CN105147658B - 一种富马酸亚铁多库酯钠胶囊 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种富马酸亚铁多库酯钠胶囊和该胶囊的制备方法，以及合成药用级别高纯度的多库酯钠的工艺方法，该胶囊以多库酯钠为1重量份计，富马酸亚铁为1.5重量份，淀粉为0.75～0.85重量份，苯甲酸为0.005‑0.015重量份，该产品具有补血补铁治疗缺铁性贫血以及同时防治便秘的效果。

Description

一种富马酸亚铁多库酯钠胶囊

技术领域

本发明涉及一种富马酸亚铁多库酯钠胶囊及其制备方法，具体涉及一种经合成工艺改善的原料组成的富马酸亚铁多库酯钠胶囊，本发明的胶囊将药用级别高纯度的药物选择性地递送到消化系统，提高了效果以及安全性，且减少了副作用，在补血的同时防治便秘。

背景技术

缺铁性贫血(iron deficiency anemia，IDA)是由于体内缺少铁质而影响血红蛋白合成所引起的一种常见贫血，这种贫血特点是骨髓、肝、脾及其他组织中缺乏可染色铁，血清铁浓度和血清转铁蛋白饱和度均降低。典型病例贫血是属于小细胞低色素型。缺铁性贫血是贫血中常见类型，普遍存在于世界各地。在生育年龄妇女和婴幼儿这种贫血的发病率很高上海地区高危人群临床流行病学调查显示：月经期妇女、妊娠妇女和青少年缺铁性贫血患病率分别为11.39％、9.28％及9.84％，缺铁患病率分别为43.3％、66.27％及13.17％；主要的危险因素月经期妇女为月经过多，青少年为营养因素，中老年缺铁性贫血患者应警惕消化道肿瘤。在钩虫病流行地区不但多见，而且贫血程度也比较重。

根据WHO报告，亚洲孕妇贫血患病率为40％，妊娠期合并贫血发生率达30％以上。妊娠贫血以缺铁性贫血最为常见，约占68％。对妊娠期血清铁蛋白、叶酸和VitB12的含量检测资料显示：血清铁血蛋白、叶酸的含量随孕期增长而降低。

缺铁性贫血的临床症状主要包括：(1)贫血的表现：头晕、头痛、面色苍白、乏力、易倦、心悸、活动后气短、眼花及耳鸣等。(2)组织缺铁的表现：儿童、青少年发育迟缓、体力下降、智商低、容易兴奋、注意力不集中、烦躁、易怒或淡漠、异食癖和吞咽困难。(3)小儿可有神经精神系统异常。

缺铁性贫血可发生于下列几种情况，1、铁的需要量增加而摄入不足：在生长快速的婴幼儿、儿童、经期、妊娠期或哺乳期，铁的需要量增多而摄入少易致铁性贫血。2、铁的吸收不良：因铁的吸收障碍而发生缺铁性贫血者比较少见。3、失血。缺铁性贫血的发生是一个较长时间内逐渐形成的。铁耗竭期，贮存铁耗尽，血清铁蛋白减低，此时并无贫血，若缺铁进一步加重。贮存铁耗尽，血清铁蛋白和血清铁下降，总铁结合力增高，出现缺铁性贫血。

常用的补血剂为硫酸亚铁，富马酸亚铁同硫酸亚铁一样是二价铁制剂。富马酸亚铁为橙红色色或棕色粉末，微溶于水，微溶于乙醇，在动物体内是以亚铁离子形式在十二指肠和空场上段吸收。吸收的铁，大部分在骨髓中参与血红蛋白的合成，剩余部分以铁蛋白和含铁血黄色的形式贮存于骨髓、肝和脾的网状皮细胞中，另有一部分存在于肠粘膜细胞内。大多数铁在血红蛋白分子被破坏后释放出来时可再利用。但是，在补充铁剂来防治贫血的过程中，极易导致因补铁补血导致便秘，尤其是孕妇这个特殊人群。

目前以富马酸亚铁为主要活性成分组成的固定剂量的药物组合物制剂在国内几乎没有生产和上市产品。国外已经有的商品主要是富马酸亚铁叶酸片，其中在英国上市的(含富马酸亚铁和叶酸，其中含铁100mg、叶酸350μg)，用于预防孕妇铁和叶酸缺乏，成为畅销的OTC药物，并为英国药典所收载。但其只是单纯的补铁治疗贫血，并没有防治便秘的功效。

多库酯钠又名丁二酸二异辛酯磺酸钠，是一类具有优良渗透、润湿性能的阴离子表面活性剂,具有软化粪便的作用，可使水和脂肪类物质渗入粪便，促其软化，以缓解铁剂可能引起的便秘。现有技术的多库酯钠的合成纯度不高，也就是说，目前市场上可以药用的高纯度的多库酯钠几乎没有，制备高纯度多库酯钠的方法也鲜有报道，常规的合成方法仍存在收率偏低、工艺繁琐、耗时长、使用甲苯等毒性试剂等不足。

多库酯钠的纯度低说明杂质多，而杂质多为残留溶剂或底物及副产物等，这些物质对于人体不但无利而且有害，进一步提高其纯度更有益于人体健康。

富马酸亚铁属2价铁化合物，很容易被氧化，其作为原料需要严格控制水分，防止氧化。

国内尽管临床上早已认识到同时补充铁剂对预防妊娠期贫血的重要性，但尚没有开发同时治疗缺铁性贫血和便秘的含有富马酸亚铁和多库酯钠两种活性成分的固定剂量的药物组合物制剂；本发明的多库酯钠和富马酸亚铁组合，是一种非常有效补铁补血药物，同时防治因补铁而可能带来的便秘。

富马酸亚铁极易氧化，在制备其固体口服制剂的时候，需要控制水分，以防止氧化，本领域技术人员清楚认识到，仅仅是加入普通赋形剂之后直接填充普通胶囊，相当于未对富马酸亚铁提供保护性措施，当其与多库酯钠组合制成固体制剂时，难点在于，很难保持不使富马酸亚铁发生氧化的水分含量，目前市面上没有高纯度的多库酯钠，以及多库酯钠独特的物理性状(粘稠的蜡状物)决定了其很难制成颗粒剂胶囊剂片剂等固体制剂没有可以为该组合形式的药物提供原料药。尤其难以在工业化大生产的流水线上填充胶囊，这样其实并不能达到工业化生产的目的。

因此，研究开发一种更为简单、高效的原料药制备富马酸亚铁多库酯钠胶囊势在必行。

发明内容

本发明的目的是提供一种用于治疗缺铁性贫血同时防止便秘的富马酸亚铁多库酯钠胶囊，以及为了能够得到可以工业化生产的胶囊，以及得到更好的药用效果，采用优选的方法制备胶囊，原料也采用优选工艺合成，产品在治疗缺铁性贫血并且防治因服铁剂而产生便秘方面取得了很好的临床效果。

本发明提供了一种富马酸亚铁多库酯钠胶囊，原料为多库酯钠和富马酸亚铁，辅料为淀粉和苯甲酸钠，以多库酯钠为1重量份计，富马酸亚铁为1.5重量份，淀粉为0.75～0.85重量份，苯甲酸为0.005-0.015重量份。

优选，多库酯钠1重量份，富马酸亚铁1.5重量份，淀粉0.8重量份，苯甲酸钠0.01重量份。即，多库酯钠100mg、富马酸亚铁150mg，淀粉80mg，苯甲酸钠1mg。该配方量为一粒胶囊的规格。

实验证明，本发明的胶囊，在原料多库酯钠和富马酸亚铁为原料药的情况下，经过筛选，只有辅料选择淀粉，而且是多库酯钠重量0.75～0.85倍的淀粉，优选0.8倍的淀粉，配合富马酸亚铁，才可以有效地达到分散多库酯钠蜡状物，使之能够成为过80目筛的颗粒，才能达到可以为胶囊剂(硬胶囊)制粒的效果。

当采用其他辅料替代淀粉是，发明人发现，除了增加成本，更重要的是，不能达到分散多库酯钠使成可以填充胶囊的颗粒的效果。当处方的主药量固定(多库酯钠与富马酸亚铁的重量比为1:1.5)，淀粉含量的筛选过程证明，以富马酸亚铁为1重量份计，当淀粉在处方中的含量低于0.75，完全不能达到多库酯钠的成粒，达不到原料颗粒可以填充胶囊的堆密度，也就不能实现在工业化流水线中填充胶囊，当淀粉量高于0.85，尤其高于0.8，配方量过大，对于胶囊剂来说，只能削减其他原料的量，这样势必会造成药效打折。所以，只有选择淀粉，且淀粉的用量(重量)为多库酯钠量0.75～0.85倍，尤其是0.8倍，才能取得最佳效果。

本发明还提供了一种富马酸亚铁多库酯钠胶囊的制备方法，该方法包括：将多库酯钠与淀粉分2-3次混合，搅拌，打散，每次加入的淀粉的量为多库酯钠的30-40％，加入的淀粉不超过淀粉总量的7/8，然后将混合物颗粒过80目筛，得到多库酯钠与淀粉混合均匀后的细小颗粒物；将富马酸亚铁与余量淀粉混合均匀；将多库酯钠淀粉混合物与富马酸亚铁淀粉混合物混合，加入苯甲酸钠和98％的乙醇，以富马酸亚铁为1g计，乙醇的量不超过0.2ml，优选0.2ml，在制粒机中混合制粒，干燥，整粒，填充胶囊，胶囊规格为330mg/粒。干燥温度45℃。

上述衡量得到多库酯钠与淀粉混合的细小颗粒物的指标是：经多次将多库酯钠反复用不超过50％的淀粉混合(以多库酯钠为100％计)，搅拌，打散后，直至淀粉量达到多库酯钠量的70％以上；得到的多库酯钠与淀粉混合均匀后的细小颗粒物可以过80目筛。

由于富马酸亚铁极易氧化，需要控制生产过程中的水分含量，经过试验筛选，选择98％的高浓度乙醇制粒，并且控制乙醇的量，以富马酸亚铁为1g计，制粒用乙醇的量不应该超过0.2ml，优选0.2ml，这样得到的产品含水率可控制在0.1％以下。

本发明优选实施例中，还提供了一种富马酸亚铁多库酯钠胶囊的制备方法，该方法包括：

将多库酯钠与淀粉1：0.4混合，搅拌，将得到的多库酯钠与淀粉的混合物再次与淀粉以1:0.3混合，过80目筛，得到多库酯钠与淀粉混合均匀后的细小颗粒物；将富马酸亚铁与余量淀粉混合均匀；将多库酯钠淀粉混合物与富马酸亚铁淀粉混合物混合，加入苯甲酸钠和98％的乙醇(也可先将苯甲酸钠溶入98％的乙醇溶液中形成苯甲酸钠乙醇液，再制粒)，在制粒机中混合制粒，干燥，整粒，填充胶囊。以富马酸亚铁为1g计，乙醇的量不超过0.2ml，优选0.2ml。干燥温度是45℃。

在本发明的另一优选实施例中，所述胶囊的制备方法为：将多库酯钠与淀粉分3次混合，搅拌，打散，每次加入的淀粉的量为多库酯钠的30％，3次混合后，将混合物过80目筛，得到多库酯钠与淀粉混合均匀后的细小颗粒物；将富马酸亚铁与余量淀粉混合均匀；将多库酯钠淀粉混合物与富马酸亚铁淀粉混合物混合，加入苯甲酸钠和98％的乙醇，在制粒机中混合制粒，干燥，整粒，填充胶囊。干燥温度是45℃。

以上方法得到的产品胶囊水分含量在0.1％以下，可最大限度避免富马酸亚铁被氧化。

在申请人研发的过程中发现，多库酯钠具有不同一般的化学药或者原料药的特性，即其具有独特的物理性状，为粘稠的蜡状物，这一特性决定了其很难制成颗粒剂、胶囊、片剂等固体制剂，即使采用传统的工艺勉强制粒，也完全达不到工业生产上要求的产品流水线填充胶囊，只能手工填充，此为开发富马酸亚铁多库酯钠胶囊的难点之一，因此，本发明的制备方法，以及该制备方法得到的富马酸亚铁多库酯钠胶囊，也是本发明的创新点之一。

申请人还发现，没有可为该胶囊药物提供的药用级别高纯度的原料药，即，目前市面上很难得到可药用的高纯度的多库酯钠，在本发明的产品中，多库酯钠和富马酸亚铁均可采用药用级别的原料，目前以进口原料为主。现实中，理论上虽然可以采用进口的原料，但受限于进口的限制，国内难以得到可以药用的原料。在优选实施例中，本发明的胶囊其原料药多库酯钠可优先采用自制的多库酯钠，尤其是难以制粒装胶囊的富马酸亚铁多库酯钠，优选采用自制的多库酯钠原料。因此，本发明提供自制的药用级别的多库酯钠及其工艺合成，其为本发明的创新点之二。

以下为详述：

制备多库酯钠的工艺，包括：马来酸酐与异辛醇的酯化步骤，以及得到的双酯与亚硫酸氢钠在水溶液中的磺化步骤，所述的酯化及磺化步骤均在氮气保护下完成，其中的酯化步骤分为80～95℃的预酯化和115～125℃的减压反应两个阶段进行；所述的磺化步骤以多库酯钠为催化剂，该催化剂用量不小于双酯用量的5％；所述的预酯化为：于反应容器中，在氮气保护下加入马来酸酐，异辛醇及对甲苯磺酸，在85～95℃常压下搅拌反应；所述马来酸酐与异辛醇的摩尔比为1：(1.8～1.9)。

本发明提供了一种富马酸亚铁多库酯钠胶囊的制备方法，该方法包括：

将多库酯钠与淀粉分2-3次混合，搅拌，打散，每次加入的淀粉的量不超过多库酯钠的40％，例如，可以分三次将多库酯钠与淀粉混合，每次加入的淀粉量为多库酯钠的30％，也可以分两次加入淀粉，加入淀粉的量分别为40％、30％，以达到多库酯钠与淀粉混合均匀后的细小颗粒物可以过80目筛为衡量标准；将富马酸亚铁与余量淀粉混合均匀；将多库酯钠淀粉混合物与富马酸亚铁淀粉混合物混合，加入苯甲酸钠和98％的乙醇，在制粒机中混合制粒，干燥，整粒，填充胶囊。以富马酸亚铁为1g计，乙醇的量不超过0.2ml，优选0.2ml；

其中，上述的原料多库酯钠采用以下方法制得的：

该方法包括：马来酸酐与异辛醇的酯化步骤，以及得到的双酯与亚硫酸氢钠在水溶液中的磺化步骤，所述的酯化及磺化步骤均在氮气保护下完成，其中的酯化步骤分为80～95℃的预酯化和115～125℃的减压反应两个阶段进行；磺化步骤以多库酯钠为催化剂，该催化剂用量不小于双酯用量的5％；预酯化是在反应容器中，在氮气保护下加入马来酸酐，异辛醇及对甲苯磺酸，在85～95℃常压下搅拌反应；所述马来酸酐与异辛醇的摩尔比为1：(1.8～1.9)。

上述制备多库酯钠的过程中，优选所述的减压反应为：待预酯化反应体系中没有马来酸酐固体时，升高温度至115～125℃，加热回流，并在减压的情况下用油水分离设备将反应生成的水除去，反应2～3小时后，停止加热，冷却到室温用饱和碳酸钠溶液洗涤，弃去水相，有机相再用去离子水洗涤，有机相中加入无水硫酸镁干燥，过滤，得到顺丁烯二酸二异辛酯。

优选所述的磺化步骤为：在氮气保护下，于反应容器中分别加入顺丁烯二酸二异辛酯、多库酯钠、亚硫酸氢钠及去离子水，剧烈搅拌，125～135℃反应4～9小时，检测无顺丁烯二酸二异辛酯剩余后，保温，加入低级醇，搅拌溶解；待白色固体完全溶解后，趁热过滤，用上述低级醇洗涤不溶物，回收低级醇，得多库酯钠粗品；其中，所述的顺丁烯二酸二异辛酯与亚硫酸氢钠的摩尔比例为1:1.12～1：1.2，摩尔比更优选1:1.15。

为了得到更优化的高纯度的多库酯钠，更优选在所述磺化步骤中，加热条件下用活性炭除杂，具体为：在回收低级醇前，向滤液中加入1～3％的活性炭，60～80℃下加热搅拌2～3小时，趁热过滤，洗涤不溶物，减压浓缩，回收低级醇，即可得到高纯度的多库酯钠。

在最优选的合成方法中，还包括对多库酯钠进行纯化的步骤，该纯化步骤具体为：将得到的多库酯钠用正己烷溶解，加入1～3％活性碳，室温搅拌2～3小时，减压过滤，并用正己烷洗涤不溶物，减压浓缩，回收正己烷，得到的白色固体在50～85℃下干燥18～24小时，即得高纯度多库酯钠。

本发明的富马酸亚铁多库酯钠胶囊的制备方法，优选地，将多库酯钠与淀粉1：0.4混合，搅拌，将得到的多库酯钠与淀粉的混合物再次与淀粉以1:0.3混合，过80目筛，得到多库酯钠与淀粉混合均匀后的细小颗粒物；将富马酸亚铁与余量淀粉混合均匀；将多库酯钠淀粉混合物与富马酸亚铁淀粉混合物混合，加入苯甲酸钠和98％的乙醇(也可先将苯甲酸钠溶入98％的乙醇溶液中形成苯甲酸钠乙醇液，再制粒)，在制粒机中混合制粒，干燥，整粒，填充胶囊。以富马酸亚铁为1g计，乙醇的量不超过0.2ml，优选0.2ml。

所述原料多库酯钠优选采用上述多库酯钠合成方法得到的多库酯钠原料。该合成工艺方法合理、注意杂质的引入、注重及时除杂及底物、中间产物的抗氧保护，可以使每一步得到纯度高的产物，从而降低终产物纯化的压力，进一步提高了终产物的纯度及收率。上述方法得到的多库酯钠纯度高达99.96％以上，总收率高达85％以上，均较现有制备方法有显著提高。

本发明提供的所述胶囊中的多库酯钠由以下方法制得：

该制备方法包括马来酸酐与异辛醇的酯化步骤，以及得到的双酯(顺丁烯二酸二异辛酯)与亚硫酸氢钠在水溶液中的磺化步骤，所述的酯化及磺化步骤均在氮气保护下完成，其中的酯化步骤分为80～95℃的预酯化和115-125℃的减压反应两个阶段进行；所述的磺化步骤以多库酯钠为催化剂，该催化剂用量不小于双酯用量(重量)的5％。

发明人在研究中发现，酯化反应的温度不当会直接影响酯化反应的效率及质量，当温度偏高时(如100℃)，不但会加剧马来酸酐的升华，更会产生较多副产物；当温度偏低(如60℃)时，马来酸酐溶解速度明显下降，溶解过程需多耗一倍甚至两倍的时间，同样也会造成马来酸酐的大量升华。为尽量避免上述情况的发生，发明人对酯化反应步骤进行了大量研究，最终得到通过80-95℃的预酯化和115-125℃的减压反应两个阶段完成酯化的步骤。

该酯化步骤，使马来酸酐与异辛醇在事宜温度下反应，生成不易升华、沸腾的单酯(顺丁烯二酸异辛酯)，然后再提高温度继续反应。同时采用减压方法除去水分，避免毒性溶剂甲苯的使用。所述的减压可采用常规减压方法实现，如水泵减压。该减压的时机也很重要，必须到第二阶段方可减压，若第一阶段便减压，会促进马来酸酐的升华，导致异辛醇过量，从而成为杂质，异辛醇沸点高，很难除掉，直接影响终产品的纯度，为后续除杂带来困难、提高除杂成本。异辛醇有很强且难闻的味道，残留于多库酯钠中会影响其依从性。

本发明直接选用终产物本身(多库酯钠)为相转移催化剂，有效防止了杂质的引入，有助于终产品纯度的提高。因马来酸酐及酯化产物均含CC双键，非常容易被氧化，所以，本发明将酯化及磺化步骤在均氮气保护下完成。

上述多库酯钠的制备方法对现有方法进行了优化改进，酯化与磺化工艺更为简单、合理，兼顾了反应的效率及质量，得到的多库酯钠无需再进行纯化或精制步骤即可达到99％以上的纯度，在节省了大量人力物力的同时还提高了生产效率，而且更加安全、环保，而且该高纯度的多库酯钠更适合用于作为富马酸亚铁多库酯钠胶囊的药用级原料。

所述的预酯化的步骤为：于反应容器中，在氮气保护下加入马来酸酐、异辛醇及对甲苯磺酸，在85～95℃常压下搅拌反应，该反应仅需约10～15分钟即可完成。本发明所述方法的预酯化设计，及温度选择，显著降低了高温及反应时间过长造成的马来酸酐升华的损失，以及由此引起的其他问题。所述的预酯化的温度优选为90℃。

所述酯化步骤中马来酸酐与异辛醇的摩尔比为1：(1.8～1.9)。在一优选实施例中，所述马来酸酐与异辛醇的摩尔比为1：1.9。现有多库酯钠制备方法中的酯化步骤，均为异辛醇过量，如前所述，这不但会提高除杂成本，而且还难以除干净。

所述对甲苯磺酸为酯化反应的催化剂，用量为马来酸酐物质量的0.5～1.5％，优选为1％。

所述的减压反应为：待预酯化反应体系中没有马来酸酐固体时，升高温度至115～125℃加热回流，并在减压的情况下用油水分离设备将反应生成的水除去；反应2～3小时后，停止加热，冷却到室温用饱和碳酸钠(Na₂CO₃)溶液洗涤，弃去水相，有机相再用去离子水洗涤，有机相中加入无水硫酸镁(Mg₂SO₄)干燥，过滤，得到无色透明的顺丁烯二酸二异辛酯。

顺丁烯二酸二异辛酯应是无色透明的，现有技术得到的顺丁烯二酸二异辛酯为淡黄色，表明其纯度不高，可能是混有副产物，或是结构中的CC双键被高温、氧化破坏造成。

上述减压的压力为4.33Kpa～6.33KPa。所述无水硫酸镁干燥的具体操作方法及用量与无水无机盐类干燥剂的常见使用方式相同。

本发明所述方法，不但注意杂质的引入及残留问题，而且注重随时的除杂，对除杂时机、方法进行筛选、优化。所述酯化反应中选用Na₂CO₃除掉余量单酯及对甲苯磺酸。单酯及对甲苯磺酸均呈酸性，为了除杂且不破坏所需成分，只能加弱碱使之成盐，从而使其留在水相中弃掉。所述弱碱的选择也是特定的，如选用碳酸氢钠，反应会产生大量气泡，使两相乳化严重，很难分液，造成严重收率损失。

本发明所述的磺化步骤，具体为：在氮气保护下，于反应容器中分别加入顺丁烯二酸二异辛酯、多库酯钠、亚硫酸氢钠(NaHSO₃)及去离子水，剧烈搅拌，125～135℃反应4～9小时；检测无顺丁烯二酸二异辛酯剩余后，保温，加入低级醇，搅拌溶解；待白色固体完全溶解后，趁热过滤(如，减压抽滤)，用上述低级醇洗涤不溶物，回收低级醇，得多库酯钠；其中，所述的顺丁烯二酸二异辛酯与亚硫酸氢钠的摩尔比例为1:(1.12～1.2)。

上述磺化步骤中反应物用量配比恰当，工艺合理，反应完全，从而显著提高了多库酯钠的产率(提高15％以上)，提升了产品的生产效率。

所述的低级醇包括甲醇、乙醇等。该环节所用的溶剂，可以是多库酯钠易于溶解，而亚硫酸氢钠难以溶解的任何有机溶剂，可以有多种选择。考虑到后续的活性炭加热吸附环节，为简化工艺，避免多次有机溶剂的回收的步骤，优选两环节选用一种溶剂，如甲醇或乙醇，该低级醇的用量，取决于产品的溶解度，只要能将产品完全溶解即可。优选不要让溶液浓度太高，如果溶液浓度接近饱和，黏度会比较大，不方便后续操作。

上述“保温”的温度选择主要取决于所选溶剂的沸点，如果高于沸点溶剂大量挥发对产品的溶解不利，温度较低时产品溶解耗时较长。因此，该温度优选低于溶剂沸点5～20℃的温度范围即可。

上述磺化步骤中亚硫酸氢钠的用量对反应速度有显著影响。用量增加会加快反应速度，但与此同时，会造成产物中亚硫酸氢钠的残留，增加除杂的困难及成本。因此，发明人考察了亚硫酸氢钠的用量，惊喜的发现，仅当顺丁烯二酸二异辛酯与亚硫酸氢钠的摩尔比例为1:(1.12～1.2)时，反应耗时在4～9小时内，除此之外，或反应时间或亚硫酸氢钠残留难以达到比较理想的水平。如，当所述比例为1：1.1时，反应耗时长达12小时，当所述比例超过1:1.2时，亚硫酸氢钠残留过多，除杂困难。

多库酯钠的用量同样可以影响磺化反应速度；考虑到生产效率及成本等问题，所述催化剂多库酯钠的优选用量为不小于10％。

所述磺化步骤中还包括加热条件下活性炭除杂的步骤，用于除掉上述微量的亚硫酸氢钠残留，具体为：在回收低级醇前，向滤液中加入1～3％的活性炭，60～80℃下加热搅拌2～3小时，趁热过滤(如，减压抽滤)，洗涤不溶物，减压浓缩，回收低级醇，即可得多库酯钠产品。

研究发现，活性炭吸附亚硫酸氢钠的效果与温度有关，60～80℃加热条件下，可明显提高吸附速度及效果，欲达到相同效果，室温下则需要24～48小时。

按上述制备方法得到的多库酯钠纯度可达99.7％以上。为了进一步提高多库酯钠的纯度，本发明所述方法还包括对多库酯钠进行简单的纯化步骤。该纯化步骤具体为：将得到的多库酯钠产品用正己烷溶解，加入1～3％活性碳，室温搅拌2～3小时，减压过滤，并用正己烷洗涤不溶物，减压浓缩，回收正己烷，得到的白色固体在50～85℃下干燥18～24小时，即可得到纯度在99.9％以上的白色蜡状多库酯钠纯品。

单纯的多库酯钠无法通过常规的制备胶囊剂的工艺制粒装胶囊，在与其他原料和辅料混合的过程中，无法制成符合装胶囊的颗粒物堆密度的颗粒，勉强与其他辅料混合分散后也无法实现工业化填充胶囊。本发明得到的胶囊保证了药用级别的高纯度的原料药，并且借助该胶囊独特的分级颗粒化的方法，将淀粉分次揉入蜡状的多库酯钠中形成能够过筛制粒的细小颗粒物，该颗粒物的特征是，众多淀粉颗粒包裹在多库酯钠颗粒外围形成可分散的颗粒物，降低了多库酯钠的粘滞性，实现了粘滞性高的蜡状物原料的制粒难题，以及解决了无法实现的工业化填充胶囊的缺憾。

本发明还提供了富马酸亚铁多库酯钠胶囊在治疗缺铁性贫血以及防治便秘方面的应用。

体内临床试验：

对临床确诊为缺铁性贫血患者300例进行随机分组试验和用药后症状持续性观察，发现本发明药物对缺铁性贫血引起的头晕、头痛、面色苍白、乏力、易倦、心悸、活动后气短、眼花及耳鸣等症状具有显著的疗效，对缺铁性贫血疗效为显效率83.6％，总有效率93.1％，有显著疗效。对比药为市售的缺铁性贫血药物，例如富马酸亚铁叶酸片，采用同样数量的试药人群，其总有效率为86.3％，相比市售富马酸亚铁叶酸片，本发明的产品有效率提高了5.8％。

在临床试验中，有实验数据证明，本发明的产品在防治便秘方面的治疗显效率达60％以上，对比药则完全没有治疗便秘的效果；当对比药人群同时服用便秘药时，其防治便秘方面的显效率在50％左右。

结果证明，本发明的富马酸亚铁多库酯钠胶囊的药效优于市售补血药，副作用明显小于市售对比药，且同时具有防治便秘的效果。

本发明提供的富马酸亚铁多库酯钠胶囊，对其不同批次的产品进行急性毒性试验、异常毒性试验和热源检查，均符合规定，安全性得到证明。

本发明的发明点有以下几个：

其一，本发明提供了一种富马酸亚铁多库酯钠胶囊，该胶囊采用特定量的辅料淀粉，制成具有治疗缺铁性贫血以及同时防治便秘的胶囊。

其二，本发明提供了一种富马酸亚铁多库酯钠胶囊的制法，采用特定量的特定辅料淀粉，进行分级与多库酯钠原料多次混合搅拌分散，用纯粹物理分散的方法，使之成为流动性好的，可以实现工业化制粒填充胶囊的胶囊剂原料药。实验证明，在本产品中，以多库酯钠重量为单位，加入总量0.8倍的淀粉的量，可以有效地达到分散多库酯钠颗粒物使之可以为胶囊剂制粒的效果；以及还采用特定量的高浓度乙醇进行制粒，控制水分，有效地防止了富马酸亚铁极易被氧化。

其三，本发明提供了一种合成多库酯钠的工艺方法，通过该工艺，得到了高纯度可以药用的医药原料。

具体实施方案

实施例1、一种富马酸亚铁多库酯钠胶囊(200000粒，规格为330mg/粒)

多库酯钠20.0kg、富马酸亚铁30.0kg，淀粉16.0kg，苯甲酸钠0.2kg，98％的乙醇6000ml。

该胶囊由以下方法制得：

将多库酯钠先与8.0kg的淀粉混合(多库酯钠：淀粉为1：0.4)，搅拌，将得到的多库酯钠与淀粉的混合物再次与6.0kg的淀粉混合(多库酯钠：淀粉为1：0.3)，过80目筛，得到多库酯钠与淀粉混合均匀后的细小颗粒物；将富马酸亚铁与余量淀粉混合均匀；将多库酯钠淀粉混合物与富马酸亚铁淀粉混合物混合，加入苯甲酸钠和98％的乙醇，在制粒机中混合制粒，45℃干燥，整粒，填充胶囊。

实施例2、一种富马酸亚铁多库酯钠胶囊(200000粒，规格为330mg/粒)

多库酯钠20.0kg、富马酸亚铁30.0kg，淀粉16.0kg，苯甲酸钠0.2kg，98％的乙醇6000ml。

该胶囊的制法：

将多库酯钠与淀粉分3次混合，搅拌，打散，每次加入的淀粉的量为多库酯钠的30％，3次混合后，将混合物过80目筛，得到多库酯钠与淀粉混合均匀后的细小颗粒物；将富马酸亚铁与余量淀粉混合均匀；将多库酯钠淀粉混合物与富马酸亚铁淀粉混合物混合，加入苯甲酸钠和98％的乙醇，在制粒机中混合制粒，干燥，整粒，填充胶囊。干燥温度是45℃。

实施例3、一种富马酸亚铁多库酯钠胶囊(200000粒，规格为330mg/粒)

多库酯钠20.0kg、富马酸亚铁30.0kg，淀粉15-17.0kg，苯甲酸钠0.2kg，98％的乙醇6000ml。

该胶囊的制法参照实施例1的方法。

实施例4、一种富马酸亚铁多库酯钠胶囊(200000粒，规格为330mg/粒)

多库酯钠20.0kg、富马酸亚铁30.0kg，淀粉16.0kg，苯甲酸钠0.2kg，98％的乙醇6000ml。

该胶囊由以下方法制得：将多库酯钠先与8.0kg的淀粉混合，搅拌，将得到的多库酯钠与淀粉的混合物再次与6.0kg的淀粉混合，过80目筛，得到多库酯钠与淀粉混合均匀后的细小颗粒物；将富马酸亚铁与余量淀粉混合均匀；将苯甲酸钠溶入98％的乙醇溶液中形成苯甲酸钠乙醇液，将多库酯钠淀粉混合物与富马酸亚铁淀粉混合物混合，加入苯甲酸钠乙醇液，在制粒机中混合制粒，45℃干燥，整粒，填充胶囊。

实施例5、多库酯钠的合成方法

手术实施例1-4中多库酯钠的合成方法，包括：

1).马来酸酐与异辛醇的酯化

于3L三口烧瓶中，在氮气保护下加入马来酸酐392g，异辛醇936g，对甲苯磺酸7.6g。首先在90℃下常压下搅拌反应10分钟，待反应体系中没有无马来酸酐固体时，升高温度至120℃加热回流，并在水泵减压(5.33KPa)的情况下用油水分离器将反应生成的水除去。反应3小时后，停止加热，冷却到室温用饱和Na₂CO₃溶液洗涤2次，弃去水相，有机相再用去离子水洗涤3次。有机相中加入无水Mg₂SO₄干燥、过滤，用油泵减压蒸馏(0.4KPa)，收集130℃的馏分，得到无色透明的顺丁烯二酸二异辛酯产品1118g，产率91.3％。

2).顺丁烯二酸二异辛酯与亚硫酸氢钠的磺化

在氮气保护下，于3L三口瓶中加入顺丁烯二酸二异辛酯800g，相转移催化剂多库酯钠80g，NaHSO₃281g，去离子水约640ml，剧烈搅拌，130℃反应4小时，瓶中有大量固体产生。GC检测无顺丁烯二酸二异辛酯剩余后，保温至60℃，加入甲醇2L，搅拌溶解。待白色固体完全溶解后，趁热减压抽滤，并用甲醇洗涤不溶物3次，得到澄清透明的无色溶液，向滤液中加入活性炭6g，80℃下加热搅拌2小时，趁热减压抽滤，并洗涤不溶物3次，减压浓缩，回收甲醇，即可得到白色的多库酯钠粗产品1087g，产率96.5％。

3).粗产物的精制

将得到的多库酯钠产品用2L正己烷溶解，加入活性碳6g，室温搅拌2小时，减压过滤，并用正己烷洗涤不溶物三次，减压浓缩，回收正己烷，得到多库酯钠白色固体。将产品85℃下真空干燥18小时，即可得到白色蜡状多库酯钠纯品，1086g，总产率88.1％，纯度99.98％。

实施例6、多库酯钠的合成方法

1)马来酸酐与异辛醇的酯化

于3L三口烧瓶中，在氮气保护下加入马来酸酐392g，异辛醇990g，对甲苯磺酸3.8g。首先在85℃下常压下搅拌反应15分钟，待反应体系中没有无马来酸酐固体时，升高温度至115℃加热回流，并在水泵减压(4.33KPa)的情况下用油水分离器将反应生成的水除去。反应2小时后，停止加热，冷却到室温用饱和Na₂CO₃溶液洗涤2次，弃去水相，有机相再用去离子水洗涤3次。有机相中加入无水Mg₂SO₄干燥、过滤，用油泵减压蒸馏(0.3KPa)，收集130℃的馏分，得到无色透明的顺丁烯二酸二异辛酯产品1198g，产率92.7％。

2)顺丁烯二酸二异辛酯与亚硫酸氢钠的磺化

在氮气保护下，于3L三口瓶中加入顺丁烯二酸二异辛酯800g，相转移催化剂多库酯钠40g，NaHSO₃274g，去离子水约640ml，剧烈搅拌，125℃反应12小时，瓶中有大量固体产生。GC检测无顺丁烯二酸二异辛酯剩余后，保温至60℃，加入乙醇1.6L，搅拌溶解。待白色固体完全溶解后，趁热减压抽滤，并用乙醇洗涤不溶物3次，得到澄清透明的无色溶液，向滤液中加入活性炭8g，60℃下加热搅拌3小时，趁热减压抽滤，洗涤不溶物3次，减压浓缩，回收乙醇，即可得到白色的多库酯钠产品1054g，产率97.1％，总产率：90％，纯度99.7％。

以上旨在进一步说明本发明，并不对本发明的范围加以限制。本领域技术人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进和变化。

Claims (2)

1.一种富马酸亚铁多库酯钠胶囊，其特征在于，原料为多库酯钠和富马酸亚铁，辅料为淀粉和苯甲酸钠；原料为多库酯钠1重量份，富马酸亚铁1.5重量份；辅料为淀粉0.85重量份，苯甲酸钠0.005-0.015重量份；

其中所述的多库酯钠由以下方法制备：该方法包括马来酸酐与异辛醇的酯化步骤，以及得到的双酯与亚硫酸氢钠在水溶液中的磺化步骤，所述的酯化及磺化步骤均在氮气保护下完成，其中的酯化步骤分为80～95℃的预酯化和115～125℃的减压反应两个阶段进行；所述的磺化步骤以多库酯钠为催化剂，该催化剂用量不小于双酯用量的5％；所述的预酯化为：于反应容器中，在氮气保护下加入马来酸酐，异辛醇及对甲苯磺酸，在85～95℃常压下搅拌反应；所述马来酸酐与异辛醇的摩尔比为1：1.8～1：1.9；

所述的磺化步骤为：在氮气保护下，于反应容器中分别加入顺丁烯二酸二异辛酯、多库酯钠、亚硫酸氢钠及去离子水，剧烈搅拌，125～135℃反应4～9小时，检测无顺丁烯二酸二异辛酯剩余后，保温，加入低级醇，搅拌溶解；待白色固体完全溶解后，趁热过滤，用上述低级醇洗涤不溶物，回收低级醇，得多库酯钠粗品；其中，所述的顺丁烯二酸二异辛酯与亚硫酸氢钠的摩尔比例为1:1.12～1:1.2；

所述胶囊由以下方法制备：将多库酯钠与淀粉1：0.4混合，搅拌，将得到的多库酯钠与淀粉的混合物再次与淀粉以1:0.3混合，过80目筛，得到多库酯钠与淀粉混合均匀后的细小颗粒物；将富马酸亚铁与余量淀粉混合均匀；将多库酯钠淀粉混合物与富马酸亚铁淀粉混合物混合，加入苯甲酸钠和98％的乙醇，在制粒机中混合制粒，干燥，整粒，填充胶囊；以富马酸亚铁为1g计，乙醇的量不超过0.2ml。

2.如权利要求1所述的富马酸亚铁多库酯钠胶囊在制备治疗缺铁性贫血以及防止便秘药物中的应用。