CN104783890B - 一种黑色素瘤冷热治疗装置 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种黑色素瘤冷热治疗装置，包括治疗控制系统和肿瘤治疗单元。所述的治疗控制系统包括了小型工控机和显示监测模块，用于控制肿瘤治疗装置的协同工作，达到对黑色素瘤的自动化程序控制治疗，以及实时显示、监测治疗过程。肿瘤治疗单元包括了冷源、热源、适形探针和装置控制电路等，主要实现对黑色素瘤组织的治疗；进一步还可通过温度传感器反馈肿瘤组织的温度，从而更好地调整治疗温度。本发明所述的黑色素瘤冷热治疗装置易于操作，能彻底消融原位肿瘤组织并提高生物体的免疫响应，应用效果显著。

Description

一种黑色素瘤冷热治疗装置

技术领域

本发明涉及一种用于黑色素瘤的冷热交替治疗装置，属于生物医学工程领域。

背景技术

黑色素瘤系由黑色素细胞恶性转化而成的一种高度恶性肿瘤，其侵袭性强，易发生远端转移，常见的转移部位有肺脏、骨和肝脏。进展期黑色素瘤病患平均生存期仅为6-9个月，给人类生命带来极大危害。

长期以来治疗黑色素瘤一直处于医学领域的攻关难题阶段。临床治疗黑色素瘤的常规手段是局部切除，其它治疗包括免疫治疗(疫苗)、基因治疗、化疗、放疗，其中局部切除作为常规治疗手段，预后性极差，对于卫星灶的切除范围和深度把握不准确易增加肿瘤残留的机会；黑色素瘤对化疗和放疗不敏感且有效率极低(仅20％-30％)，化疗持续时间较短，预后性较差；现行的基因疗法存在基因转移效率较低的难题，且载体难以靶向肿瘤细胞。针对目前黑色素瘤的治疗现状，迫切需要寻求新型的肿瘤治疗方法。

与大多数恶性肿瘤一样，黑色素瘤会引起不同程度的免疫抑制，逃避机体免疫监视和攻击促进肿瘤发展。目前常规的癌症治疗方法均不能有效地缓解机体免疫抑制微环境，从而有效地刺激机体产生全身性抗肿瘤免疫响应，抑制癌症转移的发展，治疗效果十分有限。近年来，热物理治疗因其具有微创、成本低、激发免疫响应等优点而受到了广泛的关注，其中主要包括冷冻治疗、热疗以及将二者相结合的冷热治疗方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种可有效抑制肿瘤远端转移的高效黑色素瘤治疗装置——黑色素瘤冷热治疗装置，所述治疗装置包括肿瘤治疗单元和治疗控制系统，所述肿瘤治疗单元包括控制电路、冷源、热源和适形探针；所述控制电路包括冷疗控制电路、热疗控制电路和PCI数据总线接口，所述控制电路采用PCI总线的形式与治疗控制系统进行通信，接收治疗控制系统的控制信号，并且根据相应的控制信号通过冷疗控制电路或热疗控制电路控制冷源或热源的工作，将冷源或热源相应地作用于治疗适形探针上，并通过适形探针作用于肿瘤组织，以实现对肿瘤组织的治疗。

进一步地，所述治疗控制系统包括工控机、显示监测模块以及集成在工控机里面的高速数据采集卡，所述高速数据采集板卡采用PCI总线数据接口与工控机连接，并且总线另一端连接到所述肿瘤治疗单元；所述控制电路还包括治疗参数反馈电路，将治疗参数反馈至所述高速数据采集板卡进行处理；治疗控制系统根据反馈的参数(如肿瘤组织的阻抗、热疗功率等)调整所述肿瘤治疗单元的工作。

进一步地，所述肿瘤治疗单元还包括温度传感器，所述控制电路还包括温度采集处理电路；所述温度传感器采集治疗过程中所述肿瘤组织的实时温度，传输到控制电路中的温度采集处理电路对其进行处理，在处理后通过PCI总线传送到治疗控制系统，治疗控制系统根据采集的温度信息调整冷源或热源的温度。

可选地，肿瘤治疗单元中的所述冷源为液态冷媒，优选为液氮、液氧或液氩；或者所述冷源为半导体制冷片。当冷源为液态冷媒时，冷疗过程中控制电路采用PWM的控制方式控制调速泵运行，从而控制液态冷源的流速，以达到给所述肿瘤组织进行快速降温与治疗过程中的低温保持的作用；当冷源为半导体制冷片时，控制电路同样采样上述PWM控制方式直接控制半导体制冷片的数控电源输出，从而控制半导体制冷功率，达到冷疗的目的。

可选地，肿瘤治疗单元中的所述热源优选为射频、微波或红外线中的一种。在热疗过程中控制电路通过热疗控制电路控制热疗的功率，以实现程序控制热疗的加热过程与热疗维持的作用。

进一步地，在热疗控制电路中带有热疗自动保护电路，避免治疗过程中温度过高，或是误操作与故障对使用者身体组织的误伤。

优选地，所述适形探针的用于与肿瘤组织接触的一端具有适形治疗面，所述适形治疗面能够与肿瘤组织贴合。

本文中所述肿瘤组织包括：黑素细胞异常增生，在表皮内或表皮-真皮界处形成一些细胞巢。

在本发明的一种优选实施方式中，所述适形探头内部具有媒介流动通道，该通道设有媒介入口和媒介出口，所述液态冷媒通过媒介入口和媒介出口在探头内流动，对肿瘤组织进行冷冻降温，若采用半导体制冷片做为冷源，则将冷源接头连接口。

在本发明的另一种优选实施方式中，所述热源通过与热源连接口连接对肿瘤组织进行加热升温。

优选地，所述温度传感器为带有针式金属套管的热电偶，提高了温度监测的灵敏度、抗干扰能力以及尽量减少了创伤范围。

利用本发明提供的黑色素瘤冷热治疗装置采用冷热交替治疗法可实现对原位肿瘤的彻底消融和远端转移的抑制作用，具体操作方法包括如下步骤：

1)首先测定待治疗黑色素瘤的体积，对该黑色素瘤及其周围组织进行麻醉、消毒等处理后，设置治疗参数，准备治疗。

2)对所述待治疗黑色素瘤加热升温至治疗所需的设定温度T1，当加热升温至设定温度T1后，维持温度T1一段时间t1。

3)在对该黑色素瘤热疗维持t1时间后，治疗控制系统将自动按照设定程序进入冷疗，在冷疗过程中，采用冷源对所述黑色素瘤迅速降温到治疗所要求的低温T2，然后，维持低温T2至所述治疗控制系统设定的保持时间t2。

4)对黑色素瘤冷疗结束后，所述治疗控制系统将自动关闭冷疗，该黑色素瘤组织进入复温状态，所述复温是让该黑色素瘤处于自然状态下复温。

5)当所述黑色素瘤自然复温到设定温度T3后，所述治疗控制系统自动对该黑色素瘤进行再次进行热疗处理，使其升温到设定的目标温度T4，保持这一温度一段时间t3。

6)重复步骤2)～5)一次或多次。

上述步骤中T1～T4均是指黑色素瘤组织的温度。

上方法中的冷处理步骤和热处理步骤都是采用了无创或微创的方法进行操作。在步骤(2)～(6)中，对所述肿瘤组织的温度进行了实时的监测，并且在步骤(2)与步骤(5)中还实时监测所述肿瘤组织的阻抗以及热疗过程中的实时热疗功率，并将采集的功率和温度作为热疗的反馈输入信号，从而实现热疗按照设定程序稳定的进行。

本发明的有益效果在于：本发明提出了一种黑色素瘤的冷热交替治疗装置，能够应用于黑色素瘤原位肿瘤的彻底消融，并能提高被治疗生物体对所述肿瘤的免疫响应，抑制所述肿瘤的远端转移，大大提高了治疗的存活率。

附图说明

图1是本发明冷热治疗装置的连接结构图；

图2是本发明优选实施例的适形探针的结构示意图；

图3是冷热交替治疗后小鼠的状态照片；

图4是不同组小鼠总体生存率和生存时间对比；

图5是不同组小鼠再次抵抗肿瘤的二次攻击的结果照片。

具体实施方式

下面结合附图详细说明本发明的优选实施例。

实施例1

本实施例中黑色素瘤的冷热治疗装置的连接关系请参阅图1，所述装置主要利用了治疗控制系统控制冷源和热源的交替使用，从而达到对肿瘤的消融和远端转移抑制作用。所述装置包括治疗控制系统A与肿瘤治疗单元B，其中，治疗控制系统A是由小型化工控机1和显示监测模块2组成，其中，小型工控机中集成有高速数据采集板卡，用于实时采集治疗过程中组织的温度数据、相关治疗参数数据，以及通过工控机程序控制，发生数控信号，控制肿瘤治疗装置的工作；所述肿瘤治疗单元B包括控制电路3、冷源4、热源5、温度传感器6、适形探针7。

所述冷热治疗装置中治疗控制系统A与肿瘤治疗单元B是采用PCI数据总线的形式进行通信的，通过PCI数据线接口31相联系。系统工作过程中，工控机1根据治疗系统软件程序通过PCI总线控制高速数据采集板卡发出相应的数控信息，然后，肿瘤治疗单元B接收到治疗信息后，根据相应的信息，通过冷疗控制电路32或热疗控制电路33控制冷源4或热源5工作，之后，通过媒介流动通道或热源连接口将冷源或热源传递到适形探针7上并作用于肿瘤组织上，达到对肿瘤组织的治疗作用；同时，在治疗过程中，温度传感器6实时采集治疗组织的温度，通过控制电路3上的温度采集处理电路35，对采集的温度数据处理后，传输到高速数据采集卡，通过采集卡传送到工控机1，并且在治疗过程中，控制电路3通过治疗参数反馈电路34实时采集、处理治疗过程中的相关治疗参数，并且将治疗参数通过高速数据采集板卡传输到工控机1；最后，工控机1根据治疗过程中，采集的温度数据、治疗参数数据、肿瘤体积等相关量，采用相关控制算法，输出对应的控制信号，控制整个系统的工作，从而实现了肿瘤的自动化程序控制治疗的目的。与此同时，治疗控制系统的显示监测模块2实时显示、监测肿瘤的治疗过程，治疗控制系统在治疗结束后，自动将治疗过程中的相关治疗参数存储在Excel表或是SQL数据库中，用以数据分析。

在冷疗过程中的冷源4可以利用液氮、液氧、液氩等液态冷媒，也可以采用半导体制冷的方式进行制冷。在冷源制冷的过程中是通过控制电路3中的冷疗控制电路32，根据治疗控制系统发生的相应治疗信号，通过PWM控制方式控制冷疗，以达到对制冷过程的调节；采用这种控制方式可以在系统使用液态冷媒时，直接通过PWM控制方式，控制低温调速泵的工作，以控制冷媒的流速，从而达到程序控制制冷的效果，以实现对所述肿瘤组织的冷疗与冷疗低温保持的目的；若系统采用半导体的方式进行制冷，可以通过同样的PWM控制方式控制与半导体制冷片连接数控电源的功率，从而控制半导体制冷片的制冷功率，以达到冷疗的目的。

在热疗工程中的热源5可以利用射频、微波、红外或是热水等对组织进行升温，其控制过程是上位机发出控制信息控制热疗控制电路33，从而控制系统的热疗过程。由于控制过程使用的热源可以是射频、微波等，因此，在所述系统的设计中，温度传感器6采用的是带有电磁场屏蔽功能的热电偶，同时在热电偶的尖端设计上采用针式插头，方便插入组织以及减小治疗时的创伤。

实施例2

图2为本发明适形探针7的一个优选实施例的结构示意图，本优选实施例采用液态冷媒进行冷疗，采用射频或微波进行热疗；所述适形探针具有冷媒流动通道，并具有冷媒入口71和冷媒出口72，此外还具有热源连接口73，所述适形探针的内壁为金属材质，可将热源传导至适形治疗面74(所述适形治疗面的形状不唯一，任何适于紧密贴合肿瘤表面的形状均可采用)，同时，探针的外壁用绝缘材料制成一层绝热层75进行保护。冷冻治疗时冷媒通过冷媒入口71进入探针内部，并在适形治疗面74进行热交换后将热量带走，气化的冷源从冷媒出口72流出；加热治疗时，将热源接到热源连接口73，这样热源通过金属管传输到适形治疗面74对治疗组织进行加热处理。

实施例3

本发明冷热治疗装置可高效治疗黑色素瘤，本实施例利用本发明对小鼠黑色素瘤进行治疗获得了良好的治疗效果。具体实验过程如下：

1.材料和方法

1.1动物、细胞系及主要试剂

6～8周龄SPF级C57BL/6雌性小鼠(上海斯莱克动物中心)，饲养在独立换气盒笼中，人工控制12小时昼夜变换光照。小鼠自由摄取60Co辐射灭菌的饲料及高温灭菌水。小鼠B16F10黑色素瘤细胞(ATCC)，培养在加有10％的新生胎牛血清(杭州四季清有限公司)及双抗(100U/mL青霉素、100g/mL链霉素)(上海生工生物工程技术服务有限公司)的RPMI1640培养基中(美国Hyclone公司)。

1.2B16F10黑色素瘤模型的建立及肿瘤大小的测定

制备5×105U/0.1mL B16F10细胞悬液置于冰上待用。按0.5mL/100g小鼠体重腹腔注射0.016g/mL戊巴比妥钠对动物进行麻醉，在小鼠背部皮下注射0.1mL细胞悬液。肿瘤接种12d后，游标卡尺测量肿瘤体积，然后，在根据多次实验测量得出的最近所述肿瘤体积计算公式，计算出所述肿瘤的体积。随机将荷瘤小鼠分为对照组和冷热结合治疗组。

1.3冷热交替治疗

1.3.1实验方案

对照组(荷瘤小鼠，Control)，冷热结合治疗组(Alternate cooling and heatingtreatment)。研究内容如下：接种12天后，将小鼠随机分为2组并分别作不同的处理：对照组和冷热结合治疗组。治疗后，每组取10只小鼠，观察其长期治疗效果；此外，每组另取4只小鼠，于治疗后45天进行二次肿瘤攻击，检测肿瘤生长情况和生存率，同时设荷瘤小鼠作对照。

1.3.2冷热交替治疗系统

本实施例中用于黑色素瘤的治疗装置如本发明实施例1和2中所述的冷热治疗装置，治疗过程中主要包括了冷处理，用于给所述肿瘤组织降温；热处理用于给所述肿瘤组织升温；以及实时监测控制的肿瘤治疗系统，用于实时控制肿瘤治疗装置的工作和监测系统的工作状态。在对所述肿瘤组织治疗过程中，采用了该装置的适形探针与所述肿瘤组织贴合，冷源通过适形探针给所述肿瘤组织降温，热源通过接触适形探针给肿瘤组织进行升温。

1.3.3实验过程

肿瘤接种12天时进行治疗，治疗前测量肿瘤体积。治疗前，将荷瘤小鼠随机分为两组：对照组和冷热结合治疗组。首先对需要治疗的小鼠麻醉，然后用酒精和碘酊对肿瘤部位消毒。之后进行以下治疗过程。

步骤S1：治疗前首先测量确定所述肿瘤的体积，给所述待治疗肿瘤进行麻醉、消毒等处理后，设置治疗参数，准备治疗。

步骤S2：在治疗准备工作结束后，对所述肿瘤加热升温至所述肿瘤治疗所需的设定温度T1，当对所述肿瘤加热至设定温度T1后，系统将自动维持一段时间t1，维持时间为实验室对所述肿瘤进行研究治疗后确定的最佳时间。

步骤S3：在系统热维持时间后，系统将自动按照设定程序进入冷疗，在冷疗过程中，采用系统冷源对所述肿瘤迅速降温到治疗所要求的低温T2，然后，维持冷疗至设定的系统保持时间图t2。

步骤S4：在对所述肿瘤冷疗结束后，系统将自动关闭冷疗，所述肿瘤组织进入复温处理，所述肿瘤在复温过程中是采用自然状态复温的。

步骤S5：所述肿瘤组织自然复温的设定温度T3后，系统自动对所述肿瘤进行热疗处理，使其升温到设定的目标温度T4，保持这一温度一段时间t3。

步骤S6：重复步骤S2～S5一次或多次。

上述治疗步骤S2～步骤S5过程中提及的治疗温度T1、T2、T3、T4，时间参数t1、t2、t3为实验进行多次实验研究确定的治疗参数，采用上述参数对所述肿瘤治疗具有较高的存活率。

1.3.4冷热治疗的疗效评估

治疗后，综合性观察小鼠的生存状况。这部分内容主要包括：观察对照组原位肿瘤的生长情况、治疗组原位肿瘤的消融和复发情况及各组小鼠的转移情况(每天)，记录小鼠治疗前后的体重变化(一周两次)，作小鼠长期生存率和生存时间的统计等等。这些指标均能有效地反映小鼠的生存状况，其中生存率和生存时间的统计是治疗效果评估的最重要指标。

1.3.5二次接种分析

为了验证冷热结合治疗所激起的免疫记忆响应，治疗后45天对小鼠进行二次接种，在原位肿瘤的对侧接种1.25×105个B16F10黑色素瘤细胞。接种后，观察小鼠状态。

2.结果

2.1小鼠存活状态

冷热结合治疗后，小鼠体重恢复至正常水平，在治疗后5天，原位肿瘤开始消退、结痂，到第10天时肿瘤消融，皮肤逐步恢复至正常状态。如图3所示，冷热交替治疗前后小鼠状态为：治疗前A(身体右后方有一个体积较大的肿瘤)，治疗后5天B(大部分肿瘤已脱落，留有一个治疗伤口)，治疗后10天C(伤口缩小并逐渐愈合)，治疗后4周D(伤口基本愈合)，治疗后8周E(完全愈合并长出新毛)。从图3中可知：荷瘤小鼠经冷热结合治疗后4周，原位肿瘤完全消融，体表无转移灶，生活状态良好。

2.2冷热治疗提高小鼠生存率

对每组10只小鼠进行2个月的观察，记录其死亡时间(如图4)。冷热交替治疗后，其中8只小鼠生活状态良好，仅2只小鼠分别在治疗后15天(接种后27天)和25天(接种后37天)死亡，余下8只在两个月的观察期内没有发现原位复发的情况。对照组小鼠在接种后2个月内全部死亡。因此，冷热交替治疗肿瘤可以极大的提高小鼠生存率，达到良好的治疗效果。

2.3冷热治疗对抗二次肿瘤攻击

本实验所用的B16F10黑色素瘤细胞可向肺脏、肝脏、骨髓和脑部等转移，常在接种后第7-9天转移到肺脏，是高度肺转移性的模型。荷廇小鼠进行原位肿瘤治疗后45天，在原位肿瘤对侧进行二次接种，观察治疗对对侧肿瘤的抑制情况。对照组中，对侧接种后10天4只小鼠对侧均长出可见肿瘤，且生长迅速，在接种后35天内全部死亡。冷热结合治疗组的小鼠对侧肿瘤被抑制，为期一个月的生存观察中生长状态良好。说明冷热结合治疗刺激机体产生了较强的抗肿瘤免疫记忆，能再次抵抗肿瘤的二次攻击，如图5所示，对照组小鼠对侧肿瘤都长出，四只小鼠在35天内全部死亡。在冷热交替组的小鼠原位肿瘤消融，且抑制二次肿瘤的生长。箭头代表二次接种肿瘤。

实验结果表明采用本发明的冷热治疗装置治疗原位黑色素瘤能够达到较高的治疗效果，极大的提高了小鼠的生存率。

这里本发明的描述和应用是说明性的，并非想将本发明的范围限制在上述实施例中。这里所披露的实施例的变形和改变是可能的，对于那些本领域的普通技术人员来说实施例的替换和等效的各种部件是公知的。本领域技术人员应该清楚的是，在不脱离本发明的精神或本质特征的情况下，本发明可以以其它形式、结构、布置、比例，以及用其它组件、材料和部件来实现。在不脱离本发明范围和精神的情况下，可以对这里所披露的实施例进行其它变形和改变。

Claims (2)

1.一种黑色素瘤冷热治疗装置，其特征在于，所述治疗装置包括肿瘤治疗单元和治疗控制系统；所述肿瘤治疗单元包括控制电路、冷源、热源和适形探针；所述控制电路包括冷疗控制电路、热疗控制电路和PCI数据总线接口，所述控制电路采用PCI总线的形式与治疗控制系统进行通信，接收治疗控制系统的控制信号，并且根据相应的控制信号通过冷疗控制电路或热疗控制电路控制冷源或热源的工作，将冷源或热源相应地作用于治疗适形探针上，并通过适形探针作用于肿瘤组织；

所述治疗控制系统包括工控机、显示监测模块以及集成在工控机里面的高速数据采集卡，所述高速数据采集板卡采用PCI总线数据接口与工控机连接，并且总线另一端连接到所述肿瘤治疗单元；所述控制电路还包括参数反馈电路，将治疗参数反馈至所述高速数据采集板卡进行处理；治疗控制系统根据反馈的参数调整所述肿瘤治疗单元的工作；

所述肿瘤治疗单元还包括温度传感器，所述控制电路还包括温度采集处理电路；所述温度传感器采集治疗过程中所述肿瘤组织的实时温度，传输到控制电路中的温度采集处理电路对其进行处理，在处理后通过PCI总线传送到治疗控制系统，治疗控制系统根据采集的温度信息调整冷源或热源的温度；所述温度传感器是带有电磁场屏蔽功能的热电偶，且其尖端设计采用针式插头，以便插入组织和减小治疗时的创伤；

所述适形探针包括包含在所述适形探针的内壁中的冷媒流动通道、与所述适形探针的内壁连接的热源连接口、与所述适形探针的内壁和所述冷媒流动通道连接的适形治疗面；所述冷媒流动通道包括冷媒入口和冷媒出口；所述适形探针的内壁为金属材质，可将热源传导至所述适形治疗面；所述适形探针的外壁用绝缘材料制成一层绝热层进行保护；

所述适形治疗面位于所述适形探针的用于与肿瘤组织接触的一端，且能够与肿瘤组织贴合；所述适形治疗面指适于紧密贴合肿瘤表面的形状；

所述肿瘤治疗单元中的所述冷源为液氮、液氧或液氩中的一种，其控制方式都使用PWM控制液态冷源的流速，或者采用PWM控制方式控制半导体制冷片的数控电源输出，从而控制半导体制冷功率，达到冷疗的目的；

所述肿瘤治疗单元中的所述热源为射频、微波中的一种，控制电路通过热疗控制电路控制热疗的功率，以实现程序控制热疗的加热过程与热疗维持的作用。

2.如权利要求1所述的黑色素瘤冷热治疗装置，其特征在于，所述装置带有热疗自动保护电路，以避免误操作或故障对治疗对象的伤害。