙二酸二乙酯(以环已酮的物质量为1计)，恒温至-5℃，不断搅拌下使之反应12h，过滤，蒸馏，乙醚洗，得到1,1-环己基丙二烯酸二乙酯，将此命名为化合物A。

在高压的反应釜中置入上述化合物A、质量为3的乙醇(以化合物A的质量为1计)，调节温度到20℃，慢慢滴入物质量为1.02的HCN(以化合物A的物质量为1计)。待反应4h后，降温至10℃过滤出固体。将固体水洗两次，采用甲醇：水为3：2的混合液进行重结晶，得到2-(1＇-氰基)环己基-丙二酸二乙酯，将此命名为化合物B。

在耐压的反应釜中置入上述化合物B、质量为4％的用碳负载Pd催化剂(以化合物B的质量为100％计)，调节加压装置的压力为9bar，温度为为80℃，先通入氮气去除氧气，然后通入氢气进行反应。待反应的时间为18h后，停止反应。将上述混合物加入至乙醇中，过滤掉固体。将液相蒸馏掉乙醇，得到2-氧-3-氮杂-1-甲酸乙酯基-螺[4,5]葵烷，将此命名为化合物C。

在反应容器中置入上述化合物C在冷却的条件下加入物质量为1的盐酸稀盐酸，调节混合液的温度至15℃，搅拌使之水解反应。待反应的时间为1h后，停止反应。过滤出固体，用乙醇洗涤，得到巴喷丁盐酸盐，将此命名为化合物D。

在反应容器中置入上述化合物D溶于水，通过磺酸型离子交换树脂。再对流出液进行蒸馏出水，得到固体。用乙醚洗涤，得到加巴喷丁。本例中总收率为43.2％，经HPLC测得其纯度为97.0％。

实施例2

在反应容器中置入环已酮、5％的四氯化锆(以环已酮和丙二酸二乙酯的总质量为100％计)、10体积的四氯化碳(以环已酮的体积为1计)，将此混合物冷却至5℃。再加入1.2物质量的丙二酸二乙酯(以环已酮的物质量为1计)，恒温至5℃，不断搅拌下使之反应6h，过滤，蒸馏，乙醚洗，得到1,1-环己基丙二烯酸二乙酯，将此命名为化合物A。

在高压的反应釜中置入上述化合物A、质量为10的甲醇(以化合物A的质量为1计)，调节温度到35℃，慢慢滴入物质量为1.08的HCN(以化合物A的物质量为1计)。待反应2h后，降温至10℃过滤出固体。将固体水洗两次，采用甲醇：水为3：2的混合液进行重结晶，得到2-(1＇-氰基)环己基-丙二酸二乙酯，将此命名为化合物B。

在耐压的反应釜中置入上述化合物B、质量为8％的用碳负载Pd催化剂(以化合物B的质量为100％计)，调节加压装置的压力为12bar，温度为为110℃，先通入氮气去除氧气，然后通入氢气进行反应。待反应的时间为10h后，停止反应。将上述混合物加入至乙醇中，过滤掉固体。将液相蒸馏掉乙醇，得到2-氧-3-氮杂-1-甲酸乙酯基-螺[4,5]葵烷，将此命名为化合物C。

在反应容器中置入上述化合物C在冷却的条件下加入物质量为2的盐酸稀盐酸，调节混合液的温度至30℃，搅拌使之水解反应。待反应的时间为0.5h后，停止反应。过滤出固体，用乙醇洗涤，得到巴喷丁盐酸盐，将此命名为化合物D。

在反应容器中置入上述化合物D溶于水，通过磺酸型离子交换树脂。再对流出液进行蒸馏出水，得到固体。用乙醚洗涤，得到加巴喷丁。本例中总收率为44.6％，经HPLC测得其纯度为97.4％。

实施例3

在反应容器中置入环已酮、3％的四氯化锆(以环已酮和丙二酸二乙酯的总质量为100％计)、6体积的THF(以环已酮的体积为1计)，将此混合物冷却至0℃。再加入1.05～1.2物质量的丙二酸二乙酯(以环已酮的物质量为1计)，恒温至0℃，不断搅拌下使之反应9h，过滤，蒸馏，乙醚洗，得到1,1-环己基丙二烯酸二乙酯，将此命名为化合物A。

在高压的反应釜中置入上述化合物A、质量为6的乙醇(以化合物A的质量为1计)，调节温度到28℃，慢慢滴入物质量为1.06的HCN(以化合物A的物质量为1计)。待反应3h后，降温至10℃过滤出固体。将固体水洗两次，采用甲醇：水为3：2的混合液进行重结晶，得到2-(1＇-氰基)环己基-丙二酸二乙酯，将此命名为化合物B。

在耐压的反应釜中置入上述化合物B、质量为6％的用碳负载Pd催化剂(以化合物B的质量为100％计)，调节加压装置的压力为10bar，温度为为95℃，先通入氮气去除氧气，然后通入氢气进行反应。待反应的时间为14h后，停止反应。将上述混合物加入至乙醇中，过滤掉固体。将液相蒸馏掉乙醇，得到2-氧-3-氮杂-1-甲酸乙酯基-螺[4,5]葵烷，将此命名为化合物C。

在反应容器中置入上述化合物C在冷却的条件下加入物质量为1.5的盐酸稀盐酸，调节混合液的温度至23℃，搅拌使之水解反应。待反应的时间为25min后，停止反应。过滤出固体，用乙醇洗涤，得到巴喷丁盐酸盐，将此命名为化合物D。

在反应容器中置入上述化合物D溶于水，通过磺酸型离子交换树脂。再对流出液进行蒸馏出水，得到固体。用乙醚洗涤，得到加巴喷丁。本例中总收率为45.8％，经HPLC测得其纯度为97.9％。

实施例4

在反应容器中置入环已酮、3％的四氯化锆(以环已酮和丙二酸二乙酯的总质量为100％计)、2～10体积的吡啶(以环已酮的体积为1计)，将此混合物冷却至-5～5℃。再加入1.10物质量的丙二酸二乙酯(以环已酮的物质量为1计)，恒温至0℃，不断搅拌下使之反应12h，过滤，蒸馏，乙醚洗，得到1,1-环己基丙二烯酸二乙酯，将此命名为化合物A。

在高压的反应釜中置入上述化合物A、质量为3～10的乙醇(以化合物A的质量为1计)，调节温度到28℃，慢慢滴入物质量为1.06的HCN(以化合物A的物质量为1计)。待反应4h后，降温至10℃过滤出固体。将固体水洗两次，采用甲醇：水为3：2的混合液进行重结晶，得到2-(1＇-氰基)环己基-丙二酸二乙酯，将此命名为化合物B。

在耐压的反应釜中置入上述化合物B、质量为6％的用碳负载Pd催化剂(以化合物B的质量为100％计)，调节加压装置的压力为10bar，温度为为95℃，先通入氮气去除氧气，然后通入氢气进行反应。待反应的时间为18h后，停止反应。将上述混合物加入至乙醇中，过滤掉固体。将液相蒸馏掉乙醇，得到2-氧-3-氮杂-1-甲酸乙酯基-螺[4,5]葵烷，将此命名为化合物C。

在反应容器中置入上述化合物C在冷却的条件下加入物质量为1.5的盐酸稀盐酸，调节混合液的温度至23℃，搅拌使之水解反应。待反应的时间为1h后，停止反应。过滤出固体，用乙醇洗涤，得到巴喷丁盐酸盐，将此命名为化合物D。

在反应容器中置入上述化合物D溶于水，通过磺酸型离子交换树脂。再对流出液进行蒸馏出水，得到固体。用乙醚洗涤，得到加巴喷丁。本例中总收率为45.3％，经HPLC测得其纯度为97.7％。

实施例5

在反应容器中置入环已酮、3％的四氯化锆(以环已酮和丙二酸二乙酯的总质量为100％计)、5体积的THF(以环已酮的体积为1计)，将此混合物冷却至-5～5℃。再加入1.08物质量的丙二酸二乙酯(以环已酮的物质量为1计)，恒温至0℃，不断搅拌下使之反应9h，过滤，蒸馏，乙醚洗，得到1,1-环己基丙二烯酸二乙酯，将此命名为化合物A。

在高压的反应釜中置入上述化合物A、质量为5的乙醇(以化合物A的质量为1计)，调节温度到25℃，慢慢滴入物质量为1.06的HCN(以化合物A的物质量为1计)。待反应3h后，降温至10℃过滤出固体。将固体水洗两次，采用甲醇：水为3：2的混合液进行重结晶，得到2-(1＇-氰基)环己基-丙二酸二乙酯，将此命名为化合物B。

在耐压的反应釜中置入上述化合物B、质量为4～8％的用碳负载Pd催化剂(以化合物B的质量为100％计)，调节加压装置的压力为10bar，温度为为90℃，先通入氮气去除氧气，然后通入氢气进行反应。待反应的时间为15h后，停止反应。将上述混合物加入至乙醇中，过滤掉固体。将液相蒸馏掉乙醇，得到2-氧-3-氮杂-1-甲酸乙酯基-螺[4,5]葵烷，将此命名为化合物C。

在反应容器中置入上述化合物C在冷却的条件下加入物质量为1.3的盐酸稀盐酸，调节混合液的温度至25℃，搅拌使之水解反应。待反应的时间为40min后，停止反应。过滤出固体，用乙醇洗涤，得到巴喷丁盐酸盐，将此命名为化合物D。

在反应容器中置入上述化合物D溶于水，通过磺酸型离子交换树脂。再对流出液进行蒸馏出水，得到固体。用乙醚洗涤，得到加巴喷丁。本例中总收率为46.3％，经HPLC测得其纯度为98.2％。

由于本发明中所涉及的各工艺参数的数值范围在上述实施例中不可能全部体现，但本领域的技术人员完全可以想象到只要落入上述该数值范围内的任何数值均可实施本发明，当然也包括若干项数值范围内具体值的任意组合。此处，出于篇幅的考虑，省略了给出某一项或多项数值范围内具体值的实施例，此不应当视为本发明的技术方案的公开不充分。

申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的详细工艺设备和工艺流程，但本发明并不局限于上述详细工艺设备和工艺流程，即不意味着本发明必须依赖上述详细工艺设备和工艺流程才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (5)

1.一种合成加巴喷丁的方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)将环己酮和丙二酸二乙酯以四氯化锆为催化剂、在非质子溶剂中于-5～5℃进行加成消去反应，得到1,1-环己基丙二烯酸二乙酯(化合物A)，反应式如下，

(2)将所述1,1-环己基丙二烯酸二乙酯同氰酸在醇溶剂中进行迈克尔加成，得到2-(1＇-氰基)环己基-丙二酸二乙酯(化合物B)，反应式如下，

(3)将所述2-(1＇-氰基)环己基-丙二酸二乙酯同氢气以Pd为催化剂进行加氢反应，得到2-氧-3-氮杂-1-甲酸乙酯基-螺[4,5]葵烷(化合物C)，反应式如下，

(4)将所述2-氧-3-氮杂-1-甲酸乙酯基-螺[4,5]葵烷在盐酸条件下进行水解反应，得到加巴喷丁盐酸盐(化合物D)，反应式如下，

(5)所述加巴喷丁盐酸盐进行离子交换，得到加巴喷丁(化合物E)，反应式如下，

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中：

所述环乙酮和丙二酸二乙酯的物质量之比为1:1.05～1.2；

优选地，所述加成消去的温度为反应时间为6～12h；

优选地，所述非质子溶剂选自四氯化碳、THF、吡啶中的任意一种或两种以上；

优选地，所述四氯化锆的用量为1～5％，以环乙酮和丙二酸二乙酯两者的总质量为100计算。

3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中：

所述迈克尔加成反应的温度为20～35℃，反应的时间为2～4h。

优选地，所述氰酸的用量为1.02～1.08，以1,1-环己基丙二烯酸二乙酯的物质量为1计算；

优选地，所述醇溶剂为C₁～C₄醇。

4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(3)中：

所述加氢反应的温度为80～110℃，反应的时间压力为9～12bar；

优选地，所述Pd的用量为4～8％，以2-(1＇-氰基)环己基-丙二酸二乙酯的质量为100％计。

5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(4)中：

所述水解反应的温度为15～30℃，水解反应的时间为0.5～1h。