CN104288405B - 一种用于非小细胞肺癌术后化疗辅助药物的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种用于非小细胞肺癌术后化疗辅助药物的制备方法，以解决术后化疗的治疗问题。其特征在于制备方法包括：（1）将千里光、石菖蒲、何首乌粗粉提取挥发油备用；（2）将皂荚粉碎成细粉备用；（3）野拔子、木姜花、夜吹箫、半夏曲（包煎）、红车轴草、桂枝和步骤1所得药渣水提，减压浓缩干燥后得初料；（4）将挥发油喷入初料中，加入皂荚细粉混匀，过60目筛，装胶囊而成。临床实验证明：本发明化疗增效具有疗效好和安全性较高的特点，值得临床应用、推广。

Description

一种用于非小细胞肺癌术后化疗辅助药物的制备方法

技术领域

本发明涉及中药领域，具体涉及一种用于非小细胞肺癌术后化疗辅助药物的制备方法。

背景技术

恶性肿瘤的发病率近年来呈持续增长趋势，化疗和手术治疗、放射治疗是目前肿瘤治疗的主要手段。最大耐受剂量化疗（maximum tolerated dose，MTD）是传统化疗的主要形式，因毒副作用较重，每周期化疗后需要2～3周的间歇期以利于机体组织器官功能的恢复，易产生肿瘤耐药。目前有多种理论如肿瘤干细胞假说可以解释肿瘤细胞对放化疗不敏感或在治疗过程中产生耐药性或抗性造成肿瘤的复发和转移，其根本在于放化疗毒性与杀灭作用的平衡，为“完全”杀灭肿瘤细胞，只有加大放（化）疗剂量，然而，这又给患者带来难以承受的毒副作用，导致治疗失败。

因此，近年来临床肿瘤治疗多采取辅助放化疗增敏药物进行辅助治疗，其目的在于在不增加毒性作用的情况下，最大化的增加杀灭作用，减少肿瘤耐药发生率，如选择性肿瘤内活化的希罗达，选择性COX-2抑制剂塞来昔布、美洛昔康等。但是上述药物价格昂贵，且长期使用其药物不良反应高，导致患者依从性差。

近年来，中药辅助肿瘤治疗研究主要集中在扶正和驱邪两方面，前者如人参皂苷、灵芝多糖、黄芪、当归等药物或者中药单一成分，多从补气健脾、益气养阴入手，保护正常细胞、免疫器官，降低放化疗药物对机体的损害；后者如蟾酥、鸦胆子、马蔺子甲素、兜衣多糖等软坚散结、破血逐瘀药物或者中药单一成分，多从“以毒攻毒”入手，毒副作用大。而方剂中，两种药物配合使用，其作用产生抵触，影响疗效。

因此，尚缺乏一种并非单纯从“杀灭”或“扶正”角度入手的中药药物或配方，配合放化疗增效使用。

发明内容

本发明的技术任务是针对以上现有技术的不足，提供一种疗效肯定且副作用小的用于非小细胞肺癌术后化疗辅助药物的制备方法。

本发明解决其技术问题的技术方案是：一种化疗增效的药物组合物，其特征在于由下列重量配比的原料药制备而成：野拔子10~30份、木姜花10~30份、夜吹箫3~10份、半夏曲6~9份、何首乌3~10份、红车轴草6~12份、千里光6~12份、皂荚1~3份、石菖蒲6~12份、桂枝1~5份。

本发明中药可按下列方法制备而成：

（1）将千里光、石菖蒲、何首乌粗粉分别以水蒸气蒸馏提取挥发油，并收集后混合备用，药渣留用；

（2）将皂荚粉碎过150目筛，成细粉备用；

（3）将野拔子、木姜花、夜吹箫、半夏曲（包煎）、红车轴草、桂枝和步骤1所得药渣混匀加3倍水量，加水煎煮2次，每次30min，合并煎液，静置过滤，取滤液，减压浓缩，喷雾干燥，得出初料；

（4）将步骤1中所得挥发油喷入步骤3所得初料中，加入步骤2中所得皂荚细粉混匀，过60目筛，装胶囊而成。

其中所述的：野拔子，为唇形科植物细皱香薷Elsholtzia rugulosa Hemsl.的全草。味辛；苦；性凉。功可解表退热；化湿和中。木姜花，为唇形科植物野草香Elsholtziacypriani（Pavol.）C.Y.Wu et S.chow的叶或茎叶。味辛；性凉。功可清热发表；解毒截疟。夜吹箫，为忍冬科夜吹箫Leycesteria formosa Wall.，以全株入药。性味苦，凉。功可破血，祛风，平喘。半夏曲，为天南星科植物半夏的干燥块茎粉末加面粉、姜汁等制成的曲剂。味苦辛，性平。功可燥湿化痰，降逆止呕，消痞散结，消食积，治泄泻。何首乌，为蓼科植物何首乌Polygonum multiflorum Thunb.的干燥块根，性味苦、甘、涩，温。归肝、心、肾经。功可养血滋阴；解毒，消痈，润肠通便。红车轴草，为豆科植物红车轴草Trifolium pratense L.的花序及带花枝叶。味甘；苦；性微寒。归肺经。功可清热止咳；散结消肿。千里光，为菊科植物千里光的地上部分。性寒，味苦。功可清热解毒，散结止痛。皂荚，为豆科植物皂荚Gleditsiasinensis Lam.的果实。性味辛，温。归肺；大肠经。功可祛痰止咳；开窍通闭；杀虫散结。石菖蒲，为天南星科植物石菖蒲Acorus tatarinowii Schott 的干燥根茎。性味辛、苦，温。归心、胃经。功可化湿开胃，开窍豁痰，醒神益智。桂枝，为樟科植物肉桂 Cinnamomum cassiaPresl的干燥嫩枝。性味辛、甘，温。归心、肺、膀胱经。功可发汗解肌，温通经脉，助阳化气，平冲降气。

组方原理：最大耐受剂量化疗（maximum tolerated dose，MTD）根本在于放化疗毒性与杀灭作用的平衡。为“完全”杀灭肿瘤细胞，只有加大放（化）疗剂量，然而，这又给患者带来难以承受的毒副作用，导致治疗失败。近年来，中药辅助肿瘤治疗研究主要集中在扶正和驱邪两方面，前者如人参皂苷、灵芝多糖、黄芪、当归等药物或者中药单一成分，多从补气健脾、益气养阴入手，保护正常细胞、免疫器官，降低放化疗药物对机体的损害；后者如蟾酥、鸦胆子、马蔺子甲素、兜衣多糖等软坚散结、破血逐瘀药物或者中药单一成分，多从“以毒攻毒”入手，毒副作用大。而方剂中，两种药物配合使用，其作用产生抵触，影响疗效。因此，尚缺乏一种并非单纯从“杀灭”或“扶正”角度入手的中药药物或配方，配合放化疗增效使用。

与现有技术相比较，本发明具有以下特点：

1、方中取野拔子、木姜花为君，野拔子和木姜花1:1比例搭配组方成为本方的基础，实验证明（具体实验数据见具体实施例部分）野拔子和木姜花等比水煎液辅助5-FU化疗或者辅助放疗可以明显降低瘤重，提高抑瘤率。其作用途径可能与COX抑制作用相关，但是实验筛查中，野拔子作用与剂量明确相关，野拔子和木姜花1:2比例且则无上述增效作用。

2、方中取夜吹箫、红车轴草、千里光、何首乌配合君药从血中之毒入手，祛风清热散结，但是由于夜吹箫、红车轴草、千里光药物作用均有活血动血功效，在常规剂量下（15-30g/日）有促进血管新作用，且血管新生与肿瘤发展息息相关，故而在这里使用剂量均进行了改良，夜吹箫3~10g/日，红车轴草6~12g/日，千里光6~12g/日，在该剂量下，药物即可以保持原祛风清热散结的药理作用，又无动血之虞。

3、方中取半夏曲、石菖蒲燥湿降逆、开窍豁痰，有助于对抗放化疗药物对胃肠的损伤，且此二味药物并没有其他补脾药物的滋腻副作用。

4、药对升降配合：皂荚开窍通闭，桂枝平冲降气，虽然皂荚中含有的皂甙类的药物，单一使用能刺激胃粘膜而反射性的促进呼吸道粘液的分泌，进而产生恶心性祛痰作用，但是配合小剂量（1~5 g/日）的桂枝使用可以条畅气机开阖，降低患者恶心感和胃肠反应，该剂量下的桂枝温热效果不明显，不会造成阳气过盛导致局部血液循环过快而促进肿瘤生长。

具体实施方式

以下结合实际情况，对本发明的具体实施方式作详细说明。

实施例1，原料药重量配比：野拔子20g、木姜花20g、夜吹箫6g、半夏曲9g、何首乌6g、红车轴草10g、千里光10g、皂荚3g、石菖蒲10g、桂枝2g。

实施例1的制备方法是：将野拔子、木姜花、夜吹箫、半夏曲（包煎）、何首乌、红车轴草、千里光、皂荚、石菖蒲、桂枝混合加水煎煮，30分钟后取滤液，药渣加水继续煎煮20分钟后取滤液，两次滤液合并，分成两份早晚服用。

实施例2，原料药重量配比：野拔子10份、木姜花10份、夜吹箫3份、半夏曲6份、何首乌3份、红车轴草6份、千里光6份、皂荚1份、石菖蒲6份、桂枝1份。

实施例3，原料药重量配比：野拔子20份、木姜花20份、夜吹箫6份、半夏曲9份、何首乌6份、红车轴草10份、千里光10份、皂荚3份、石菖蒲10份、桂枝2份。

实施例4，原料药重量配比：野拔子30份、木姜花30份、夜吹箫10份、半夏曲9份、何首乌10份、红车轴草12份、千里光12份、皂荚3份、石菖蒲12份、桂枝5份。

实施例2~4的中药可按下列方法制备而成：

（1）将千里光、石菖蒲、何首乌粗粉分别以水蒸气蒸馏提取挥发油，并收集后混合备用，药渣留用；

（2）将皂荚粉碎过150目筛，成细粉备用；

（3）将野拔子、木姜花、夜吹箫、半夏曲（包煎）、红车轴草、桂枝和步骤1所得药渣混匀加3倍水量，加水煎煮2次，每次30min，合并煎液，静置过滤，取滤液，减压浓缩，喷雾干燥，得出初料；

（4）将步骤1中所得挥发油喷入步骤3所得初料中，加入步骤2中所得皂荚细粉混匀，过60目筛，装胶囊而成。

可以设定每粒胶囊相当于生药12.5g。

上述药物的有效组合，互相协调，有效达到化疗增效之目的，且副作用较少。上述结果为基础实验和临床资料充分证明，有关资料如下。

一、基础方动物实验。

1. 材料与方法。

1.1 实验动物：昆明种小鼠，体重20±2g，雌雄各半。

1.2 瘤株：H₂₂肝癌腹水瘤株，由北京中科院药物研究所提供。

1.3 药物。

1.3.1 5-氟尿嘧啶（5-FU）针剂，用前用生理盐水稀释成1g/L。

1.3.2野拔子和木姜花等比例（1:1）配比药物的制备：称取野拔子和木姜花各250g，混合加水煎煮，30分钟后取滤液，药渣加水继续煎煮20分钟后取滤液，两次滤液合并，减压浓缩成清膏保存，使用前用生理盐水稀释，稀释后相当于0.5g生药/ml。

1.3.2野拔子和木姜花低比例（1:2）配比药物的制备：称取野拔子125g和木姜花250g，混合加水煎煮，30分钟后取滤液，药渣加水继续煎煮20分钟后取滤液，两次滤液合并，减压浓缩成清膏保存，使用前用生理盐水稀释，稀释后相当于0.375g生药/ ml。

1.4 造模、分组与处理方法：

1.4.1造模：在无菌条件下抽取生长良好的H₂₂肝癌小鼠的瘤液，用生理盐水稀释成2×10⁷个/ml的细胞悬液，0.2ml/只，小鼠后肢皮下接种。

1.4.2化疗分组与处理方法：于瘤株接种后第2天将小鼠随机分为4组，每组10只，分别为：对照组、5-FU组、5-FU+等比例组、5-FU+常规剂量组。对照组每日给予生理盐水灌胃，余下三组给予5-FU 0.01g/kg腹腔注射，每日1次，连续3d，停药1d，再连续给药2d。5-FU+等比例组给予8g（生药）/kg等比例汤剂灌胃，每日1次，连续15d。5-FU+常规剂量组给予6.25g（生药）/kg低比例汤剂灌胃，每日1次，连续15d。于第16天处死小鼠，取瘤称重，计算抑瘤率和增效率。

1.4.3放疗分组与处理方法：于瘤株接种后第2天将小鼠随机分为4组，每组10只。分别为：对照组、放疗组、放疗+等比例组、放疗+常规剂量组。对照组给予生理盐水灌胃，余下三组于给药的第7天开始加放射治疗，基础量8Gy/d，每日1次，连续3d，剂量递增，8、9、10Gy。放疗+等比例组给予8g（生药）/kg等比例汤剂灌胃，每日1次，连续15d。放疗+常规剂量组给予6.25g（生药）/kg低比例汤剂灌胃，每日1次，连续15d。于第16天处死小鼠，取瘤称重，计算抑瘤率和增效率。

1.5 统计学方法 结果采用SPSS 16.0进行统计学分析，计量资料用t检验。

2 结果。

2.1 对H₂₂荷瘤小鼠化疗的增效作用。

对照组、5-FU组、5-FU+等比例组、5-FU+常规剂量组的瘤重分别为2.46±0.78g、1.39±0.51g、0.98±0.31g、1.25±0.42g，5-FU组、5-FU+等比例组、5-FU+常规剂量组均明显优于对照组，其抑瘤率分别为43.50%、60.16%、49.19%，5-FU+等比例组与5-FU组比较，其瘤重明显降低，抑瘤率明显增高（P<0.05），而5-FU+常规剂量组与5-FU组比较，则组间差异不具有统计学意义（P>0.05）。因此，可以看出野拔子和木姜花等比例（1:1）配比药物对小鼠H₂₂肝癌的5-FU治疗有增效作用，增效率为29.50%。

2.2 对H₂₂荷瘤小鼠放疗的增效作用。

对照组、放疗组、放疗+等比例组、放疗+常规剂量组的瘤重分别为2.38±0.86g、1.44±0.46g、0.97±0.38g、1.21±0.39g，放疗组、放疗+等比例组、放疗+常规剂量组均明显优于对照组，其抑瘤率分别为39.50%、59.24%、49.16%，放疗+等比例组与放疗组比较，其瘤重明显降低，抑瘤率明显增高（P<0.05），而放疗+常规剂量组与放疗组比较，则组间差异不具有统计学意义（P>0.05）。因此，可以看出野拔子和木姜花常规剂量低比例（1:2）配比药物对小鼠H₂₂肝癌的放疗治疗有增效作用，增效率为32.64%。

二、临床对照研究。

1 对象与方法。

1.1 对象。

1.1.1 病例选择：2011年1月~2013年9月诊断为非小细胞肺癌并行完全性切除术的Ⅲ期患者104例（分期按国际抗癌联盟（UICC）分期标准），均经病理组织学或细胞学检查确诊，术前卡氏评分>70分，治疗前周围血象、肝肾功能、心电图等检查无化疗禁忌症。其中男84例，女20例，年龄33~77（56.7±13.2）岁。病理分型：鳞癌68例，腺癌30例，大细胞癌5例。

1.1.2 分组：分为对照组35例、汤剂组35例和胶囊组34例。三组患者治疗前在性别、年龄、病理分型及分期上比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1治疗方法：各组治疗均从术后2周开始。

对照组化疗方案采取TP方案：紫杉醇（Paclitaxel PTX）135 mg/m²,静脉点滴，第1天，持续3 h；顺铂（Cisplatin PDD）75 mg/m²，静脉点滴，第1天～第5天，21 d为1周期，4周期为1个疗程；

汤剂组在对照组化疗方案基础上，以本发明实施例1中所得汤剂口服，2次/d；

胶囊组在对照组化疗方案基础上，以本发明实施例3中所得胶囊口服，4粒/次，2次/d；

3组治疗均完成4个周期后评定疗效。

1.2.2观察指标：术后1年内每3个月复查胸部CT、颈部及锁骨上淋巴结、腹部彩超及肿瘤标志物。

1.2.2 疗效标准：参照卫生部抗癌药物临床研究指导原则的附件标准评定疗效，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、轻度缓解（MR）、稳定（SD）和病变进展（PD），有效率=（CR+PR+MR）/总病例数。

1.2.3 毒副反应评定标准：毒性分级参考国际抗癌联盟（UICC）化疗毒性分度标准评定。

1.2.4 统计学分析：SPSS 16.0进行统计学分析。计量资料用t检验，计数资料用χ²检验，生存分析采用Kaplan-Meier法，生存率的比较采用Log-rank法。

2 结果

2.1 三组临床综合疗效比较：见下表，

组别	例数	CR	PR	MR	SD	PD	有效率
								对照组	35	1	9	9	8	8	54.29%
汤剂组	35	3	14	10	4	4	77.14%
								胶囊组	34	1	14	12	3	4	79.41%

汤剂组有效率明显高于对照组（χ²=4.05，P<0.05），胶囊组有效率明显高于对照组（χ²=4.90，P<0.05）。

2.12 三组一年生存率比较：对照组为76.9%，汤剂组93.9%，胶囊组89.4%，汤剂组和胶囊组一年生存率优于对照组。

2.3 三组患者毒副反应比较：汤剂组、胶囊组患者在血象改变情况、体重下降、恶心呕吐方面均优于对照组，但差异不具有统计学意义（P>0.05）。

3．结论

本研究结果显示，服用本发明的汤剂组和胶囊组有效率明显高于对照组，表明本发明组方对于化疗有很好的增益效果，且不良反应的发生情况低于对照组，即不会加重化疗毒副反应，说明本发明方法制备的药物组合物在化疗增效方面拥有不良反应较轻、安全性较高的优点。

Claims (1)

1.一种用于非小细胞肺癌术后化疗辅助药物的制备方法，其特征在于，由下列重量配比的原料药制备而成：野拔子10~30份、木姜花10~30份、夜吹箫3~10份、半夏曲6~9份、何首乌3~10份、红车轴草6~12份、千里光6~12份、皂荚1~3份、石菖蒲6~12份、桂枝1~5份，由以下步骤组成：

（1）将千里光、石菖蒲、何首乌粗粉分别以水蒸气蒸馏提取挥发油，并收集后混合备用，药渣留用；

（2）将皂荚粉碎过150目筛，成细粉备用；

（3）将野拔子、木姜花、夜吹箫、半夏曲、红车轴草、桂枝和步骤1所得药渣混匀加3倍水量，加水煎煮2次，其中所述的半夏曲为包煎；每次30min，合并煎液，静置过滤，取滤液，减压浓缩，喷雾干燥，得出初料；

（4）将步骤1中所得挥发油喷入步骤3所得初料中，加入步骤2中所得皂荚细粉混匀，过60目筛，装胶囊而成。