CN104857531A - 用于x射线/计算机断层照相术的纳米颗粒成像剂及其制造方法 - Google Patents
用于x射线/计算机断层照相术的纳米颗粒成像剂及其制造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104857531A CN104857531A CN201510208787.5A CN201510208787A CN104857531A CN 104857531 A CN104857531 A CN 104857531A CN 201510208787 A CN201510208787 A CN 201510208787A CN 104857531 A CN104857531 A CN 104857531A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- core
- preparation
- ray
- shell
- nanoshell
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
- A61K49/0409—Physical forms of mixtures of two different X-ray contrast-enhancing agents, containing at least one X-ray contrast-enhancing agent which is not a halogenated organic compound
- A61K49/0414—Particles, beads, capsules or spheres
- A61K49/0423—Nanoparticles, nanobeads, nanospheres, nanocapsules, i.e. having a size or diameter smaller than 1 micrometer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y30/00—Nanotechnology for materials or surface science, e.g. nanocomposites
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C01—INORGANIC CHEMISTRY
- C01G—COMPOUNDS CONTAINING METALS NOT COVERED BY SUBCLASSES C01D OR C01F
- C01G27/00—Compounds of hafnium
- C01G27/02—Oxides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C01—INORGANIC CHEMISTRY
- C01G—COMPOUNDS CONTAINING METALS NOT COVERED BY SUBCLASSES C01D OR C01F
- C01G35/00—Compounds of tantalum
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09C—TREATMENT OF INORGANIC MATERIALS, OTHER THAN FIBROUS FILLERS, TO ENHANCE THEIR PIGMENTING OR FILLING PROPERTIES ; PREPARATION OF CARBON BLACK ; PREPARATION OF INORGANIC MATERIALS WHICH ARE NO SINGLE CHEMICAL COMPOUNDS AND WHICH ARE MAINLY USED AS PIGMENTS OR FILLERS
- C09C3/00—Treatment in general of inorganic materials, other than fibrous fillers, to enhance their pigmenting or filling properties
- C09C3/12—Treatment with organosilicon compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C01—INORGANIC CHEMISTRY
- C01P—INDEXING SCHEME RELATING TO STRUCTURAL AND PHYSICAL ASPECTS OF SOLID INORGANIC COMPOUNDS
- C01P2004/00—Particle morphology
- C01P2004/01—Particle morphology depicted by an image
- C01P2004/04—Particle morphology depicted by an image obtained by TEM, STEM, STM or AFM
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C01—INORGANIC CHEMISTRY
- C01P—INDEXING SCHEME RELATING TO STRUCTURAL AND PHYSICAL ASPECTS OF SOLID INORGANIC COMPOUNDS
- C01P2004/00—Particle morphology
- C01P2004/60—Particles characterised by their size
- C01P2004/64—Nanometer sized, i.e. from 1-100 nanometer
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
- Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
- Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]
- Y10T428/2991—Coated
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
- Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
- Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]
- Y10T428/2991—Coated
- Y10T428/2993—Silicic or refractory material containing [e.g., tungsten oxide, glass, cement, etc.]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Composite Materials (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Condensed Matter Physics & Semiconductors (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Apparatus For Radiation Diagnosis (AREA)
Abstract
总体而言,本发明涉及芯/壳纳米颗粒,其中该芯/壳纳米颗粒包括纳米颗粒芯和被布置在该纳米颗粒芯周围的纳米壳,以使在聚集体中,它们形成一种芯/壳纳米颗粒,该纳米颗粒对于在X射线/计算机断层照相术(CT)中用作成像剂是可操作的。典型地,该基于芯/壳纳米颗粒的X射线CT成像剂还包括用于使成像剂靶向患病部位的靶向物质。
Description
本申请是以下申请的分案申请:申请日:2008年1月25日;申请号:200880003155.3 (PCT/US2008/052007);发明名称:“用于X射线/计算机断层照相术的纳米颗粒成像剂及其制造方法”。
技术领域
本发明一般地涉及用于X射线/计算机断层照相术的成像剂,并且更特别是涉及纳米颗粒成像剂及其制造方法。
背景技术
尽管有与静脉内注射碘相关的风险因素和副作用,碘化苯甲酸衍生物还是继续用作标准X射线/计算机断层照相术(CT)的成像剂。另外,这样的标准CT成像剂通常是低分子量的,并且已知可将它们迅速地从人体中清除,使得难于将这些成像剂靶向疾病部位(Shi-Bao Yu and Alan D. Watson, Chem. Rev. 1999, 99, 2353-2377)。
该文献描述了包含用于CT成像的钆(Gd)或碘(I)的实验纳米颗粒系统。然而,在这样的系统中,只有比较少量的重原子可被传送到靶组织/其附近。该方法包括脂质体方法,其中碘化分子被包裹在脂质体中(Leike等人, Invest. Radiol. 2001, 36(6),
303-308),以及树状方法,其中碘原子被轭合到G-4 Starburst®聚酰胺基-酰胺(PAMAM) 树枝状聚合物(Yordanov等人, Nano Letters 2002, 2(6), 595-599)。两种方法都至多传送几百个重金属(即钆)原子。
用来传送很多重金属原子的努力包括采用钆重金属的纳米颗粒,参见PCT国际公布号WO03/075961
A2和WO 2005/051435 A2。虽然元素(零价的)金属物质的纳米颗粒具有最高的密度(重金属原子序数/体积),但是它们因以下问题而受损:例如稳健合成(robust synthesis)和由于氧化而致的不稳定性。惰性金属例如金的纳米颗粒(例如WO03/075961 A2中所述)可克服这些问题,但不是非常成本有效的。
WO
07/055995 A2(Bonitatebus等人)描述了一种芯/壳纳米颗粒,其中纳米颗粒芯和纳米颗粒壳中的至少一种包括活性造影剂材料。
由于上述原因,继续需要一种用于CT的新成像剂,特别是其达到如此程度的成像剂,该成像剂可在以下一个或多个方面提供改进的性能和好处:稳健合成、成本降低、图像对比度增强、血液半衰期增大、毒性减小、辐射剂量减少和靶向能力。
发明概述
本发明一般地指向芯/壳纳米颗粒,其中该芯/壳纳米颗粒包括纳米颗粒芯和被布置在纳米颗粒芯周围的纳米壳,以使在聚集体中,它们形成一种芯/壳纳米颗粒,该纳米颗粒对于在X射线成像,特别是在计算机层析(CT)成像中用作成像剂是可操作的。
本发明指向一种含有活性纳米颗粒芯的成像剂,该活性纳米颗粒芯包括处于非零价状态的钽(Ta)和钝化纳米壳,该纳米壳被布置在纳米颗粒芯周围以使在聚集体中,它们形成一种芯/壳纳米颗粒,该纳米颗粒对于在CT成像中用作成像剂是可操作的。
在某些实施方式中,X射线/计算机层析(CT)成像成像溶液包括根据在此所述任何实施方式的成像剂的系综,其中该系综的平均直径不大于约10nm,优选不大于约3nm。
在某些实施方式中,本发明指向制备任何上述成像剂的方法。在某些或其它实施方式中,本发明指向在CT中使用该成像剂的方法。
在某些实施方式中,本发明指向一种制备X射线/计算机层析成像剂的方法,该方法包括以下步骤:提供含有钽的第一前体材料;由第一前体材料形成活性芯,该芯包括处于非零价状态的钽;提供第二前体材料;以及由第二前体材料形成钝化壳,其中该钝化壳被布置在芯周围,以使该芯和壳形成芯/壳纳米颗粒。
本发明采用一种纳米颗粒方法来传送相对大量的分子形式的高密度、高衰竭钽原子以改进CT对比度的增强。在某些实施方式中,本发明提供通过CT成像剂靶向特定疾病部位的方法。在某些实施方式中,本发明提供巨噬细胞对CT成像剂的摄取。在某些实施方式中,本发明为CT成像剂提供了延长的血液半衰期。
以上已经相当广泛地概要描述了本发明特征以便更好地理解接下来的本发明详细说明。本发明的其它特征和优点将在下文中被描述,其形成了本发明权利要求的主题。
附图的简要说明
为了更完整地理解本发明及其优点,现结合附图论及以下说明,其中:
图1一般地描绘了芯/壳纳米颗粒的横截面图以举例说明各组分之间的关系;
图2描绘了根据本发明的包含活性芯和钝化壳的芯/壳纳米颗粒的横截面图;
图3以流程图形式举例说明了根据本发明的一些实施方式,使用芯/壳纳米颗粒作为成像剂用于计算机断层照相术的方法;
图4是根据本发明的一些实施方式的包括氧化钽芯和聚乙二醇(PEG)聚合物壳的活性芯/钝化壳纳米颗粒的系综的直径分布图;
图5是根据本发明一些实施方式的具有氧化钽和PEG聚合物壳的活性芯/钝化壳纳米颗粒的TEM图像;
图6是根据本发明一些实施方式的包括氧化钽芯和柠檬酸配体壳的活性芯/钝化壳纳米颗粒的系综的直径分布图;
图7是根据本发明的一些实施方式的包括氧化钽芯和柠檬酸配体壳的活性芯/钝化壳纳米颗粒的TEM图像;
图8是根据本发明的一些实施方式,对于具有氧化钽芯和PEG聚合物壳的活性芯/钝化壳纳米颗粒和对于具有氧化钽芯和柠檬酸配体壳的活性芯/钝化壳纳米颗粒的活细胞百分率对钽的摩尔量的关系图;
图9是在根据本发明的一些实施方式的用来探测溶液中C3a的C3a标准曲线图;
图10是根据本发明的一些实施方式,对于具有氧化钽芯和以下每一种壳(葡萄糖壳、EDTA壳和PEG壳)的活性芯/钝化壳纳米颗粒以及对于各种对照的C3a柱形图;
图11是根据本发明一些实施方式,用具有氧化钽芯和PEG壳的活性芯/钝化壳纳米颗粒注射的大鼠的计算机断层照相术图像;
图12是根据本发明一些实施方式,用具有氧化钽芯和PEG壳的活性芯/钝化壳纳米颗粒注射的大鼠在不同时间的一系列计算机断层照相术图像;
本发明的详细说明
本发明一般地涉及芯/壳纳米颗粒,其中该芯/壳纳米颗粒包括纳米颗粒芯和被布置在纳米颗粒芯周围的纳米壳,以使在聚集体中,它们形成一种芯/壳纳米颗粒,该纳米颗粒对于特别是在CT中用作X射线成像剂是可操作的。
一般来说,参照附图,将会理解那些举例说明是用于描述本发明的特定实施方式,而不是旨在将本发明限制于此。
虽然对于本领域技术人员来说,这里使用的大部分术语将是可理解的,然而仍然提出以下定义来帮助理解本发明。但是不言而喻的是,在没有明确规定时,术语应该被解释为采纳了本领域技术人员目前公认的含义。
“计算机断层照相术”,简称为“CT”,如这里所定义并且也被称为计算机轴向断层照相术或计算机辅助的断层照相术(CAT)和断层X射线照相,是一种使用断层照相术的医学成像方法,其中采用数字加工来由绕单一旋转轴获得的大量系列二维X射线图像来产生客体(或主体)内部结构的三维图像。虽然在此的讨论集中在计算机断层照相术,但是本领域技术人员将领会到该讨论可一般地应用到所有类型的X射线成像。
“成像剂”,如这里所定义并且也被称为造影剂,是一种这样的试剂,其含有能够使入射的X射线辐射显著减弱,导致透射通过所研究体积的辐射减少的材料。经过CT图像重建和典型的后处理之后,该增大的X射线减弱被解释为是所研究的体积的密度增大,其造成图像中含有造影剂的体积相对于背景组织的对比度增加。由于在此的讨论一般对于所有类型的X射线成像都是适用的,所以本发明的成像剂在此一般被称为“X射线/计算机断层照相术成像剂”。该术语可以与“计算机断层照相术(CT)造影剂”互换使用。
关于芯/壳纳米颗粒的芯和壳组分,术语“活性”和“钝化”是指该组分在CT成像中产生对比度增强的能力。常规CT扫描仪采用约10 keV-约140 keV的广谱X射线能量来进行扫描。本领域技术人员将会认识到每单位长度通过特定材料的X射线衰减量被表示为线性衰减系数。典型的在CT成像中的X-射线能谱下,材料衰竭受控于光电吸收效应和康普顿散射效应。此外,众所周知,线性衰减系数是入射X射线能量、该材料的密度(与摩尔浓度有关)和该材料的原子序数(Z)的函数。对于分子化合物或不同原子的混合物,可计算出作为构成元素的原子序数的函数的'有效原子序数' Zeff 。已知化学式的化合物的有效原子序数可由以下关系确定:
(Eq. 1)
其中Zk 是单元素的原子序数,P是单元素的总数,而是单元素相对于分子的总分子量的重量分数(与摩尔浓度有关)。对于CT成像的入射X-射线能量的最佳选择是待成像物体尺寸的函数,并且预期不偏离标称值太多。也众所周知,造影剂材料的线性衰减系数随该材料密度线性变化,即如果该材料的密度增大或如果造影剂材料的摩尔浓度增大,则线性衰减系数可能增大。然而,将造影剂材料注射到患者中的实践方面以及相关毒性作用限制了能够达到的摩尔浓度。因此,合理的是将可能的造影剂材料根据其有效原子序数来分开。根据对于采用摩尔浓度约为50 mM的典型CT能谱的典型材料的CT对比度增强的模拟,估计有效原子序数大于或等于34的材料将产生约为30洪斯费尔德单位(HU)的适当对比度增强。因此,我们已经将可能的CT造影剂材料定义为钝化的,其有效原子序数小于34(即Zeff< 34);或活性的,其有效原子序数大于或等于34(即Zeff≥ 34)。参见例如医学成像手册(Handbook
of Medical Imaging)第一卷,第一章,Physics and
Psychophysics, Eds. J. Beutel, H.L. Kundel, R.L. Van Metter, SPIE Press, 2000).
在此定义的“纳米颗粒”是平均直径约为1 nm-500 nm的颗粒,并且可用于指纳米颗粒芯和芯/壳纳米颗粒聚集体。该纳米颗粒可以是球形的或不规则形状的,特别是在该尺寸范围的较小的一端,它们是不同于分子络合物的。在此定义的“纳米壳”是芯/壳纳米颗粒的壳区域。该纳米壳以可以与下面的纳米颗粒芯的拓扑结构一致或不一致的方式被布置在纳米颗粒芯周围。
如上所述,并且参考图1,在一些实施方式中,本发明指向包括a)纳米颗粒芯101;和 (b) 纳米壳 102的成像剂,该纳米壳被布置在纳米颗粒芯周围,以使在聚集体中,它们形成芯/壳纳米颗粒100,该纳米颗粒对于在计算机断析(通常是X射线)成像中用作成像剂是可操作的。虽然图1描绘了完美球形的芯/壳纳米颗粒的横截面,但是,该芯/壳纳米颗粒也可以是不规则形状的。
在一些实施方式中,上述成像剂还包括至少一种靶向剂。该靶向剂可用于使成像剂靶向受治疗者身体的特定患病部位。典型地,靶向剂是抗体(例如IgG)或其它肽,但也可以是核酸(例如DNA、RNA)或其它合适的化学物质。一般地,靶向剂被连附到纳米颗粒芯和被布置在纳米颗粒芯周围的纳米壳中的一个或两个上。典型地,该连附包括键合,例如(但不限于)肽键、二硫键、异硫脲键、异脲键、磺酰胺键、胺键、氨基甲酸酯键、脒键、氨基磷酸酯键、硫醚键、芳胺键、芳基硫醚键、醚键、腙键、三氮唑键、肟键及其组合。参见例如Bioconjugate Techniques的第二章,G. T. Hermanson, Academic
Press, 1996。
在某些实施方式中,通过控制芯/壳纳米颗粒表面电荷和/或诱导巨噬细胞吸收的官能团(例如聚硫酸乙烯酯)的提供,将上述CT成像剂优化用于巨噬细胞的吸收。
对于用作CT成像剂/造影剂的在此所述的芯/壳纳米颗粒,纳米颗粒芯的平均直径典型地为约1 nm-100 nm,更典型地为约2 nm-80 nm,最典型地为约2 nm-20 nm。被布置在纳米颗粒芯周围的纳米壳的平均厚度通常为约0.5
nm-100 nm。因此,该成像剂的纳米颗粒芯与纳米壳聚集体的平均直径典型地为约2 nm-500 nm,更典型地为约2 nm-100 nm,最典型地为约3 nm-20 nm。
应当明白,可被哺乳动物肾(通常是人肾)排泄的纳米颗粒芯与纳米壳聚集体是理想的。因此,成像剂的纳米颗粒芯与纳米壳聚集体的平均直径可以是约1-20 nm,更典型地为约2 nm-12 nm,最典型地为约3 nm-8 nm。
在某些实施方式中,X射线/计算机断层照相术成像溶液包括根据在此所述任意实施方式的成像剂的系综,其中系综的平均直径不大于约10nm, 更通常为不大于约7 nm,更通常为不大于约6 nm ,最通常为不大于约3 nm。
活性芯/钝化壳纳米颗粒
参考图2,本发明指向一种成像剂200,其包括活性纳米颗粒芯201和钝化纳米壳202,该纳米壳被布置在纳米颗粒芯周围,以使在聚集体中它们形成芯/壳纳米颗粒200,该纳米颗粒对于在CT成像中用作成像剂是可操作的。
构成上述纳米颗粒芯201的材料是受限制的,原因在于它包括用于CT中对比度增强的活性材料(Zeff≥ 34),其中该活性材料包括处于非零价状态的钽。纳米颗粒芯典型地包括以下材料,例如(但不限于)氧化钽。通过举例而不是限制,对于Ta2O5,有效原子序数Zeff为约69。
对构成纳米壳202的材料没有特别的限制,但一般不包括活性CT造影剂材料(Zeff < 34)并且一般必须是能够布置在纳米颗粒芯周围的。合适的这类材料包括(但不限于)配体、低聚物、聚合物、簇状物、碳水化合物物种、官能化的硅石及其组合。例如,合适的壳材料包括(但不限于)聚乙二醇、聚乙烯亚胺、聚甲基丙烯酸酯、聚硫酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮、柠檬酸盐、苹果酸盐、乙醇酸盐、硅烷及其组合。
根据某些实施方式,制造纳米壳的材料是水溶性的。二选一地或两者结合,根据某些实施方式,制造纳米壳的材料是生物相容性的。
优选该纳米壳包括二乙基磷酰乙基三乙氧基硅烷(PHS)或2-[甲氧基(聚亚乙氧基)丙基]三甲氧基硅烷(PEG硅烷550)。
制造方法
在某些实施方式中,本发明指向制造CT应用中的任意或全部上述类型的成像剂的方法。
该方法包括以下步骤:(a) 提供含有钽的第一前体材料;(b)由第一前体材料形成活性芯,该活性芯包括处于非零价状态的钽;(c)提供第二前体材料;以及(d)由第二前体材料形成钝化壳,其中该钝化壳被布置在芯周围以使该芯和壳形成芯/壳纳米颗粒。在某些实施方式中,该钝化壳包括衍生自第二前体材料的水溶性材料。二选一地或两者结合,在某些实施方式中,该方法还包括控制纳米颗粒的平均直径。
应当明白,这些步骤的顺序和/或组合可以变化。因此,根据某些实施方式,步骤(a)、(b)、(c)和(d)顺序进行以便由活性芯和第二前体形成纳米颗粒。通过举例而不是限制,在某些实施方式中,第一前体包括处于非零价状态的钽,其中该芯包括处于同样的非零价状态的钽的氧化物,并且其中步骤(b)包括使第一前体材料水解。根据某些实施方式,第一前体是盐,例如醇盐或卤化钽,并且该水解在将第一前体、酸、水、或水类似物例如氧化氘在醇溶剂中混合后进行。水、或水类似物引发水解。可以选择酸与钽的摩尔比以便控制纳米颗粒芯的尺寸。根据某些实施方式,当该芯含有氧化钽时,含硅材料通过Si-O键连附到该芯。根据某些实施方式,硅氧烷包括(但不限于)可聚合的基团。通过酸诱导的缩聚反应可进行聚合。另一方面,根据某些实施方式,聚合物可以被物理吸附在芯上。根据上述任何一种实施方式,该聚合物可以是水溶性的和生物相容性的。合适的聚合物包括(但不限于)聚乙二醇(PEG)、聚乙烯亚胺(PEI)、聚甲基丙烯酸酯、聚硫酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮及其组合。
可替代地,根据某些实施方式,步骤(a)和(c)一起发生,使得步骤(b)和(d) 一起发生,从而由第一和第二前体直接形成纳米颗粒。通过举例而非限制,根据某些实施方式,第一前体包括处于零价状态的钽,其中该芯包括氧化钽,并且其中步骤(b)和(d)共同包括将第一和第二前体加入碱性水溶液中。根据某些实施方式,该碱性溶液的pH至少为约9。在相同的步骤中直接形成芯和壳(例如通过步骤(a)和(c)的组合)是一个意外的发现。此外,我们意外地发现了交换反应,这对于金属纳米颗粒是众所周知的,例如涉及在金纳米颗粒上柠檬酸盐壳形成的那些交换反应,可以被用于利用例如本发明的直接制备,来制造布置在非金属芯周围的基于配体的壳。当该壳包括配体时,第一前体可包括配体试剂。例如,当配体是羧酸阴离子例如柠檬酸根时,配体试剂是相关的羧酸。合适的供选择配体试剂包括(但不限于)糖、醇、多聚醛及其组合。葡萄糖是允许制备非常小的纳米颗粒的例子。其它合适的试剂包括(但不限于)乙醇酸和苹果酸。根据某些实施方式,纳米颗粒的直径是通过选择配体的身份和/或量来控制的。
与上述任何实施方式相结合,在某些实施方式中,制备X射线/计算机断层照相术制剂(例如包含多种成像剂)的方法包括形成芯/壳纳米颗粒的系综,其中系综的平均直径不大于约10nm,
更典型地为不大于约7 nm,最典型地为不大于约6 nm ,在某些实施方式中,平均直径不大于约3 nm。根据某些实施方式,应当明白,对平均直径进行选择,以使在系综中纳米颗粒实质上可被哺乳动物肾例如人肾以颗粒形式清除。
利用适用于控制溶液中纳米颗粒尺寸分布的任何技术可控制系综的平均直径。因此,在某些实施方式中,形成上述系综包括分馏步骤,其中让在溶液中的原始系综通过一种工艺,该工艺将原始系综分成具有不同颗粒尺寸的至少两个群。本领域已知几种合适的分馏技术,包括例如各种过滤方法。常规过滤,其中让含颗粒的流体在所施加压力(例如由离心力或其它手段产生)下被迫直接朝向滤膜,是一种普通技术。另一种适当技术是切向流式过滤,其中在所施加压力下将所述流体沿该膜表面切向泵送,该压力用于迫使部分流体通过该膜。在该技术中,不象在常规过滤中那样,留下的较大颗粒被切向流冲走,而不是聚积在该膜表面上。该冲扫效果通常有益于达到极细颗粒系综的基于尺寸的有效分离。另一种适当技术的例子是渗滤,一种切向流式过滤工艺,其中当除去滤液时将缓冲剂添加到生产用水蒸气中。本领域技术人员对于这些工艺以及如何利用它们来得到理想的纳米颗粒系综的尺寸分布是熟悉的。在某些实施方式中,将原始纳米颗粒系综分馏以提供平均直径与以上给出的任何范围一致的纳米颗粒的产物系综。
在某些实施方式中,将X射线/计算机断层照相术制剂纯化以除去可能干扰或以其它方式降低制剂性能的不想要物质。技术例如透析适用于这个目的。此外,技术例如渗滤已经显示可在一个加工步骤中有效地纯化和分馏纳米颗粒溶液。参见例如Sweeney
等人, J. Am. Chem. Soc. 2006, vol.128, pp
3190-3197。
使用方法
在某些实施方式中,本发明指向任何一种或全部上述类型成像剂在CT应用中的使用方法。参考图3,该方法典型地包括以下步骤(步骤301):提供一定数量的含有活性计算机断层照相术造影剂材料的芯/壳纳米颗粒,该芯/壳纳米颗粒各自包括纳米颗粒芯和被布置在该纳米颗粒芯周围的纳米壳;(步骤302)将该芯/壳纳米颗粒给药到哺乳动物主体;以及(步骤303)根据计算机断层照相术,用X射线照射该主体,使得该芯/壳纳米颗粒用作成像剂。在许多这样的实施方式中,该芯/壳纳米颗粒还包括靶向剂以使其作为成像剂能够靶向主体身体的特定患病区域。在某些实施方式中,上述芯/壳纳米颗粒,就继续存在于血液中的程度而言,是血池剂。
在某些采用上述成像剂的上述方法中,该芯/壳纳米颗粒提供了一种CT信号,其通常为至少约5洪斯费尔德单位到至多约5000洪斯费尔德单位,更特别是至少为约100洪斯费尔德单位到至多约5000洪斯费尔德单位。
包括了以下实施例来示范本发明的特定实施方式。本领域技术人员应该理解以下实施例中所公开的方法仅代表本发明的示范性实施方式。然而,在本发明的公开下,本领域技术人员应该理解到对所述特定实施方式可进行很多变化并且在不背离本发明精神和范围的情况下仍然可获得相同或相似的结果。
实施例1
该实施例用于举例说明可如何制得根据本发明某些实施方式的CT成像剂。在这个特定的实施例中,聚合物钝化壳被连接到氧化钽活性芯。此外,在这个特定实施例中,壳是在芯形成之后在该芯周围形成的。
该实施例举例说明了用于X射线成像的Ta2O5纳米颗粒的制备。将34 ml正丙醇、0.44 ml异丁酸和 0.5 ml氧化氘在氮气气氛下以指定程序混合并在室温下搅拌30分钟。滴加乙醇钽(1.87 g),虽然迅速,但是在氮气气氛下搅拌持续了18小时。乙醇钽含有Ta(V),即处于+5价状态的非零价状态的钽。将2-[甲氧基(聚乙氧基)丙基]三甲氧基硅烷(PEG硅烷550,4.832 g)以40 ml于正丙醇中的溶液形式加入搅拌的混合物中, 并且使反应在空气中回流1小时。一旦冷却到室温,就加入HCl (125
μl, 0.1 M)并且使反应进行整夜搅拌。加入去离子水(40
ml),搅拌该混合物,然后除去全部挥发物以得到澄清的无色-略黄的凝胶状产物。为了提纯纳米颗粒以用于静脉内注射,将该产物溶解于去离子水中并且通过100
nm膜过滤。在水中透析12小时(3500-8000
MWCO透析袋),紧接着通过100 nm过滤并随后通过冻干法除去水,得到白色沉淀物,钽约为22 %
wt/wt。利用生理盐水(0.9 % NaCl)制得了钽浓度为1.8 M 的溶液。
图4显示了根据该实施例制得的纳米颗粒系综的直径分布,根据通过常规DLS测得的,证明该系综的平均直径为7 nm.。图5显示了根据该实施例制得的纳米颗粒的TEM图像。
实施例2
该实施例用于举例说明如何可以制得本发明某些实施方式的CT成像剂。在这个特定实施例中,聚合物钝化壳被连接到氧化钽活性芯。此外,在这个特定实施例中,壳是在芯形成之后在该芯周围形成的。
该实施例举例说明了用于X射线成像的Ta2O5纳米颗粒的制备。将34 ml正丙醇、0.44 ml异丁酸和 0.5 ml氧化氘在氮气气氛下以指定程序混合并在室温下搅拌30分钟。滴加乙醇钽(1.87 g),虽然迅速,但是在氮气气氛下搅拌持续了18小时。乙醇钽含有Ta(V),即处于+5价状态的非零价状态的钽。接下来,将二乙基磷酰乙基三乙氧基硅烷(PHS, 3 g)以40 ml在正丙醇中的溶液形式加入搅拌过的混合物中, 并且使反应在空气中回流1.5小时。一旦冷却到室温,就加入氢氧化铵(250 μl, 0.1 M)并且使反应进行整夜搅拌。然后在搅拌下将去离子水(40
ml) 加入反应中,并然后加入盐酸(10 ml, 1.2 M),以及使该反应在50oC下持续两天。在冷却下,用氢氧化铵将该反应中和到pH ~
7-8,并且通过100 nm膜过滤。除去全部挥发物以得到产物。将纳米颗粒提纯以用于静脉内注射,将该产物溶解于去离子水(pH
7.5-8)中,通过100 nm膜过滤,在水中透析12小时(3500-8000 MWCO透析袋),以及将其冻干得到纯白的沉淀物,钽约为30
% wt/wt。IR (石蜡糊, NaCl板, cm-1):
1454 (极强), 1413 (弱),
1376 (强), 1296 (弱),
1274 (弱k), 1218 (强),
1170 (中等), 1029 (强),
964 (极强), 782 (中等)。NMR (D2O, ppm): 31P,
37.4 (宽峰); 1H (增宽的共振), 4.16, 1.88, 1.37, 0.85。
实施例3
该实施例用于举例说明如何可以制得本发明某些实施方式的CT成像剂。在这个特定实施例中,将柠檬酸配体钝化壳连接到氧化钽活性芯。此外,在这个特定的实施例中,壳是与芯一起共同形成的。
该实施例描述了由钽粉(325目, Aldrich)直接制备Ta2O5纳米颗粒,钽粉含有Ta(0),即钽处于零价状态。通过将20ml的30% 过氧化氢和5ml的氢氧化铵溶液(28-30% NH3于水中)混合而制备一种溶液。将这些于二颈烧瓶中在氮气下混合并且用冰浴冷却。随后,加入钽粉(5mmol,0.907g)并且将该混合物搅拌2h(小规模可采用磁力搅拌,但对于大规模则机械搅拌器更合适)。然后加入柠檬酸(15mmol, 3.152g)并将冷凝器安装到烧瓶上。将浆料加热到80oC持续18h,然后使该反应冷却并将残留的钽粉通过介质级玻璃料滤出,通过旋转蒸发将水除去来浓缩滤出液。然后将残留的有色溶液于缓冲到pH值为7.2下的水溶液中采用3.5K截止值透析,对所得溶液进行纳米颗粒分析,如果需要,可通过冻干法分离该纳米颗粒。
图6显示了根据通过常规DLS测得的根据该实施例制得的纳米颗粒系综的直径分布,证明该系综的平均直径为7 nm。图7显示了根据该实施例制得的纳米颗粒的TEM图像。
实施例4
该实施例用于举例说明可如何使用本发明某些实施方式的CT成像剂。在这个特定实施例中,活性芯/钝化壳纳米颗粒的细胞存活率研究证明在所研究的整段时间期间没有明显的细胞存活率降低。
将THP1单核细胞(ATCC TIB-71)在RPMI 1640 +10% FBS介质中稀释到最终密度为1 x
106 细胞/ 毫升并将500uL细胞等分到24孔培养板的各孔中。用吸量管将无菌过滤的氧化钽纳米颗粒(100mM Ta)吸入孔中,对于对照孔,将50 uL 无菌0.9% 生理盐水(阴性对照)或 80 uL 30%过氧化氢(阳性对照)添加到细胞中,在添加之后将该培养板温和地涡漩并且在标准条件(37 oC,5% 二氧化碳,湿度 100%)下培养细胞。
在培养之后,用吸量管将细胞吸入离心管中并在20℃和300 x
g下离心5分钟,轻轻地将介质吸出。用500 uL的1X PBS清洗细胞,在20℃和300 x g下温和地涡漩并离心分离5分钟,清洗细胞并将缓冲剂轻轻地吸出。根据厂商协议(膜连蛋白 V
FLUOS kit, Roche)制备膜连蛋白 V FLUOS 分析缓冲液(含培养缓冲剂、膜连蛋白 V- 荧光素 和碘化丙啶)并向各管中加入100uL。将含有细胞的管逐渐温和地涡漩并且在室温下培养细胞15分钟。在流式细胞分析之前将另外的300uL培养缓冲液加入各管中。
测得了以下:仅对于膜连蛋白 V-荧光素是阳性的细胞数(凋亡细胞)、对于膜连蛋白 V-荧光素和碘化丙啶是阳性的细胞数(坏死细胞)或对两者是阴性的细胞数(存活细胞)。
参见图8,全部至多达到0.1 mM Ta的氧化钽制剂都显示凋亡或坏死细胞可忽略不计,表明与纳米颗粒接触3小时后无细胞存活率降低。
实施例5
该实施例用于举例说明可如何使用本发明某些实施方式的CT成像剂。在这个特定实施例中,对活性芯/钝化壳纳米颗粒的补体激活研究证明与未处理或生理盐水处理过的血清相比,C3a没有明显增加。
从商业性卖主可购得人血浆和血清(生物再生)。为了分离血清,汲取全血进入血清管并允许其在室温下凝结30-45分钟。将该样品在2000 x g离心10分钟,以及使血清在–70 oC下立即冻结。将样品连夜装运在干冰上并且储藏在–70 oC下。
在水浴中将血清在37 oC解冻几分钟,将250 uL血清加入24孔培养板的各单孔中。将无菌试验样品(Ta试剂、生理盐水和眼镜蛇蛇毒因子)加入血清中至最终体积为300uL。将24孔培养板转移到培养器(37 oC),在不定期搅拌下持续30分钟。
参见图9,遵循厂商协议(C3a 检验,Quidel ),制备贮备液和稀释剂,得到C3a标准曲线和高/低C3a样品。
为了在培养30分钟之后停止C3a生产,将37.5mM柠檬酸钠加入各孔,以及将0.5uL血清转移到Eppendorf离心管中的1.5mL试剂盒样品缓冲液中。将该管轻轻地颠倒3次以使血清和样品缓冲液混合,然后将100uL稀释的血清加入C3a测试条的各单孔中并在室温下培养60分钟。将该孔用洗涤缓冲液清洗3次(200 uL洗涤缓冲液/每次清洗,洗涤缓冲液于孔中持续1分钟/每次清洗)。加入100uL的C3a轭合溶液并将所得组合在室温下培养60分钟。重复该清洗方案(三次清洗,200 uL洗涤缓冲液/每次清洗,洗涤缓冲液于孔中1分钟/每次清洗),然后将100 uL 培养基加入各孔中。培养15分钟后,加入100 uL终止液并在96孔紫外线分析仪上测量在450nm处的吸光率。由C3a标准曲线计算C3a水平。
图10显示了由分析所得的数据。特别是,图10显示了由在血清中培养具有以下各壳:PEG、EDTA、柠檬酸盐和葡萄糖的氧化钽芯所得的运行数据。虽然某些化合物(Ta EDTA)降低了C3a水平,但是都没有显示出与未处理血清或生理盐水处理血清相比,C3a增加了。添加至多100 mM Ta,可观察到C3a水平无显著增加。经由ICP-MS的元素分析被用于测定全部Ta含量。
实施例6
该实施例用于进一步举例说明根据本发明某些实施方式可如何使用基于芯/壳纳米颗粒的CT成像剂来增强对比度。
全部成像研究在EXplore Locus 微型CT成像系统上进行,采用以下参数:80 kV,采集时间4 分钟。
通过腹膜内注射克他命/安定使体重约为160g的雌性黑色刺豚鼠麻醉。将静脉注射导管(24规格)置于尾静脉中并且用200uL无菌生理盐水冲洗。然后在微型CT上将该大鼠从胸腔篮到膀胱成像(预注射扫描)。扫描后立即通过导管给该鼠注射1mL的210mg Ta/mL氧化钽-PEG550试剂并且在完成在先的扫描之后进行扫描。
参考图12,在半分辨率下重建图像并且利用最大强度投射成像来观察。注射之后立即观察腹部大动脉、腔静脉和肾动脉的差异。注射后14分钟内,在肾和输尿管中可见该试剂,因为它被排泄到了膀胱。注射后23分钟内膀胱差异是显著的。还参考图12,CT成像研究示出了30分钟内肾排泄物到膀胱后6-14分钟之间的血液清除率。
在注射后将该大鼠成像60分钟,然后将其放回到鼠笼。24小时后,将该大鼠再次成像并且没有在膀胱或肾中观察到残留的造影剂。在注射后的大鼠中没有观察到有害作用。
图11显示了采用具有Ta2O5和PEG壳的纳米颗粒进行微型CT成像而得的腹部动脉图像;
实施例7
该实施例用于进一步举例说明根据本发明某些实施方式可如何通过过滤来控制芯/壳纳米颗粒的系综的平均直径。此外在该实施例中,将颗粒尺寸不同的溶液给药到实验室受治疗大鼠。
采用切向流式过滤(TFF)作为去除大的氧化钽颗粒的方法,来代替使用100nm
或20nm膜过滤器的法向过滤(NF)模式。在TFF方法中采用范围在100kD-10kD之间的与TFF相适合的分子量截止值(MWCO)过滤器以达到除去大的纳米颗粒的目的。处于特定范围(100kD-10kD MWCO)的过滤器的透过物包含小的氧化钽纳米颗粒。
也使用TFF作为提纯所述透过物中小氧化钽纳米颗粒的方法来代替透析,通过除去低分子量杂质、盐等等。在TFF方法中采用范围在10kD-5kD之间的分子量截止值(MWCO)过滤器以达到除去杂质的目的。特定范围(10kD-5kD MWCO)过滤器的保留物包含纯化的小的氧化钽纳米颗粒。
此外,采用TFF作为在顺序步骤中按尺寸分馏和提纯氧化钽纳米颗粒的方法。例如,利用30kD
MWCO过滤器通过TFF来加工多分散性的氧化钽纳米颗粒,由此留下~6nm 颗粒(滞留物)并且允许~3nm颗粒(透过物)通过。透过物包含~3nm颗粒,于是用作使用10kD 或5kD MWCO过滤器的TFF方法中的保留物。
TFF是一种以高纯度制造所选择尺寸的纳米颗粒的有效且可升级的方法,与通过常规(膜或离心)过滤和透析技术的组合可达到的相比。
根据上述方法制备了各自具有不同标称平均颗粒尺寸(20nm, 6nm和 3nm)的三种纳米颗粒溶液的制剂,并将其以相同的剂量水平给药到实验室大鼠受治疗者,在给定的时间量之后,分析大鼠的肾以确定保留的颗粒的浓度(计算为mgTa/g肾脏样品)。结果表明颗粒清除率是平均颗粒尺寸的强函数。对于肾,6 nm颗粒浓度比20nm颗粒浓度低了约20%,而3nm颗粒浓度比20nm颗粒浓度低了约50%。
将会理解,某些上述结构、功能和上述实施方式的操作不必实践本发明,而是被包含在仅用于完成一种示范性实施方式或几种实施方式的说明中。另外,将会理解,上述引用的专利和出版物中所述的特定结构、功能和操作可与本发明相结合来实施,但对于其实施它们不是必要的。另外,将会理解,除非另有说明,方法步骤可以以任意组合和/或顺序来进行,包括(但不限于)同时进行。因此,将会理解,除另有具体说明外,正如所附的权利要求书所定义的那样,可以在实际上没有背离本发明精神和范围下实施本发明。
Claims (14)
1.一种X射线/计算机断层照相术成像剂,其包括:
a) 活性纳米颗粒芯,其中该活性纳米颗粒芯包括处于非零价状态的钽(Ta);以及
b) 钝化纳米壳,其中所述纳米壳包括一种材料,该材料是水溶性和生物相容性的,和
c) 所述纳米壳被布置在所述纳米颗粒芯的周围,以使在聚集体中,所述活性纳米颗粒芯和所述钝化纳米壳形成芯/壳纳米颗粒,该纳米颗粒对于在X射线/计算机断层照相术中用作成像剂是可操作的。
2.根据权利要求1所述的X射线/计算机断层照相术成像剂,其中所述活性纳米颗粒芯包括氧化钽。
3.根据权利要求1或2所述的X射线/计算机断层照相术成像剂,其中所述活性纳米颗粒芯包括Ta2O5。
4.根据权利要求1或2所述的X射线/计算机断层照相术成像剂,其中所述纳米颗粒的平均直径为1 nm至20 nm。
5.根据权利要求1所述的X射线/计算机断层照相术成像剂,其中所述纳米壳包括选自配体、低聚物、聚合物、簇状物、碳水化合物物种、官能化的硅石及其组合的材料。
6.根据权利要求5所述的X射线/计算机断层照相术成像剂,其中所述纳米壳包括选自聚乙二醇、聚乙烯亚胺、聚甲基丙烯酸酯、聚硫酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮、柠檬酸盐、苹果酸盐、乙醇酸盐、硅烷及其组合的材料。
7.根据权利要求6所述的X射线/计算机断层照相术成像剂,其中所述纳米壳包括选自二乙基磷酰乙基三乙氧基硅烷(PHS)和2-[甲氧基(聚亚乙氧基)丙基]三甲氧基硅烷(PEG硅烷550)的材料。
8.一种X射线/计算机断层照相术成像溶液,其包括权利要求1-7所述的成像剂的系综,其中所述系综的平均直径不大于10 nm。
9.一种制备X射线/计算机断层成像剂的方法,该方法包括以下步骤:
a) 提供含有钽的第一前体材料;
b) 由第一前体材料形成活性芯,该芯包括处于非零价状态的钽;
c) 提供第二前体材料;以及
d) 由第二前体材料形成钝化壳,其中所述钝化壳被布置在所述芯周围,以使所述芯和壳形成芯/壳纳米颗粒,并且所述钝化壳包括选自聚乙二醇、聚乙烯亚胺、聚甲基丙烯酸酯、聚硫酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮及其组合的聚合物。
10.根据权利要求9所述的方法,其中所述活性芯包括Ta2O5。
11.根据权利要求9或10所述的方法,其中所述第二前体材料包括可聚合的硅烷。
12.根据权利要求10所述的方法,其中所述钝化壳包括选自二乙基磷酰乙基三乙氧基硅烷(PHS)和2-[甲氧基(聚亚乙氧基)丙基]三甲氧基硅烷(PEG硅烷550)的材料。
13.根据权利要求9或10所述的方法,其中所述第二前体包括羧酸并且所述钝化壳包括选自柠檬酸盐、乙醇酸盐和苹果酸盐的羧酸。
14.根据权利要求9或10所述的方法,还包括通过切向流式过滤、渗滤和常规过滤来选择所述纳米颗粒的平均直径的步骤。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US11/627529 | 2007-01-26 | ||
US11/627,529 US20070122620A1 (en) | 2005-11-02 | 2007-01-26 | Nanoparticle-based imaging agents for x-ray / computed tomography and methods for making same |
CN200880003155A CN101657218A (zh) | 2007-01-26 | 2008-01-25 | 用于x射线/计算机断层照相术的纳米颗粒成像剂及其制造方法 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN200880003155A Division CN101657218A (zh) | 2007-01-26 | 2008-01-25 | 用于x射线/计算机断层照相术的纳米颗粒成像剂及其制造方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN104857531A true CN104857531A (zh) | 2015-08-26 |
Family
ID=39092098
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201510208787.5A Pending CN104857531A (zh) | 2007-01-26 | 2008-01-25 | 用于x射线/计算机断层照相术的纳米颗粒成像剂及其制造方法 |
CN200880003155A Pending CN101657218A (zh) | 2007-01-26 | 2008-01-25 | 用于x射线/计算机断层照相术的纳米颗粒成像剂及其制造方法 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN200880003155A Pending CN101657218A (zh) | 2007-01-26 | 2008-01-25 | 用于x射线/计算机断层照相术的纳米颗粒成像剂及其制造方法 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20070122620A1 (zh) |
EP (1) | EP2121038B1 (zh) |
JP (1) | JP5313169B2 (zh) |
KR (1) | KR101526018B1 (zh) |
CN (2) | CN104857531A (zh) |
AU (1) | AU2008207819B2 (zh) |
CA (1) | CA2674957C (zh) |
ES (1) | ES2615178T3 (zh) |
WO (1) | WO2008092059A2 (zh) |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2127682A1 (en) * | 2008-05-28 | 2009-12-02 | Deutsches Krebsforschungszentrum | X-ray contrast agent based on bismuth oxide-nanoparticles |
US8728529B2 (en) * | 2008-12-29 | 2014-05-20 | General Electric Company | Nanoparticle contrast agents for diagnostic imaging |
ES2647567T3 (es) * | 2008-12-29 | 2017-12-22 | General Electric Company | Agentes de contraste de nanopartículas para el diagnóstico por imágenes |
US20100166664A1 (en) * | 2008-12-29 | 2010-07-01 | General Electric Company | Nanoparticle contrast agents for diagnostic imaging |
US9399075B2 (en) * | 2008-12-29 | 2016-07-26 | General Electric Company | Nanoparticle contrast agents for diagnostic imaging |
US8574549B2 (en) * | 2008-12-29 | 2013-11-05 | General Electric Company | Nanoparticle contrast agents for diagnostic imaging |
US20100278734A1 (en) * | 2009-04-29 | 2010-11-04 | General Electric Company | Nanoparticle contrast agents for diagnostic imaging |
CN102481381B (zh) * | 2009-04-29 | 2014-12-17 | 通用电气公司 | 用于诊断成像的纳米颗粒造影剂 |
US20100278748A1 (en) * | 2009-04-29 | 2010-11-04 | General Electric Company | Nanoparticle contrast agents for diagnostic imaging |
US20100278749A1 (en) * | 2009-04-29 | 2010-11-04 | General Electric Company | Nanoparticle contrast agents for diagnostic imaging |
WO2011105736A2 (ko) | 2010-02-23 | 2011-09-01 | 서울대학교 산학협력단 | 표면 개질된 산화탄탈륨 나노입자, 이의 제조 방법, 이를 이용한 x-선 컴퓨터 단층촬영용 조영제 및 고유전 박막 |
WO2012170569A1 (en) * | 2011-06-06 | 2012-12-13 | State Of Oregon By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of Portland State University | Bismuth particle x-ray contrast agents |
KR101456333B1 (ko) | 2012-06-26 | 2014-11-03 | 연세대학교 산학협력단 | 요오드와 고분자를 포함하는 리간드 화합물, 이 화합물을 포함하는 나노입자 복합체, 및 이 복합체를 포함하는 조영제 |
WO2014029813A1 (en) * | 2012-08-23 | 2014-02-27 | General Electric Company | Nanoparticulate compositions for diagnostic imaging |
JP2015099123A (ja) * | 2013-11-20 | 2015-05-28 | 国立大学法人信州大学 | 炭素粒子の空間分布同定方法 |
JP6297336B2 (ja) * | 2014-01-21 | 2018-03-20 | キヤノンメディカルシステムズ株式会社 | 画像処理装置 |
US20150327861A1 (en) * | 2014-05-19 | 2015-11-19 | S. Jackson, Inc. | Radiopaque suture |
WO2018070734A1 (ko) * | 2016-10-14 | 2018-04-19 | 서울대학교산학협력단 | 코어쉘 구조를 포함하는 조영 효과 및 조직 접착 특성을 가지는 표지물질 및 이의 제조방법 |
KR101981740B1 (ko) * | 2017-12-20 | 2019-08-28 | 한스바이오메드 주식회사 | 체내 삽입형 미립자 및 이의 제조방법 |
CN115531534B (zh) * | 2021-06-29 | 2024-02-09 | 国家纳米科学中心 | 一种纳米诊疗剂、制备方法及应用 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003075961A2 (en) * | 2002-03-08 | 2003-09-18 | James Hainfeld | Gold nanoparticles used for x-rays imaging |
Family Cites Families (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4079124A (en) * | 1976-04-21 | 1978-03-14 | Medi-Physics, Inc. | Method of preparing X-ray contrast media containing ores of hafnium, tantalum and tungsten |
DE3934351A1 (de) * | 1989-10-14 | 1991-04-18 | Studiengesellschaft Kohle Mbh | Verfahren zur herstellung von mikrokristallinen bis amorphen metall- bzw. legierungspulvern und ohne schutzkolloid in organischen solventien geloesten metallen bzw. legierungen |
GB9200391D0 (en) * | 1992-01-09 | 1992-02-26 | Nycomed As | Improvements in or relating to contrast agents |
DE59403734D1 (de) * | 1993-03-17 | 1997-09-18 | Silica Gel Gmbh | Superparamagnetische teilchen, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung derselben |
US6417244B1 (en) * | 1993-04-13 | 2002-07-09 | Southwest Research Institute | Metal oxide compositions and methods |
US6696585B1 (en) * | 1993-04-13 | 2004-02-24 | Southwest Research Institute | Functionalized nanoparticles |
US6818199B1 (en) * | 1994-07-29 | 2004-11-16 | James F. Hainfeld | Media and methods for enhanced medical imaging |
US6121425A (en) * | 1994-07-29 | 2000-09-19 | Nanoprobes, Inc. | Metal-lipid molecules |
US5665331A (en) * | 1995-01-10 | 1997-09-09 | Nanosystems L.L.C. | Co-microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents with crystal growth modifiers |
US5667767A (en) * | 1995-07-27 | 1997-09-16 | Micro Therapeutics, Inc. | Compositions for use in embolizing blood vessels |
US5989580A (en) * | 1996-12-11 | 1999-11-23 | Micro Therapeutics, Inc. | Methods for sterilizing female mammals |
US5695480A (en) * | 1996-07-29 | 1997-12-09 | Micro Therapeutics, Inc. | Embolizing compositions |
WO2000006244A2 (en) * | 1998-07-30 | 2000-02-10 | Hainfeld James F | Loading metal particles into cell membrane vesicles and metal particle use for imaging and therapy |
US6306926B1 (en) * | 1998-10-07 | 2001-10-23 | 3M Innovative Properties Company | Radiopaque cationically polymerizable compositions comprising a radiopacifying filler, and method for polymerizing same |
US6203778B1 (en) * | 1998-12-08 | 2001-03-20 | The Regents Of The University Of California | Particulate radiopaque contrast agent for diagnostic imaging and microvascular characterization |
WO2002051301A2 (en) * | 2000-11-10 | 2002-07-04 | Wm. Marsh Rice University | Fullerene (c60)-based x-ray contrast agent for diagnostic imaging |
JP2005500436A (ja) * | 2001-08-16 | 2005-01-06 | エシロール アテルナジオナール カンパニー ジェネラーレ デ オプティック | 金属ナノ粒子の安定分散液を調製する方法、それにより得られる安定分散液、およびそれを含有するコーティング組成物 |
US7138468B2 (en) * | 2002-03-27 | 2006-11-21 | University Of Southern Mississippi | Preparation of transition metal nanoparticles and surfaces modified with (CO)polymers synthesized by RAFT |
ATE366123T1 (de) * | 2002-05-29 | 2007-07-15 | Heraeus Kulzer Gmbh | Knochenzementmischung und röntgenkontrastmittel |
US7901656B2 (en) * | 2003-03-21 | 2011-03-08 | Wayne State University | Metal oxide-containing nanoparticles |
US20070031339A1 (en) * | 2003-11-28 | 2007-02-08 | Oskar Axelsson | Contrast agents |
JP4389652B2 (ja) * | 2004-04-30 | 2009-12-24 | オムロン株式会社 | 電磁継電器 |
US20070098641A1 (en) * | 2005-11-02 | 2007-05-03 | General Electric Company | Nanoparticle-based imaging agents for X-ray/computed tomography |
-
2007
- 2007-01-26 US US11/627,529 patent/US20070122620A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-01-25 CN CN201510208787.5A patent/CN104857531A/zh active Pending
- 2008-01-25 ES ES08728269.5T patent/ES2615178T3/es active Active
- 2008-01-25 AU AU2008207819A patent/AU2008207819B2/en active Active
- 2008-01-25 KR KR1020097015705A patent/KR101526018B1/ko active IP Right Grant
- 2008-01-25 CA CA2674957A patent/CA2674957C/en active Active
- 2008-01-25 WO PCT/US2008/052007 patent/WO2008092059A2/en active Application Filing
- 2008-01-25 EP EP08728269.5A patent/EP2121038B1/en active Active
- 2008-01-25 JP JP2009547437A patent/JP5313169B2/ja active Active
- 2008-01-25 CN CN200880003155A patent/CN101657218A/zh active Pending
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003075961A2 (en) * | 2002-03-08 | 2003-09-18 | James Hainfeld | Gold nanoparticles used for x-rays imaging |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
D.C.N. CHAN ET AL.: "Radiopacity of tantalum oxide nanoparticle filled resins", 《DENTAL MATERIALS》 * |
KENTARO IWASAKI ET AL.: "Preparation and Characterization of Water-Soluble Jingle-Bell-Shaped Silica-Coated Cadmium Sulfide Nanoparticles", 《J. PHYS. CHEM. B》 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2008207819B2 (en) | 2013-06-06 |
ES2615178T3 (es) | 2017-06-05 |
US20070122620A1 (en) | 2007-05-31 |
KR101526018B1 (ko) | 2015-06-04 |
JP5313169B2 (ja) | 2013-10-09 |
CN101657218A (zh) | 2010-02-24 |
KR20090108697A (ko) | 2009-10-16 |
WO2008092059A3 (en) | 2008-10-30 |
JP2010516782A (ja) | 2010-05-20 |
AU2008207819A1 (en) | 2008-07-31 |
EP2121038A2 (en) | 2009-11-25 |
WO2008092059A2 (en) | 2008-07-31 |
EP2121038B1 (en) | 2017-01-04 |
CA2674957A1 (en) | 2008-07-31 |
CA2674957C (en) | 2016-01-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN104857531A (zh) | 用于x射线/计算机断层照相术的纳米颗粒成像剂及其制造方法 | |
KR101999853B1 (ko) | 진단 영상화용 나노입자 조영제 | |
JP2726520B2 (ja) | 有機磁性複合体 | |
CN107551279B (zh) | 具有近红外光热效应和多模态成像功能的超小蛋白复合纳米粒及其制备方法和应用 | |
US8871310B2 (en) | Surface-modified tantalum oxide nanoparticles, preparation method thereof, and contrast medium for X-ray computed tomography and highly dielectric thin film using same | |
WO1992012735A1 (en) | Composition containing ultrafine particles of magnetic metal oxide | |
JP5674941B2 (ja) | ヨードを含有した放射形状の高分子化合物、その製造方法及びそれを含有するct用造影剤組成物 | |
Yu et al. | Multifunctional layered double hydroxides for drug delivery and imaging | |
US20100278748A1 (en) | Nanoparticle contrast agents for diagnostic imaging | |
US9149545B2 (en) | Nanoparticle-based imaging agents for X-ray/computed tomography and methods for making same | |
CN111298138B (zh) | 卵巢癌诊疗一体化纳米探针BSA-Gd2O3/PTX@Anti-HE4 mAb | |
JP2012525350A (ja) | 診断イメージング用のナノ粒子造影剤 | |
JP6200950B2 (ja) | 耐熱性ナノ粒子標品並びに関連方法 | |
JP7389913B2 (ja) | 表面処理ハイドロタルサイト及びその懸濁液、並びにそれを用いた機能性分子送達系 | |
US20100278734A1 (en) | Nanoparticle contrast agents for diagnostic imaging | |
CN113209309A (zh) | 一种可分散碳纳米角/金颗粒纳米复合物及其制备和应用 | |
CN110478499A (zh) | 一种BiOI-蛋白质复合纳米片CT影像探针的制备方法 | |
CN113730611A (zh) | 一种抗拮多肽修饰的双功能纳米点及其制备方法和应用 | |
Kobayashi et al. | Imaging Processes Using Core-Shell Particle Colloid Solutions for Medical Diagnosis | |
CN113750230A (zh) | 一种钆功能化的硫化铜纳米粒子及其制备方法和应用 | |
Kobayashi et al. | ATINER's Conference Paper Series |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
EXSB | Decision made by sipo to initiate substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20181008 Address after: Buckinghamshire Applicant after: GE Healthcare Ltd. Address before: New York, USA Applicant before: General Electric Company |
|
TA01 | Transfer of patent application right | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20150826 |
|
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |