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CN104147005A - 用于治疗疾病或病症的液体制剂 - Google Patents

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CN104147005A
CN104147005A CN 201410320617 CN201410320617A CN104147005A CN 104147005 A CN104147005 A CN 104147005A CN 201410320617 CN201410320617 CN 201410320617 CN 201410320617 A CN201410320617 A CN 201410320617A CN 104147005 A CN104147005 A CN 104147005A
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S·穆德姆巴
P·Jm·多尔
T·尼瓦焦利
D·A·韦伯
S·M·法鲁克
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Abstract

体内组织(包括但不仅限于眼内组织)相关的疾病和病症可通过向这些组织施用治疗剂而有效治疗、预防、抑制、延迟其发生或使其消退。本文描述了以延长的时间段向受试者递送多种治疗剂(包括但不限于雷帕霉素)的液体制剂;当置于受试者水性介质中时形成非分散的团块的液体制剂;在水性介质中形成凝胶或凝胶样物质的形成非分散的团块的液体制剂;包含治疗剂和多种聚合物的液体制剂;以及使用液体制剂将治疗剂以在延长的时间段递送至受试者的方法。液体制剂可(包括但不仅限于通过眼内或眼周给药)置于受试者的水性介质中,或置于受试者中待治疗疾病或病症位点附近。可用于在受试者中施用雷帕霉素以治疗或预防血管发生、脉络膜新血管形成或年龄相关的黄斑变性、或湿性年龄相关的黄斑变性。液体制剂可包含雷帕霉素或其他治疗剂。

Description

用于治疗疾病或病症的液体制剂

[0001] 本发明是申请号为200680008018. X、申请日为2006年2月9日、发明名称为用于 治疗疾病或病症的液体制剂的发明专利的分案申请。

技术领域

[0002] 本文描述了通过对受试者(包括但不仅限于人受试者)递送治疗剂来治疗、预 防、抑制疾病或病症、延迟其发生或使其消退的液体制剂,包括但不仅限于通过对受试者 (包括但不仅限于人受试者)眼睛递送包含治疗剂的液体制剂治疗与年龄相关的黄斑变性 (AMD)。所述液体制剂的非限制性实例包括溶液剂、混悬剂和原位胶凝制剂。

[0003] 与相关申请交互参考

[0004] 本申请与2005年3月 21 日提交的名为〃Liquid Formulations For Treatment Of Diseases Or Conditions, 〃的美国临时专利申请序列号60/664, 040、2005年3月21日提 交的名为〃In Situ Gelling Formulations And Liquid Formulations For Treatment of Diseases Or Conditions, 〃的美国临时专利申请序列号60/664, 306、2005年2月9日提交 的名为〃Formulations For Ocular Treatment, 〃的美国临时专利申请序列号60/651,790 相关并要求它们的优先权,各资料在本文完整引用作为参考用于所有目的。 技术背景

[0005] 眼睛的视网膜包含感光的视锥细胞和视杆细胞。视网膜中央是视网膜黄斑,其直 径为约1/3到l/2cm。黄斑提供详细的视觉(特别是在中央(中心凹)),因为视锥细胞密 度更高。血管、神经节细胞、内核层和细胞以及丛状层均移动至一侧(而不是静止在视锥细 胞上),从而使光以更直接的路径到达视锥细胞。

[0006] 视网膜下是脉络膜,包括嵌入纤维组织中的一组血管和覆盖脉络膜层的深色素上 皮。脉络膜血管给视网膜(特别是其视细胞)提供营养。

[0007] 存在多种目前无法治疗或目前的疗法并非最佳的视网膜疾病。视网膜疾病如眼色 素层炎(色素层:巩膜、睫状体和脉络膜的炎症)、视网膜中央静脉闭塞病(CRV0)、视网膜分 支静脉闭塞(BRV0)、黄斑变性、黄斑水肿、增殖型糖尿病性视网膜病变变和视网膜剥离通常 是所有难以用常规疗法治疗的视网膜疾病。

[0008] 年龄相关的黄斑变性(AMD)是美国年龄大于60岁个体的严重视力丧失的主要原 因。AMD以萎缩性或较不普遍的渗出性形式发生。萎缩性形式的AMD也称为"干燥AMD",渗 出型AMD也称为"湿性AMD"。

[0009] 在渗出型AMD中,血管从脉络膜毛细血管层穿过布鲁赫膜(在一些情况下为下面 的视网膜色素上皮细胞)中的缺陷生长。从这些脉管中逸出的浆液性或血液性渗出物的组 织引起黄斑区纤维血管瘢痕形成和视神经视网膜的附带变性、视网膜色素上皮细胞脱落和 撕裂、玻璃体出血和中心视觉永久性丧失。该过程占据患有AMD的受试者中显著视力丧失 病例的80%以上。目前或即将出现的治疗包括激光光凝术、光动力学疗法、用VEGF抗体片 段治疗、用聚乙二醇化的适体治疗以及用某些小分子剂治疗。

[0010] 一些研究近期描述了激光光凝术在治疗与AMD相关的原发性或再发性新血管损伤 中的用途(Macular Photocoagulation Study Groups(1991) in Arch. Ophthal. 109:1220 ; Arch. Ophthal 109:1232 ;Arch. Ophthal. 109:1242)。不幸的是,进行激光治疗的具有中心凹 下损伤的AMD患者在3个月的追踪观察中经历了非常急速的视敏度下降(平均3行)。另 夕卜,治疗后两年,经治疗的眼睛比起他们未治疗的眼睛仅仅有少量视力改善(分别为平均 20/320和20/400)。该方法的另一缺点为手术后的视觉立刻变差。 toon] 光动力学疗法(roT)是一种光学疗法一一包括使用光对受试者产生有益反应的 所有治疗。最好的是PDT破坏不需要的组织而放过正常组织。一般对受试者施用称为光 敏剂的化合物。通常光敏剂自身对受试者有少许或没有影响。当光线(通常来自激光器) 射向含有光敏剂的组织时,光敏剂被激活并开始破坏靶组织。由于射向受试者的光被限制 在特定的靶区域,可使用PDT选择性地靶向异常组织,因此放过周围的健康组织。目前使 用PDT治疗视网膜疾病如AMD。PDT目前是用于治疗AMD患者中心凹下脉络膜新血管形 成的主要手段(Photodynamic Therapy for Subfoveal Choroidal Neovascularization in Age Related Macular Degeneration with Verteporfin(TAP 研究小组)Arch Ophthalmol. 1999117:1329-1345)。

[0012] 脉络膜新血管形成(CNV)被证明在多数病例中是抵抗治疗的。常规的激光治疗在 不涉及视网膜中心的选择的情况下能够切除CNV并帮助保持视觉,但是这仅限于约10%的 病例中。不幸的是,即便是进行了成功的常规激光光凝术,新血管形成也在50%-70%的眼 睛中复发(3年为 50%,且5年时>60%)。(Macular Photocoagulation Study Group, Arch. Ophthalmol. 204:694-701(1986))。另外,许多患有CNV的受试者不是激光疗法的良好候选 者,因为对于激光治疗来说CNV太大了,或不能确定位置因此医生不能精确地瞄准激光。尽 管光动力学疗法应用在多达50%的中心凹下CNV新病例中,其对天然病史仅有少量益处, 并通常延迟视力丧失的进展而不是提高在中心凹下损伤后已经降低的视力。PDT不是预防 性的,也不是确定性的。每个受试者通常需要若干PDT治疗,另外,某些亚型的CNV不如其 他的进展地好。

[0013] 因此,长期以来仍然存在对可用于最佳地预防或显著抑制脉络膜新血管形成以及 用于预防和治疗湿性AMD的方法、组合物和制剂的需要。

[0014] 除了 AMD外,脉络膜新血管形成与这类视网膜疾病相关,如假定的眼组织胞浆菌 综合征、近视性变性、血管样纹、特发性中心浆液脉络膜视网膜病、视网膜和/或脉络膜炎 性疾病和眼外伤。与新血管形成相关的血管生成损伤在多种疾病中发生,包括糖尿病性视 网膜病变、静脉闭塞、镰状红细胞性视网膜病变、早产儿视网膜病、视网膜剥离、眼缺血和外 伤。

[0015] 眼色素层炎是已证明使用现有疗法难以治疗的另一视网膜病症。眼色素层炎是用 于指明葡萄膜任何组件炎症的一般性术语。眼睛的葡萄膜由巩膜、睫状体和脉络膜组成。上 覆的视网膜的炎症(称为视网膜炎)或视神经的炎症(称为视神经炎)可伴随或不伴随眼 色素层炎而发生。

[0016] 眼色素层炎最普遍地按解剖学划分为前、中、后或发散性的。后眼色素层炎表示多 种形式的视网膜炎、脉络膜炎或视神经炎中任一种。发散性眼色素层炎是指涉及眼睛所有 部分(包括前部、中部和后部结构)的炎症。

[0017] 眼色素层炎的症状和病征可以是轻微的,并根据炎症的位置和严重性而大幅变 化。就后眼色素层炎而言,最普遍的症状包括悬浮物的存在和视力降低。患有后眼色素层 炎的受试者中也可存在玻璃体液中有细胞、视网膜和/或下面的脉络膜中白色或黄-白色 损伤、渗出性视网膜剥离、视网膜血管炎和视神经水肿。

[0018] 眼色素层炎的眼科并发症可产生重大并且不可逆的视力丧失,特别是当未认识到 或被不适当治疗时。后眼色素层炎最为普遍的并发症包括视网膜剥离、视网膜、视神经或巩 膜的新血管形成,以及囊样黄斑水肿。

[0019] 如果在背景性糖尿病性视网膜病变(BDR)中在黄斑(对视觉最为关键的中央5% 的视网膜)中记录到肿胀、渗漏和硬性渗出物,则发生黄斑水肿(ME)。背景性糖尿病性视网 膜病变(BDR)通常由视网膜小动脉瘤组成,该小动脉瘤由视网膜微循环改变引起。这些小 动脉瘤通常是用眼底镜检查时所看到的视网膜病变的最早可视变化,其显示为视网膜中分 散的红点,其中微小的减弱的血管已经胀出。背景性糖尿病性视网膜病变过程中视觉上的 发现发展为棉絮斑、视网膜内出血、液体从视网膜毛细管中渗出和视网膜渗出物。提高的血 管渗透性也涉及水平提高的局部生长因子,如血管内皮生长因子。黄斑富含视锥细胞,其为 感受颜色和日间视觉所依赖的神经末梢。当提高的视网膜毛细血管通透性影响黄斑时,中 央或仅中央视野的边侧出现模糊,就像透过玻璃纸看一样。视力丧失可在数月的时间内发 展,并可由于不能够清楚聚焦而非常使人烦恼。ME是若干视力缺损的普遍原因。

[0020] 曾经有过使用药物治疗CNV及其相关疾病和病症,以及其他病症如黄斑水肿和慢 性炎症的尝试。例如,使用雷帕霉素抑制CNV和湿性AMD描述于美国申请号No. 10/665, 203, 其整体在本文引用作为参考。使用雷帕霉素治疗眼睛炎性疾病描述于美国专利号 5, 387, 589,其标题为 Method of Treating Ocular Inflammation,发明人为 Prassad Kulkarni,转让给University of Louisville Research Foundation,其内容在本文整体引 用。

[0021] 特别对于慢性疾病(包括本文所述的慢性疾病)而言,非常需要用于将治疗剂递 送至眼睛(例如递送至后段以治疗在如AMD、黄斑水肿、增生性视网膜病变和慢性炎症的这 类疾病中的CNV)的长效方法。延长递送治疗剂的制剂对于受试者而言更为舒适和方便,因 为眼部注射治疗剂的频率降低。

[0022] 直接向眼睛递送治疗剂而不是全身用药可以是有利的,因为相对于受试者循环系 统中治疗剂浓度,作用位点的治疗剂浓度提高。另外,全身性递送治疗剂以治疗后段疾病可 具有不期望的副作用。因此,局部药物递送可提高效率,同时减少副作用和全身毒性。

[0023] 发明概述

[0024] 本文所述方法、组合物和液体制剂允许向受试者(包括但不仅限于人受试者)或 受试者的眼睛递送治疗剂。本文描述了用于延长时间递送多种治疗剂的方法、组合物和液 体制剂,所述治疗剂可用于治疗、预防、抑制多种病症或疾病、延迟其发生或引起其消退,所 述病症或疾病包括,但不仅限于眼疾病或病症。液体制剂包括,但不仅限于溶液剂、混悬剂 和原位胶凝制剂。

[0025] 本文描述了用于向人受试者施用雷帕霉素的方法、组合物和液体制剂,所述雷帕 霉素的量能有效治疗、预防、抑制湿性AMD、延迟其发生或引起其消退。

[0026] 如"发明详述"部分所进一步详细描述的,还可使用所述方法、组合物和液体制剂 用于向受试者(包括但不仅限于人受试者)或向人受试者的眼睛递送治疗有效量的雷帕霉 素用于治疗、预防、抑制湿性AMD、延迟其发生或引起其消退。在一些变型中,使用所述方法、 组合物和液体制剂治疗湿性AMD。在一些变型中,使用所述方法、组合物和液体制剂用于预 防湿性AMD。在一些变型中,使用本文所述方法和制剂用于预防干性AMD转变为湿性AMD。 所述方法、组合物和液体制剂还可用于向受试者(包括但不仅限于人受试者)或向受试者 的眼睛递送治疗有效量的雷帕霉素用于治疗、预防、抑制CNV、延迟其发生或引起其消退。在 一些变型中,使用所述方法、组合物和液体制剂治疗CNV。所述方法、组合物和液体制剂还可 用于向受试者(包括但不仅限于人受试者)或向受试者的眼睛递送治疗有效量的雷帕霉素 用于治疗、预防、抑制眼中血管发生、延迟其发生或引起其消退。在一些变型中,使用所述方 法、组合物和液体制剂用于治疗血管发生。可使用雷帕霉素治疗、预防、抑制、延迟其发生或 引起其消退的其他疾病和病症描述于"发明详述"的"疾病和病症"部分。

[0027] 如"发明详述"部分所进一步详细描述的,还可使用所述方法、组合物和液体制剂 用于向受试者(包括但不仅限于人受试者)或向受试者的眼睛递送治疗有效量的除雷帕 霉素外的治疗剂用于治疗、预防、抑制湿性AMD、延迟其发生或引起其消退。在一些变型中, 使用所述方法、组合物和液体制剂用于治疗湿性AMD。可以使用的治疗剂详细描述于"治疗 齐Γ部分。这类治疗剂包括但不仅限于结合抑免蛋白的化合物。可以使用的结合抑免蛋白 的化合物包括但不仅限于本文"治疗剂"部分进一步描述的limus家族化合物,包括雷帕霉 素、SDZ-RAD、他克莫司(tacrolimus)、依维莫司(everolimus)、批美莫司(pimecrolimus)、 CCI-779、AP23841、ABT-578及其衍生物、类似物、前体药物、盐和酯。还可使用所述方法、组 合物和液体制剂用于向受试者(包括但不仅限于人受试者)或向受试者的眼睛递送治疗有 效量的治疗剂用于治疗、预防、抑制CNV、延迟其发生或引起其消退。在一些变型中,使用所 述方法、组合物和液体制剂用于治疗CNV。还可使用所述方法、组合物和液体制剂用于向受 试者(包括但不仅限于人受试者)或向受试者的眼睛递送治疗有效量的治疗剂用于治疗、 预防、抑制眼中血管发生、延迟其发生或引起其消退。在一些变型中,使用所述方法、组合物 和液体制剂用于治疗血管发生。使用除雷帕霉素外的治疗剂可以治疗、预防、抑制、延迟其 发生或引起其消退的其他疾病和病症描述于"发明详述"中"疾病和病症"部分。

[0028] 本文描述的一种液体制剂包含一种溶液,所述溶液含有溶解于溶剂中的治疗剂。 通常可使用具有所需效应的任何溶剂,治疗剂溶解于其中并且其可施用给受试者(包括但 不仅限于人受试者)或施用给受试者的眼睛。通常可使用具有所需效应的任何浓度的治疗 齐[J。在一些变型中,制剂为不饱和的、饱和的或过饱和的溶液。溶剂可以是纯溶剂或可以是 液体溶剂成分的混合物。在一些变型中,形成的溶液为原位胶凝制剂。可以使用的溶剂和 溶液类型为此类药物递送技术领域技术人员所公知。

[0029] 当置于兔眼中(包括但不仅限于兔眼玻璃体中)时,本文描述的液体制剂可形成 非发散性的团块。在一些变型中,所述非分散的团块包括凝胶。在一些变型中,液体制剂包 含治疗剂和多种聚合物。在一些变型中,聚合物之一为聚丙烯酸酯或聚甲基丙烯酸酯。在 一些变型中,聚合物之一为聚乙烯吡咯烷酮。

[0030] 在一些变型中,非发散性团块包括贮库制剂。在一些变型中,非发散性团块由贮库 制剂组成。

[0031] 对于形成非发散性团块的液体制剂而言,非发散性团块通常可以是任何几何形状 或形状。当置于玻璃体中时,形成非发散性团块的液体制剂可以例如显示为致密的球状团 块。在一些变型中,本文所述液体制剂放置在玻璃体内时,相对于其被放置的介质形成乳白 的或白色的半连续或半固体非发散性团块。

[0032] 液体制剂通常可以以具有所需效应的任何体积施用。在一种方法中,向玻璃体施 用一体积的液体制剂,且液体制剂少于玻璃体体积的一半。

[0033] 可以使用的施用液体制剂的给药途径包括,但不仅限于(1)通过安置(包括注射) 进介质(包括但不仅限于体内的水性介质)安置液体制剂,包括但不仅限于眼内或眼周注 射;或(2) 口服液体制剂。液体制剂可以全身施用,包括但不仅限于下列给药途径:直肠的、 阴道的、灌输、肌内、腹膜内、动脉内、鞘内、支气管内、池内、表皮、皮下、皮内、经皮、静脉内、 宫颈管内、腹内、颅内、肺内、胸内、气管内、鼻的、口含、舌下、经口、肠胃外或喷雾或使用气 雾剂喷射剂的气雾化。在一些变型中,液体制剂结膜下施用。在一些变型中,液体制剂玻璃 体内施用。

[0034] 本文描述的液体制剂可递送至受试者(包括但不仅限于人受试者)的任何介质 (包括但不仅限于受试者的水性介质)。

[0035] 本文描述的一种液体制剂包含雷帕霉素或其他治疗剂的液体制剂。液体制剂可包 括溶液剂、混悬剂、原位胶凝制剂或乳剂。乳剂中的微滴一般可以是任何大小,包括但不仅 限于大至约5, OOOnm。

[0036] 在本文描述的一些制剂中,液体制剂可包含治疗剂(包括但不仅限于雷帕霉素) 和一种或多种增溶剂或溶剂。在一些变型中,增溶剂或溶剂为甘油、DMS0、DMA、N-甲基吡咯 烷酮、乙醇、苯甲醇、异丙醇、多种分子量的聚乙二醇(包括但不仅限于PEG300和PEG400), 或丙二醇或一种或多种这些物质的混合物。

[0037] 在本文描述的一些制剂中,液体制剂包括透明质酸。

[0038] 本文描述的液体制剂可以以延长的时间段递送治疗剂。这类延长释放递送体系的 非限制性实例为以延长的时间段将治疗剂以能够维持有效量的足够量递送给受试者(包 括但不仅限于人受试者)或递送给受试者的眼睛的体系,所述有效量能在受试者中治疗、 预防、抑制、延迟疾病或病症发生或引起其消退。在一些变型中,液体制剂用于治疗受试者 (包括但不仅限于人受试者)的疾病或病症。在一些变型中,液体制剂递送治疗剂持续至少 约一个月、约两个月、约三个月、约六个月、约九个月或约十二个月。

[0039] 本文所述液体制剂可以延长的时间段递送雷帕霉素或其他治疗剂。这类延长释放 递送体系的一个非限制性实例为以延长的时间段将雷帕霉素以能够维持有效量的足够量 递送给受试者(包括但不仅限于人受试者)或递送给受试者的眼睛,所述有效量能在受试 者中治疗、预防、抑制、延迟湿性年龄相关的黄斑变性的发生或引起其消退。在一些变型中, 液体制剂用于在延长的时间段内治疗湿性年龄相关的黄斑变性。在一些变型中,使用液体 制剂在延长的时间段内预防湿性年龄相关的黄斑变性。在一些变型中,使用液体制剂在延 长的时间段内预防干性AMD转变为湿性AMD。在一个非限制性的实例中,液体制剂将雷帕霉 素以足够能治疗、预防、抑制、延迟湿性年龄相关的黄斑变性发生或引起其消退的量递送至 受试者(包括但不仅限于人受试者)的玻璃体、巩膜、视网膜、脉络膜、黄斑或其他组织中至 少约三个月、约六个月、约九个月或约十二个月。在一些变型中,雷帕霉素的水平足够治疗 AMD。在一些变型中,雷帕霉素的水平足够预防湿性AMD的发生。

[0040] 其他延长时间释放描述于"发明详述"中。

[0041] 附图概述

[0042] 图1A-1C图示了在向眼玻璃体内注射液体制剂后非分散的团块的形成,如其被认 为可以在一些变型中发生。

[0043] 图2描绘了结膜下注射1.256%的雷帕霉素水、乙醇和?127仏11壮〇1)溶液后20、 40、67和90天兔眼的玻璃体(ng/ml)、视网膜脉络膜(ng/ml)和巩膜(ng/ml)中雷帕霉素 的水平。

[0044] 图3描绘了结膜下注射5%的雷帕霉素 PEG400和乙醇溶液后14、35、62和85天兔 眼玻璃体(ng/ml)、视网膜脉络膜(ng/ml)和巩膜(ng/ml)中雷帕霉素的水平。

[0045] 图4描绘了玻璃体内注射5 %的雷帕霉素 PEG400和乙醇溶液后14、35、62和90天 兔眼玻璃体(ng/ml)、视网膜脉络膜(ng/ml)和巩膜(ng/ml)中雷帕霉素的水平。也显示了 注射后2天玻璃体内存在的雷帕霉素水平(ng/ml)。

[0046] 图5描绘了玻璃体内注射10 μ 1 (图4A)、20 μ 1 (图4B)和40 μ 1 (图4〇6%雷帕 霉素的PEG400悬浮液后8天兔眼图像。

[0047] 图6描绘结膜下注射4. 2%雷帕霉素的乙醇、PVPK90、PEG400和EudragitRLIOO溶 液后7、32、45和90天兔眼玻璃体(ng/ml)、视网膜脉络膜组织(ng/mg)和巩膜(ng/ml)中 雷帕霉素的水平。

[0048] 图7描绘结膜下注射3%雷帕霉素的PEG400悬浮液后14、42、63和91天兔眼玻璃 体(ng/ml)、视网膜脉络膜组织(ng/mg)和巩膜(ng/mg)中雷帕霉素的水平。

[0049] 图8描绘玻璃体内注射3%雷帕霉素的PEG400悬浮液后14、42、63和91天兔眼玻 璃体(ng/ml)、视网膜脉络膜组织(ng/mg)和巩膜(ng/mg)中以及注射后63和91天玻璃体 内水平雷帕霉素的水平。

[0050] 图9描绘结膜下注射2%雷帕霉素乙醇和PEG400溶液后14、42、63和91天兔眼玻 璃体(ng/ml)、视网膜脉络膜组织(ng/mg)和巩膜(ng/mg)中雷帕霉素的水平。

[0051] 图10描绘玻璃体内注射2%雷帕霉素乙醇和PEG400溶液后14、42、63和91天兔 眼视网膜脉络膜组织(ng/mg)和巩膜(ng/mg)中雷帕霉素的水平。

[0052] 图11描绘玻璃体内注射2%雷帕霉素乙醇和PEG400溶液后63和91天兔眼玻璃 体中雷帕霉素的水平(ng/ml)。

[0053] 图12描绘结膜下注射20μ 1、40μ 1和60μ 1剂量的2%雷帕霉素的乙醇和PEG400 溶液后5、30、60、90和120天兔眼玻璃体(ng/ml)内雷帕霉素的水平。

[0054] 图13描绘结膜下注射20μ 1、40μ 1和60μ 1剂量的2%雷帕霉素的乙醇和PEG400 溶液后5、30、60、90和120天兔眼视网膜脉络膜(]^/11^)内雷帕霉素的水平。

[0055] 图14描绘玻璃体内注射20 μ 1和40 μ 1剂量的2%雷帕霉素的乙醇和PEG400溶 液和100 μ 1剂量的0. 4%雷帕霉素的乙醇和PEG400溶液后5、30、60、90和120天兔眼玻璃 体(ng/ml)内雷帕霉素的水平。

[0056] 图15描绘玻璃体内注射20 μ 1和40 μ 1剂量的2%雷帕霉素的乙醇和PEG400溶 液和100 μ 1剂量的0. 4%雷帕霉素的乙醇和PEG400溶液后5、30、60、90和120天兔眼视网 膜脉络膜组织(ng/mg)内雷帕霉素的水平。

[0057] 图16描绘结膜下注射单份10 μ 1剂量、单份60 μ 1剂量、两次30 μ 1剂量和三次 30μ 1剂量的2%雷帕霉素的乙醇和PEG400溶液后5和14天兔眼玻璃体(ng/ml)内雷帕 霉素的水平。

[0058] 图17描绘结膜下注射单次10 μ 1剂量、单次60 μ 1剂量、两次30 μ 1剂量和三次 30 μ 1剂量的2%雷帕霉素的乙醇和PEG400溶液后5和14天兔眼视网膜脉络膜组织(ng/ mg)内雷帕霉素的水平。

[0059] 图18描绘结膜下注射单次10 μ 1剂量、单次30 μ 1剂量和三次30 μ 1剂量的3% 雷帕霉素的PEG400悬浮液后5、14和30天兔眼玻璃体(ng/ml)内雷帕霉素的水平。

[0060] 图19描绘结膜下注射单次10 μ 1剂量、单次30 μ 1剂量和三次30 μ 1剂量的3% 雷帕霉素的PEG400悬浮液后5、14和30天兔眼视网膜脉络膜组织(ng/mg)内雷帕霉素的 水平。

[0061] 图20描绘玻璃体内注射1〇μ 10. 2 %雷帕霉素的乙醇和PEG400溶液、注射 10 μ 10. 6 %雷帕霉素的乙醇和PEG400溶液和注射10 μ 12 %雷帕霉素的乙醇和PEG400溶液 后5、30和90天兔眼视网膜脉络膜组织(ng/mg)内雷帕霉素的水平。

[0062] 图21描绘玻璃体内注射10μ 10. 2 %雷帕霉素的乙醇和PEG400溶液、注射 10 μ 10. 6 %雷帕霉素的乙醇和PEG400溶液和注射10 μ 12 %雷帕霉素的乙醇和PEG400溶液 后5、30和90天兔眼玻璃体(ng/ml)内雷帕霉素的水平。

[0063] 图22描绘结膜下注射40μ12%雷帕霉素的乙醇和PEG400 溶液后l、4、7、ll、14、 21、28、35、54和56天后兔眼房水(叩/1111)、角膜(叩/11^)和视网膜脉络膜组织(叩/11^)中 雷帕霉素的水平。

[0064] 发明详述

[0065] 本文描述了涉及将治疗剂递送给受试者(包括但不仅限于人受试者)或受试者眼 的组合物、液体制剂和方法。这些组合物、液体制剂和方法可用于治疗、预防、抑制、延迟眼 疾病和病症发生或使其消退,所述眼疾病和病症包括但不仅限于后段疾病或病症,包括但 不仅限于脉络膜新血管形成、黄斑变性、年龄相关的黄斑变性(包括湿性AMD和干性AMD)、 视网膜血管发生、眼色素层炎和其他视网膜增生病症。在一些变型中,所述组合物、液体制 剂和方法用于治疗上述眼疾病或病症。

[0066] 本文描述了(1)可使用本文所述组合物、液体制剂和方法递送给受试者(包括但 不仅限于人受试者)或受试者眼的治疗剂;(2)可通过递送治疗剂治疗、预防、抑制、延迟发 生或使其消退的疾病和病症;(3)可用于递送治疗剂的液体制剂;(4)递送液体制剂的给药 途径;(5)延长的治疗剂递送,所述治疗剂包括但不仅限于雷帕霉素;和(6)描述CNV和湿 性AMD的治疗,所述治疗通过使用所述组合物和液体制剂以延长的时间段向受试者(包括 但不仅限于人受试者)或受试者眼递送雷帕霉素进行。

[0067] 本文使用的术语"约"是指使用本文所述方法(如实施例中的方法)时获得的准 确度水平。然而,确定量的制剂组分通过"约"是指所述量的90-110%。

[0068] 治疗剂

[0069] 一般而言,已知或至今仍待发现的可用于治疗、预防、抑制、延迟本文所述疾病和 病症发生或引起其消退的任何化合物和组合物可以是用于本文所述组合物、液体制剂和方 法的治疗剂。

[0070] 可以使用的治疗剂包括通过结合细胞蛋白质抑免蛋白家族成员起作用的化合 物。这类化合物已知为"结合抑免蛋白的化合物"。结合抑免蛋白的化合物包括但不仅 限于"limus"化合物家族。可以使用的limus化合物的实例包括但不仅限于亲环蛋白 和FK506结合蛋白(FKBPs),包括西罗莫司(sirolimus)(雷帕霉素)及其水溶性类似物 SDZ-RAD(Novartis)、TAFA_93(Isotechnika)、他克莫司、依维莫司、RAD-001 (Novartis)、 吡美莫司、temsirolimus、CCI-779(Wyeth)、AP23841(Ariad)、AP23573(Ariad)和 ABT_578(AbbottLaboratories)。可以使用的Limus化合物类似物和衍生物包括但不限于 描述于美国专利5, 527, 907 ;6, 376, 517和6, 329, 386和美国专利申请号09/950, 307的化 合物,各资料在本文整体引用作为参考。治疗剂还包括limus化合物的类似物、药物前体、 盐和醋。

[0071] 本文术语雷帕霉素、rapa和西罗莫司可互换使用。

[0072] 其他可使用的雷帕霉素衍生物包括但不仅限于7-表-雷帕霉素、7-硫甲基-雷 帕霉素、7-表-二甲氧基苯基-雷帕霉素、7-表-硫甲基-雷帕霉素、7-脱甲氧基-雷帕 霉素、32-脱甲氧基-雷帕霉素、2-脱甲基-雷帕霉素、雷帕霉素的单酯和二酯衍生物、雷帕 霉素 27-肟;雷帕霉素的42-氧代类似物;二环雷帕霉素;雷帕霉素二聚体;雷帕霉素甲硅 烷醚;雷帕霉素芳基磺酸酯和氨基磺酸酯、31和42位的单酯和二酯、30-脱甲氧基雷帕霉 素,以及 Vezina 等,"Rapamycin(AY_22, 989),A New Antifungal Antibiotic·〗· Taxonomy Of The Producing Streptomycete And Isolation Of The Active Principle" J. Antibiot. (Tokyo)28:72卜726(1975) ;Sehgal 等,"Rapamycin(AY-22,989),A New Antifungal Antibiotic. II. Fermentation,Isolation And Characterization" J. Antibiot. (Tokyo)28:727-732(1975) ;Sehgal 等,"Demethoxyrapamycin(AY_24,668) ,A New Antifungal Antibiotic,'J.Antibiot. (Tokyo) 36:351-354 (1983);和 Paiva 等,"Incorporation Of Acetate,Propionate,And Methionine Into Rapamycin By Streptomycetes hygroscopicus"J Nat Prod54:167-177(1991),W092/05179, EP467606 ,Caufield 等,"Hydrogenated Rapamycin Derivatives" 美国专利号 No. 5, 023, 262 ;Kao 等,"Bicyclic Rapamycins" 美国专利号 No. 5, 120, 725 ;Kao 等,"Rapamycin Dimers" 美国专利号 No. 5, 120, 727 ;Failli 等,"Silyl Ethers Of Rapamycin" 美国专利号 No. 5, 120,842 ;Failli 等,"Rapamycin42_Sulfonates And42-(N_carboalkoxy)Sulfamates Useful As Immunosuppressive Agents" 美国专利号 5, 177, 203 ;Nicolaou 等,"Total Synthesis Of Rapamycin,'J.Am.Chem.Soc. 115:4419-4420(1993) ;Romo 等,"Total Synthesis Of (-)Rapamycin Using An Evans-Tishchenko Fragment Coupling" J. Am. Chem. Soc. 115:7906-7907(1993);和 Hayward 等,"Total Synthesis Of Rapamycin Via A Novel Titanium-Mediated Aldol Macrocyclization Reaction" J. Am. Chem. Soc.,115:9345-9346(1993)所述的其他衍生物,各资料在本文整体引用作为参考。

[0073] Limus家族化合物可用于治疗、预防、抑制、延迟血管发生介导的眼疾病和病症 (包括脉络膜新血管形成)发生或使其消退的组合物、液体制剂和方法中。limus化合物家 族可用于预防、治疗、抑制、延迟AMD (包括湿性AMD)发生或使其消退。雷帕霉素和雷帕霉 素衍生物和类似物可用于预防、治疗、抑制、延迟血管发生介导的眼疾病和病症(包括脉络 膜新血管形成)发生或使其消退。雷帕霉素可用于预防、治疗、抑制、延迟AMD(包括湿性 AMD)发生或使其消退。在一些变型中,limus化合物家族的成员或雷帕霉素用于治疗湿性 AMD或血管发生介导的眼疾病和病症,包括脉络膜新血管形成。

[0074] 可以使用的其他治疗剂包括在以下专利和出版物中公开的治疗剂,各资料在本 文引用其整体作为参考:PCT公开W02004/027027,2004年4月1日公开,题为Method of inhibiting choroidal neovascularization,转让给 Trustees of the University of Pennsylvania;美国专利号 5,387,589,1995 年2 月 7 日公布,题为Method of Treating Ocular Inflammation,发明人为 Prassad Kulkarni,授予 University of Louisville Research Foundation ;美国专利号6, 376, 517, 2003年4月 23 日公布,题为Pipecolic acid derivatives for vision and memory disorders,转让给 GPI NIL Holdings, Inc ;PCT 公 开W02004/028477,2004 年4月 8 日公开,题为Method subretinal administration of therapeutics including steroids:method for localizing pharmadynamic action at the choroid and retina ;and related methods for treatment and or prevention of retinal diseases,assigned to Innorx, Inc;美国专利号 6,416,777,2002 年7月9日提 交,题为 Ophthalmic drug delivery device,转让给 Alcon Universal Ltd;美国专利号 6, 713, 081,2004年3 月 30 日公布,题为Ocular therapeutic agent delivery device and methods for making and using such devices,转让给Department of Health and Human Services;美国专利号5,100,899,1992年3月31日公布,题为]^七11〇(18(^11111让行1叩 transplant rejection in mammals using rapamycin and derivatives and prodrugs thereof。

[0075] 可使用的其他治疗剂包括吡咯烷、二硫代氨基甲酸盐(NFkB抑制剂);角 鲨胺;TPN470类似物和烟曲霉素 ;PKC (蛋白激酶C)抑制剂;Tie-Ι和Tie-2激酶抑 制剂;VEGF受体激酶抑制剂;蛋白体抑制剂如用于注射的Velcade™(bortezomib); ranibuzumab(Lucentis™)和其他针对相同祀标的抗体;pegaptanib(Macugen™);玻连蛋 白受体拮抗剂,如玻连蛋白受体型整联蛋白的环肽拮抗剂;α-ν/β-3整联蛋白拮抗剂; α-ν/β-l整联蛋白拮抗剂;噻唑烧二酮类,如罗格列酮(rosiglitazone)或曲格列酮 (troglitazone);干扰素,包括γ-干扰素或通过使用葡聚糖和金属配位靶向CNV的干扰 素;色素上皮衍生因子(PEDF);内皮抑制素;制管张素 ;tumistatin ;canstatin ;醋酸阿奈 可他(anecortave acetate);丙酮化合物;去炎松(triamcinolone);四硫代钥酸盐;血管 生成因子的RNA沉默或RNA干扰(RNAi),包括靶向VEGF表达的核酶;Accutane™(13-顺式 视黄酸);ACE抑制剂,包括但不仅限于quinopril、卡托普利(captopril)和perindozril ; mTOR抑制剂(雷帕霉素在哺乳动物中的祀标);3-氨基沙利度胺(3-aminothalidomide); 己酮可可喊(pentoxifylline) ;2_ 甲氧雌二醇(2-methoxyestradiol);秋水仙素; AMG-1470;环加氧酶抑制剂,如奈帕芬胺(nepafenac)、罗非考昔(rofecoxib)、双氯芬 酸(diclofenac)、罗非考昔、NS398、塞来考昔(celecoxib)、万络(vioxx)和(E)_2_ 烧 基-2(4-甲基磺酰基苯基)-1-苯乙烯;t-RNA合酶调节剂;金属蛋白酶13抑制剂;乙酰 胆碱酯酶抑制剂;钾通道阻滞剂;endorepellin ;6_硫代鸟嘌呤的嘌呤类似物;环过氧 化物AN0-2;(重组的)精氨酸脱亚胺酶(deiminase);表没食子儿茶精-3-没食子酸酯 (epigallocatechin-3-gallate);西立伐他汀(cerivastatin);苏拉明(suramin)类似物; VEGF阱分子;细胞凋亡抑制剂;Visudyne™、snET2和其他光敏剂,其可用于光动力学疗法 (PDT);肝细胞生长因子抑制剂(生长因子抗体或其受体,c-met酪氨酸激酶的小分子抑制 齐U,HGF的截短形式如HK4)。

[0076] 可使用的其他治疗剂包括抗炎剂,包括但不仅限于非类固醇抗炎剂和类固醇抗 炎剂。在一些变型中,可使用在液体制剂中的活性剂为ace-抑制剂、内源细胞因子、影响 基底膜的活性剂、影响内皮细胞生长的活性剂、肾上腺素能激动剂或阻滞剂、胆碱能激动剂 或阻滞剂、醛糖还原酶抑制剂、镇痛药、麻醉剂、抗变应性剂、抗细菌药、抗高血压药、增压 药(pressoiO、抗原虫剂、抗病毒剂、抗真菌剂、抗感染剂、抗肿瘤剂、抗代谢物和抗血管生成 剂。

[0077] 可使用的类固醇治疗剂包括但不仅限于21-乙酸孕烯醇酮、阿氯米 松(alclometasone)、阿尔孕酮(algestone)、安西奈德(amcinonide)、倍氯米松 (beclomethasone)、倍他米松(betamethasone)、布地奈德(budesonide)、氯泼尼 松(chloroprednisone)、氯倍他索(clobetasol)、氯倍他松(clobetasone)、氯可 托龙(clocortolone)、氯泼尼醇(cloprednol)、皮质酮(corticosterone)、可的松 (cortisone)、可的伐唑(cortivazol)、地夫可特(deflazacort)、丙缩轻强龙(desonide)、 去轻米松(desoximetasone)、地塞米松(dexamethasone)、二氯拉松(diflorasone)、二 氟可龙(dif lucortolone)、二氟泼尼酯(dif luprednate)、甘草次酸(enoxolone)、氯 扎可特(f luazacort)、氟二氯松(f lucloronide)、二氟美松(f lumethasone)、氟尼缩 松(flunisolide)、氟轻松(fluocinolone 丙酮化合物)、醋酸氟轻松(fluocinonide)、 氟考丁酯(fluocortin butyl)、氟可龙(fluocortolone)、氟米龙(fluorometholone)、 醋酸甲氟龙(fluperoloneacetate)、醋酸氟甲叉龙(fluprednideneacetate)、 氟泼尼龙(fluprednisolone)、氟轻可舒松(flurandrenolide)、丙酸氟地松 (fluticasone propionate)、氟甲酉先龙(formocortal)、哈西奈德(halcinonide)、 丙酸氯倍他索(halobetasolpropionate)、齒米松(halometasone)、醋酸齒泼尼松 (halopredoneacetate)、氢可他酯(hydrocortamate)、氢化可的松(hydrocortisone)、 氯替泼诺碳酸乙酯(loteprednoletabonate)、马泼尼酮(mazipredone)、甲轻松 (medrysone)、甲基强的松(meprednisone)、甲基强地松龙(methylprednisolone)、糖酸毛 他松(mometasonefuroate)、帕拉米松(paramethasone)、泼尼卡酯(prednicarbate)、泼尼 松龙(prednisolone)、泼尼松龙 _25_ 二乙氨基-醋酸酯(prednisolone25-diethylamino_ acetate)、强的松龙憐酸钠 (prednisolone sodium phosphate)、泼尼松(prednisone)、强 的松龙戊酸酯(prednival)、甲烯强的松龙(prednylidene)、利美索龙(rimexolone)、替可 的松(tixocortol)、去炎松(triamcinolone)、曲安奈徳(triamcinolone acetonide)、苯 曲安奈徳(triamcinolone benetonide)、己酸丙炎松(triamcinolone hexacetonide)及其 任何衍生物。

[0078] 在一些变型中,可使用可的松、地塞米松、氟轻松、氢化可的松、甲泼尼龙、泼尼松 龙、泼尼松和去炎松及其衍生物。液体制剂可包含两种或更多类固醇治疗剂的组合。

[0079] 在一个非限制性的实例中,类固醇治疗剂可组成液体制剂以重量计约0.05%到 约50%。在另一非限制性的实例中,类固醇组成液体制剂以重量计约0.05%到约10%,约 10%到20%之间,约30%到约40%之间,或约40%到约50%之间。

[0080] 可以使用的治疗剂的其他非限制性实例包括但不仅限于麻醉剂、镇痛剂、细胞 转运/迀移阻止剂,如秋水仙素、长春新碱长春新碱、细胞松弛素 B、和相关化合物;碳 酸酐酶抑制剂,如乙酰唑胺(acetazolamide)、醋甲唑胺(methazolamide)、二氯磺胺 (dichlorphenamide)、乙酰唑胺(diamox)和神经保护剂如尼莫地平和相关化合物;抗 生素如四环素、金霉素、杆菌肽、新霉素、多粘菌素、短杆菌肽、头孢氨苄、土霉素、氯霉素、 利福平、环丙沙星、氨基糖苷、庆大霉素、红霉素和青霉素、喹诺酮、头孢他啶、万古霉素 亚胺青霉烯(vancomycine imipeneme);抗真菌剂如两性霉素 B、氯康唑、酮康唑和咪康 唑(miconazole);抗细菌剂如磺胺类药(sulfonamides)、磺胺啼陡(sulfadiazine)、磺 胺醋醜(sulfacetamide)、横胺甲二唑(sulfamethizole)和横胺异唑(sulfisoxazole)、 呋喃西林(nitrofurazone)和丙酸钠;抗病毒剂如碘苷(idoxuridine)、三氟胸苷 (trifluorothymidine)、三氟尿苷(trifluorouridine)、阿昔洛韦(acyclovir)、更昔 洛韦(ganciclovir)、西多福韦(cidofovir)、干扰素、DDI、AZT、磷卡萘替(foscamet)、 阿糖腺苷(vidarabine)、irbavirin、蛋白酶抑制剂和抗巨细胞病毒剂;抗变应性剂如 色甘酸钠 (sodium cromoglycate)、安他唑啉(antazoline)、methapyriline、氯苯那 敏(chlorpheniramine)、西替利嗪(cetirizine)、新安替根(pyrilamine)和非尼拉敏 (prophenpyridamine);合成的糖皮质激素和盐皮质激素和从胆固醇代谢而来的更为普 遍的激素形式(DHEA、黄体酮、雌激素);非类固醇类的抗炎药,例如水杨酸盐、吲哚美辛 (indomethacin)、布洛芬(ibuprofen)、双氯芬酸、氟比洛芬(flurbiprofen)、批罗昔康 (piroxicam)和C0X2抑制剂;抗肿瘤剂如卡莫司汀(carmustine)、顺钼(cisplatin)、氟 尿啼陡;阿霉素、门冬酰胺酶、阿扎胞苷(azacitidine)、硫唑噪呤(azathioprine)、博来 霉素、白消安(busulfan)、卡钼(carboplatin)、卡莫司汀、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、 环磷酰胺(cyclophosphamide)、环孢菌素、阿糖胞苷、达卡巴嗪(dacarbazine)、放线菌 素 D (dactinomycin)、柔红霉素(daunorubicin)、多柔比星(doxorubicin)、雌莫司汀 (estramustine)、依托泊苷(etoposide)、依曲替酯(etretinate)、非尔司亭(filgrastin)、 氟尿啼陡脱氧核苷(floxuridine)、氟达拉滨(fludarabine)、氟尿啼陡、florxymesterone、 氟他胺(flutamide)、戈舍瑞林(goserelin)、轻基脲(hydroxyurea)、异环磷酰胺 (ifosfamide)、醋酸亮丙瑞林(leuprolide)、左旋咪唑(levamisole)、limustine、氮芥 (nitrogenmustard)、苯丙氨酸氮芥(melphalan)、疏噪呤(mercaptopurine)、甲氨碟呤 (methotrexate)、丝裂霉素(mitomycin)、米托坦(mitotane)、喷司他丁(pentostatin)、 派泊溴烧(pipobroman)、普卡霉素(plicamycin)、甲基节肼(procarbazine)、沙罗马斯汀 (sargramostin)、链脲霉素(streptozocin)、他莫昔芬(tamoxifen)、紫杉醇(taxol)、替 尼泊苷(teniposide)、硫鸟噪呤、尿啼陡氮芥(uracilmustard)、长春碱(vinblastine)、 长春新碱(vincristine)和长春地辛(vindesine);免疫药物如疫苗和免疫刺激剂;胰岛 素、降钙素、甲状旁腺素和肽和加压素下丘脑释放因子;β -肾上腺素能阻断剂如噻吗洛尔 (timolol)、左布诺洛尔(levobunolol)和倍他洛尔(betaxolol);细胞因子、白介素和生 长因子、表皮生长因子、成纤维细胞生长因子、血小板衍生生长因子、转化生长因子β、睫 状神经营养生长因子、胶质细胞源神经营养因子、NGF、EPO、PLGF、脑神经生长因子(BNGF)、 血管内皮生长因子(VEGF)和针对这类生长因子的单克隆抗体或其片段;抗炎剂如氢化可 的松、地塞米松、氟轻松、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、氟米龙、倍他米松和去炎松;减充血 剂如去氧肾上腺素(phenylephrine)、萘甲唑啉(naphazoline)和 tetrahydrazoline;缩 瞳剂和抗胆碱酯酶如毛果芸香碱(pilocarpine)、卡巴胆碱(carbachol)、二异丙基氟磷 酸(di-isopropyl fluorophosphates)、碘化二乙氧憐醜硫胆喊(phospholineiodine)和 地美溴铵(demecarium bromide);扩瞳剂如硫酸阿托品、环喷托酯(cyclopentolate)、 后马托品(homatropine)、东莨菪碱(scopolamine)、托批卡胺(tropicamide)、尤卡 托品(eucatropine);拟交感神经药如肾上腺素和血管收缩药和血管扩张剂、抗凝血 剂(anticlotting agents)如肝素、抗纤维蛋白原、纤维蛋白溶酶(fibrinolysin)、抗 凝激活酶(anticlotting activase)、抗糖尿病剂包括醋酸己脲(acetohexamide)、氯 磺丙脲(chlorpropamide)、格列批嗪(glipizide)、格列本脲(glyburide)、妥拉磺脲 (tolazamide)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)、胰岛素和醒糖还原酶抑制剂、激素、肽、核酸、 糖、脂类、糖脂、糖蛋白和其他大分子,包括内分泌激素如垂体后叶素、胰岛素、胰岛素相 关生长因子、甲状腺素、生长激素;热休克蛋白;免疫应答修饰剂如胞壁酰二肽、环孢菌 素、干扰素(包括α_、β-和干扰素)、白介素2、细胞因子、FK506(-种环氧-吡 啶并-氧杂氮杂环二十三碳烯-四酮,也已知为他克莫司)、肿瘤坏死因子、喷司他丁、胸 腺喷丁(thymopentin)、转化因子β2、红细胞生成素(erythropoetin);抗新生蛋白(例 如抗VEGF、干扰素)、抗体(单克隆、多克隆、人源化等)或抗体片段、寡聚适体、适体和 基因片段(寡核苷酸、质粒、核酶、小干扰RNA(SiRNA)、核酸片段、肽)、免疫调节剂如安 道生(endoxan)、沙利度胺、它莫西芬;抗血栓药和血管扩张剂如rtPA、尿激酶、纤溶酶; 一氧化氮供体、核酸、地塞米松、环孢菌素 A、硫唑噪呤、布喹那(brequinar)、胍立莫司 (gusperimus)、6_巯基噪呤、咪唑立宾(mizoribine)、雷帕霉素、他克莫司(FK-506)、叶酸 类似物(例如二甲叶酸、依达曲沙(edatrexate)、甲氨碟呤、批曲克辛(piritrexim)、蝶 罗呤(pteropterin)、T〇mudex®、三甲曲沙(trimetrexate))、噪呤类似物(例如克 拉屈滨(cladribine)、氟达拉滨(fludarabine)、6_巯基噪呤、硫咪噪呤(thiamiprine)、 thiaguanine)、啼陡类似物(例如安西他滨(ancitabine)、阿扎胞苷、6-氮尿苷、卡莫氟 (carmofur)、阿糖胞苷、脱氧氟尿苷(doxifluridine)、乙啼替氟(emitefur)、山箭阿糖 (enocitabine)、氟尿啼陡脱氧核苷、氟尿啼陡、吉西他滨、喃氟陡(tegafur))、氟轻松、 triaminolone、醋酸阿奈可他、氟米龙、甲轻松(medrysone)和泼尼松龙。在一些变型中,免 疫抑制剂为地塞米松。在一些变型中,免疫抑制剂为环孢菌素 A。

[0081] 在一些变型中,制剂包含一种或多种治疗剂的组合。

[0082] 本文所述制剂中可使用的治疗剂的其他非限制性实例包括抗细菌的抗生素、氨基 糖苷(例如阿米卡星(amikacin)、阿泊拉霉素(apramycin)、阿贝卡星(arbekacin)、班贝霉 素(bambermycins)、布替罗星(butirosin)、地贝卡星(dibekacin)、双氢链霉素 (dihydrostreptomycin)、阿司米星(fortimicin(s))、庆大霉素、异帕米星(isepamicin)、 卡那霉素、小诺米星(micronomicin)、新霉素、^ 烯酸新霉素(neomycinundecylenate)、 奈替米星(netilmicin)、巴龙霉素(paromomycin)、核糖霉素(ribostamycin)、紫苏霉素 (sisomicin)、大观霉素(spectinomycin)、链霉素、妥布霉素(tobramycin)、丙大观霉素 (trospectomycin))、amphenicols (例如叠氮氯霉素(azidamfenicol)、氯霉素、氟苯尼考 (florfenicol)、甲砜霉素)、安沙霉素类(例如利福米特(rifamide)、利福平、利福霉素钠 (rifamycin sv)、利福喷丁(rifapentine)、利福昔明(rifaximin))、P-内酰胺(例如碳头 孢烯类(carbacephems)(例如氯碳头孢(loracarbef)、碳青霉烯类(例如比阿培南 (biapenem)、亚胺培南(imipenem)、美罗培南(meropenem)、帕尼培南(panipenem))、头孢 菌素类(例如头孢克洛(cefaclor)、头孢轻氨节(cefadroxil)、头孢孟多(cefamandole)、 头抱曲秦(cefatrizine)、头抱西酮(cefazedone)、头抱唑林(cefazolin)、头抱卡品 (cefcapene pivoxil)、头孢克定(cefclidin)、头孢地尼(cefdinir)、头孢托仑 (cefditoren)、头孢卩比瑕(cefepime)、头孢他美(cefetamet)、头孢克 H (cefixime)、 cefinenoxime、头抱地秦(cefodizime)、头抱尼西(cefonicid)、头抱哌酮(cefoperazone)、 头孢雷特(ceforanide)、头孢噻H (cefotaxime)、头孢替安(cefotiam)、头孢唑兰 (cefozopran)、头抱咪唑(cefpimizole)、头抱匹胺(cefpiramide)、头抱匹罗 (cefpirome)、头孢泊月亏(cefpodoximeproxetil)、头孢丙烯(cefprozil)、头孢沙定 (cefroxadine)、头抱横陡(cefsulodin)、头抱他陡(ceftazidime)、头抱特仑(cefteram)、 头孢替唑(ceftezole)、头孢布烯(ceftibuten)、头孢唑月亏(ceftizoxime)、头孢曲松 (ceftriaxone)、头抱咲辛(cefuroxime)、头抱唑南(cefuzonam)、头抱赛曲钠 (cephacetrilesodium)、头抱氨节(cephalexin)、头抱甘酸(cephaloglycin)、头抱噻陡 (cephaloridine)、头抱菌素(cephalosporin)、头抱噻吩(cephalothin)、头抱匹林钠 (cephapirin sodium)、头孢霉定(cephradine)、pivcefalexin)、头霉素(例如头孢拉宗 (cefbuperazone)、cefinetazole、头抱米诺(cefminox)、头抱替坦(cefotetan)、头抱西 丁)、单酰胺菌素类(例如氨曲南(aztreonam)、卡卢莫南(carumonam)、替吉莫南 (tigemonam))、氧头孢烯类(oxacephems)(氟氧头孢(flomoxef)、拉氧头孢 (moxalactam))、青霉素类(例如氮脒青霉素(amdinocillin)、氮革脒青霉素匹酯 (amdinocillin pivoxil)、阿莫西林、氨节西林、阿帕西林(apalcillin)、阿扑西林 (aspoxicillin)、阿度西林(azidocillin)、阿洛西林(azlocillin)、巴氨西林 (bacampicillin)、苯甲基青霉素酸(benzylpenicillinic acid)、节青霉素钠 (benzylpenicillin sodium)、羧节西林(carbenicillin)、卡萌西林(carindacillin)、氯 甲西林(clometocillin)、氯唑西林(cloxacillin)、环西林(cyclacillin)、双氯西林 (dicloxacillin)、依匹西林(epicillin)、芬贝西林(fenbenicillin)、氟氯西林 (floxacillin)、海他西林(hetacillin)、仑氨西林(lenampicillin)、美坦西林 (metampicillin)、甲氧西林(methicillin sodium)、美洛西林(mezlocillin)、萘夫西林 钠 (nafcillin sodium)、苯唑西林(oxacillin)、培那西林(penamecillin)、氢碘酸喷沙西 林(penethamate hydriodide)、penicillin g benethamine、节星青霉素 G(penicillin g benzathine)、青霉素 g二苯甲胺、青霉素 g钙、海巴明青霉素青霉素 g、青霉素 G钾 (penicillin g potassium)、普鲁卡因青霉素 G(penicillin g procaine)、青霉素 N(penicillin η)、青霉素 0(penicillin ο)、青霉素 V(penicillin v)、节星青霉素 V(penicillin v benzathine)、海巴明青霉素 V(penicillin v hydrabamine)、青哌环素 (penimepicycline)、氨苯乙基青霉素钾(phenethicillin potassium)、哌拉西林 (piperacillin)、匹氨西林(pivampicillin)、丙匹西林(propicillin)、喹那西林 (quinacillin)、横节西林(sulbenicillin)、舒他西林(sultamicillin)、酞氨西林 (talampicillin)、替莫西林(temocillin)、替卡西林(ticarcillin))、立替培南 (ritipenem)、林可酰胺类(lincosamides)(例如克林霉素(clindamycin)、林可霉素)、大 环内酯类(例如阿奇霉素(azithromycin)、卡波霉素(carbomycin)、克拉霉素 (clarithromycin)、地红霉素(dirithromycin)、红霉素(erythromycin)、醋硬脂红霉素 (erythromycin acistrate)、依托红霉素 (erythromycin estolate)、葡庚糖酸红霉素 (erythromycin glucoheptonate)、乳糖红霉素 (erythromycin lactobionate)、红霉素丙 酸酯(erythromycin propionate)、红霉素硬脂酸盐(erythromycin stearate)、交沙霉素 (josamycin)、柱晶白霉素(leucomycins)、麦迪霉素、米卡霉素(miokamycin)、竹桃霉素 (oleandomycin)、普利霉素(primycin)、罗他霉素(rokitamycin)、罗沙米星 (rosaramicin)、罗红霉素(roxithromycin)、螺旋霉素(spiramycin)、醋竹桃霉素 (troleandomycin))、多肽(例如安福霉素、杆菌肽(bacitracin)、卷曲霉素、粘菌素 (colistin)、持久杀菌素(enduracidin)、恩维霉素(enviomycin)、夫沙芬净 (fusafungine)、短杆菌肽S(gramicidins)、短杆菌肽、米卡霉素、多粘菌素、普那霉素 (pristinamycin)、利托菌素(ristocetin)、替考拉宁(teicoplanin)、藓霉素 (thiostrepton)、结核放线菌素(tuberactinomycin)、短杆菌酿肽、短杆菌素、万古霉素、紫 霉素、维吉霉素(virginiamycin)、杆菌肽锌(zinc bacitracin))、四环素类(例如阿哌环 素(apicycline)、金霉素(chlortetracycline)、氯莫环素(clomocycline)、地美环素 (demeclocycline)、多西环素(doxycycline)、狐甲环素(guamecycline)、赖甲环素 (lymecycline)、甲氯环素(meclocycline)、美他环素(methacycline)、米诺环素 (minocycline)、土霉素、青哌环素、匹哌环素(pipacycline)、罗利环素 (rolitetracycline)、山环素(sancycline)、四环素)和其他(例如环丝氨酸 (〇7<31〇86!';!_116)、莫匹罗星〇11即;!_1'〇(3;!_11)、抗结核菌素(^油61';!_11)) ;合成的抗细菌药、2,4-二 氨基啼陡(例如溴莫普林(brodimoprim)、四氧普林(tetroxoprim)、甲氧节P定 (trimethoprim))、硝基咲喃类(例如咲喃他酮(furaltadone)、氟唑氯铵(furazolium chloride)、硝咲拉定(nifuradene)、硝咲拉尔(nifuratel)、硝咲复林(nifurfoline)、硝 咲批醇(nifurpirinol)、硝咲拉嗪(nifurprazine)、硝咲妥因醇(nifurtoinol)、硝咲妥因 (nitrofurantoin))、喹诺酮类和类似物(例如西诺沙星(cinoxacin)、环丙沙星、克林沙星 (clinafloxacin)、二氟沙星(difloxacin)、依诺沙星(enoxacin)、氟罗沙星 (fleroxacin)、氟甲喹(flumequine)、格帕沙星(grepafloxacin)、洛美沙星、米洛沙星 (miloxacin)、那氟沙星(nadifloxacin)、萘陡酸(nalidixic acid)、诺氟沙星、氧氟沙星、 奥索利酸(oxolinicacid)、帕珠沙星(pazufloxacin)、培氟沙星(pefloxacin)、卩比哌酸 (pipemidicacid)、批咯米酸(piromidicacid)、罗索沙星(rosoxacin)、芦氟沙星 (rufloxacin)、司帕沙星(sparfloxacin)、替马沙星(temafloxacin)、托氟沙星 (tosufloxacin)、曲伐沙星(trovafloxacin))、磺胺类(例如乙酰基磺胺林(acetyl sulfamethoxypyrazine)、节石黄胺(benzylsulfamide)、氯胺 B(chloramine-b)、氯胺 T(chloramine-t)、双氯胺 T(dichloraminet)、N2_ 甲酰磺胺异二甲啼陡 (n2_formylsulfisomidine)、η4_β _d_ 葡萄糖基磺胺、磺胺米隆(mafenide)-(甲基氨 磺酰基)sulfanilanilide、诺丙磺胺(noprylsulfamide)、酞磺醋胺 (phthalylsulfacetamide)、酞横胺噻唑(phthalylsulfathiazole)、柳氮横啼陡 (salazosulfadimidine)、玻拍横胺噻唑(succinylsulfathiazole)、横胺苯酉先 (sulfabenzamide)、横胺醋酸(sulfacetamide)、横胺氯达嗪(sulfachlorpyridazine)、偶 氮磺胺(sulfachrysoidine)、磺胺乙胞啼陡(sulfacytine)、磺胺啼陡(sulfadiazine)、磺 胺戊烯(sulfadicramide)、横胺地索辛(sulfadimethoxine)、横胺多辛(sulfadoxine)、横 胺乙二唑(sulfaethidole)、磺胺脒(sulfaguanidine)、磺胺胍诺(sulfaguanol)、磺胺林 (sulfalene)、横胺洛西酸(sulfaloxicacid)、横胺甲啼陡(sulfamerazine)、横胺对甲氧 啼陡(sulfameter)、横胺二甲基啼陡(sulfamethazine)、横胺甲二唑(sulfamethizole)、 横胺甲氧甲啼陡(sulfamethomidine)、横胺甲唑(sulfamethoxazole)、横胺甲氧嗪 (sulfamethoxypyridazine)、横胺美曲(sulfametrole)、横胺米柯定 (sulfamidochrysoidine)、横胺唑(sulfamoxole)、横胺(sulfanilamide)、横胺水杨酸 (4-sulfanilamidosalicylic acid)、横胺酉先横胺(n4_sulfanilylsulfanilamide)、横胺酉先 脲(sulfanilylurea)、n-磺胺酰-3, 4-丙谷氨、磺胺硝苯(sulfanitran)、磺胺-5-甲啼陡 (sulfaperine)、横胺苯卩比唑(sulfaphenazole)、横胺普罗林(sulfaproxyline)、横胺卩比嗪 (sulfapyrazine)、横胺卩比陡(sulfapyridine)、横胺异噻唑(sulfasomizole)、横胺均三嗪 (sulfasymazine)、磺胺噻唑(sulfathiazole)、磺胺硫脲(sulfathiourea)、磺胺托拉米 (sulfatolamide)、磺胺索啼陡(sulfisomidine)、磺胺异唑(sulfisoxazole))、砜(例如醋氨 苯砜(acedapsone)、氨苯砜乙酸(acediasulfone)、醋胺磺氨苯砜钠 (acetosulfonesodium)、氨苯讽(dapsone)、地百里讽(diathymosulfone)、二葡糖氨苯讽 钠(glucosulfonesodium)、苯丙讽(8〇1&8111:[ >0116)、玻拍氨苯讽(succisulfone)、对氨基苯 磺酸(sulfanilic acid)、对氨基苯磺酰基节胺、亚磺氨苯砜钠(sulfoxonesodium)、噻唑 砜(thiazolsulfone))和其他(例如氯福克酚(clofoctol)、海克西定(hexedine)、乌洛托 品(methenamine)、脱水亚甲枸橡酸乌洛托品(methenamine anhydromethylene-citrate)、 马尿酸乌洛托品(methenamine hippurate)、孟德立酸乌洛托品(methenamine mandelate)、碘基水杨酸乌洛托品(methenamine sulfosalicylate)、硝轻喹啉 (nitroxoline)、牛磺罗定(taurolidine)、希波酚(xibomol))、抗真菌抗生素、多烯类(例 如两性霉素 B(amphotericin b)、克念菌素(candicidin)、制皮菌素(dermostatin)、非律 平(filipin)、制霉色基素(fungichromin)、曲古霉素(hachimycin)、哈霉素(hamycin)、鲁 斯霉素(lucensomycin)、美帕曲星(mepartricin)、那他霉素(natamycin)、制霉菌素 (nystatin)、培西洛星(pecilocin、perimycin))、偶氮丝氨酸(azaserine)、灰黄霉素 (griseofulvin)、寡霉素(oligomycins)、十一烯酸新霉素(neomycinundecylenate)、批P各 尼群(pyrrolnitrin)、西卡宁(siccanin)、杀结核菌素(tubercidin)、绿毛菌素 (viridin)、合成的抗真菌药、丙烯胺(例如布替萘芬(butenafine)、萘替芬(naftifine)、特 比萘芬(terbinafine))、咪唑(例如联苯节唑(bifonazole)、布康唑(butoconazole)、氯登 妥因(chlordantoin)、氯米达唑(chlormidazole)、氯康唑(cloconazole)、克霉唑 (clotrimazole)、益康唑(econazole)、恩康唑(enilconazole)、芬替康唑 (fenticonazole)、氟曲马唑(flutrimazole)、异康唑(isoconazole)、酮康唑 (ketoconazole)、拉诺康唑(lanoconazole)、咪康唑(miconazole)、奥莫康唑 (omoconazole)、硝酸奥昔康唑(oxiconazolenitrate)、舍他康唑(sertaconazole)、硫康 唑(sulconazole)、噻康唑(tioconazole))、硫代氨基甲酸酯(例如托西拉酯 (tolciclate)、托林达酯(tolindate)、托萘酯(tolnaftate))、三唑(例如氟康唑 (fluconazole)、伊曲康唑(itraconazole)、沙康唑(saperconazole)、特康唑 (terconazole))、卩丫陡琐辛(acrisorcin)、阿莫罗芬(amorolfine)、苯柳胺酯 (biphenamine)、溴柳氯苯胺(bromosalicylchloranilide)、丁氯柳胺(buclosamide)、丙 酸隹丐(calcium propionate)、氯苯甘醚(chlorphenesin)、环卩比酮(ciclopirox)、氯轻喹 (cloxyquin)、科帕腊芬内特(coparaffinate)、盐酸地马唑(diamthazole dihydrochloride)、exalarnide、氟胞啼陡(flucytosine)、胺氯苯噻唑(halethazole)、海 克替陡(hexetidine)、氯氟卡班(loflucarban)、硝咲太尔(nifuratel)、碘化钾、丙酸、巯 氧批陡(pyrithione)、水杨苯胺(salicylanilide)、丙酸钠、舒苯汀(sulbentine)、替诺尼 唑(tenonitrozole)、三醋汀(triacetin)、节硫噻二嗪乙酸(ujothion)、十一碳烯酸、丙酸 锌、抗肿瘤药、抗生素和类似物(例如阿克拉霉素(aclacinomycins)、放线菌素 FI (actinomycinf 1)、安曲霉素(anthramycin)、偶氮丝氨酸(azaserine)、博来霉素 (bleomycins)、放线菌素 C(cactinomycin)、卡柔比星(carubicin)、嗜癌霉素 (carzinophilin)、色霉素(chromomycins)、放线菌素 D(dactinomycin)、柔红霉素 (daunorubicin)、6_重氮基-5-氧-L-正亮氨酸、多柔比星、表柔比星(epirubicin)、伊达 比星(idarubicin)、美诺立尔(menogaril)、丝裂霉素(mitomycins)、麦考酚酸 (mycophenolicacid)、诺拉霉素(nogalamycin)、橄榄霉素(olivomycines)、培洛霉素 (peplomycin)、卩比柔比星(pirarubicin)、普卡霉素(plicamycin)、泊非霉素 (porfiromycin)、_ 罗霉素(puromycin)、链黑菌素(streptonigrin)、链佐星 (streptozocin)、杀结核菌素(tubercidin)、净司他丁(zinostatin)、佐柔比星 (zorubicin))、抗代谢物(例如叶酸类似物(例如二甲叶酸(denopterin)、依达曲沙 (edatrexate)、甲氨蝶呤(methotrexate)、卩比曲克辛(piritrexim)、蝶罗呤 (pteropterin)、T0mudex®、三甲曲沙(trimetrexate))、tl票呤类似物(例如克拉屈滨、 氟达拉滨&111(13『313;!_116)、6-巯_呤、硫咪_呤(^11131111。1';!_116)、硫鸟_呤(^11;!_08皿11;!_116))、 啼陡类似物(例如安西他滨、阿扎胞苷、6-氮尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷、去氧氟尿 苷(doxifluridine)、乙啼替氟(emitefur)、依诺他滨(enocitabine)、氟尿苷 (floxuridine)、氟尿啼陡(fluorouracil)、吉西他滨(gemcitabine)、tagafur)、抗炎剂、 类固醇类抗炎剂、乙酸孕烯醇酮(acetoxypregnenolone)、阿氯米松(alclometasone)、阿 尔孕酮(algestone)、安西奈德、倍氯米松、倍他米松、布地奈德、氯泼尼松、氯倍他索、氯倍 他松、氯可托龙、氯泼尼醇、皮质酮、可的松、可的伐唑、地夫可特(deflazacort)、地奈德、去 羟米松、地塞米松、二氟拉松、二氟可龙、二氟泼尼酯、甘草次酸、氟扎可特(flimzacOTt)、氟 二氯松、二氟美松、氟尼缩松、氟轻松、醋酸氟轻松、氟考丁酯、氟可龙、氟米龙、醋酸甲氟龙、 醋酸氟甲叉龙、氟泼尼龙、氟羟可舒松、丙酸氟地松、氟甲酰龙、哈西奈德、丙酸卤倍他索、卤 米松、醋酸卤泼尼松、氢可他酯、氢化可的松、氯替泼诺碳酸乙酯、马泼尼酮、甲羟松、甲泼尼 松、甲泼尼龙、莫米松糠酸酯、帕拉米松、泼尼卡酯、泼尼松龙、泼尼松龙25-二乙氨基-乙酸 盐、强的松龙磷酸钠、泼尼松、强的松龙戊酸酯、泼尼立定、利美索龙(rimexolone)、替可的 松(tixocortol)、去炎松、曲安奈德、苯曲安奈德和己曲安奈德 (triamcinolonehexacetonide)、非类固醇类抗炎剂、氨基芳基羧酸衍生物(例如苯乙氨茴 酸、依托芬那酯(etofenamate)、氟芬那酸(flufenamic acid)、异尼辛(isonixin)、甲氯芬 那酸(meclofenamic acid)、甲芬那酸(mefenamic acid)、尼氟酸(niflumic acid)、他尼 氟酯(talniflumate)、特罗芬那酯(terofenamate)、托芬那酸(tolfenamic acid))、芳基 醋酸衍生物(例如醋氯芬酸(aceclofenac)、阿西美辛(acemetacin)、阿氯芬酸 (alclofenac)、氨芬酸(amfenac)、卩 瓜氨托美丁 (amtolmetin guacil)、溴芬酸 (bromfenac)、丁苯轻酸(bufexamac)、桂美辛(cinmetacin)、氯卩比酸(clopirac)、双氯酚酸 钠(diclofenacsodium)、依托度酸(etodolac)、联苯乙酸(felbinac)、芬克洛酸 (fenclozicacid)、芬替酸(fentiazac)、葡美辛(glucametacin)、异丁芬酸(ibufenac)、口引 哚美辛(indomethacin)、三苯唑酸(isofezolac)、伊索克酸(isoxepac)、氯那唑酸 (lonazolac)、甲嗪酸(metiazinic acid)、莫苯唑酸(mofezolac)、oxametacine、批拉唑酸 (pirazolac)、丙谷美辛(proglumetacin)、舒林酸(sulindac)、噻拉米特(tiaramide)、托 美丁(如11116丨;!_11)、丨1'0卩68;!_11、佐美酸(201116卩;^3(3))、芳基丁酸衍生物(例如丁丙二苯肼 (bumadizon)、布替布芬(butibufen)、芬布芬(fenbufen)、联苯丁酸(xenbucin))、芳基羧 酸(例如环氯萌酸(clidanac)、酮咯酸(ketorolac)、替诺立定(tinoridine))、芳基丙酸衍 生物(例如阿明洛芬(alminoprofen)、苯嚼洛芬(benoxaprofen)、桕莫洛芬 (bermoprofen)、布氯酸(bucloxicacid)、卡洛芬(carprofen)、非诺洛芬(fenoprofen)、氟 诺洛芬(flunoxaprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、异 丁普生 (ibuproxam)、卩引哚洛芬(indoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、洛索洛芬(loxoprofen)、萘 普生(naproxen)、奥沙普秦(oxaprozin)、piketoprolen、卩比洛芬(pirprofen)、普拉洛芬 (pranoprofen)、丙替嗪酸(protizinicacid)、舒洛芬(suprofen)、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)、希莫洛芬(ximoprofen)、扎托洛芬(zaltoprofen))、卩比唑(例如二苯酰胺卩比唑 (difenamizole)、依匹唑(epirizole))、卩比唑酮(例如阿扎丙宗(apazone)、节哌卩比酮 (benzpiperylon)、非普拉宗(feprazone)、莫非布宗(mofebutazone)、吗拉宗(morazone)、 轻布宗(oxyphenbutazone)、保泰松(phenylbutazone)、哌布宗(pipebuzone)、异丙安替比 林(propyphenazone)、雷米 那酮(ramifenazone)、玻布宗(suxibuzone)、 thiazolinobutazone)、水杨酸衍生物(例如醋氨沙洛(acetaminosalol)、阿司匹林、贝诺 酯(benorylate)、溴水杨醇(bromosaligenin)、阿司匹林 |丐(calcium acetylsalicylate)、二氟尼柳(diflunisal)、依特柳酯(etersalate)、芬度柳 (fendosal)、龙胆酸(gentisic acid)、水杨酸轻乙酯(glycol salicylate)、水杨酸咪唑 (imidazole salicylate)、赖氨酸乙酉先水杨酸(lysine acetyl salicylate)、美沙拉秦 (mesalamine)、水杨吗啉(morpholine salicylate)、水杨酸 1-萘酯(1-naphthyl salicylate)、奥沙拉秦(olsalazine)、帕沙米特(parsalmide)、乙酰水杨酸苯酯(phenyl acetylsalicylate)、水杨酸苯酯(phenyl salicylate)、醋水杨胺(salacetamide)、水杨 酉先胺 0_ 醋酸(salicylamide o-acetic acid)、水杨酸硫酸酯(salicylsulfuric acid)、双 水杨酯(salsalate)、柳氮横卩比陡(sulfasalazine))、thiazinecarboxamides (例如安卩比昔 康(ampiroxicam)、屈 昔康(droxicam)、伊索昔康(isoxicam)、lomoxicam、批罗昔康 (piroxicam)、替诺昔康(tenoxicam))、ε-乙醚氨基己酸、s-腺苷甲硫氨酸、3-氨基-4-¾ 基丁酸、阿米西群(amixetrine)、节达酸(bendazac)、节达明(benzydamine)、没药醇 (a-bisabolol)、布可隆(bucolome)、联苯卩比胺(difenpiramide)、地他唑(ditazol)、依莫 法宗(emorfazone)、非普地醇(fepradinol)、愈创蓝油经(guaiazulene)、萘丁美酮 (nabumetone)、尼美舒利(nimesulide)、奥沙西罗(oxaceprol)、瑞尼托林(paranyline)、 哌立索唑(perisoxal)、普罗喹宗(proquazone)、超氧化物歧化酶、替尼达普(tenidap)和 齐留通(zileuton)。

[0083] 所述治疗剂还可与其他治疗剂和疗法组合使用,包括但不仅限于用于治疗、预防、 抑制、延迟血管发生或新血管形成(特别是CNV)或使其消退的治疗剂和疗法。在一些变型 中,使用额外的治疗剂或疗法治疗血管发生或新血管形成(特别是CNV)或使其消退。这类 额外的治疗剂和疗法的非限制性实例包括批咯烧、二硫代氨基甲酸盐(dithiocarbamate) (NFkB抑制剂);角鲨胺;TPN470类似物和烟曲霉素;PKC(蛋白激酶C)抑制剂;Tie-1 和Tie-2激酶抑制剂;VEGF受体激酶抑制剂;蛋白体抑制剂如Velcade TM(bortezomib用 于注射;ranibuzumab(Lucentis™)和针对相同祀标的其他抗体;pegaptanib(Macugen™); 玻连蛋白受体拮抗剂,如玻连蛋白受体型整联蛋白的环肽拮抗剂;α-ν/β-3整联蛋白拮 抗剂;α-ν/β-l整联蛋白拮抗剂;噻唑烷二酮类如罗格列酮或曲格列酮;干扰素,包括 干扰素或通过使用葡聚糖和金属配位祀向CNV的干扰素;色素上皮衍生因子(PE:DF); 内皮抑制素;制管张素 ;tumistatin ;canstatin ;醋酸阿奈可他;丙酮化合物;去炎松;四 硫代钥酸盐(tetrathiomolybdate);血管生成因子的RNA沉默或RNA干扰(RNAi),包括 靶向VEGF表达的核酶;A CCutaneTM(13-顺式视黄酸);ACE抑制剂,包括但不仅限于奎尼 丁(quinopril)、卡托普利和perindozril;mTOR抑制剂(雷帕霉素的哺乳动物祀标); 3-氨基沙利度胺(3-aminothalidomide);己酮可可喊(pentoxifylline) ;2_甲氧雌二醇 (2-methoxyestradiol);秋水仙素;AMG-1470;环加氧酶抑制剂,如奈帕芬胺(nepafenac)、 罗非考昔(rofecoxib)、双氯芬酸(diclofenac)、罗非考昔、NS398、塞来考昔(celecoxib)、 万络(" 〇^)和伍)-2-烷基-2(4-甲基磺酰基苯基)-1-苯乙烯44隱合酶调节剂;金属 蛋白酶13抑制剂;乙酰胆碱酯酶抑制剂;钾通道阻滞剂;endorepellin ;6_硫代鸟噪呤的 嘌呤类似物;环过氧化物AN0-2 ;(重组的)精氨酸脱亚胺酶;表没食子儿茶精-3-没食子 酸酯(epigallocatechin-3-gallate);西立伐他汀(cerivastatin);苏拉明(suramin)类 似物;VEGF阱分子;肝细胞生长因子抑制剂(生长因子抗体或其受体,c-met酪氨酸激酶的 小分子抑制剂,HGF的截短形式如HK4);细胞凋亡抑制剂;Visudyne™、snET2和其他光动力 学疗法(PDT)的光敏剂;和激光光凝术。

[0084] 可以被治疗、预防、抑制、延迟其发生或使其消退的疾病和病症

[0085] 本文描述了可以使用本文所述治疗剂和制剂、液体制剂和方法治疗、预防、抑制、 延迟其发生或使其消退的疾病和病症。在一些变型中,使用本文所述治疗剂和制剂、液体制 剂和方法治疗所述疾病和病症。除非本文另有说明,视为所有的治疗方法执行的受试者包 括但不仅限于人受试者。

[0086] 一般而言,对使用本文所述治疗剂和制剂、液体制剂和方法治疗、预防、抑制、延迟 发生或引起消退敏感的任何眼疾病或病症可被治疗、预防、抑制、延迟发生或引起消退。眼 疾病或病症的实例包括但不仅限于与新血管形成(包括视网膜和/或脉络膜新血管形成) 相关的疾病或病症。

[0087] 使用本文所述制剂、液体制剂和方法可以治疗、预防、抑制、延迟发生或引起消 退的与视网膜和/或脉络膜新血管形成相关的疾病或病症包括(但不仅限于)糖尿病 性视网膜病变、黄斑变性、湿性和干性AMD、早产儿视网膜病(晶状体后纤维组织增生 症)、引起视网膜炎或脉络膜炎的感染、推测的眼组织胞浆菌病、近视性变性、血管样纹 (angioid streaks)和眼外伤。使用本文所述制剂、液体制剂和方法可以治疗、预防、抑 制、延迟发生或引起消退的眼疾病和病症的其他非限制性实例包括(但不仅限于)弹性 假黄色瘤(pseudoxanthoma elasticum)、静脉阻塞(vein occlusion)、动脉阻塞(artery occlusion)、颈动脉阻塞病(carotid obstructive disease)、鎌状细胞贫血(Sickle Cell anemia)、伊尔斯病(Eales disease)、近视(myopia)、慢性视网膜剥离(chronic retinal detachment)、高粘滞综合征(hyperviscosity syndromes)、弓形虫病(toxoplasmosis)、 外伤(trauma)、息肉状(脉络膜血管病 polypoidal choroidal vasculopathy)、激光治 疗后并发症(post-laser complications)、特发性中心楽液脉络膜视网膜病的并发症 (complications of idiopathic central serous chorioretinopathy)、脉络膜炎症并发 症(complications of choroidal inflammatory conditions)、发红(rubeosis)、与发红 相关的疾病(眼角新血管形成)、新生血管性青光眼(neovascular glaucoma)、眼色素层炎 和慢性眼色素层炎、黄斑水肿、增殖性视网膜病和由纤维血管或纤维组织异常增生引起的 疾病或病症,包括所有形式的增生性玻璃体视网膜病变(包括术后增生性玻璃体视网膜病 变),无论是否与糖尿病相关。

[0088] 在一些变型中,本文所述制剂和药物制剂用于预防或延迟眼疾病或病症的发生, 其中受试者(包括但不仅限于人受试者)处于发生眼疾病或病症的提高的风险下。具有发 生疾病或病症提高的风险的受试者是具有一种或多种迹象的受试者,该疾病或病症很可能 在该特定受试者中发生。在一些变型中,有发生湿性AMD的提高风险的受试者为至少一只 眼患有干性AMD的受试者。在一些变型中,对侧眼有发生湿性AMD的提高风险的受试者为另 一眼患有湿性AMD的受试者。在一些变型中,本文所述制剂和药物制剂用于预防或延迟处 于发生CNV的提高的风险下的受试者中CNV发生,包括但不仅限于预防或延迟受试者(包 括但不仅限于一只眼患有AMD的人受试者)对侧眼中CNV的发生。在一些变型中,本文所述 制剂和药物制剂用于预防或延迟一只眼患有湿性AMD的患者中对侧眼CNV的发生。在一些 变型中,制剂和药物制剂包含limus化合物,包括但不仅限于雷帕霉素。在一些变型中,制 剂和药物制剂眼周(包括但不仅限于结膜下)施用给具有20/40或更好视力的人受试者。 在一些变型中,制剂和药物制剂眼周(包括但不仅限于结膜下)施用给人受试者的眼,其中 施用该制剂的眼具有20/40或更好的视力。

[0089] 在一些变型中,本文所述制剂和药物制剂用于治疗、预防或延迟AMD发生。在一些 变型中,本文所述制剂和药物制剂用于治疗、预防或延迟干性AMD发生。在一些变型中,对 患有非中心地理萎缩(non-central geographic atrophy)的受试者(包括但不仅限于人 受试者)施用本文所述制剂或药物制剂以治疗、预防或延迟中心地理萎缩的发生。在一些 变型中,制剂和药物制剂含有limus化合物,包括但不仅限于雷帕霉素。在一些变型中,制 剂和药物制剂眼周(包括但不仅限于结膜下)施用给具有20/40或更好视力的人受试者。 在一些变型中,本文所述制剂和药物制剂被施用,且受试者(包括但不仅限于人受试者)也 用另一用于治疗疾病或病症的疗法治疗。在一些变型中,本文所述制剂和药物制剂用于治 疗、预防或延迟湿性或干性AMD的发生,且在用本文所述制剂和药物制剂治疗前、治疗中或 治疗后,受试者(包括但不仅限于人受试者)还用激光疗法(如光动力学激光疗法)治疗。

[0090] 在一些变型中,本文所述制剂和药物制剂用于治疗一种或多种眼色素层炎、过敏 性结膜炎、黄斑水肿、青光眼或干眼症。

[0091] 在一些变型中,制剂或药物制剂包含limus化合物如雷帕霉素,并被施用用以治 疗、预防或延迟干眼症发生。在一些变型中,制剂或药物制剂包含limus化合物如雷帕霉 素,并被施用用以治疗、预防或延迟过敏性结膜炎的发生。

[0092] 在一些变型中,本文所述制剂和药物制剂用于治疗青光眼。在一些变型中,本文所 述用于治疗青光眼的制剂和药物制剂包含limus化合物如雷帕霉素,并用作预防、减轻或 延迟手术并发症的外科佐剂。在一些变型中,本文所述用于治疗青光眼的制剂和药物制剂 含有limus化合物如雷帕霉素,并用以提高或延长外科移植物成功。在一些变型中,本文所 述用于治疗青光眼的制剂和药物制剂含有limus化合物如雷帕霉素,并用于促进或延长氩 激光小梁切除或其他青光眼相关手术的成功。在一些变型中,本文所述制剂和药物制剂具 有神经保护作用,并用以治疗青光眼。

[0093] 在一些变型中,本文所述制剂和药物制剂用于治疗视网膜色素变性。在一些变型 中,本文所述用于治疗青光眼的制剂和药物制剂包含limus化合物如雷帕霉素,并用于治 疗、预防或延迟视网膜色素变性的发生。在一些变型中,本文所述制剂和药物制剂具有神经 保护作用,并用于治疗视网膜色素变性。

[0094] 在一些变型中,本文所述制剂和药物制剂用于治疗一种或多种视网膜中央静脉闭 塞病(CRV0)、视网膜分支静脉闭塞(BRV0)、视网膜血管疾病和病症、黄斑水肿、糖尿病性黄 斑水肿、巩膜新血管形成、糖尿病性视网膜病变或角膜移植排斥。在一些变型中,制剂和药 物制剂含有limus化合物如雷帕霉素,并被施用以治疗、预防或延迟一种或多种这类疾病 或病症的发生。在一些变型中,本文所述制剂和药物制剂被结膜下施用给具有20/40或更 好视力的眼。

[0095] 当用于治疗、预防、抑制、延迟眼色素层炎发生或使其消退时,本文所述制剂和液 体制剂可通过本领域已知的多种途径施用,包括但不仅限于通过眼或口服给药。其他给药 途径是本领域已知和常规的。在一些变型中,本文所述制剂包含雷帕霉素并用于治疗眼色 素层炎。

[0096] 使用本文所述制剂、液体制剂和方法可治疗、抑制、延迟其发生或使其消退的一种 疾病为湿性AMD。在一些变型中,使用本文所述制剂、液体制剂和方法治疗湿性AMD。湿性 AMD特征为血管从它们在脉络膜中的通常位置生长进入视网膜下不期望的位置。这些新血 管渗漏和出血引起视力降低,并可能失明。

[0097] 本文所述制剂、液体制剂和方法还可用于预防或延缓干性AMD(其中视网膜色素 上皮细胞或RPE退化并引起感光细胞死亡和视网膜下称为玻璃疣(drusen)的黄色沉着物 形成)向湿性AMD的转化。

[0098] "黄斑变性"特征为黄斑和视网膜中纤维状沉着物过度产生和视网膜色素上皮细 胞萎缩。本文使用的被黄斑变性"折磨"的眼理解为该眼显示至少一种与黄斑变性疾病相关 的可检测的生理特征。施用雷帕霉素显示限制血管生成(例如不经治疗便会发生的年龄相 关黄斑变性(AMD)中的脉络膜新血管形成)和使其消退。本文使用的术语"血管生成"是 指组织或器官中新血管的产生("新血管形成")。眼或视网膜的"血管生成介导的疾病或 病症"是这样的疾病或病症:在其中新血管以致病的方式在眼或视网膜中形成,引起视力降 低或丧失或其他问题,例如与AMD相关的脉络膜新血管形成。

[0099] 本文所述制剂和液体制剂(包括但不仅限于含雷帕霉素的制剂和液体制剂)还可 用于治疗、预防、抑制、延迟多种免疫相关的疾病和病症的发生或使其消退,所述疾病和病 症包括但不仅限于宿主中器官移植排斥、移植物抗宿主病、自身免疫病、炎性疾病、超增生 性血管病、实体瘤和真菌感染。在一些变型中,本文所述制剂和液体制剂(包括但不仅限于 含雷帕霉素的制剂和液体制剂)用于治疗多种免疫相关的疾病和病症,所述疾病和病症包 括但不仅限于宿主中器官移植排斥、移植物抗宿主病、自身免疫病、炎性疾病、超增生性血 管病、实体瘤和真菌感染。本文所述制剂和液体制剂(包括但不仅限于含雷帕霉素的制剂 和液体制剂)可用作免疫抑制剂。本文所述制剂和液体制剂(包括但不仅限于含雷帕霉素 的制剂和液体制剂)可用于治疗、预防、抑制、或延迟移植的器官或组织排斥的发生或使其 消退,所述移植的器官或组织包括但不仅限于移植的心脏、肝、肾、脾、肺、小肠、胰和骨髓。 在一些变型中,本文所述制剂和液体制剂用于治疗移植的器官或组织排斥的发生,所述移 植的器官或组织包括但不仅限于移植的心脏、肝、肾、脾、肺、小肠、胰和骨髓。当用于治疗、 预防、抑制、延迟免疫相关疾病(包括但不仅限于移植排斥)发生或使其消退时,本文所述 制剂和液体制剂可通过本领域已知的多种途径施用,包括但不仅限于通过口服施用。

[0100] 全身性施用可通过口服液体制剂完成。其他全身性施用的途径为本领域常规技 术。其中一些实例列于发明详述部分。

[0101] 本文使用的通过施用治疗剂"抑制"疾病或病症是指在施用治疗剂后,与未施用该 治疗剂的疾病或病症的进展相比,该疾病或病症的至少一个可检测生理特征或症状的发展 被延缓或停止。

[0102] 本文使用的通过施用治疗剂"预防"疾病或病症是施用治疗剂后未发展指该疾病 或病症的可检测生理特征或症状。

[0103] 本文使用的通过施用治疗剂"延迟"疾病或病症的"发生"是指在施用治疗剂后, 与未施用该治疗剂的疾病或病症的进展相比,该疾病或病症的至少一个可检测生理特征或 症状较晚发展。

[0104] 本文使用通过施用治疗剂"治疗"疾病或病症是指在施用治疗剂后,与未施用该治 疗剂的疾病或病症的进展相比,该疾病或病症的至少一个可检测生理特征或症状的进展被 延缓、停止或逆转。

[0105] 本文使用的通过施用治疗剂"引起"疾病或病症"消退"是指在施用治疗剂后该疾 病或病症的至少一个可检测生理特征或症状的进展在一定程度上被逆转。

[0106] 具有素因或需要预防的受试者(包括但不仅限于人受试者)可由熟练医生通过本 领域确定的方法和标准根据本文的教导确定。熟练医生还可根据本领域用于鉴定血管发生 和/或新血管形成的确定的标准根据本文的教导容易地诊断需要抑制或治疗的个体。

[0107] 本文使用的"受试者"一般是可受益于施用本文所述治疗剂的任何动物。在一些 变型中,治疗剂施用给哺乳动物受试者。在一些变型中,治疗剂施用给人受试者。在一些变 型中,治疗剂可施用给兽医动物受试者。在一些变型中,治疗剂可施用给模型实验动物受试 者。

[0108] 使用本文所述方法可治疗、预防、抑制、延迟其发生或使其消退的其他疾病和病症 包括以下专利和出版物中公开的疾病和病症,各资料的内容在本文引用其整体作为参考: PCT 公开 TO2004/027027, 2004 年4 月 1 日公开,题为Method of inhibiting choroidal neovascularization,转让给 Trustees of the University of Pennsylvania ;美国专利 号 5, 387, 589,1995年 2 月 7 日公布,题为Method of Treating Ocular Inflammation,发明 人为 Prassad Kulkarni,转让给 University of Louisville Research Foundation ;美国 专利号 6, 376, 517, 2003 年4 月 23 日公布,题为 Pipecolic acid derivatives for vision and memory disorders,转让给 GPI NIL Holdings, Inc ;PCT 公开 W02004/028477,2004 年 4 月 8 日公开,题为 Method subretinal administration of therapeutics including steroids:method for localizing pharmadynamic action at the choroid and retina ; and related methods for treatment and or prevention of retinal diseases,转让给 Innorx, Inc ;美国专利号6, 416, 777,2002年7月 9 日公布,题为Ophthalmic drug delivery device,转让给Alcon Universal Ltd;美国专利号6, 713, 081,2004年3月30日公布,题为 Ocular therapeutic agent delivery device and methods for making and using such devices,转让给 Department of Health and Human Services;和美国专利号 5, 536, 729, 1996 年 7 月 16 日提交,题为 Rapamycin Formulations for Oral Administration,转让给 American Home Products Corp·,和美国专利申请号 60/503, 840 和 10/945, 682。

[0109] 液体制剂

[0110] 本文所述液体制剂含有治疗剂并通常可以是任何液体制剂,包括但不仅限于溶液 齐IJ、混悬剂和乳剂。在一些变型中,液体制剂置于兔眼玻璃体内时形成相对于周围介质的非 分散的团块。

[0111] 当施用某体积的液体制剂时,应理解可用于施用液体制剂的多种设备的准确度存 在一定的不精密性。当指定为某体积时,应理解其为目的体积。然而,某些设备如胰岛素注 射器不准确性大于10%,且有时不准确性大于20%或更多。Hamilton HPLC型注射器一般 认为精确度在10%内,并推荐用于小于10 μ 1的待注射体积。

[0112] 在一些变型中,施用给兔眼或受试者眼(包括但不仅限于人受试者眼)玻璃体的 本文所述液体制剂的体积为小于约500 μ 1、小于约400 μ 1、小于约300 μ 1、小于约200 μ 1、 小于约1〇〇 μ 1、小于约90 μ 1、小于约80 μ 1、小于约70 μ 1、小于约60 μ 1、小于约50 μ 1、小 于约40 μ 1、小于约30 μ 1、小于约20 μ 1、小于约10 μ 1、小于约5 μ 1、小于约3 μ 1或小于 约1μ 1。在一些变型中,施用给兔眼或受试者眼(包括但不仅限于人受试者眼)玻璃体的 本文所述液体制剂的体积小于约20μ1。在一些变型中,施用给兔眼或受试者眼(包括但 不仅限于人受试者眼)玻璃体的本文所述液体制剂的体积小于约10 μ 1。在一些变型中, 施用给兔眼或受试者眼(包括但不仅限于人受试者眼)玻璃体的本文所述液体制剂的体积 在约0· 1 μ 1和约200 μ 1间、在约50 μ 1和约200 μ 1间、在约50 μ 1和约150 μ 1间、在约 0· 1 μ 1和约100 μ 1间、在约(λ 1 μ 1和约50 μ 1间、在约1 μ 1和约40 μ 1间、在约1 μ 1和 约30 μ 1间、在约1 μ 1和约20 μ 1间、在约1 μ 1和约10 μ 1或在约1 μ 1和约5 μ 1间。在 一些变型中,施用给兔眼或受试者眼(包括但不仅限于人受试者眼)玻璃体内的本文所述 液体制剂的体积在约Ιμ 1和约10μ 1间。在一些变型中,施用给兔眼或受试者眼(包括但 不仅限于人受试者眼)玻璃体内的本文所述液体制剂的体积在约ΐμ 1和约5μ 1间。在一 些变型中,施用给兔眼或受试者眼(包括但不仅限于人受试者眼)玻璃体内的本文所述液 体制剂的体积在约1 μ 1和约5μ 1间。在一些变型中,施用给兔眼或受试者眼玻璃体内的 本文所述液体制剂的体积在约〇. 1 μ 1和约2〇〇μ 1间。

[0113] 在一些变型中,结膜下施用给兔眼或受试者眼(包括但不仅限于人受试者眼) 的本文所述液体制剂的总体积为小于约1000 μ 1、小于约900 μ 1、小于约800 μ 1、小于约 700 μ 1、小于约600 μ 1、小于约500 μ 1、小于约400 μ 1、小于约300 μ 1、小于约200 μ 1、小 于约100 μ 1、小于约90 μ 1、小于约80 μ 1、小于约70 μ 1、小于约60 μ 1、小于约50 μ 1、小于 约40 μ 1、小于约30 μ 1、小于约20 μ 1、小于约10 μ 1、小于约5 μ 1、小于约3 μ 1或小于约 1 μ 1。在一些变型中,结膜下施用给兔眼或受试者眼(包括但不仅限于人受试者眼)的本 文所述液体制剂的体积小于约20 μ 1。在一些变型中,结膜下施用给兔眼或受试者眼(包括 但不仅限于人受试者眼)的本文所述液体制剂的体积小于约10 μ 1。在一些变型中,结膜 下施用给兔眼或受试者眼(包括但不仅限于人受试者眼)的本文所述液体制剂的体积在约 〇. 1 μ 1到约200 μ 1间、在约50 μ 1和约200 μ 1间、在约200 μ 1和约300 μ 1间、在约300 μ 1 和约400 μ 1间、在约400 μ 1和约500 μ 1间、在约600 μ 1和约700 μ 1间、在约700 μ 1和 约800 μ 1间、在约800 μ 1和约900 μ 1间、在约900 μ 1和约1000 μ 1间、在约50 μ 1和约 150 μ 1间、在约0· 1 μ 1和约100 μ 1间、在约0· 1 μ 1和约50 μ 1间、在约1 μ 1和约40 μ 1 间、在约1 μ 1和约30 μ 1间、在约1 μ 1和约20 μ 1间、在约1 μ 1和约10 μ 1间或在约1 μ 1 和约5 μ 1间。在一些变型中,结膜下施用给兔眼或受试者眼(包括但不仅限于人受试者眼) 的本文所述液体制剂的体积在约1 μ 1和约10 μ 1间。在一些变型中,结膜下施用给兔眼或 受试者眼(包括但不仅限于人受试者眼)的本文所述液体制剂的体积在约1μ 1和约5 μ 1 间。在一些变型中,结膜下施用给兔眼或受试者眼(包括但不仅限于人受试者眼)的本文 所述液体制剂的体积在约1 μ 1和约5 μ 1之间。在一些变型中,结膜下施用给兔眼或受试 者眼(包括但不仅限于人受试者眼)的本文所述液体制剂的体积在约〇. 1 μ 1和约200 μ 1 之间。

[0114] 在一些变型中,本文所述液体制剂在一段时间内(包括但不仅限于彼此在一小时 内)施用在多个结膜下位置。不受理论束缚,认为这类多次施用(例如多次注射)允许与 单次剂量相比结膜下施用更大的总剂量,因为局部眼组织吸收较大体积的能力可能受限。

[0115] 本文所述一种液体制剂为原位胶凝制剂。如本文所述的原位胶凝制剂包含治疗剂 和多种聚合物,其给出置于水性介质(包括但不仅限于眼的水性介质)时形成凝胶或凝胶 样物质的制剂。

[0116] 在本文所述液体制剂的一些变型中,治疗剂为雷帕霉素在液体介质中的溶液或悬 浮液。液体介质包括但不仅限于溶剂,所述溶剂包括但不仅限于"治疗剂增溶"部分的溶剂。

[0117] 本文所述液体制剂可包含增溶剂成分。在一些变型中,增溶剂成分为表面活性剂。 注意在可以是溶剂和增溶剂的成分间存在重叠,因此相同的成分在一些体系中可用作溶剂 或增溶剂。液体制剂含有治疗剂和成分,所述成分可被认为是溶剂或增溶剂或表面活性剂, 如果该成分起溶剂作用则认为是溶剂;如果该成分不起溶剂作用,则该成分可被认为是增 溶剂或表面活性剂。

[0118] 液体制剂还可任选地包含稳定剂、赋形剂、胶凝剂、佐剂、抗氧化剂和/或其他本 文所述成分。

[0119] 在一些变型中,液体制剂中除治疗剂外的所有成分在室温下为液体。

[0120] 在一些变型中,液体制剂包含释放修饰剂。在一些变型中,释放修饰剂为成膜聚合 物成分。成膜聚合物成分可包含一种或多种成膜聚合物。任何成膜聚合物可用在赋形剂成 分中。在一些变型中,成膜聚合物成分含有形成不溶于水的膜的聚合物。在一些变型中, 释放修饰剂成分包含丙烯酸酯聚合物,包括但不仅限于聚甲基丙烯酸酯,包括但不仅限于 Eudragit RL〇

[0121] 本文描述了用于递送"治疗剂"部分描述的治疗剂的组合物和液体制剂。使用本 文所述组合物和液体制剂递送治疗剂可用于治疗、预防、抑制、延迟"疾病和病症"部分所述 疾病和病症的发生或使其消退。本文所述组合物和液体制剂可含有"治疗剂"部分描述的 任何治疗剂,包括但不仅限于雷帕霉素。本文所述的组合物和液体制剂可包含一种或多于 一种治疗剂。可使用除本文明确描述的组合物和液体制剂之外的组合物和液体制剂。

[0122] 当治疗剂为雷帕霉素时,组合物和液体制剂可用于在玻璃体内保持一定量的雷帕 霉素,所述量能有效治疗湿性AMD。在一个非限制性实例中,相信下述递送雷帕霉素的液体 制剂可用于治疗湿性AMD,所述制剂能在一段时间内维持玻璃体内约10pg/ml到约2 μ g/ml 的雷帕霉素浓度。当雷帕霉素含在形成非分散的团块的液体制剂中时,所陈述的雷帕霉素 浓度代表了有效治疗眼疾病或病症的量,而非仅仅存在于非分散的团块形式中。在另一非 限制性实例中,相信下述递送雷帕霉素的递送体系可用于治疗湿性AMD,所述递送体系能在 一段时间内维持视网膜脉络膜组织中约〇. 〇lpg/mg到约10ng/mg的雷帕霉素浓度。其他治 疗有效量的治疗剂也是可能的,并可由本领域技术人员根据本文的教导容易地确定。

[0123] 当治疗剂为雷帕霉素时,本文描述的组合物和液体制剂可用于向受试者(包括但 不仅限于人受试者)或受试者的眼递送一定剂量的雷帕霉素。在一个非限制性实例中,相 信含有约20 μ g到约4mg剂量的液体制剂可用于治疗湿性AMD。

[0124] 在一些变型中,液体制剂中的治疗剂占组合物总重量的约0. 01%和约30%之间; 约0. 05%和约15%之间;约0. 1 %和约10%之间;约1 %和约5%之间;或约5%和约15% 之间;约8%和约10%之间;约0. 01 %和约1 %之间;约0. 05%和约5%之间;约0. 1 %和约 0. 2%之间;约0. 2%和约0. 3%之间;约0. 3%和约0. 4%之间;约0. 4%和约0. 5%之间; 约0. 5%和约0. 6%之间;约0. 6%和约0. 7%之间;约0. 7%和约1 %之间;约1 %和约5% 之间;约5%和约10%之间;约15%和约30%间,约20%和约30%间;或约25%和约30% 之间。

[0125] 本领域技术人员基于本文教导可确定何种量或浓度的给定治疗剂等同于一定 量或浓度的雷帕霉素,例如通过以不同量或浓度将治疗剂施用于疾病模型体系(例如体 内或体外模型体系)中并比较模型体系中的结果相对于多种量或浓度的雷帕霉素的结 果。本领域技术人员基于本文教导还可通过回顾科学文献中进行的比较雷帕霉素与其 他治疗剂的实验确定何种量或浓度的给定治疗剂等同于一定量或浓度的雷帕霉素。应 理解当例如评估不同的疾病或病症时,或使用不同类型的制剂时,即便是相同的治疗 剂也可具有不同的雷帕霉素等同水平。针对眼疾比较研究雷帕霉素和其他治疗剂的 科学文献的非限制性实例为 〇hia 等,Effects of steroids and immunosuppressive drugs on endotoxin-uveitis in rabbits, J. Ocul. Pharmacol. 8(4):295-307(1992); Kulkarni,Steroidal andnonsteroidaldrugs in endotoxin-induced uveitis,J. Ocul.Pharmacol.10(1):329-34(1994) ;Hafizi 等,Differential effects of rapamycin,cyclosporineA,and FK506on human coronary artery smooth muscle cell proliferation and signaling, Vascul Pharmacol. 41(4-5):167-76(2004);和 US2005/0187241。

[0126] 例如在湿性AMD t旲型中,如果发现治疗剂在治疗湿性AMD时比雷帕霉素效力或效 果低10倍,则10ng/ml的治疗剂浓度应等同于lng/ml的雷帕霉素浓度。或者如果发现在 治疗湿性AMD时,治疗剂比雷帕霉素效力或效果低10倍,则应施用相对于雷帕霉素的量10 倍量的治疗剂。

[0127] 溶剂成分例如可组成组合物总重量的约0.01 %和约99. 9%之间;约0. 1 %和 约99%之间;约25%和约55%之间;约30%和约50%之间;或约35%和约45%之间;约 0. 1 %和约10%之间;约10%和约20%之间;约20%和约30%之间;约30%和约40%之 间;约40%和约45%之间;约40%和约45%之间;约45%和约50%之间;约50%和约60% 之间;约50%和约70%之间;约70%和约80%之间;约80%和约90%之间;或约90%和约 100 %之间。

[0128] 增溶剂成分例如可组成组合物总重量的约0. 01 %和约30%之间;约0. 1 %和约 20%之间;约2. 5%和约15%之间;约10%和约15%之间;或约5%和约10%之间;约8% 和约12%之间;约10%和约20%之间;约20%和约30%之间。

[0129] 在一些变型中,本文所述液体制剂具有40%和120%厘泊之间的粘度。在一些变 型中,本文所述液体制剂具有60%和80%厘泊之间的粘度。

[0130] 在一些变型中,本文所述液体制剂含有治疗剂和溶剂成分。溶剂成分可含有单一 溶剂或溶剂的组合。治疗剂成分可含有单一治疗剂或治疗剂的组合。在一些变型中,溶剂为 甘油、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基甲酰胺、缩甲醛甘油、乙 氧基二甘醇、三乙二醇二甲醚、三醋精、甘油二乙酸酯、玉米油、乙酰基柠檬酸三乙酯(ATC)、 乳酸乙酯、聚乙二醇化的辛酸甘油酯、Y 丁内酯、二甲基异山梨醇酯、苯甲醇、乙醇、异丙醇、 多种分子量的聚乙二醇(包括但不仅限于PEG300和PEG400)或丙二醇,或其中之一或更多 的混合物。

[0131] 在一些变型中,本文所述液体制剂为溶液,并包含治疗剂和溶剂成分。在一些变型 中,溶剂成分包含乙醇。在一些变型中,溶剂成分包含乙醇和聚乙二醇,包括但不仅限于液 体聚乙二醇(包括但不仅限于PEG300或PEG400中一种或多种)。

[0132] 在一些变型中,本文所述液体制剂含有不多于约250 μ 1的聚乙二醇。在一些变 型中,本文所述液体制剂含有不多于约250 μ 1、不多于约200 μ 1、不多于约150 μ 1、不多 于约125 μ 1、不多于约100 μ 1、不多于约75μ 1、不多于约50 μ 1、不多于约25 μ 1、不多于 约20μ 1、不多于约15μ 1、不多于约10μ 1、不多于约7. 5μ 1、不多于约5μ 1、不多于约 2. 5μ 1、不多于约1. 0μ 1或不多于约0. 5μ 1的聚乙二醇。含有聚乙二醇的制剂可含有例 如 PEG300 或 PEG400。

[0133] 在一些变型中,本文所述液体制剂为混悬剂并包含治疗剂和稀释剂成分。在一些 变型中,稀释剂成分含有一种或多种本文作为溶剂或增溶剂列出的成分,其中得到的混合 物为悬浮液。

[0134] 在一些变型中,液体制剂部分为溶液且部分为悬浮液。

[0135] 在一些变型中,液体制剂为原位胶凝制剂,并包含治疗剂和聚合物成分,其中聚合 物成分可含有多种聚合物。在一些变型中,液体制剂含有聚甲基丙烯酸酯聚合物。在一些 变型中,液体制剂含有聚乙烯吡咯烷酮聚合物。

[0136] 液体制剂的一些变型含有占总重量约0. 01 %和约20%之间的治疗剂(例如但不 仅限于雷帕霉素),占总重量约5%和约15%之间的溶剂、占总重量约5%和约15%之间的 增溶剂(包括但不仅限于表面活性剂),和作为主要保持成分的水。在一些变型中,制剂还 包含占总重量约0和约40%之间的稳定剂、赋形剂、佐剂或抗氧化剂。

[0137] 在一些变型中,液体制剂含有占总重量至多约5%的治疗剂(包括但不仅限于雷 帕霉素);和占总重量至多约99. 9 %的溶剂成分。在一些变型中,液体制剂含有占总重量至 多约5%的治疗剂(包括但不仅限于雷帕霉素);和至多约99. 9%的稀释剂成分。

[0138] 在一些变型中,液体制剂含有占总重量至多约5%的治疗剂(包括但不仅限于雷 帕霉素);占总重量至多约10%的溶剂成分;和占总重量至多约85%的增溶成分。在一些 变型中,增溶成分为表面活性剂的水溶液。

[0139] 多种聚合物成分例如可组成组合物总重量的约0. 01 %和约30%之间;约0. 1 %和 约20%之间;约2. 5%和约15%之间;约10%和约15%之间;约3%和约5%之间;约5% 和约10%之间;约8%和约12%之间;约10%和约20%之间;或约20%和约30%之间。

[0140] 液体制剂的一些变型含有占总重量约0. 01 %和约20%之间的治疗剂(包括但不 仅限于雷帕霉素)、占总重量约60%和约98%之间的溶剂成分,和多种聚合物,其组合的百 分比占总重量的约0. 1%和约15%之间。在一些变型中,制剂还包含占总重量约0和约40% 之间的稳定剂、赋形剂、佐剂或抗氧化剂。

[0141] 在一些变型中,液体制剂可含有占总重量约4%的治疗剂(包括但不仅限于雷帕 霉素);占总重量约91 %的溶剂;和占总重量约5 %的聚合物成分。

[0142] 本文所述液体制剂的一些实例和变型被制备并列于表1中。根据它们的类型将 列出的制剂称作一种或多种溶液剂("S")、混悬剂("SP")、乳剂("Ε")或原位凝胶 ("ISG")。一些混悬剂列出颗粒大小中值。如本文所述,一些液体制剂在例如注射进水性 环境(如眼的玻璃体)后形成非分散的团块。对于注射进兔眼玻璃体的这些制剂,表1的 右手列指明在特定体积被注射进兔眼玻璃体后是否形成非分散的团块(NDM)。

[0143] 以下参考资料显示一种或多种制剂(包括但不仅限于雷帕霉素制剂),其被以 其整体引入本文并描述了不同剂量的雷帕霉素和其他治疗剂用于治疗多种疾病或病症 的用途:US60/651, 790, 2/9/2005 提交,题为 FORMULATIONS FOR OCULAR TREATMENT,代 理案卷号(attorney docket number) 57796-30002. 00 ;US60/664, 040, 2/9/2005 提交, 代理案卷号 57796-30004. 00,题为 LIQUID FORMULATIONS FOR TREATMENT OF DISEASES OR CONDITIONS ;US60/664, 119,3/21/2005 提交,代理案卷号 57796-30005. 00,题为 DRUG DELIVERY SYSTEMS FOR TREATMENT OF DISEASES OR CONDITIONS ;US60/664, 306, 3/21/2005 提交,代理案卷号 57796-30006. 00,题为 IN SITUGELLING FORMULATIONS AND LIQUID FORMULATIONS FOR TREATMENT OF DISEASES 0RC0NDITI0NS;US_/_,2/9/2006 提交, 题为 FORMULATIONS FOR OCULAR TREATMENT,代理案卷号 57796-20002. 00;_/_,2/9/2006 提 交,代理案卷号 57796-20004. 00,题为 LIQUID FORMULATIONS FOR TREATMENT OF DISEASES OR CONDITIONS ;US2005/0187241 和 US2005/0064010。

[0144] 形成非分散的团块的液体制剂

[0145] 本文所述一类液体制剂在置于水性介质中时形成非分散的团块。本文使用"非分 散的团块"是指当液体制剂置于环境中时,相对于其被置入的环境形成的结构或呈现的形 状。一般而言,液体制剂的非分散的团块是除液体制剂均匀分布在周围介质中以外的任何 情况。非分散的团块可例如通过观察被施用的液体制剂并表征其相对于周围环境的外观来 指出。

[0146] 在一些变型中,水性介质为水。在一些变型中,水性介质为去离子化水、蒸馏水、无 菌水或自来水(包括但不仅限于在MacuSight in Union City, California的职责范围内 可获得的自来水)。

[0147] 在一些变型中,水性介质为受试者的水性介质。在一些变型中,水性介质为受试者 眼的水性介质,包括但不仅限于受试者眼的玻璃体。在一些变型中,受试者为人受试者。在 一些变型中,受试者为兔。

[0148] 在一些变型中,液体制剂在暴露于某温度或温度范围内(包括但不仅限于约为室 温、约为环境温度、约为30°C、约为37°C或约为受试者水性介质的温度)时形成非分散的团 块。

[0149] 在一些变型中,液体制剂在暴露于某pH或pH范围内(包括但不仅限于约6和约 8之间的pH)时形成非分散的团块。

[0150] 在一些变型中,非分散的团块包括凝胶或凝胶样物质。

[0151] 在一些变型中,非分散的团块包括聚合物基质。在一些变型中,非分散的团块包括 治疗剂分散在其中的聚合物基质。

[0152] 本文所述液体制剂施用给受试者或受试者眼(包括但不仅限于人受试者)后一般 可以是任何几何形状或形状。在一些变型中,非分散的团块在约0.1mm和约5mm之间。在 一些变型中,非分散的团块在约1mm和约3mm之间。形成非分散的团块的液体制剂施用给 玻璃体时可显示为例如致密的球状团块。在一些情况下,液体制剂相对于周围介质可呈现 为非分散的团块,其中所述非分散的团块定义较不明确,并且与球形相比其几何形状更加 不定形。

[0153] 本文所述形成非分散的团块的液体制剂可在置于介质中时立刻形成非分散的团 块,或非分散的团块可在放置液体制剂后一段时间形成。在一些变型中,非分散的团块在约 1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天或约7天中形成。在一些变型中,非分散的团 块在约1周、约2周或约3周中形成。

[0154] 在一些变型中,本文所述形成非分散的团块的液体制剂相对于其被放置的介质显 示为乳白色或带白色的半连续或半固态非分散的团块。

[0155] 本文所述的一种液体制剂形成下述非分散的团块,所述非分散的团块在制剂被注 射进任何或所有水(兔眼玻璃体或兔眼巩膜和结膜之间)中时形成固体贮库。本文所述 的一种液体制剂形成下述非分散的团块,所述非分散的团块在制剂被注射进任何或所有水 (兔眼玻璃体或兔眼巩膜和结膜之间)中时形成半固体。本文所述的一种液体制剂形成下 述非分散的团块,所述非分散的团块在制剂被注射进任何或所有水(兔眼玻璃体或兔眼巩 膜和结膜之间)中时形成聚合物基质。本文所述的一种液体制剂形成下述非分散的团块, 所述非分散的团块在制剂被注射进任何或所有水(兔眼玻璃体或兔眼巩膜和结膜之间)中 时具有凝胶、水凝胶或凝胶样物质的形式。

[0156] 在本文所述的一些变型中,当周围介质为水性时,液体制剂相对于周围介质形成 非分散的团块。"水性介质"或"水性环境"是含有至少约50%水的介质或环境。水性介质 的实例包括但不仅限于水、玻璃体、细胞外液、结膜、巩膜、巩膜和结膜之间、房水、胃液和包 含至少约50%水的任何组织或体液。水性介质包括但不仅限于凝胶结构,包括但不仅限于 结膜和巩膜的凝胶结构。

[0157] 在一些变型中,本文所述液体制剂在测试体积的液体制剂被置于兔眼玻璃体内时 形成非分散的团块。在一些变型中,将测试体积施用于兔眼,且测试体积等于施用给受试者 (包括但不仅限于人受试者的眼)的液体制剂的体积。

[0158] 在一些变型中,施用给兔眼的测试体积等于施用给受试者眼的体积乘以标度因 子,且标度因子等于兔眼平均体积除以受试者眼的平均体积。本文使用的眼的"平均体积" 一般是指所考虑的物种相似年龄成员的平均眼体积,任何具体个体眼的平均体积相对。

[0159] 在一些变型中,施用给兔眼的测试体积为约10μ 1和约50μ 1之间。在一些变型 中,施用给兔眼的测试体积为约1 μ 1和约3〇 μ 1之间。在一些变型中,施用给兔眼的测试 体积为约50 μ 1和约100 μ 1之间。在一些变型中,施用给兔眼的测试体积为约25 μ 1和约 75 μ 1之间。在一些变型中,施用给兔眼的测试体积为约30 μ 1。

[0160] 在一些变型中,在置于介质中时形成非分散的团块的液体制剂包含占总重量约 0. 01%和约10%之间浓度的一种或多种治疗剂,和占总重量约10%和约99%之间的溶剂。 在一些变型中,液体制剂还包含增溶剂,包括但不仅限于表面活性剂。在一些变型中,液体 制剂还含有占总重量约0和约40%之间的稳定剂、赋形剂、佐剂或抗氧化剂等。在一些变型 中,治疗剂占总重量的约5 %,且溶剂成分占总重量约95 %。

[0161] 可通过下述方法确定存在于受试者(包括但不仅限于人受试者)或受试者眼中 时液体制剂相对于周围介质是否显示非分散的团块:将治疗剂与溶剂混合,施用给受试者 (包括但不仅限于人受试者)眼的玻璃体并比较液体制剂和周围介质。

[0162] 可用于治疗、预防、抑制、延迟受试者(包括但不仅限于人受试者)疾病和病症的 发生或使其消退的一种液体制剂为置于兔眼玻璃体内时形成非分散的团块的液体制剂。当 用于治疗、预防、抑制、延迟受试者疾病或病症发生或使其消退时,将液体制剂施用给受试 者。液体制剂在受试者中可形成或不形成非分散的团块。本文描述的一种液体制剂施用于 受试者时形成非分散的团块,且施用于兔眼时形成非分散的团块。

[0163] 不受理论束缚,相信雷帕霉素在玻璃体内的低溶解度有助于本文所述的一些含雷 帕霉素液体制剂形成非分散的团块。玻璃体是基本上完全由水(高达99%)组成的澄清 凝胶。不受理论束缚,相信当经注射的制剂中的雷帕霉素与玻璃体接触时,雷帕霉素发生沉 淀。

[0164] 不受理论束缚,相信影响非分散的团块形成和形状的因素包括制剂中雷帕霉素的 浓度、制剂的粘度、制剂的乙醇含量和注射体积。相信在注射制剂后维持更高浓度的雷帕霉 素促成非分散的团块的形成,与注射制剂后雷帕霉素局部浓度较低相反。当给定剂量的体 积增加时,较不有利于形成非分散的团块。当提高雷帕霉素浓度和/或提高粘度时,可更有 利于形成非分散的团块。乙醇含量影响制剂中雷帕霉素的溶解度和制剂的粘度。

[0165] 在一个比较中,100μ 1的0. 4%雷帕霉素、4. 0%乙醇和95. 6% PEG400的溶液 (400 μ g剂量)在注射进兔眼后不形成非分散的团块。相反地,20 μ 1的2. 00%雷帕霉素、 4.0 %乙醇、和94 % PEG400的溶液(也为400 μ g剂量)在注射进兔眼后形成致密的球形非 分散的团块。

[0166] 不受理论束缚,在后一实例中,假设非分散的团块的形成如图1A-1C和下文所述 发生。注射时,液体制剂由于其粘度在玻璃体110中形成了球状体100。然后乙醇从该小球 中扩散,形成小球中雷帕霉素的局部沉淀120。最后,聚乙二醇也从小球中扩散,得到雷帕霉 素的固态、致密的非分散的团块130。

[0167] 在一些变型中,本文所述非分散的团块由按体积计至少约20%、至少约30%、至 少约40 %、至少约50 %、至少约60 %、至少约70 %、至少约80 %、至少约90 %或至少约95 % 的注入兔眼玻璃体内时的治疗剂组成。

[0168] 在一些变型中,形成含有雷帕霉素的非分散的团块时,以大致不变的速率在延长 的时间段内持续递送。不受任何理论束缚,相信在玻璃体内从非分散的团块递送雷帕霉素 取决于雷帕霉素在玻璃体内的溶解,这又取决于药物从玻璃体到其他组织的清除率。不受 任何理论束缚,相信该释放过程维持玻璃体内雷帕霉素的稳态浓度。

[0169] 在一些变型中,与不形成非分散的团块的等同剂量相比,非分散的团块的形成降 低了注射的液体制剂的毒性。在注射进玻璃体内的液体制剂不形成非分散的团块的变型 中,药物(例如雷帕霉素)显示分散在玻璃体内。在一些变型中,这可干扰视力。

[0170] 在一些变型中,为悬浮液的液体制剂在注射进玻璃体后形成非分散的团块。当悬 浮液颗粒尺寸增加时,从注射的悬浮液形成非分散的团块可更为有利。

[0171] 在一些变型中,相信注射进受试者(包括但不仅限于人受试者)眼时液体制剂会 形成视觉可见的非分散的团块。

[0172] 在一些变型中,相信结膜下注射时液体制剂会形成非分散的团块。在一些变型中, 相信结膜下施用液体制剂会在巩膜组织中形成贮库。即相信治疗剂被吸收进接近注射位点 的巩膜并在巩膜中形成药物局部浓度。

[0173] 原位胶凝制剂

[0174] 本文描述了下述形成非分散的团块的液体制剂,所述制剂置于水性介质中时形成 凝胶或凝胶样物质。在一些变型中,非分散的团块包含凝胶;在一些变型中凝胶为水凝胶。

[0175] 本文使用"原位胶凝制剂"是指当液体制剂置于水性介质(包括但不仅限于为水、 兔眼玻璃体和兔眼巩膜和结膜之间的水性介质)中时形成凝胶样非分散的团块的液体制 齐IJ。在一些变型中,当置于自来水中时原位胶凝制剂形成凝胶样非分散的团块。

[0176] 在一些变型中,原位胶凝制剂在置于水性介质之前为悬浮液,并在置于水性介质 中时形成凝胶。在一些变型中,原位胶凝制剂在置于水性介质前为溶液,并在置于水性介质 中时原位形成凝胶。在一些变型中,原位胶凝制剂在置于水性介质前为乳剂,并在置于水性 介质中时形成凝胶。在一些变型中,将原位胶凝制剂置于水性介质(包括但不仅限于水、玻 璃体或眼巩膜和结膜之间的任何一种或全部)中后形成凝胶样非分散的团块。在一些变型 中,原位凝胶由聚合物基质形成。在一些变型中治疗剂分散在聚合物基质中。

[0177] 本文描述了可用于治疗、预防、抑制、延迟受试者(包括但不仅限于人受试者)疾 病和病症的发生或使其消退的原位胶凝制剂。当用于治疗、预防、抑制、延迟受试者疾病或 病症的发生或使其消退时,向受试者施用原位胶凝制剂。本文描述的一种液体制剂包含原 位胶凝制剂,所述原位胶凝制剂施用于受试者时形成非分散的团块,并在施用于兔眼时形 成非分散的团块。

[0178] 在一些变型中,原位胶凝制剂包含一种或多种聚合物。本文描述了多种类型的聚 合物,包括为溶剂的聚合物,为增溶剂的聚合物,为释放修饰剂的聚合物,为稳定剂的聚合 物等。在一些变型中,使用聚合物的任何组合,其中当置于水性介质中(包括但不仅限于 水、玻璃体或巩膜和结膜之间的任何或所有)时,聚合物与治疗剂组合时形成非分散的团 块、凝胶、水凝胶或聚合物基质的任何一种或全部。

[0179] 在一些变型中,原位胶凝制剂施用于受试者时向受试者递送延长释放的治疗剂。

[0180] 在一些变型中,液体制剂包含治疗剂和多种聚合物,其中聚合物之一为聚甲基丙 烯酸酯。聚甲基丙烯酸酯已知为多种名称并可得自多种制剂,包括但不仅限于聚甲基丙烯 酸酯、甲基丙烯酸-乙基丙烯酸酯共聚物(1 :1)、分散度30 %的甲基丙烯酸-乙基丙烯酸酯 共聚物(1 :1)、甲基丙烯酸-甲基异丁烯酸酯共聚物(1 :2)、甲基丙烯酸-甲基异丁烯酸酯 共聚物(1 :1)、acidum methacrylicum et ethylis acrylas polymerisatuml: 1、acidum methacrylicum et ethylis acrylas polymerisatuml:ldispersio30per centum、 acidum methacrylicum et methylis methacrylas polymerisatuml:Kacidum methacrylicum et methylis methacrylas polymerisatuml:2、USPNF:异丁烯酸铵共聚物、甲基丙烯酸共聚 物、异丁烯酸共聚物分散体。

[0181] 在一些变型中,聚合物之一为聚乙烯吡咯烷酮。聚乙烯吡咯烷酮已知为多种名 称并可在多种制剂中获得,包括但不仅限于聚维酮、povidonum、kollidon ;plasdone ;聚 [1-(2-氧-1-吡咯烷基)乙烯];polyvidone ;PVP ; 1-乙烯基-2-吡咯烷基聚合物和1-乙 烯基-2-吡咯烷酮均聚物。

[0182] 本文所述的一种液体制剂包含治疗剂和溶剂成分。所述溶剂成分可包含单一溶剂 或溶剂的组合。

[0183] 在一些变型中,溶剂为甘油、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、乙醇、异丙醇、多种分 子量的聚乙二醇(包括但不仅限于PEG300和PEG400)或丙二醇,或其中之一或多种的混合 物。

[0184] 在一些变型中,溶剂为聚乙二醇。聚乙二醇已知为多种名称并可在多种制剂中 获得,包括但不仅限于聚乙二醇、聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇 6000、聚乙二醇 20000、macrogola、breox PEG ;carbowax ;carbowax sentry ;Hodag PEG; Lipo;Lipoxol;Lutrol E;PEG;Pluriol E;聚乙二醇和 a-氢-ω-轻基-聚(氧基-1,2_ 乙 -基)。

[0185] 用于递送治疗剂的组合物和液体制剂

[0186] 本文所述组合物和液体制剂可用于递送一定量的治疗剂,所述量能有效治疗、预 防、抑制、延迟"疾病和病症"部分所述疾病和病症的发生或使其消退。在一些变型中本文 所述组合物和液体制剂在延长的时间段中递送一种或多种治疗剂。

[0187] 用于本文所述施用的治疗剂的"有效量"(其在本文中也称为"治疗有效量")是 指施用给受试者(包括但不仅限于人受试者)时,寻求提供治疗效果的治疗剂的量。不同 治疗效果的实现可需要治疗剂不同的有效量。例如用于预防疾病或病症的治疗剂的治疗有 效量可以与用于治疗、抑制、延迟疾病或病症发生或使其消退的治疗有效量不同。另外,治 疗有效量可取决于受试者的年龄、体重和处理所述疾病或病症领域技术人员公知的其他健 康状况。因此,治疗有效量在治疗剂被施用给的每个受试者中可以不同。

[0188] 用于治疗、预防、抑制、延迟特定疾病或病症发生或使其消退的有效量的治疗剂在 本文中还指有效治疗、预防、抑制、延迟疾病或病症发生或使其消退的治疗剂的量。

[0189] 为了确定治疗剂的水平是否为治疗、预防、抑制、延迟"疾病和病症"部分所述疾病 和病症发生或使其消退的"治疗有效量",可向目的疾病或病症的动物模型施用液体制剂, 并观察效果。另外,可进行人临床试验范围内的剂量以确定治疗剂的治疗有效量。

[0190] 一般地,治疗剂可以下述任何组合物或液体制剂配制,所述组合物或液体制剂能 够对受试者或受试者眼以所需的递送时间递送治疗有效量的治疗剂。组合物包括液体制 剂。

[0191] 治疗剂的增溶

[0192] 可以使用的一种组合物或液体制剂为治疗剂溶解于溶剂成分中的组合物或液体 制剂。一般地,具有所需效果的任何溶剂可被使用,治疗剂溶解于其中。在一些变型中溶剂 为水性的。在一些变型中溶剂为非水性的。"水性溶剂"为含有至少约50%水的溶剂。

[0193] 一般地,可使用具有所需效果的任何浓度的被溶解的治疗剂。溶剂成分可以是 单一溶剂或溶剂的混合物。溶剂和溶液的类型为药物递送技术中技术人员所公知。参 阅例如 Remington:The Science andPractice of Pharmacy,第 20 版,Lippincott Williams&Wilkins ;第 20 版(2000 年 12 月 15 日);Ansel,s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,第 8 版,Lippincott ffilliams&ffilkins(2004 年 8 月);Handbook Of Pharmaceutical Excipients2003, American Pharmaceutical Association,Washington, DC, USA and Pharmaceutical Press,London, UK ; 和 Strickley,solubilizing Excipients in Oral and Injectable Formulations, Pharmaceutical Research,第 21 卷,No. 2, 2004 年 2 月。

[0194] 如先前所述,一些溶剂也可用作增溶剂。

[0195] 可使用的溶剂包括但不仅限于DMS0、乙醇、甲醇、异丙醇;蓖麻油、丙二醇、 甘油、聚山梨酯80、苯甲醇、二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基甲酰胺(DMF)、三醋精、甘油 二乙酸酯、玉米油、乙酰基柠檬酸三乙酯(ATC)、乳酸乙酯、缩甲醛甘油、乙氧基二甘醇 (Transcutol,Gattefosse)、三甘醇二甲醚(Triglyme)、二甲基异山梨醇酯(DMI)、γ-丁 内酯、Ν-甲基-2-吡咯烷酮(ΝΜΡ)、多种分子量的聚乙二醇(包括但不仅限于PEG300和 PEG400)和聚乙二醇化的辛酸甘油酯(Labrasol,Gattefosse),前述任意一个或多个的组 合,或前述任何一个或多个的类似物或衍生物。

[0196] 在一些变型中,溶剂为聚乙二醇。聚乙二醇已知为多种名称并可在多种制剂中 获得,包括但不仅限于聚乙二醇、聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇 6000、聚乙二醇 20000、macrogola、breox PEG ;carbowax ;carbowax sentry ;Hodag PEG; Lipo ;Lipoxol ;Lutrol E ;PEG ;Pluriol E ;聚乙二醇和 a -氢-ω-轻基-聚(氧基-1,2-乙 -基)。

[0197] 在一些变型中,聚乙二醇为液体PEG,并为PEG300或PEG400的一种或多种。

[0198] 其他溶剂包括一定量的C6_C24脂肪酸,所述量足够增溶治疗剂。

[0199] 也可使用磷脂溶剂,例如卵磷脂、磷脂酰胆碱、或与磷酸胆碱酯相连的多种甘油二 酯(硬脂酸、棕榈酸和油酸的甘油二酯)的混合物;氢化的大豆磷脂酰胆碱(HSPC)、二硬脂 酰磷脂酰甘油(DSPG)、L_a -二肉豆蘧酰磷脂酰胆碱(DMPC)、L_a -二肉豆蘧酰磷脂酰甘油 (DMPG)。

[0200] 溶剂的其他实例包括例如如下的成分:醇、丙二醇、不同分子量的聚乙二醇、丙二 醇酯、用脂肪酸如油酸、硬脂酸、棕榈酸、癸酸、亚油酸等酯化的丙二醇;中链的甘油单、双 或三酸酯、长链脂肪酸、天然存在的油及其混合物。溶剂体系的油成分包括商业可购得的 油和天然存在的油。所述油还可以是植物油或矿物油。所述油可表征为非表面活性油, 其通常不具有亲水亲脂性平衡值。包含重链甘油三酯的商业可购得物质包括但不仅限于 CaptexlOO、Captex300、Captex355、Miglyol810、Miglyol812、Miglyol818、Miglyol829 和 Dynacerin660。商业可购得的丙二醇酯组合物包括Captex200和Miglyol840等。市售产 品CapmulMCM包含含有甘油一酯和甘油二酯的许多可能的中链混合物之一。

[0201] 其他溶剂包括天然存在的油,如薄荷油和种子油。示例性的天然油包括油酸、蓖麻 油、红花种子油、大豆油、橄榄油、葵花子油、芝麻油和花生油。也可使用大豆脂肪酸。完全饱 和的非水性溶剂的实例包括担不仅限于中到长链脂肪酸的酯(例如有约c 6到约c24链长度 的脂肪酸甘油三酯)。也可使用氢化大豆油和其他植物油。脂肪酸的混合物可以从天然油 (例如椰子油、棕榈仁油、巴西棕榈油等)中分离并精炼。在一些实施方案中,可使用来自椰 子油或棕榈子油的中链(约c 8到约c12)甘油三酯如辛酸/癸酸甘油三酯。也可使用中链甘 油单酯或甘油二酯。其他完全饱和的非水性溶剂包括担不仅限于饱和的椰子油(其通常包 括月桂酸、肉豆蘧酸、棕榈酸、癸酸和己酸的混合物),包括来自Huls的以商标Miglyol™出 售并具有商品名810、812、829和840的那些。由Drew Chemicals出售的NeoBee™产品也 被提及。非水性溶剂包括十四酸异丙酯。合成油的实例包括具有6到24个碳原子的饱和 或不饱和脂肪酸的甘油三酯和丙二醇酯,所述脂肪酸为例如己酸、辛酸(羊脂酸)、壬酸(壬 酸)、癸酸(capric acid)、i^一烷酸、十二烷酸、十三烷酸、十四烷酸(肉豆蘧酸)、十五烷 酸、十六烷酸(棕榈酸)、十七烷酸、十八烷酸(硬脂酸)、十九烷酸、十七烷酸、二十烷酸、廿 一烷酸、二十二烷酸、和廿四烷酸等。不饱和羧酸的实例包括油酸、亚油酸和亚麻酸等。非 水性溶剂可包括脂肪酸的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯或混合的甘油酯和/或丙二醇单 酯或二酯,其中至少一个甘油分子被具有不同碳原子长度的脂肪酸酯化。用作溶剂的"非 油"的一个非限制性实例为聚乙二醇。

[0202] 示例性的植物油包括棉子油、玉米油、芝麻油、大豆油、橄榄油、分馏椰子油、花生 油、葵花子油、红花油、杏仁油、鳄梨油、棕榈油、棕榈仁油、巴西棕榈油、山毛榉坚果油、亚麻 子油、菜籽油等。也可使用植物(包括但不仅限于玉米)油的甘油单酯、甘油二酯和甘油三 酯。

[0203] 也可使用交联或未交联的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)作为溶剂。其他的溶剂包括但不 仅限于 C6-C24 脂肪酸、油酸、Imwitor742、Capmul、F68、F68 (Lutrol)、PLUR0NICS (包括但不 仅限于 PLUR0NICSF108、F127 和 F68、泊洛沙姆,Jeffamines)、Tetronics、F127 ;环糊精如 环糊精、环糊精、羟丙基环糊精、磺基丁基醚环糊精(Captisol) ;CMC、 polysorbitan20、Cavitron、多种分子量的聚乙二醇,包括但不仅限于PEG300和PEG400。

[0204] 也可使用蜂蜡和d- α -生育酚(维生素 E)作为溶剂。

[0205] 用于液体制剂的溶剂可通过本领域已知的多种方法确定,所述方法包括但不仅限 于(1)使用本领域标准等式在理论上估计它们的溶解度参数值并选择与治疗剂匹配的溶 齐U;和(2)以实验确定治疗剂在溶剂中的饱和溶解度,并选择显示所需溶解度的溶剂。

[0206] 雷帕霉素的增溶

[0207] 当治疗剂为雷帕霉素时,可用于配制雷帕霉素溶液剂或混悬剂的溶剂包括但不仅 限于本文描述的任何溶剂,包括但不仅限于DMS0、甘油、乙醇、甲醇、异丙醇;蓖麻油、丙二 醇、聚乙烯丙烯、甘油、聚山梨酯80、苯甲醇、二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基甲酰胺(DMF)、缩 甲醒甘油、乙氧基二甘醇(Transcutol,Gattefosse)、三甘醇二甲醚(Triglyme)、二甲基异 山梨醇酯(DMI)、γ - 丁内酯、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、多种分子量的聚乙二醇(包括但 不仅限于PEG300和PEG400)和聚乙二醇化的辛酸甘油酯(Labrasol,Gattefosse)的任一 种或多种。

[0208] 其他溶剂包括但不仅限于C6-CM脂肪酸、油酸、Imwitor742、Capmul、F68、 F68(Lutrol)、PLUR0NICS(包括但不仅限于 PLUR0NICSF108、F127 和 F68、泊洛沙 姆,>打&111;[1168)、161:1'011;[。8、?127、0-环糊精、0\^、。017801'13;^&1120、0&¥;[1:1'011、 softigen767、captisol 和芝麻油。

[0209] 可用于溶解雷帕霉素的其他方法描述于Solubilization of Rapamycin, P. Simamora等Int' lJ.Pharma213 (2001) 25-29,其整体内容在本文引用作为参考。

[0210] 作为非限制性的实例,雷帕霉素可溶于平衡过的盐溶液中5% DMS0或甲醇中。雷 帕霉素溶液可以是不饱和的、饱和的或过饱和的雷帕霉素溶液。雷帕霉素溶液可以与固体 雷帕霉素接触。在个非限制性的实例中,雷帕霉素可以溶解为商达约400mg/ml的浓度。 雷帕霉素还可例如溶解于用脂肪酸酯化的丙二醇中,所述脂肪酸为例如油酸、硬脂酸、棕榈 酸、癸酸、亚油酸等。

[0211] 许多其他的溶剂是可能的。本领域常规技术人员会发现根据本文教导鉴定用于雷 帕霉素的溶剂是常规的。

[0212] 增溶剂

[0213] 一般地,任何增溶剂或增溶剂的组合可用于本文所述液体制剂。

[0214] 在一些变型中,增溶剂为表面活性剂或表面活性剂的组合。许多表面活性剂是可 能的。也可使用表面活性剂的组合,包括多种类型的表面活性剂的组合。例如,可使用非离 子的、阴离子(如肥皂、磺酸盐)的、阳离子(如CTAB)的、两性离子的、聚合的或两性表面 活性剂。

[0215] 可通过将目的治疗剂与推定的溶剂和推定的表面活性剂混合,并观察暴露于介质 后该制剂的性质确定可使用的表面活性剂。

[0216] 表面活性剂的实例包括但不仅限于脂肪酸酯或酰胺或醚类似物,或其亲水的衍生 物;单酯或二酯,或其亲水的衍生物;或其混合物;甘油一酯或甘油二酯,或其亲水的衍生 物;或其混合物;具有富集的甘油单酯或/和甘油二酯的混合物,或其亲水的衍生物;部分 用亲水部分衍生的表面活性剂;其他醇、多元醇、糖或寡糖或多糖的单酯或二酯或多酯、其 氧化烯寡聚物或聚合物或嵌段聚合物,或其亲水衍生物,或其酰胺类似物;胺、多胺、多亚 胺、氨基醇、氨基糖、羟烷基胺、羟基多胺、肽、多肽或其醚类似物的脂肪酸衍生物。

[0217] 亲水亲脂平衡表示表面活性剂对水和油(或对所述乳剂体系的两相) 的相对同时吸引。

[0218] 表面活性剂根据它们分子的亲水和亲脂部分之间的平衡表征。亲水-亲脂平衡 (HLB)数指出在1-40的任意范围内的分子极性,最常使用的乳化剂具有1-20之间的值。HLB 随亲水性增加而增加。

[0219] 可以使用的表面活性剂包括但不仅限于具有大于1〇、11、12、13或14HLB的表 面活性剂。表面活性剂的实例包括氢化植物油的聚氧乙烯产物、聚乙氧基化的蓖麻油或 聚乙氧基化的氢化蓖麻油、聚氧乙烯-脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物 等,例如 Nikkol HC0-50、Nikkol HCO-35、Nikkol HC0-40、Nikkol HC0-60(来自 Nikko ChemicalsCo. Ltd.) ;Cremophor (来自 BASF)如 Cremophor RH40、Cremophor RH60、 Cremophor EL、TWEENs(来自 ICI Chemicals),例如吐温 20、吐温 21、吐温40、吐温 60、吐温 80、吐温 81、Cremophor RH410、Cremophor RH455 等。

[0220] 表面活性剂成分可选自具有至少一个从至少约1到100个环氧乙烷单位形成的醚 和至少一个具有至少约12到约22个碳原子的脂肪醇链的化合物;具有至少一个从至少约 1到100个环氧乙烷单位形成的酯和至少一个具有至少约12到22个碳原子的脂肪酸链的 化合物;具有至少一个从至少约1到100个环氧乙烷单位形成的醚、酯或酰胺和至少一个维 生素或维生素衍生物的化合物;和其由不多于两种表面活性剂组成的组合。

[0221] 表面活性剂的其他实例包括Lumulse GRH-40、TGPS、聚山梨酯-80 (吐温-80)、聚 山梨酯-20(吐温-20)、聚氧乙烯(20)去水山梨糖醇单油酸酯、甘油基乙二醇酯、聚乙二醇 酯、聚乙二醇化甘油酯(polyglycolyzed glycerides)等或其混合物;聚乙烯山梨聚糖脂 肪酸酯、聚氧乙烯甘油酯如Tagat T0、Tagat L、Tagat I、tagat 12和TagatO (可商业购 自Goldschmidt Chemical Co.,Essen, Germany);乙二醇酯,如硬脂酸乙二醇酯和二硬脂酸 乙二醇酯;丙二醇酯,如十四酸丙二醇酯;脂肪酸甘油酯,如硬脂酸甘油酯和单硬脂酸甘油 酯;脱水山梨糖醇酯,如司盘类和吐温类;聚甘油酯,如聚甘油基4-油酸酯;脂肪醇乙氧基 化物,如Brij型乳化剂;乙氧基化的丙氧基化的嵌段共聚物,如泊洛沙姆;脂肪酸的聚乙二 醇酯,如PEG300亚油酸甘油酯或Labrafil2125CS、PEG300油酸甘油酯或Labrafil M1944CS、 PEG400辛酸/癸酸甘油酯或Labrasol和PEG300辛酸/癸酸甘油酯或Softigen767 ; cremophors,如 Cremophor E、聚氧乙烯 35 菌麻油或 Cremophor EL、Cremophor EL-P、 Cremophor RH40P、聚氧乙烯40氢化菌麻油、Cremophor RH40 ;聚氧乙烯60氢化菌麻油或 Cremophor RH60、单辛酸/癸酸甘油酯,如Campmul CM10 ;聚氧乙烯化脂肪酸(PEG-硬脂酸 酯、PED-月桂酸酯、Brij® )、聚氧乙基化的脂肪酸甘油酯、聚氧乙基化的甘油脂肪酸酯, 如SolutolHS-15 ;PEG-醚(Mirj®)、脱水山梨糖醇衍生物(吐温)、脱水山梨糖醇单油酸 酯或Span20、芳香化合物(TritOIlS®)、PEG-甘油酯(PECE0L™)、PEG-PPG(聚丙二醇)共 聚物(PLUR0NICS,包括但不仅限于 PLUR0NICS F108、F127 和 F68、泊洛沙姆、Jeffamines)、 Tetronics、聚甘油、PEG-生育酚、PEG-LIC0L6-油酸酯;丙二醇衍生物、糖和多糖的烷基和 酰基衍生物(辛基蔗糖、蔗糖硬脂酸酯、月桂酰基葡聚糖等)和/或其混合物;基于多元醇 与环氧乙烧共聚的油酸或月桂酸酯的表面活性剂;Labrasol Gelucire44/14;聚氧乙烯硬 脂酸酯;饱和的聚乙二醇化甘油酯;或泊洛沙姆;其所有均可商业购得。聚氧乙烯失水山梨 糖脂肪酸酯可包括聚山梨酯,例如聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60和聚山梨酯80。 聚氧乙烯硬脂酸酯可包括聚氧乙烯6硬脂酸酯、聚氧乙烯8硬脂酸酯、聚氧乙烯12硬脂酸 酯和聚氧乙烯20硬脂酸酯。饱和的聚乙二醇化甘油酯为例如GELUCIRE44/14或GELUCIRE ™50/13 (Gattefosse,Westwood,N. J.,U. S. A.)。本文使用的泊洛沙姆包括泊洛沙姆124和 泊洛沙姆188。

[0222] 表面活性剂包括d-α -生育酚基聚乙二醇1〇〇〇琥珀酸酯(TPGS)、聚氧乙烯8硬脂 酸酯(PEG400单硬脂酸酯)、聚氧乙烯40硬脂酸酯(PEG1750单硬脂酸酯)和薄荷油。

[0223] 在一些变型中,使用具有低于10的HLB的表面活性剂。这类表面活性剂可任选地 与用作共表面活性剂其他表面活性剂组合使用。一些具有小于或等于10的HLB的表面活 性剂、混合物和其他等同组合物为丙二醇、甘油基脂肪酸、甘油基脂肪酸酯、聚乙二醇酯、甘 油基乙二醇酯、聚乙二醇化甘油酯和聚氧乙烯留醇基醚。丙二醇酯或部分酯形成商业产品 如Lauroglycol FCC(其含有月桂酸丙二醇酯)的组分。商业可购得的赋形剂Maisine35-1 包含长链脂肪酸,例如亚油酸甘油酯。也可使用包含聚氧乙烯硬脂酸醚的产品,如Acconon E。Labrafil M1944CS是表面活性剂的一个实例,其中该组合物含有甘油基乙二醇酯和聚乙 二醇酯的混合物。

[0224] 雷帕霉素的增溶剂

[0225] 许多增溶剂可用于雷帕霉素,包括但不仅限于上文"增溶剂"部分所述的增溶剂。

[0226] 在一些变型中,增溶剂为表面活性剂。可用于雷帕霉素的表面活性剂的非限制性 实例包括但不仅限于具有大于10、11、12、13或14HLB的表面活性剂。一个非限制性的实例 为Cremophor EL。在一些变型中,表面活性剂可以是聚合的表面活性剂,包括但不仅限于 PLUR0NICS F108、F127和F68和Tetronics。本文使用的一些溶剂也可用作表面活性剂。 本领域常规技术人员会发现根据本文教导鉴定何种增溶剂和表面活性剂可用于雷帕霉素 是常规的。

[0227] 粘度修饰剂

[0228] 本文所述液体制剂可与粘度修饰剂一起施用或还含有粘度修饰剂。

[0229] 可使用的一种示例性粘度修饰剂为透明质酸。透明质酸为糖胺聚糖。其由葡糖醛 酸和葡糖胺的重复序列组成。透明质酸存在于身体的许多组织和器官中,并有助于这类组 织和器官的粘度和稠度。透明质酸存在于眼(包括眼的玻璃体)中并与胶原一起有助于其 粘度。本文所述液体制剂可以还包含透明质酸或与其一起施用。

[0230] 粘度修饰剂的其他非限制性实例包括聚环氧烷、甘油、羧甲基纤维素、海藻酸钠、 壳聚糖、葡聚糖、硫酸葡聚糖和胶原。这些粘度修饰剂可被化学修饰。

[0231] 可以使用的其他粘度修饰剂包括但不仅限于角叉藻聚糖、纤维素凝胶、二氧化硅 胶体、明胶、碳酸异丙烯酯、碳酸、海藻酸、琼脂、羧基乙烯基聚合物或卡波姆和聚丙烯酰胺、 阿拉伯胶、酯胶、瓜尔胶、阿拉伯胶、ghatti、卡拉雅胶、西黄蓍胶、terra、果胶、罗望子、落 叶松阿拉伯半乳聚糖、藻酸盐、槐豆、黄原胶、淀粉、硅酸镁铝、西黄蓍胶、聚乙烯醇、吉兰糖 胶、水胶体掺合物和聚维酮。也可使用本领域已知的其他粘度修饰剂,包括但不仅限于羧甲 基纤维素钠、藻酸钠、鹿角菜胶、半乳糖甘露聚糖、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙 二醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基壳多糖钠、羧甲基葡聚糖钠、羧甲基淀粉钠、黄原胶和玉米蛋 白。

[0232] 液体制剂的其他成分

[0233] 本文所述制剂还可包含多种其他成分,例如稳定剂。可用于本文所述制剂的稳定 剂包括但不仅限于会(1)提高赋形剂与包胶材料如明胶的相容性,(2)提高治疗剂如雷帕 霉素和/或雷帕霉素衍生物的稳定性(例如预防治疗剂如雷帕霉素的晶体生长),和/或 (3)提高制剂稳定性的试剂。注意为稳定剂的成分和为溶剂、增溶剂或表面活性剂的成分之 间存在重叠,并且相同的成分可发挥多于一种作用。

[0234] 稳定剂可选自脂肪酸、脂肪醇、醇、长链脂肪酸酯、长链醚、脂肪酸的亲水衍生物、 聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醚、聚乙烯醇、烃、疏水聚合物、吸湿聚合物及其组合。也可使用上 述稳定剂的酰胺类似物。所选择的稳定剂可改变制剂的疏水性(例如油酸、蜡)或促进制 剂中多种成分的混合(如乙醇)、控制制剂的潮湿水平(例如PVP)、控制相的移动性(具有 高于室温的熔点的物质,例如长链脂肪酸、醇、酯、醚、酰胺等或其混合物;蜡)和/或促进制 剂与包胶材料的相容性(例如油酸或蜡)。这些稳定剂的一些可用作溶剂/共溶剂(例如 乙醇)。稳定剂可以以足够量存在以抑制治疗剂(例如雷帕霉素)的结晶。

[0235] 稳定剂的实例包括但不仅限于饱和的、单烯的、多烯的、分支的、含环的、炔 的、二羧的和含官能团的脂肪酸如油酸、辛酸、癸酸、己酸、月桂酸、肉豆蘧酸、棕榈酸、 硬脂酸、山嵛酸、亚油酸、亚麻酸、二十碳五烯酸(EPA)、DHA;脂肪醇如硬酯醇、十六醇、 ceterylalcohol ;其他醇如乙醇、异丙醇、丁醇;长链脂肪酸酯、醚或酰胺,如硬脂酸甘油 酯、硬脂酸十六酯、油基醚、硬酯酰醚、十六烷基醚、油基酰胺、硬酯酰胺;脂肪酸的亲水衍生 物,如聚甘油基脂肪酸、聚乙二醇脂肪酸酯;聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇(PVA)、蜡、二十二 碳六烯酸和脱氢松香酸等。

[0236] 所述制剂还可含有通过胶凝剂,其通过形成凝胶改变最终制剂的质地。

[0237] 如本文所述的治疗剂(如雷帕霉素)可进行常规的药学操作(例如灭菌),且含有 治疗剂的组合物也可含有常规的佐剂,如防腐剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、缓冲剂等。治疗 剂还可与临床使用的药学可接受赋形剂配制,用于制造药物组合物。用于眼施用的制剂可 以存在为溶液、悬浮液、固体材料颗粒、固体材料的分离块、掺入聚合物基质、液体制剂或其 他任何眼给药的形式。治疗剂可用于制备用于治疗、预防、抑制、延迟本文所述任一病症的 发生或使其消退的药物。在一些变型中,治疗剂可用于制备治疗本文所述任一病症的药物。

[0238] 含有治疗剂(如雷帕霉素)的组合物可含有一种或多种适用于指定的施用途径的 佐剂。治疗剂可与之混合的佐剂包括但不仅限于乳糖、葡萄糖、淀粉粉末、链烷酸纤维素酯、 硬脂酸、滑石、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐和钙盐、阿拉伯胶、明胶、藻酸钠、聚乙 烯吡咯烷和/或聚乙烯醇。当需要增溶的制剂时,治疗剂可以在下述溶剂中,所述溶剂包括 但不仅限于不同分子量的聚乙二醇、丙二醇、羧甲基纤维素胶体溶液、甲醇、乙醇、DMS0、玉 米油、花生油、棉子油、芝麻油、黄蓍胶和/或多种缓冲液。其他佐剂和施用方式为药学领域 所公知,并可用于本文所述方法、组合物和液体制剂的实践中。载体或稀释剂可包括延时材 料(如单独或与蜡一起的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯)或本领域公知的其他材料。 用于本文所述用途的制剂也可包括凝胶制剂、易蚀的和不易蚀的聚合物、微球体和脂质体。

[0239] 可使用的其他佐剂和赋形剂包括但不仅限于C8-C1(l脂肪酸酯如 S〇ftigen767、聚 山梨酯 80、PLURONICS、Tetronics、Miglyol 和 Transcutol。

[0240] 在药学领域通常使用的添加剂和稀释剂可任选地添加在药物组合物和液体制剂 中。这些添加剂和稀释剂包括增稠剂、粒化剂、分散剂、调味剂、甜味剂、着色剂和稳定剂 (包括pH稳定剂)、其他赋形剂、抗氧化剂(例如生育酚、BHA、BHT、TBHQ、乙酸生育酚、棕榈 酸抗坏血酸酯、抗坏血酸没食子酸丙酯等)、防腐剂(如对羟基苯甲酸酯)等。示例性的防 腐剂包括,但不仅限于苯甲醇、乙醇、苯扎氯铵、苯酚、氯代丁醇等。一些有用的抗氧化剂为 制剂提供氧或过氧化物抑制剂,并包括但不仅限于丁羟甲苯、丁基羟基苯甲醚、没食子酸丙 酯、棕榈酸抗坏血酸酯、α -生育酚等。增稠剂如卵磷脂、羟丙基纤维素、硬脂酸铝等可提高 制剂的质地。

[0241 ] 在一些变型中,治疗剂为雷帕霉素,雷帕霉素配制为固体或液体形式的瑞帕霉素。 在一些变型中,瑞帕霉素配制为口服剂量。

[0242] 另外,可向悬浮液中加入粘稠的聚合物,辅助定位和容易放置和处理。在液体制 剂的一些用途中,可通过外科手术在巩膜中形成袋,以便接受液体制剂的注入。巩膜的水 凝胶结构可作为控制速率的膜。用于形成悬浮液的治疗剂物质颗粒可通过已知方法制造, 所述方法包括但不仅限于例如使用陶瓷珠通过球磨制造。例如,Cole Parmer球磨机如 Labmill8000 可与来自 Tosoh 或 Norstone Inc 的 0· 8mm YTZ 陶瓷珠一起使用。

[0243] 制剂可便利地存在于单位剂型中并可通过常规药学技术制备。这类技术包括将治 疗剂和药物载体或赋形剂结合的步骤。可通过将活性成分与液体载体或细分的固体载体或 二者一起均匀并密切地结合,然后在需要时将产物成型来制备制剂。

[0244] 在一些变型中,本文描述的制剂以一种或多种单位剂型提供,其中所述单位剂型 包含一定量的本文所述液体制剂,所述量能有效治疗或预防其被施用的疾病或病症。在一 些变型中,本文描述的制剂以一种或多种单位剂型提供,其中所述单位剂型包含一定量的 本文所述液体雷帕霉素制剂,所述量能有效治疗或预防其被施用的疾病或病症。

[0245] 在一些实施方案中,单位剂型以其将被施用的浓度配制。在一些变型中,单位剂型 在施用给受试者之前被稀释。在一些变型中,本文描述的液体制剂在施用给受试者之前稀 释于水性介质中。在一些变型中水性介质为等渗介质。在一些变型中,本文所述液体制剂 在施用给受试者之前稀释于非水性介质中。

[0246] 本文另一方面提供了包含本文所述一种或多种单位剂型的药盒。在一些实施方案 中,所述药盒包含用于治疗一种或多种疾病或病症的一种或多种包装和说明书。在一些实 施方案中,所述药盒包含物理上不与制剂或药学制剂接触的稀释剂。在一些实施方案中,所 述药盒包含一个或多个密封管中的本文所述任何一种或多种单位剂型。在一些实施方案 中,所述药盒包含任何一种或多种无菌单位剂型。

[0247] 在一些变型中,单位剂型为容器,包括但不仅限于无菌密封的容器。在一些变型 中,容器为小瓶、安瓿或小体积放样器(applicator),包括但不仅限于注射器。在一些变型 中,小体积放样器预先充有用于治疗眼科疾病或病症的雷帕霉素,包括但不仅限于用于治 疗年龄相关的黄斑变性的limus化合物。本文描述了预先装有含治疗剂(包括但不仅限 于雷帕霉素)的制剂的预装小体积放样器。在一些变型中,小体积放样器预先装有含治疗 剂(包括但不仅限于雷帕霉素)和聚乙二醇的溶液,并任选地还包含一种或多种额外成分, 包括但不仅限于乙醇。在一些变型中,预装的小体积放样器预先装有含约2%雷帕霉素、约 94% PEG-400、约4%乙醇的溶液。

[0248] 本文描述了包含一个或多个容器的药盒。在一些变型中,包含一个或多个小体积 放样器的药盒预先装有本文所述的含有治疗剂的制剂,包括但不仅限于包含雷帕霉素的制 齐U、包含雷帕霉素和聚乙二醇并任选地还包含一种或多种额外成分的制剂(所述额外成分 包括但不仅限于乙醇)和包含约2%雷帕霉素、约94% PEG-400、约4%乙醇的液体形式的 制剂。在一些变型中,药盒包含一个或多个容器(包括但不仅限于预装小体积放样器)及 其使用说明。在另一变型中,药盒包含预先装有雷帕霉素的一个或多个小体积放样器,及其 用于治疗眼疾病或病症的使用说明。在一些变型中,本文描述的容器在二级包装中。

[0249] 施用途径

[0250] 本文所述组合物、方法和液体制剂将一种或多种治疗剂递送至受试者(包括但不 仅限于人受试者)。

[0251] 在一些变型中,本文所述组合物、方法和液体制剂将一种或多种治疗剂递送至人 受试者的水性介质中。

[0252] 在一些变型中,本文所述组合物、方法和液体制剂将一种或多种治疗剂递送至要 治疗、预防、抑制、延迟其发生或使其消退的疾病或病症区域中或其附近的水性介质中。

[0253] 在一些变型中,本文所述组合物、方法和液体制剂将一种或多种治疗剂以一定量 和持续时间递送至受试者的眼,包括黄斑和视网膜脉络膜组织,所述量和持续时间能有效 治疗、预防、抑制、延迟"疾病和病症"部分所述疾病和病症的发生或使其消退。

[0254] 本文使用"视网膜脉络膜"和"视网膜脉络膜组织"是同义的,并是指眼的结合的 视网膜和脉络膜组织。

[0255] 作为非限制性实例,本文所述组合物、液体制剂和方法可以以有效地治疗、预防、 延迟CNV和湿性AMD发生或使其消退的量和持续时间,直接或通过眼周途径施用于下述组 织:玻璃体、房水、巩膜、结膜、巩膜和结膜间、视网膜脉络膜组织、黄斑或在受试者眼中或眼 附近的其他区域。有效量和持续时间对于各治疗、预防、抑制CNV和湿性AMD发生或使其消 退可以是不同的,并且对于各不同递送部位可以是不同的。

[0256] 玻璃体内施用比一些其他类型的眼部操作更具有侵入性。因为可能的不良作用的 风险,玻璃体内施用对治疗相对健康的眼并非最佳。相比,眼周施用(如结膜下施用)比玻 璃体内施用侵入性小得多。当治疗剂通过眼周途径递送时,可治疗有较健康眼的患者,而不 是可使用玻璃体内施用治疗的患者。在一些变型中,使用结膜下注射预防或延迟眼的疾病 或病症的发生,其中受试者的眼具有20/40或更好的视敏度。

[0257] 本文使用的"结膜下"放置或注射是指在巩膜和结膜之间放置或注射。结膜下在 本文有时称为" sub-con j "施用。

[0258] 可用于施用液体制剂的施用途径包括但不仅限于(例如通过注射)将液体制剂 置于受试者的水性介质中,包括但不仅限于置于(包括但不仅限于通过注射)受试者(包 括但不仅限于人受试者)眼中。液体制剂可全身性施用,包括但不仅限于以下递送途径: 直肠、阴道、灌输、肌内、腹膜内、动脉内、鞘内、支气管内、池内、表皮、皮下、皮内、经皮、静脉 内、颈内、腹内、颅内、眼内、肺内、胸内、气管内、经鼻、颊、舌下、口、肠胃外的或使用气雾喷 射剂喷雾的或雾化的。

[0259] 包含治疗剂的组合物和液体制剂可使用多种程序直接施用至眼,包括但不仅限于 下述程序,所述程序中(1)治疗剂通过使用注射器和皮下针注射施用,(2)使用特别设计的 设备注射治疗剂,(3)在注射治疗剂前,在巩膜内手术形成袋,用作治疗剂或治疗剂组合物 的容器。例如,在一个施用程序中,外科医生在眼的巩膜内形成袋,然后将含有治疗剂的溶 液或液体制剂注射进袋中。

[0260] 其他施用程序包括但不仅限于下述程序,所述程序中(1)治疗剂制剂通过特别设 计的弯曲插管注射,将治疗剂直接对眼的部分放置,(2)将压缩形式的治疗剂直接对眼的部 分放置,(3)通过特别设计的注射器或插入器将治疗剂插入巩膜内,(4)包含治疗剂的液体 制剂掺入聚合物内,(5)外科医生产生小的结膜切口,缝合线和任何治疗剂递送结构穿过该 切口,从而将该结构与巩膜相邻固定,(6)使用针用于直接注射进入眼的玻璃体或进入所述 的任何其他部位。

[0261] 本文所述液体制剂可(例如通过注射)直接使用、作为酏剂用于局部施用(包括 但不仅限于通过滴眼剂),或用在软或硬明胶或淀粉胶囊内。胶囊可被捆扎以防泄漏。

[0262] 通过注射递送

[0263] 可用于递送本文所述组合物和液体制剂的一种方法为通过注射递送。在该方法 中,组合物和液体制剂可注射进受试者(包括但不仅限于人受试者),或注射进受试者眼中 或眼附近的位置,用于递送至受试者或受试者的眼。注射包括但不仅限于眼内和眼周注射。 受试者眼中或眼附近位置的非限制性实例如下。

[0264] 治疗剂注射进玻璃体内可在玻璃体和视网膜内提供治疗剂的高局部浓度。另外, 已发现在玻璃体内药物的清除半衰期随分子量增加。

[0265] 也可使用前房内注射或注射进前房。在一个实例中,可前房内注射至多100μ 1。

[0266] 递送的眼周途径可将治疗剂递送至视网膜而没有玻璃体内递送的一些风险。眼 周途径包括但不仅限于结膜下、subtenon、眼球后、眼球周和juxtascleral后递送。"眼 周"递送途径是指置于眼附近或周围。视网膜药物递送的眼周途径的示例性描述参阅 Periocular routes for retinal drug delivery, Raghava 等(2004),Expert Opin. Drug Deliv. 1(1) :99-114,其整体在本文引用作为参考。

[0267] 在一些变型中,本文所述液体制剂眼内施用。眼内施用包括置于或注射进眼(包 括但不仅限于玻璃体)。

[0268] 结膜下注射可通过将治疗剂注射进结膜下,或巩膜和结膜之间。在一个实例中,可 结膜下注射至多约500 μ 1。作为一个非限制性的实例,可使用约25到30规格和约30mm长 的针头。治疗剂施用的结膜下位点的局部压力可通过减少局部脉络膜血流量提高治疗剂到 后段的递送。

[0269] Subtenon注射可通过将治疗剂注射进眼上部周围的tenon's囊中,和注射进上直 肌"腹"中。在一个实例中,可subtenon注射至多约4ml。作为一个非限制性实例,可使用 约2. 5cm长的钝头插管。

[0270] 眼球后注射是指注射进眼球后四个直肌及其肌间隔膜的圆锥形区室内。在一个实 例中,可眼球后注射至多约5ml。作为一个非限制性实例,可使用约25或约27规格的钝头 针。

[0271] 眼球周注射可以是四个直肌及其肌间隔膜区域外(即肌肉圆锥外)的位置。可眼 球周注射例如多达约l〇ml的体积。作为一个非限制性实例,可使用约1. 25英寸长和约25 规格的钝头插管。

[0272] Juxtascleral后递送是指将治疗剂置于黄斑附近或黄斑上,与巩膜的外表面直接 接触,并且不穿刺眼球。在一个实例中,可juxtascleral后注射多至约500ml。作为一个非 限制性的实例,使用钝头弯曲插管(特别是设计为56°的)将治疗剂置于巩膜切口中。

[0273] 在一些变型中,本文所述液体制剂眼球内注射。眼球内注射包括注射进眼内。

[0274] 组合物和液体制剂可施用的位点包括但不仅限于玻璃体、房水、巩膜、结膜、巩膜 和结膜之间、视网膜脉络膜组织、黄斑或受试者眼中或附近的其他区域。可用于放置组合物 和液体制剂的方法包括但不仅限于注射。

[0275] 在一个可使用的方法中,治疗剂溶于溶剂或溶剂混合物中,然后根据上述任一程 序注射进入受试者玻璃体、房水、巩膜、结膜、巩膜和结膜之间、视网膜脉络膜组织、黄斑或 眼中或附近的其他区域、或受试者的其他介质中或注射在其附近。在一个可使用的这类方 法中,治疗剂为液体制剂中的雷帕霉素。

[0276] 当治疗剂为雷帕霉素时,组合物和液体制剂可用于递送或维持眼组织中一定量的 雷帕霉素,所述眼组织包括但不仅限于视网膜、脉络膜或玻璃体,所述量能有效治疗AMD。在 一个非限制性的实例中,相信以递送一定量的雷帕霉素的液体制剂可用于治疗湿性AMD,所 述量能够提供玻璃体内约〇. lpg/ml到约2 μ g/ml的雷帕霉素浓度。在一些非限制性的实 例中,相信递送视网膜脉络膜组织中约〇. lpg/mg到约1 μ g/mg雷帕霉素浓度的液体制剂可 用于治疗湿性AMD。其他有效浓度可由本领域技术人员基于本文所述教导容易地确定。

[0277] 制备液体制剂的方法

[0278] 可用于制备本文所述液体制剂(包括但不仅限于含雷帕霉素的液体制剂)的非限 制性方法为通过将溶剂和治疗剂在室温下或略微提高的温度下混合(可任选地使用超声 波仪)在一起直到获得溶液或悬浮液,然后冷却制剂。然后可将其他成分(包括但不仅限 于上述成分)与制剂混合。可使用的其他制备方法在本文、包括实施例中描述,且本领域技 术人员将能够根据本文的教导选择其他制备方法。

[0279] 延长递送治疗剂

[0280] 本文描述了显示具有以下一种或多种特征的体内递送或清除谱的组合物和液体 制剂。递送或清除谱为将组合物或液体制剂结膜下注射或注射进兔眼玻璃体内后治疗剂的 清除谱。在一些变型中,递送或清除谱是将组合物或液体制剂结膜下注射或注射进兔眼玻 璃体后体内雷帕霉素的清除谱。兔玻璃体的体积为人玻璃体体积的约30 - 40%。治疗剂 的量使用如实施例2所述技术测量,但不受实施例2中所述制剂和治疗剂的限制。

[0281] 在一些变型中,具有本文所述体内递送或清除谱的治疗剂包括但不仅限于描述于 "治疗剂"部分中的那些。在一些变型中治疗剂为雷帕霉素。在一些变型中,本文所述液体 制剂用于以与雷帕霉素等同的浓度递送治疗剂。本文所述液体制剂可包含与雷帕霉素等同 的(包括但不仅限于实施例中包括的本文描述的浓度)任一治疗剂,包括但不仅限于"治疗 齐IJ"部分所述的治疗剂。

[0282] "体内平均百分比"水平是指针对给定时间点从多个兔眼获得的治疗剂的平均浓 度,并用一个时间点的治疗剂平均浓度除以另一时间点的治疗剂平均浓度。在体内平均百 分比水平的一些变型中,治疗剂为雷帕霉素。

[0283] 施用含治疗剂的制剂后给定时间时兔眼组织中治疗剂的平均浓度可根据以下方 法测量。当注射小于10 μ 1的体积时,使用Hamilton注射器。

[0284] 使用前液体制剂储存于2_8°C温度下。

[0285] 实验动物是无特异病原体(SPF)的新西兰白兔(New Zealand White rabbits)。 使用约50%雄性、约50%雌性的混合群体。给药时兔为至少12周龄,通常至少14周龄。 给药时各只兔重至少2. 2kg,通常至少2. 5kg。研究前检疫动物至少一周并检查一般健康参 数。研究中不使用任何不健康的动物。对于一个给定时间点,至少测量6只眼睛并平均。

[0286] 根据工业中使用的标准程序进行安置和卫生处理。每天提供给动物约150克 Teklad检验的高纤维兔粮(Teklad Certified Hi-Fiber Rabbit Diet),并无限制提供自来 水。已知水中不存在污染,并不进行除本地水社区所提供的以外的额外分析。监控环境条 件。

[0287] 各动物经受由委员会认证的兽医眼科医师进行的治疗前眼科检查(裂隙灯和 检眼镜检查)。根据 Dermatoxicology, F. N. Marzulli and Η· I. Maibach, 1977 "Eye Irritation, "Τ· 0· McDonald 和 J. A. Shadduck (579-582 页)中所述的 McDonald和 Shadduck 评分体系对眼检查结果评分。使用标准化的数据收集表记录观察结果。用于研究的接受标 准如下:结膜充血和肿胀分值< 1 ;所有其他观察变量分值为0。

[0288] 用药前一天、用药当天(第1天)和用药后一天(第2天)向各动物的两只眼中 每天两次施用庆大霉素滴眼剂。用药以两个阶段进行,第一阶段包括一组动物,第二阶段包 括其他动物。在各用药阶段前根据修改的拉丁方将动物随机分入掩蔽的治疗组中。注射前 动物至少禁食8小时。记录禁食的起始时间和注射时间。

[0289] 称重动物并用静脉注射0. 1-0. 2mL/kg体积的氯胺酮/赛拉嗪混合物(87mg/mL氯 胺酮,13mg/mL赛拉嗪)麻醉动物。各动物的双眼如下准备用于注射:注射前约5分钟,用 眼用聚烯吡酮碘(Betadine)湿润眼。五分钟后用无菌盐水将聚烯吡酮碘从眼中洗出。对 各眼递送0.5% (1-2滴)的盐酸丙对卡因 (Proparacaine hydrochloride)。对于将玻璃 体内注射的眼,向各眼递送1%托批卡胺(Tropicamide) (1滴)。

[0290] 第1天,各动物的双眼注射测试品或对照品。所选组中的动物在第90±1天第二 次给药。结膜下或玻璃体内给药。实际治疗、注射部位和剂量体积是掩蔽的,并在研究结束 时揭示。

[0291] 使用胰岛素注射器和30规格xl/2英寸针头进行结膜下注射。使用镊子升高 dorsotemporal象限中的球结膜。测试品注射进结膜下空间。

[0292] 使用胰岛素注射器和30规格xl/2英寸针进行玻璃体内注射。对各注射而言,将针 穿过眼的腹一鼻象限、角膜缘后2-3_引入,使针的斜面指向下和后方向,以避开晶状体。 以单次快速浓注方式将检测品注射进视网膜附近玻璃体内。

[0293] 每天两次观察动物的死亡率/发病率。确定为濒死的动物用静脉注射市售安乐死 溶液安乐死。摘取双眼并冷冻保存于_70°C用于将来可能的评估。如果在死后强直前发现 动物死亡,摘取双眼并冷冻保存于_70°C用于将来可能的评估。发生死后强直后发现死亡的 动物不进行尸体剖检。

[0294] 在第1天用药前和安乐死之前随机称重动物。

[0295] 在第5±1、30±1、60±1、90±1天时(在一些变型中在更晚的日期)对所有动物 进行眼科观察(裂隙灯和眼检镜间接检查法)。观察由经委员会认证的兽医眼科医师进 行。对于要在第90±1天用药的动物,在用药前进行眼科观察。根据Dermatoxicology,F. Ν· Marzulli and H. I. Maibach,1977 "Eye Irritation,,'Τ· 0· McDonald and J. A. Shadduck(579-582页)中所述的McDonald和Shadduck评分体系对眼科检查结果评 分,并使用标准化的数据收集表记录观察结果。

[0296] 尸体剖检前从各动物中将全血样品(每个样品l_3mL)收集于含EDTA的 vacutainer管中。各管充满至少2/3,并彻底混合至少30秒。管冷冻保藏直至在干冰上运 输。

[0297] 用静脉注射市售安乐死溶液使动物安乐死。根据工业中使用的标准程序进行安乐 死。

[0298] 对于玻璃体内或结膜下施用安慰剂的治疗组而言,来自这些组每一组的所有眼置 于Davidsons溶液中约24小时。24小时后将眼转移至70%乙醇中;这些眼球由委员会认证 的兽医病理学家进行掩蔽的病理学评估。记录眼置于Davidsons中的时间和取出的时间。

[0299] 对用测试品玻璃体内或结膜下用药的治疗组,来自各组的一些眼在-70°C冷冻并 进行药物代谢动力学分析。来自各组的剩余眼置于Davidsons溶液中约24小时。24小时 后,将眼转移至70%乙醇中;这些眼球由委员会认证的兽医病理学家进行掩蔽的组织病理 学评估。记录眼置于Davidsons中的时间和取出的时间。

[0300] 进行药物代谢动力学分析的冷冻样品用一次性工具解剖。每眼使用一组工具,然 后丢弃。样品在室温解冻1到2分钟以保证组织周围的霜被去除。将巩膜解剖为4象限, 并取出玻璃体。如果玻璃体内清晰可见非分散的团块(NDM),则将玻璃体分离到两切片中。 带有NDM的切片约为玻璃体的三分之二。不带NDM的切片是距离NDM最远的玻璃体的部分。 分离房水、晶状体、虹膜和角膜。使用镊子取出视网膜脉络膜组织并收集用于分析。将结膜 与巩膜分离。

[0301] 将多种组织类型收集进预先称重的分离的小瓶中,然后盖上管并称重。组织小瓶 储存在-80°C直至分析。

[0302] 使用32-0-去甲氧基雷帕霉素作为内标,通过高压液相色谱/串联质谱(HPLC/MS/ MS)确定视网膜脉络膜、巩膜、玻璃体液和抗凝全血的西罗莫司含量。当玻璃体内观察到 NDM时,含NDM的玻璃体切片和不含NDM的玻璃体切片分别分析。

[0303] 一段时间的平均治疗剂浓度是对于指该时间段的代表性时间点而言,各时间点的 平均浓度。例如,如果时间周期为30天,平均浓度可以以5天的间隔测量:对于第5天的平 均浓度,应计算第5天多次浓度测量的均值;对于第10天的平均浓度,应计算第10天多次 浓度测量的均值,等等。

[0304] 在一些变型中,本文所述液体制剂可以具有有下文所述特征的向玻璃体的体内递 送谱,其中递送谱用于在将液体制剂注射进兔眼巩膜和结膜之间后,体内递送治疗剂。到玻 璃体的体内递送谱的一个非限制性变型显示于图2。

[0305] 注射后第40天时,体内平均百分比玻璃体水平相对于注射后第20天时水平可在 约70%和约100%之间,并更经常在约80%和约90%之间。注射后第40天时,体内平均百 分比玻璃体水平相对于注射后第20天时水平可大于约70 %,并更经常大于约80 %。

[0306] 注射后第67天时,体内平均百分比玻璃体水平相对于注射后第20天时的水平可 在约75%和约115%之间,并更经常在约85%和约105%之间。注射后第67天时,体内平 均百分比玻璃体水平相对于注射后第20天时的水平可大于约75%,并更经常大于约85%。

[0307] 注射后第90天时,体内平均百分比玻璃体水平相对于注射后第20天时的水平可 在约20 %和约50 %之间,并更经常在约30%和约40%之间。注射后第90天时,体内平均 百分比玻璃体水平相对于注射后第20天时的水平可大于约20%,并更经常大于约30%。

[0308] 在一些变型中,体内平均百分比玻璃体水平相对于注射后第20天表现水平具有 以下特征:在注射后第40天,其小于约100% ;在注射后第67天其小于约115% ;和注射后 第90天其小于约50%。

[0309] 在一些变型中,液体制剂被注射进兔眼巩膜和结膜之间时递送治疗剂,导致在将 液体制剂施用于兔眼后至少约30天、至少约60天或至少约90天内兔眼玻璃体内至少约 0. 01ng/mL的治疗剂平均浓度。在一些变型中,液体制剂被注射进兔眼巩膜和结膜之间时递 送治疗剂,得到在将液体制剂施用于兔眼后至少约30天、至少约60天或至少约90天内兔 眼玻璃体内至少约0. Ing/mL的治疗剂平均浓度。在一些变型中,液体制剂被注射进兔眼巩 膜和结膜之间时递送治疗剂,得到在将液体制剂施用于兔眼后至少约30天、至少约60天或 至少约90天内兔眼玻璃体内至少约Ing/mL的治疗剂平均浓度。

[0310] 在一些变型中,本文所述液体制剂可具有有下述特征的向视网膜脉络膜的体内递 送谱,其中递送谱时在将液体制剂注射进兔眼巩膜和结膜之间后,体内递送治疗剂的递送 谱。

[0311] 注射后第40天时,体内平均百分比视网膜脉络膜水平相对于注射后第20天时表 现水平可在约350%和约410%之间,并更经常在约360%和约400%之间。注射后第40天 时,体内平均百分比视网膜脉络膜水平相对于注射后第20天时表现水平可大于约350%, 并更经常大于约360%。

[0312] 注射后第67天时,体内平均百分比视网膜脉络膜水平相对于注射后第20天时表 现水平可在约125%和约165%之间,并更经常在约135%和约155%之间。注射后第67天 时,体内平均百分比视网膜脉络膜水平相对于注射后第20天时表现水平可大于约125%, 并更经常大于约135%。

[0313] 注射后第90天时,体内平均百分比视网膜脉络膜水平相对于注射后第20天时表 现水平可在约10%和约50%之间,并更经常在约20%和约40%之间。注射后第90天时, 体内平均百分比视网膜脉络膜水平相对于注射后第20天时表现水平可大于约10%,并更 经常大于约20%。

[0314] 在一些变型中,体内平均百分比视网膜脉络膜水平相对于注射后第20天表现水 平具有以下特征:在注射后第40天,其小于约410% ;在注射后第67天其小于约165% ;和 注射后第90天其小于约50%。

[0315] 在一些变型中,液体制剂被注射进兔眼巩膜和结膜之间时递送治疗剂,得到在将 液体制剂施用于兔眼后至少约30天、至少约60天或至少约90天内兔眼视网膜脉络膜组织 内至少约0. 001ng/mL的治疗剂平均浓度。在一些变型中,液体制剂被注射进兔眼巩膜和结 膜之间时递送治疗剂,得到在将液体制剂施用于兔眼后至少约30天、至少约60天或至少约 90天内兔眼玻璃视网膜脉络膜组织内至少约0. 01ng/mL的治疗剂平均浓度。

[0316] 在一些变型中,视网膜脉络膜组织中存在的治疗剂水平首先上升,然后达到峰值 并降低。峰值可以例如在注射后约第40天发生。

[0317] 在一些变型中,本文所述液体制剂可具有有下述特征的体内巩膜清除谱,其中清 除谱是将液体制剂注射进兔眼巩膜和结膜之间后治疗剂的体内清除的清除谱。注射在巩膜 和结膜之间时,认为巩膜水平包括所注射的液体制剂。

[0318] 注射后第40天时,体内平均百分比巩膜水平相对于注射后第20天时表现水平可 在约150%和约230%之间,并更经常在约170%和约210%之间。注射后第40天时,体内 平均百分比巩膜水平相对于注射后第20天时表现水平可大于约150%,并更经常大于约 170%。

[0319] 注射后第67天时,体内平均百分比巩膜水平相对于注射后第20天时表现水平可 在约30%和约70%之间,并更经常在约40%和约60%之间。注射后第67天时,体内平均 百分比巩膜水平相对于注射后第20天时表现水平可大于约30 %,并更经常大于约40 %。

[0320] 注射后第90天时,体内平均百分比巩膜水平相对于注射后第20天时表现水平可 在约110%和约160%之间,并更经常在约125%和约145%之间。注射后第90天时,体内 平均百分比巩膜水平相对于注射后第20天时表现水平可大于约110%,并更经常大于约 125%。

[0321] 在一些变型中,体内平均百分比巩膜水平相对于注射后第20天表现水平具有以 下特征:在注射后第40天,其小于约230% ;在注射后第67天其小于约70% ;和注射后第 90天其小于约160%。

[0322] 在一些变型中,巩膜中存在的治疗剂水平首先上升,然后达到峰值并降低。峰值可 以例如在注射后约第40天发生。

[0323] 在一些变型中,本文所述液体制剂可具有有下述特征的到玻璃体的体内递送谱, 其中递送谱是在将液体制剂注射进兔眼巩膜和结膜之间后,体内递送治疗剂的递送谱。

[0324] 注射后第14天时,体内平均百分比玻璃体水平相对于注射后第2天时表现水平可 在约1350%和约1650%之间,并更经常在约1450%和约1550%之间。注射后第14天时, 体内平均百分比玻璃体水平相对于注射后第2天时表现水平可大于约1350%,并更经常大 于约1450%。

[0325] 注射后第35天时,体内平均百分比玻璃体水平相对于注射后第2天时表现水平可 在约200%和约300%之间,并更经常在约225%和约275%之间。注射后第35天时,体内 平均百分比玻璃体水平相对于注射后第2天时表现水平可大于约200%,并更经常大于约 225%。

[0326] 注射后第62天时,体内平均百分比玻璃体水平相对于注射后第2天时表现水平可 在约100%和约160%之间,并更经常在约115%和约145%之间。注射后第62天时,体内 平均百分比玻璃体水平相对于注射后第2天时表现水平可大于约100%,并更经常大于约 115%。

[0327] 注射后第85天时,体内平均百分比玻璃体水平相对于注射后第2天时表现水平可 在约5%和约30%之间,并更经常在约10%和约25%之间。注射后第85天时,体内平均百 分比玻璃体水平相对于注射后第2天时表现水平可大于约5 %,并更经常大于约10 %。

[0328] 在一些变型中,体内平均百分比玻璃体水平相对于注射后第2天表现水平具有以 下特征:在注射后第14天,其小于约1600% ;在注射后第35天其小于约300% ;在注射后 第62天其小于约160 %和注射后第85天其小于约30%。

[0329] 在一些变型中,液体制剂被注射进兔眼巩膜和结膜之间时递送治疗剂,得到在将 液体制剂施用于兔眼后至少约30天、至少约60天或至少约85天内兔眼玻璃体内至少约 0. 01ng/mL的治疗剂平均浓度。在一些变型中,液体制剂被注射进兔眼巩膜和结膜之间时递 送治疗剂,得到在将液体制剂施用于兔眼后至少约30天、至少约60天或至少约85天内兔 眼玻璃体内至少约0. Ing/mL的治疗剂平均浓度。在一些变型中,液体制剂被注射进兔眼巩 膜和结膜之间时递送治疗剂,得到在将液体制剂施用于兔眼后至少约30天、至少约60天内 兔眼玻璃体内至少约Ing/mL的治疗剂平均浓度。

[0330] 在一些变型中,玻璃体中存在的治疗剂水平首先上升,然后达到峰值并降低。峰值 可以例如在注射后约第14天发生。

[0331] 在一些变型中,本文所述液体制剂可具有有下述特征的向视网膜脉络膜的体内递 送谱,其中递送谱是在将液体制剂注射进兔眼巩膜和结膜之间后,体内递送治疗剂的递送 谱。

[0332] 注射后第35天时,体内平均百分比视网膜脉络膜水平相对于注射后第14天时表 现水平可在约320%和约400%之间,并更经常在约340%和约380%之间。注射后第35天 时,体内平均百分比视网膜脉络膜水平相对于注射后第14天时表现水平可大于约320%, 并更经常大于约340%。

[0333] 注射后第62天时,体内平均百分比视网膜脉络膜水平相对于注射后第14天时表 现水平可在约3%和约25%之间,并更经常在约6 %和约20%之间。注射后第62天时,体 内平均百分比视网膜脉络膜水平相对于注射后第14天时表现水平可大于约3 %,并更经常 大于约6%。

[0334] 注射后第85天时,体内平均百分比视网膜脉络膜水平相对于注射后第14天时表 现水平可在约〇. 1 %和约6%之间,并更经常在约0. 5 %和约4%之间。注射后第85天时, 体内平均百分比视网膜脉络膜水平相对于注射后第14天时表现水平可大于约0. 1%,并更 经常大于约0.5%。

[0335] 在一些变型中,体内平均百分比视网膜脉络膜水平相对于注射后第14天表现水 平具有以下特征:在注射后第35天,其小于约400% ;在注射后第62天其小于约25% ;和 注射后第85天其小于约6%。

[0336] 在一些变型中,液体制剂被注射进兔眼巩膜和结膜之间时递送治疗剂,得到在将 液体制剂施用于兔眼后至少约30天、至少约60天或至少约85天内兔眼视网膜脉络膜组织 内至少约0. 001ng/mL的治疗剂平均浓度。在一些变型中,液体制剂被注射进兔眼巩膜和结 膜之间时递送治疗剂,得到在将液体制剂施用于兔眼后至少约30天、至少约60天或至少约 85天内兔眼视网膜脉络膜组织内至少约0. 01ng/mL的治疗剂平均浓度。

[0337] 在一些变型中,本文所述液体制剂可具有有下述特征的体内巩膜清除谱,其中清 除谱是将液体制剂注射进兔眼巩膜和结膜之间后治疗剂的体内清除的清除谱。注射在巩膜 和结膜之间时,认为巩膜水平包括所注射的液体制剂。

[0338] 注射后第35天时,体内平均百分比巩膜水平相对于注射后第14天时表现水平可 在约0. 1 %和约0. 7 %之间,并更经常在约0. 2 %和约0. 6 %之间。注射后第35天时,体内 平均百分比巩膜水平相对于注射后第14天时表现水平可大于约0. 1 %,并更经常大于约 0· 2%。

[0339] 注射后第62天时,体内平均百分比巩膜水平相对于注射后第14天时表现水平可 在约0. 05%和约0. 35%之间,并更经常在约0. 07%和约0. 3%之间。注射后第62天时,体 内平均百分比巩膜水平相对于注射后第14天时表现水平可大于约0. 05%,并更经常大于 约 0· 07%。

[0340] 注射后第85天时,体内平均百分比巩膜水平相对于注射后第14天时表现水平可 在约0. 1 %和约0. 9%之间,并更经常在约0. 3%和约0. 7%之间。注射后第85天时,体内 平均百分比巩膜水平相对于注射后第14天时表现水平可大于约0. 1 %,并更经常大于约 0· 3%。

[0341] 在一些变型中,体内平均百分比巩膜水平相对于注射后第14天时表现水平具有 以下特征:在注射后第35天,其小于约0. 7% ;在注射后第62天其小于约0. 35% ;和注射 后85天其小于约0.9%。

[0342] 在一些变型中,本文所述液体制剂可具有有下述特征的体内玻璃体清除谱,其中 清除谱为将液体制剂注射进兔眼玻璃体内后治疗剂的体内清除的清除谱。注射进玻璃体内 时,认为所测量的玻璃体水平包括所注射的制剂。

[0343] 注射后第35天时,体内平均百分比玻璃体水平相对于注射后第14天时表现水平 可在约1 %和约40%之间,并更经常在约1 %和约10%之间。注射后第35天时,体内平均 百分比玻璃体水平相对于注射后第14天时表现水平可大于约1%。

[0344] 注射后第62天时,体内平均百分比玻璃体水平相对于注射后第14天时表现水平 可在约1 %和约40%之间,并更经常在约5%和约25%之间。注射后第62天时,体内平均 百分比玻璃体水平相对于注射后第14天时表现水平可大于约1 %,并更经常相对于注射后 第14天时表现水平大于约5 %。

[0345] 注射后第90天时,体内平均百分比玻璃体水平相对于注射后第14天时表现水平 可在约1 %和约40%之间,并更经常在约10%和约30%之间。注射后第90天时,体内平均 百分比玻璃体水平相对于注射后第14天时表现水平可大于约1 %,并更经常相对于注射后 第14天时表现水平大于约10%。

[0346] 在一些变型中,玻璃体中存在的治疗剂水平首先上升,然后达到峰值并降低。峰值 可以例如在注射后约第14天发生。

[0347] 在一些变型中,本文所述液体制剂可具有有下述特征的向视网膜脉络膜的体内递 送谱,其中递送谱是在将液体制剂注射进兔眼玻璃体后,体内递送治疗剂的递送谱。

[0348] 注射后第35天时,体内平均百分比视网膜脉络膜水平相对于注射后第14天时表 现水平可在约3400%和约5100%之间,并更经常在约3750%和约4750%之间。注射后 第35天时,体内平均百分比视网膜脉络膜水平相对于注射后第14天时表现水平可大于约 3400 %,并更经常大于约3750 %。

[0349] 注射后62天时,体内平均百分比视网膜脉络膜水平相对于注射后第14天时表现 水平可在约0. 1%和约5%之间,并更经常在约1%和约3%之间。注射后第62天时,体内 平均百分比视网膜脉络膜水平相对于注射后第14天时表现水平可大于约0. 1%,并更经常 大于约1%。

[0350] 注射后90天时,体内平均百分比视网膜脉络膜水平相对于注射后第14天时表现 水平可在约10%和约50%之间,并更经常在约20%和约40%之间。注射后第90天时,体 内平均百分比视网膜脉络膜水平相对于注射后第14天时表现水平可大于约10%,并更经 常大于约20%。

[0351] 在一些变型中,体内平均百分比视网膜脉络膜水平相对于注射后第14天表现水 平具有以下特征:在注射后第35天,其小于约5100% ;在注射后第62天其小于约5% ;和 注射后第90天其小于约50%。

[0352] 在一些变型中,本文所述液体制剂可具有有下述特征的向巩膜的体内递送谱,其 中递送谱为在将液体制剂注射进兔眼玻璃体内后,体内递送治疗剂的递送谱。

[0353] 注射后第35天时,体内平均百分比巩膜水平相对于注射后第14天时表现水平可 在约1700%和约2600%之间,并更经常在约1900%和约2400%之间。注射后第35天时, 体内平均百分比巩膜水平相对于注射后第14天时表现水平可大于约1700%,并更经常大 于约1900%。

[0354] 注射后第62天时,体内平均百分比巩膜水平相对于注射后第14天时表现水平可 在约120%和约180%之间,并更经常在约140%和约160%之间。注射后第62天时,体内 平均百分比巩膜水平相对于注射后第14天时表现水平可大于约120%,并更经常大于约 140%。

[0355] 注射后第90天时,体内平均百分比巩膜水平相对于注射后第14天时表现水平 可在约95%和约155%之间,并更经常在约115%和约135%之间。注射后第90天时,体 内平均百分比巩膜水平相对于注射后第14天时表现水平可大于约95 %,并更经常大于约 115%。

[0356] 在一些变型中,体内平均百分比巩膜水平相对于注射后第14天时表现水平具有 以下特征:在注射后第35天,其小于约2600% ;在注射后第62天其小于约180% ;和注射 后90天其小于约155%。

[0357] 在一些变型中,液体制剂被注射进兔眼玻璃体时递送治疗剂,得到在将液体制剂 施用于兔眼后至少约30天、至少约60天或至少约90天内兔眼巩膜内至少约0. 001ng/mL 的治疗剂平均浓度。在一些变型中,液体制剂被注射进兔眼玻璃体时递送治疗剂,得到在 将液体制剂施用于兔眼后至少约30天、至少约60天或至少约90天内兔眼巩膜内至少约 0. 01ng/mL的治疗剂平均浓度。在一些变型中,液体制剂被注射进兔眼玻璃体时递送治疗 齐U,得到在将液体制剂施用于兔眼后至少约30天、至少约60天或至少约90天内兔眼巩膜 内至少约0. Ing/mL的治疗剂平均浓度。

[0358] 在一些变型中,玻璃体中存在的治疗剂水平首先上升,然后达到峰值并降低。峰值 可以例如在注射后约第35天发生。

[0359] 在一些变型中,本文所述原位胶凝制剂可具有有下述特征的到玻璃体的体内递送 谱,其中递送谱为在将液体制剂注射进兔眼巩膜和结膜之间后,体内递送治疗剂的递送谱。

[0360] 注射后第32天时,体内平均百分比玻璃体水平相对于注射后第7天时表现水平可 在约25%和约85%之间,并更经常在约45%和约65%之间。注射后第40天时,体内平均 百分比玻璃体水平相对于注射后第7天时表现水平可大于约25%,并更经常大于约45%。

[0361] 注射后第45天时,体内平均百分比玻璃体水平相对于注射后第7天时表现水平可 在约2%和约50%之间,并更经常在约8%和约20%之间。注射后第67天时,体内平均百 分比玻璃体水平相对于注射后第7天时表现水平可大于约2 %,并更经常大于约5 %。

[0362] 注射后第90天时,体内平均百分比玻璃体水平相对于注射后第7天时表现水平可 在约40%和约100%之间,并更经常在约60%和约80%之间。注射后第90天时,体内平均 百分比玻璃体水平相对于注射后第7天时表现水平可大于约40%,并更经常大于约60%。

[0363] 在一些变型中,体内平均百分比玻璃体水平相对于注射后第7天表现水平具有以 下特征:在注射后第32天,其小于约80% ;在注射后第45天其小于约30% ;和注射后第90 天其小于约100%。

[0364] 在一些变型中,液体制剂被注射进兔眼巩膜和结膜之间时递送治疗剂,得到在将 液体制剂施用于兔眼后至少约30天、至少约60天或至少约90天内兔眼玻璃体内至少约 0. lpg/mL的治疗剂平均浓度。在一些变型中,液体制剂被注射进兔眼巩膜和结膜之间时递 送治疗剂,得到在将液体制剂施用于兔眼后至少约30天、至少约60天或至少约90天内兔 眼玻璃体内至少约0. Olng/mL的治疗剂平均浓度。在一些变型中,液体制剂被注射进兔眼 巩膜和结膜之间时递送治疗剂,得到在将液体制剂施用于兔眼后至少约30天、至少约60天 或至少约90天内兔眼玻璃体内至少约0. Ing/mL的治疗剂平均浓度。在一些变型中,液体 制剂被注射进兔眼巩膜和结膜之间时递送治疗剂,得到在将液体制剂施用于兔眼后至少约 30天、至少约60天或至少约90天内兔眼玻璃体内至少约Ing/mL的治疗剂平均浓度。在一 些变型中,液体制剂被注射进兔眼巩膜和结膜之间时递送治疗剂,得到在将液体制剂施用 于兔眼后至少约30天、至少约60天或至少约90天内兔眼玻璃体内至少约10ng/mL的治疗 剂平均浓度。

[0365] 在一些变型中,液体制剂被注射进兔眼巩膜和结膜之间时递送治疗剂,得到在将 液体制剂施用于兔眼后至少30天、至少60天、至少90天或至少120天内兔眼玻璃体内至少 0. 001ng/mL的治疗剂平均浓度。在一些变型中,液体制剂被注射进兔眼巩膜和结膜之间时 递送治疗剂,得到在将液体制剂施用于兔眼后至少约30天、至少约60天、至少约90天或至 少约120天内兔眼玻璃体内至少0. Olng/mL的治疗剂平均浓度。在一些变型中,液体制剂 被注射进兔眼巩膜和结膜之间时递送治疗剂,得到在将液体制剂施用于兔眼后至少30天、 至少60天、至少90天或至少120天内兔眼玻璃体内至少0. Ing/mL的治疗剂平均浓度。在 一些变型中,液体制剂被注射进兔眼巩膜和结膜之间时递送治疗剂,得到在将液体制剂施 用于兔眼后至少30天、至少60天、至少90天或至少120天内兔眼玻璃体内至少0. 5ng/mL 的治疗剂平均浓度。

[0366] 在一些变型中,液体制剂被注射进兔眼巩膜和结膜之间时递送治疗剂,得到在将 液体制剂施用于兔眼后至少30天、至少60天、至少90天或至少120天内兔眼玻璃体内 0. 001ng/mL和10. 0ng/mL之间的治疗剂平均浓度。在一些变型中,液体制剂被注射进兔眼 巩膜和结膜之间时递送治疗剂,得到在将液体制剂施用于兔眼后至少30天、至少60天、至 少90天或至少120天内兔眼玻璃体内0. 01ng/mL和10. 0ng/mL之间的治疗剂平均浓度。 在一些变型中,液体制剂被注射进兔眼巩膜和结膜之间时递送治疗剂,得到在将液体制剂 施用于兔眼后至少30天、至少60天、至少90天或至少120天内兔眼玻璃体内0. Ing/mL和 10ng/mL之间的治疗剂平均浓度。

[0367] 在一些变型中,液体制剂被注射进兔眼巩膜和结膜之间时递送治疗剂,得到在将 液体制剂施用于兔眼后至少30天、至少60天、至少90天或至少120天内兔眼玻璃体内 0. 5ng/mL和10. 0ng/mL之间的治疗剂平均浓度。

[0368] 在一些变型中,液体制剂被注射进兔眼巩膜和结膜之间时递送治疗剂,得到在将 液体制剂施用于兔眼后30天到至少60天、至少90天或至少120天内,兔眼玻璃体内治疗 剂最大平均浓度与兔眼玻璃体内治疗剂最小平均浓度的比率小于1〇〇。在一些变型中,液体 制剂被注射进兔眼巩膜和结膜之间时递送治疗剂,得到在将液体制剂施用于兔眼后30天 到至少60天、至少90天或至少120天内,兔眼玻璃体内治疗剂最大平均浓度与兔眼玻璃体 内治疗剂最小平均浓度的比率小于50。在一些变型中,液体制剂被注射进兔眼巩膜和结膜 之间时递送治疗剂,得到在将液体制剂施用于兔眼后30天到至少60天、至少90天或至少 120天内,兔眼玻璃体内治疗剂最大平均浓度与兔眼玻璃体内治疗剂最小平均浓度的比率 小于10。在一些变型中,液体制剂被注射进兔眼巩膜和结膜之间时递送治疗剂,得到在将液 体制剂施用于兔眼后30天到至少60天、至少90天或至少120天内,兔眼玻璃体内治疗剂 最大平均浓度与兔眼玻璃体内治疗剂最小平均浓度的比率小于5。

[0369] 本文使用的"大致不变"是说在延长的时间段中平均水平不发生大于一个量级的 改变,即在相关时间段中不同时间测量的平均浓度最大值和最小值之间的差异少于10倍。

[0370] 在一些变型中,液体制剂被注射进兔眼巩膜和结膜之间时递送治疗剂,得到在将 溶液施用于兔眼后30天到至少60天、至少90天或至少120天内,兔眼玻璃体内治疗剂的 平均浓度在大于〇.〇〇lng/mL的数值处大致不变。在一些变型中,液体制剂被注射进兔眼巩 膜和结膜之间时递送治疗剂,得到在将液体制剂施用于兔眼后30天到至少60天、至少90 天或至少120天内,兔眼玻璃体内治疗剂的平均浓度在大于0. 01ng/mL的数值处大致不变。 在一些变型中,液体制剂被注射进兔眼巩膜和结膜之间时递送治疗剂,得到在将溶液施用 于兔眼后30天到至少60天、至少90天或至少120天内,兔眼玻璃体内治疗剂的平均浓度 在大于0. Ing/mL的数值处大致不变。在一些变型中,液体制剂被注射进兔眼巩膜和结膜之 间时递送治疗剂,得到在将液体制剂施用于兔眼后30天到至少60天、至少90天或至少120 天内,兔眼玻璃体内治疗剂的平均浓度在1. 〇ng/mL的数值处大致不变。

[0371] 在一些变型中,液体制剂被注射进兔眼巩膜和结膜之间时递送治疗剂,得到在将 液体制剂施用于兔眼后至少30天、至少60天、至少90天或至少120天内,兔眼视网膜脉络 膜组织内至少〇. 〇〇lng/mg的治疗剂平均浓度。在一些变型中,液体制剂被注射进兔眼巩膜 和结膜之间时递送治疗剂,得到在将液体制剂施用于兔眼后至少30天、至少60天、至少90 天或至少120天内,兔眼视网膜脉络膜组织内至少0. 005ng/mg的治疗剂平均浓度。在一些 变型中,液体制剂被注射进兔眼巩膜和结膜之间时递送治疗剂,得到在将液体制剂施用于 兔眼后至少30天、至少60天、至少90天或至少120天内,兔眼视网膜脉络膜组织内至少 0. 01ng/mg的治疗剂平均浓度。

[0372] 在一些变型中,液体制剂被注射进兔眼巩膜和结膜之间时递送治疗剂,得到在将 液体制剂施用于兔眼后至少30天、至少60天、至少90天或至少120天内,兔眼视网膜脉络 膜组织内〇. 〇〇lng/mg和1. 0ng/mg之间的治疗剂平均浓度。在一些变型中,液体制剂被注 射进兔眼巩膜和结膜之间时递送治疗剂,得到在将液体制剂施用于兔眼后至少30天、至少 60天、至少90天或至少120天内,兔眼视网膜脉络膜组织内0. 001ng/mg和0. 50ng/mg之间 的治疗剂平均浓度。在一些变型中,液体制剂被注射进兔眼巩膜和结膜之间时递送治疗剂, 得到在将液体制剂施用于兔眼后至少30天、至少60天、至少90天或至少120天内,兔眼视 网膜脉络膜组织内〇. 〇〇lng/mg和0. 15ng/mg之间的治疗剂平均浓度。在一些变型中,液体 制剂被注射进兔眼巩膜和结膜之间时递送治疗剂,得到在将液体制剂施用于兔眼后至少30 天、至少60天、至少90天或至少120天内,兔眼视网膜脉络膜组织内0. 001ng/mg和0. lng/ mg之间的治疗剂平均浓度。

[0373] 在一些变型中,液体制剂被注射进兔眼巩膜和结膜之间时递送治疗剂,得到在将 液体制剂施用于兔眼后至少30天、至少60天、至少90天或至少120天内,兔眼视网膜脉络 膜组织内〇. 〇〇5ng/mg和1. 0ng/mg之间的治疗剂平均浓度。在一些变型中,液体制剂被注 射进兔眼巩膜和结膜之间时递送治疗剂,得到在将液体制剂施用于兔眼后至少30天、至少 60天、至少90天或至少120天内,兔眼视网膜脉络膜组织内0. 005ng/mg和0. 50ng/mg之间 的治疗剂平均浓度。在一些变型中,液体制剂被注射进兔眼巩膜和结膜之间时递送治疗剂, 得到在将液体制剂施用于兔眼后至少30天、至少60天、至少90天或至少120天内,兔眼视 网膜脉络膜组织内0. 〇〇5ng/mg和0. 15ng/mg之间的治疗剂平均浓度。在一些变型中,液体 制剂被注射进兔眼巩膜和结膜之间时递送治疗剂,得到在将液体制剂施用于兔眼后至少30 天、至少60天、至少90天或至少120天内,兔眼视网膜脉络膜组织内0. 005ng/mg和0. lng/ mg之间的治疗剂平均浓度。

[0374] 在一些变型中,液体制剂被注射进兔眼巩膜和结膜之间时递送治疗剂,得到在将 液体制剂施用于兔眼后至少30天、至少60天、至少90天或至少120天内,兔眼视网膜脉络 膜组织内0. 〇lng/mg和1. Ong/mg之间的治疗剂平均浓度。在一些变型中,液体制剂被注射 进兔眼巩膜和结膜之间时递送治疗剂,得到在将液体制剂施用于兔眼后至少30天、至少60 天、至少90天或至少120天内,兔眼视网膜脉络膜组织内0. 01ng/mg和0. 50ng/mg之间的 治疗剂平均浓度。在一些变型中,液体制剂被注射进兔眼巩膜和结膜之间时递送治疗剂, 得到在将液体制剂施用于兔眼后至少30天、至少60天、至少90天或至少120天内,兔眼视 网膜脉络膜组织内〇. 〇lng/mg和0. 15ng/mg之间的治疗剂平均浓度。在一些变型中,液体 制剂被注射进兔眼巩膜和结膜之间时递送治疗剂,得到在将液体制剂施用于兔眼后至少30 天、至少60天、至少90天或至少120天内,兔眼视网膜脉络膜组织内0. 01ng/mg和0. lng/ mg之间的治疗剂平均浓度。

[0375] 在一些变型中,液体制剂被注射进兔眼巩膜和结膜之间时递送治疗剂,得到在将 液体制剂施用于兔眼后30天到至少60天、至少90天或至少120天内,兔眼视网膜脉络膜 组织内治疗剂最大平均浓度与兔眼视网膜脉络膜组织内治疗剂最小平均浓度的比率小于 100。在一些变型中,液体制剂被注射进兔眼巩膜和结膜之间时递送治疗剂,得到在将液体 制剂施用于兔眼后30天到至少60天、至少90天或至少120天内,兔眼视网膜脉络膜组织 内治疗剂最大平均浓度与兔眼视网膜脉络膜组织内治疗剂最小平均浓度的比率小于50。在 一些变型中,液体制剂被注射进兔眼巩膜和结膜之间时递送治疗剂,得到在将液体制剂施 用于兔眼后30天到至少60天、至少90天或至少120天内,兔眼视网膜脉络膜组织内治疗 剂最大平均浓度与兔眼视网膜脉络膜组织内治疗剂最小平均浓度的比率小于10。在一些变 型中,液体制剂被注射进兔眼巩膜和结膜之间时递送治疗剂,得到在将液体制剂施用于兔 眼后30天到至少60天、至少90天或至少120天内,兔眼视网膜脉络膜组织内治疗剂最大 平均浓度与兔眼视网膜脉络膜组织内治疗剂最小平均浓度的比率小于5。

[0376] 在一些变型中,液体制剂被注射进兔眼巩膜和结膜之间时递送治疗剂,得到在将 液体制剂施用于兔眼后30天到至少60天、至少90天或至少120天内,兔眼视网膜脉络膜 组织内治疗剂的平均浓度在大于〇. 〇〇 lng/mg的数值处大致不变。在一些变型中,液体制剂 被注射进兔眼巩膜和结膜之间时递送治疗剂,得到在将液体制剂施用于兔眼后30天到至 少60天、至少90天或至少120天内,兔眼视网膜脉络膜组织内治疗剂的平均浓度在大于 0. 005ng/mg的数值处大致不变。在一些变型中,液体制剂被注射进兔眼巩膜和结膜之间时 递送治疗剂,得到在将液体制剂施用于兔眼后30天到至少60天、至少90天或至少120天 内,兔眼视网膜脉络膜组织内治疗剂的平均浓度在大于0. Olng/mg的数值处大致不变。

[0377] 在一些变型中,液体制剂被注射进兔眼玻璃体内时递送治疗剂,得到在将液体制 剂施用于兔眼后至少30天、至少60天、至少90天或至少120天内,兔眼玻璃体内至少 100ng/mL的治疗剂平均浓度。在一些变型中,液体制剂被注射进兔眼玻璃体内时递送治疗 齐[J,得到在将液体制剂施用于兔眼后至少30天、至少60天、至少90天或至少120天内,兔 眼玻璃体内至少lOOOng/mL的治疗剂平均浓度。在一些变型中,液体制剂被注射进兔眼玻 璃体内时递送治疗剂,得到在将液体制剂施用于兔眼后至少30天、至少60天、至少90天或 至少120天内,兔眼玻璃体内至少10, 000ng/mL的治疗剂平均浓度。

[0378] 在一些变型中,液体制剂被注射进兔眼玻璃体内时递送治疗剂,得到在将液体制 剂施用于兔眼后30天到至少60天、至少90天或至少120天内,兔眼玻璃体内100ng/mL和 100, 000ng/mL之间的治疗剂平均浓度。在一些变型中,液体制剂被注射进兔眼玻璃体内时 递送治疗剂,得到在将液体制剂施用于兔眼后30天到至少60天、至少90天或至少120天 内,兔眼玻璃体内l〇〇ng/mL和50, 000ng/mL之间的治疗剂平均浓度。

[0379] 在一些变型中,液体制剂被注射进兔眼玻璃体内时递送治疗剂,得到在将液体制 剂施用于兔眼后30天到至少60天、至少90天或至少120天内,兔眼玻璃体内1000ng/mL和 100, 000ng/mL之间的治疗剂平均浓度。在一些变型中,液体制剂被注射进兔眼玻璃体内时 递送治疗剂,得到在将液体制剂施用于兔眼后30天到至少60天、至少90天或至少120天 内,兔眼玻璃体内l〇〇〇ng/mL和50, 000ng/mL之间的治疗剂平均浓度。

[0380] 在一些变型中,液体制剂被注射进兔眼玻璃体内时递送治疗剂,得到在将液体制 剂施用于兔眼后30天到至少60天、至少90天或至少120天内,兔眼玻璃体内治疗剂最大 平均浓度与兔眼玻璃体内治疗剂最小平均浓度的比率小于100。在一些变型中,液体制剂被 注射进兔眼玻璃体内时递送治疗剂,得到在将液体制剂施用于兔眼后30天到至少60天、至 少90天或至少120天内,兔眼玻璃体内治疗剂最大平均浓度与兔眼玻璃体内治疗剂最小平 均浓度的比率小于50。在一些变型中,液体制剂被注射进兔眼玻璃体内时递送治疗剂,得到 在将液体制剂施用于兔眼后30天到至少60天、至少90天或至少120天内,兔眼玻璃体内 治疗剂最大平均浓度与兔眼玻璃体内治疗剂最小平均浓度的比率小于10。

[0381] 在一些变型中,液体制剂被注射进兔眼玻璃体内时递送治疗剂,得到在将液体制 剂施用于兔眼后30天到至少60天、至少90天或至少120天内,兔眼玻璃体内治疗剂的平均 浓度在大于100ng/mL的数值处大致不变。在一些变型中,液体制剂被注射进兔眼玻璃体内 时递送治疗剂,得到在将液体制剂施用于兔眼后30天到至少60天、至少90天或至少120天 内,兔眼玻璃体内治疗剂的平均浓度在大于l〇〇〇ng/mL的数值处大致不变。在一些变型中, 液体制剂被注射进兔眼玻璃体内时递送治疗剂,得到在将液体制剂施用于兔眼后30天到 至少60天、至少90天或至少120天内,兔眼玻璃体内治疗剂的平均浓度在大于10, 000ng/ mL的数值处大致不变。

[0382] 在一些变型中,液体制剂被注射进兔眼玻璃体内时递送治疗剂,得到在将液体制 剂施用于兔眼后至少30天、至少60天、至少90天或至少120天内,兔眼视网膜脉络膜组织 内至少0. 001ng/mg的治疗剂平均浓度。在一些变型中,液体制剂被注射进兔眼玻璃体内时 递送治疗剂,得到在将液体制剂施用于兔眼后至少30天、至少60天、至少90天或至少120 天内,兔眼视网膜脉络膜组织内至少O.Olng/mg的治疗剂平均浓度。在一些变型中,液体制 剂被注射进兔眼玻璃体内时递送治疗剂,得到在将液体制剂施用于兔眼后至少30天、至少 60天、至少90天或至少120天内,兔眼视网膜脉络膜组织内至少0. 05ng/mg的治疗剂平均 浓度。在一些变型中,液体制剂被注射进兔眼玻璃体内时递送治疗剂,得到在将液体制剂施 用于兔眼后至少30天、至少60天、至少90天或至少120天内,兔眼视网膜脉络膜组织内至 少0. 10ng/mg的治疗剂平均浓度。

[0383] 在一些变型中,液体制剂被注射进兔眼玻璃体内时递送治疗剂,得到在将液体制 剂施用于兔眼后至少30天、至少60天、至少90天或至少120天内,兔眼视网膜脉络膜组织 内0. 001ng/mg和10. 00ng/mg之间的治疗剂平均浓度。在一些变型中,液体制剂被注射进 兔眼玻璃体内时递送治疗剂,得到在将液体制剂施用于兔眼后至少30天、至少60天、至少 90天或至少120天内,兔眼视网膜脉络膜组织内0. 001ng/mg和5. 00ng/mg之间的治疗剂平 均浓度。在一些变型中,液体制剂被注射进兔眼玻璃体内时递送治疗剂,得到在将液体制剂 施用于兔眼后至少30天、至少60天、至少90天或至少120天内,兔眼视网膜脉络膜组织内 0· 001ng/mg和1. 00ng/mg之间的治疗剂平均浓度。

[0384] 在一些变型中,液体制剂被注射进兔眼玻璃体内时递送治疗剂,得到在将液体制 剂施用于兔眼后至少30天、至少60天、至少90天或至少120天内,兔眼视网膜脉络膜组织 内0. 01ng/mg和10. 00ng/mg之间的治疗剂平均浓度。在一些变型中,液体制剂被注射进兔 眼玻璃体内时递送治疗剂,得到在将液体制剂施用于兔眼后至少30天、至少60天、至少90 天或至少120天内,兔眼视网膜脉络膜组织内0. 01ng/mg和5. 00ng/mg之间的治疗剂平均 浓度。在一些变型中,液体制剂被注射进兔眼玻璃体内时递送治疗剂,得到在将液体制剂 施用于兔眼后至少30天、至少60天、至少90天或至少120天内,兔眼视网膜脉络膜组织内 0· 01ng/mg和1. 00ng/mg之间的治疗剂平均浓度。

[0385] 在一些变型中,液体制剂被注射进兔眼玻璃体内时递送治疗剂,得到在将液体制 剂施用于兔眼后至少30天、至少60天、至少90天或至少120天内,兔眼视网膜脉络膜组织 内0. 05ng/mg和10. 00ng/mg之间的治疗剂平均浓度。在一些变型中,液体制剂被注射进兔 眼玻璃体内时递送治疗剂,得到在将液体制剂施用于兔眼后至少30天、至少60天、至少90 天或至少120天内,兔眼视网膜脉络膜组织内0. 05ng/mg和5. 00ng/mg之间的治疗剂平均 浓度。在一些变型中,液体制剂被注射进兔眼玻璃体内时递送治疗剂,得到在将液体制剂 施用于兔眼后至少30天、至少60天、至少90天或至少120天内,兔眼视网膜脉络膜组织内 0. 05ng/mg和1. 00ng/mg之间的治疗剂平均浓度。

[0386] 在一些变型中,液体制剂被注射进兔眼玻璃体内时递送治疗剂,得到在将液体制 剂施用于兔眼后至少30天、至少60天、至少90天或至少120天内,兔眼视网膜脉络膜组织 内0. 10ng/mg和10. 00ng/mg之间的治疗剂平均浓度。在一些变型中,液体制剂被注射进兔 眼玻璃体内时递送治疗剂,得到在将液体制剂施用于兔眼后至少30天、至少60天、至少90 天或至少120天内,兔眼视网膜脉络膜组织内0. 10ng/mg和5. 00ng/mg之间的治疗剂平均 浓度。在一些变型中,液体制剂被注射进兔眼玻璃体内时递送治疗剂,得到在将液体制剂 施用于兔眼后至少30天、至少60天、至少90天或至少120天内,兔眼视网膜脉络膜组织内 0· 10ng/mg和l.OOng/mg之间的治疗剂平均浓度。

[0387] 在一些变型中,液体制剂被注射进兔眼玻璃体内时递送治疗剂,得到在将液体制 剂施用于兔眼后30天到至少60天、至少90天或至少120天内,兔眼视网膜脉络膜组织内 治疗剂最大平均浓度与兔眼视网膜脉络膜组织内治疗剂最小平均浓度的比率小于100。在 一些变型中,液体制剂被注射进兔眼玻璃体内时递送治疗剂,得到在将液体制剂施用于兔 眼后30天到至少60天、至少90天或至少120天内,兔眼视网膜脉络膜组织内治疗剂最大 平均浓度与兔眼视网膜脉络膜组织内治疗剂最小平均浓度的比率小于50。

[0388] 在一些变型中,本文所述原位胶凝制剂可具有有下述特征的向视网膜脉络膜组织 的体内递送谱,其中递送谱为在将液体制剂注射进兔眼巩膜和结膜之间后,体内递送治疗 剂的递送谱。

[0389] 注射后第32天时,体内百分比玻璃体水平相对于注射后第7天时表现水平可在约 20 %和约80 %之间,并更经常在约40 %和约60 %之间。注射后第40天时,体内百分比玻璃 体水平相对于注射后第7天时表现水平可大于约20 %,并更经常大于约40 %。

[0390] 注射后第45天时,体内百分比玻璃体水平相对于注射后第7天时表现水平可在约 15 %和约55 %之间,并更经常在约25 %和约45 %之间。注射后第67天时,体内百分比玻璃 体水平相对于注射后第7天时表现水平可大于约15 %,并更经常大于约25 %。

[0391] 注射后第90天时,体内百分比玻璃体水平相对于注射后第7天时表现水平可在约 60%和约100%之间,并更经常在约70%和约90%之间。注射后第90天时,体内百分比玻 璃体水平相对于注射后第7天时表现水平可大于约60 %,并更经常大于约70 %。

[0392] 在一些变型中,体内百分比玻璃体水平相对于注射后第7天表现水平具有以下特 征:在注射后第32天,其小于约80% ;在注射后第45天其小于约60% ;和注射后第90天 其小于约100%。

[0393] 在一些变型中,液体制剂被注射进兔眼巩膜和结膜之间时递送治疗剂,得到在将 液体制剂施用于兔眼后至少约30天、至少约60天或至少约90天内兔眼视网膜脉络膜组织 内至少约0. lpg/mg的治疗剂平均浓度。在一些变型中,液体制剂被注射进兔眼巩膜和结膜 之间时递送治疗剂,得到在将液体制剂施用于兔眼后至少约30天、至少约60天或至少约90 天内兔眼玻璃体内至少约〇. 〇lng/mg的治疗剂平均浓度。在一些变型中,液体制剂被注射 进兔眼巩膜和结膜之间时递送治疗剂,得到在将液体制剂施用于兔眼后至少约30天、至少 约60天或至少约90天内兔眼玻璃体内至少约0. lng/mg的治疗剂平均浓度。在一些变型 中,液体制剂被注射进兔眼巩膜和结膜之间时递送治疗剂,得到在将液体制剂施用于兔眼 后至少约30天、至少约60天或至少约90天内兔眼玻璃体内至少约lng/mg的治疗剂平均 浓度。

[0394] 在一些变型中,将原位胶凝制剂置于眼中或眼附近后,视网膜脉络膜组织、巩膜和 玻璃体的两个或多个中治疗剂的平均水平以十为底对数的比值在延长的时间段中大致不 变。在一些变型中,将原位胶凝制剂置于眼的巩膜和结膜之间后,两个或更多视网膜脉络 膜组织、巩膜和玻璃体中治疗剂的平均水平以十为底对数的比值在延长的时间段中大致不 变。在一些变型中,将原位胶凝制剂置于眼巩膜和结膜之间后,玻璃体和巩膜中治疗剂的平 均水平以十为底对数的比值在延长的时间段中大致不变。

[0395] 在一些变型中,玻璃体和视网膜脉络膜组织中治疗剂的平均水平以十为底对数的 比值在延长的时间段中大致不变。换言之,以对数尺度考虑时,玻璃体内治疗剂水平上升 时,视网膜脉络膜组织中治疗剂的水平上升至类似程度,反之亦然。

[0396] 在一些变型中,玻璃体对比视网膜脉络膜组织中治疗剂的平均水平以十为底对数 的比值在约7天、约30天、约60天或约90天的延长的时间段中大致不变。在一些变型中, 将原位胶凝制剂置于眼巩膜和结膜之间后,玻璃体内治疗剂平均水平相对于视网膜脉络膜 组织中治疗剂平均水平的比值在第7天恒定为约37 :1,第32天约40 :1,第45天约10 :1和 第90天约34 :1。

[0397] 在一些变型中,玻璃体内治疗剂平均水平相对于视网膜脉络膜组织中治疗剂平均 水平的比值在约7天、约32天、约45天或约90天时恒定为约40 :1。

[0398] 在一些变型中,将原位胶凝制剂置于眼内或眼附近后,视网膜脉络膜组织、巩膜和 玻璃体中任何或全部中治疗剂平均水平在延长的时间段中大致不变。

[0399] 在一些变型中,将原位胶凝制剂置于巩膜和结膜之间后,玻璃体内治疗剂的平均 水平在约8. lng/ml大致不变。在一些变型中,将原位胶凝制剂置于巩膜和结膜之间后,视 网膜脉络膜组织内治疗剂的平均水平在约〇. 25ng/mg大致不变。在一些变型中,将原位胶 凝制剂置于巩膜和结膜之间后,巩膜内治疗剂的平均浓度在约1930ng/mg大致不变。

[0400] 在一些变型中,被注射进兔眼巩膜和结膜之间时原位胶凝制剂在将液体制剂施用 于兔眼后至少约30天、至少约60天或至少约90天维持兔眼玻璃体内治疗剂的平均水平在 约0. lpg/mL处大致不变。在一些变型中,被注射进兔眼巩膜和结膜之间时原位胶凝制剂在 将液体制剂施用于兔眼后至少约30天、至少约60天或至少约90天维持兔眼玻璃体内治疗 剂的平均水平在约〇. 〇〇lng/mL处大致不变。在一些变型中,被注射进兔眼巩膜和结膜之间 时原位胶凝制剂在将液体制剂施用于兔眼后至少约30天、至少约60天或至少约90天维持 兔眼玻璃体内治疗剂的平均水平在约〇. 01ng/mL处大致不变。在一些变型中,被注射进兔 眼巩膜和结膜之间时原位胶凝制剂在将液体制剂施用于兔眼后至少约30天、至少约60天 或至少约90天维持兔眼玻璃体内治疗剂的平均水平在约0. Ing/mL处大致不变。在一些变 型中,被注射进兔眼巩膜和结膜之间时原位胶凝制剂在将液体制剂施用于兔眼后至少约30 天、至少约60天或至少约90天维持兔眼玻璃体内治疗剂的平均水平在约Ing/mL处大致不 变。在一些变型中,被注射进兔眼巩膜和结膜之间时原位胶凝制剂在将液体制剂施用于兔 眼后至少约30天、至少约60天或至少约90天维持兔眼玻璃体内治疗剂的平均水平在约 10ng/mL处大致不变。在一些变型中,被注射进兔眼巩膜和结膜之间时原位胶凝制剂在将液 体制剂施用于兔眼后至少约30天、至少约60天或至少约90天维持兔眼玻璃体内治疗剂的 平均水平在约100ng/mL处大致不变。

[0401] 在一些变型中,被注射进兔眼巩膜和结膜之间时,原位胶凝制剂在将液体制剂施 用于兔眼后至少约30天、至少约60天或至少约90天维持视网膜脉络膜组织内治疗剂的平 均水平在约0. lpg/mg处大致不变。在一些变型中,被注射进兔眼巩膜和结膜之间时,原位 胶凝制剂在将液体制剂施用于兔眼后至少约30天、至少约60天或至少约90天维持视网膜 脉络膜组织内治疗剂的平均水平在约〇. 〇〇 lng/mg处大致不变。在一些变型中,被注射进兔 眼巩膜和结膜之间时,原位胶凝制剂在将液体制剂施用于兔眼后至少约30天、至少约60天 或至少约90天维持视网膜脉络膜组织内治疗剂的平均水平在约0. 01ng/mg处大致不变。在 一些变型中,被注射进兔眼巩膜和结膜之间时,原位胶凝制剂在将液体制剂施用于兔眼后 至少约30天、至少约60天或至少约90天维持视网膜脉络膜组织内治疗剂的平均水平在约 0. lng/mg处大致不变。在一些变型中,被注射进兔眼巩膜和结膜之间时,原位胶凝制剂在将 液体制剂施用于兔眼后至少约30天、至少约60天或至少约90天维持视网膜脉络膜组织内 治疗剂的平均水平在约lng/mg处大致不变。在一些变型中,被注射进兔眼巩膜和结膜之间 时,原位胶凝制剂在将液体制剂施用于兔眼后至少约30天、至少约60天或至少约90天维 持视网膜脉络膜组织内治疗剂的平均水平在约l〇ng/mg处大致不变。

[0402] 在一些变型中,被注射进兔眼巩膜和结膜之间时,原位胶凝制剂在将液体制剂施 用于兔眼后至少约30天、至少约60天或至少约90天维持巩膜内治疗剂的平均水平在约 0. lpg/mg处大致不变。在一些变型中,被注射进兔眼巩膜和结膜之间时,原位胶凝制剂在将 液体制剂施用于兔眼后至少约30天、至少约60天或至少约90天维持巩膜内治疗剂的平均 水平在约〇.〇〇lng/mg处大致不变。在一些变型中,被注射进兔眼巩膜和结膜之间时,原位 胶凝制剂在将液体制剂施用于兔眼后至少约30天、至少约60天或至少约90天维持巩膜内 治疗剂的平均水平在约〇. 〇lng/mg处大致不变。在一些变型中,被注射进兔眼巩膜和结膜 之间时,原位胶凝制剂在将液体制剂施用于兔眼后至少约30天、至少约60天或至少约90 天维持巩膜内治疗剂的平均水平在约〇. lng/mg处大致不变。在一些变型中,被注射进兔眼 巩膜和结膜之间时,原位胶凝制剂在将液体制剂施用于兔眼后至少约30天、至少约60天或 至少约90天维持巩膜内治疗剂的平均水平在约lng/mg处大致不变。在一些变型中,被注 射进兔眼巩膜和结膜之间时,原位胶凝制剂在将液体制剂施用于兔眼后至少约30天、至少 约60天或至少约90天维持巩膜内治疗剂的平均水平在约10ng/mg处大致不变。在一些变 型中,被注射进兔眼巩膜和结膜之间时,原位胶凝制剂在将液体制剂施用于兔眼后至少约 30天、至少约60天或至少约90天维持巩膜内治疗剂的平均水平在约100ng/mg处大致不 变。在一些变型中,被注射进兔眼巩膜和结膜之间时,原位胶凝制剂在将液体制剂施用于兔 眼后至少约30天、至少约60天或至少约90天维持巩膜内治疗剂的平均水平在约1 μ g/mg 处大致不变。在一些变型中,被注射进兔眼巩膜和结膜之间时,原位胶凝制剂在将液体制剂 施用于兔眼后至少约30天、至少约60天或至少约90天维持巩膜内治疗剂的平均水平在约 10 μ g/mg处大致不变。

[0403] 为了治疗、预防、抑制、延迟某些疾病或病症的发生或使其消退,可期望在延长的 时间段内维持递送治疗有效量的治疗剂。基于治疗、预防、抑制、延迟其发生或使其消退的 疾病或病症,该延长的时间段可以是至少约1周、至少约2周、至少约3周、至少约1个月、 至少约3个月、至少约6个月、至少约9个月或至少约1年。然而通常任何延长的递送时间 可以是可能的。治疗有效量的治疗剂可通过液体制剂或组合物递送延长的时间,所述液体 制剂或组合物在延长的时间内维持受试者或受试者眼中治疗剂的浓度,所述浓度足够在延 长的时间内递送治疗有效量的治疗剂。

[0404] 在延长的时间内递送治疗有效量的治疗剂可通过放置一种组合物或液体制剂,或 通过应用两个或多个剂量的组合物或液体制剂完成。作为这类多次应用的非限制性实例, 将雷帕霉素的治疗量维持三个月用于治疗、预防、抑制、延迟湿性AMD的发生或使其消退可 通过应用递送治疗量3个月的一种液体制剂或组合物,或通过顺序应用多种液体制剂或组 合物来完成。最佳剂量策略将取决于需要被递送的治疗剂的治疗量,和其需要被递送的时 间。延长治疗剂递送给药领域的技术人员会明白如何基于本文教导确定可使用的给药策 略。

[0405] 当使用某些治疗剂或用于治疗、预防、抑制、延迟某些疾病的发生或使其消退时, 可期望将液体制剂或组合物置于眼区域内时治疗剂的递送并不立刻开始,而是在一定的延 迟后开始递送。例如(但不限制),当治疗剂抑制或延迟伤口愈合,并需要被延迟的释放使 得放置液体制剂或组合物时产生的任何伤口愈合时,这类被延迟的释放可以是有用的。根 据被递送的治疗剂和/或被治疗、预防、抑制、延迟其发生或使其消退的疾病和病症,治疗 剂递送开始前延迟期可以是约1小时、约6小时、约12小时、约18小时、约1天、约2天、约 3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约11天、约12天、约13天、 约14天、约21天、约28天、约35天或约42天。其它延迟期也可以是可能的。可使用的延 迟释放制剂为精通该技术的人员已知的。

[0406] 玻璃体内和结膜下递送雷帕霉素用于治疗、预防、抑制、延迟AMD发生或使其消退

[0407] 在本文所述一种方法中,将包含雷帕霉素的液体制剂结膜下递送或递送进眼玻 璃体内以治疗、预防、抑制、延迟眼中血管发生或使其消退,包括但不仅限于治疗如在AMD 中观察到的CNV。在一些变型中,使用液体制剂治疗眼中血管发生,包括但不仅限于治疗 如在AMD中观察到的CNV。雷帕霉素已经显示在兔和小鼠模型中抑制CNV,如美国申请号 10/665, 203所述,在本文引用其整体作为参考。已经观察到雷帕霉素当全身施用和视网膜 下施用时抑制Matrigel™和激光诱导的CNV。另外,眼周注射雷帕霉素抑制激光诱导的CNV。

[0408] 可以递送至眼(特别是眼玻璃体)用于治疗、预防、抑制、延迟眼血管生成(如 CNV)的发生或使其消退的其它治疗剂为除雷帕霉素外的limus家族化合物,包括但不仅限 于依维莫司和他克莫司(FK-506)。

[0409] 如本文所述,治疗剂的剂量取决于所处理的病症(无论该病症将被治疗、预防、抑 制、延迟其发生或使其消退)、具体的治疗剂和其它临床因素,如受试者的体重和状况和施 用治疗剂的途径。应理解本文所述方法、液体制剂和组合物可用于人和兽医用途以及用于 其它可能的动物。如本文所述,以质量/体积的单位表达的治疗剂的组织浓度通常是指基 本上为水性的组织,如玻璃体。以质量/质量单位表达的治疗剂的组织浓度通常是指其它 组织,例如巩膜或视网膜脉络膜组织。

[0410] 可用于本文所述方法的一种雷帕霉素浓度为提供约0. 〇lpg/ml或pg/mg或更多雷 帕霉素组织水平的浓度。可以使用的另一浓度为在组织水平上提供约〇. lpg/ml或ng/mg 或更多的浓度。可以使用的另一浓度为在组织水平上提供约lpg/ml或ng/mg或更多雷帕 霉素的浓度。可以使用的另一浓度为在组织水平上提供约〇. 〇lng/ml或ng/mg或更多的浓 度。可以使用的另一浓度为在组织水平上提供约〇.lng/ml或ng/mg或更多的浓度。可以 使用的另一浓度为在组织水平上提供约〇. 5ng/ml或ng/mg或更多的浓度。可以使用的另 一浓度为在组织水平上提供约lng/ml或更多的浓度。可以使用的另一浓度为在组织水平 上提供约2ng/ml或更多的浓度。可以使用的另一浓度为在组织水平上提供约3ng/ml或更 多的浓度。可以使用的另一浓度为在组织水平上提供约5ng/ml或更多的浓度。可以使用 的另一浓度为在组织水平上提供约l〇ng/ml或更多的浓度。可以使用的另一浓度为在组织 水平上提供约15ng/ml或更多的浓度。可以使用的另一浓度为在组织水平上提供约20ng/ ml或更多的浓度。可以使用的另一浓度为在组织水平上提供约30ng/ml或更多的浓度。可 以使用的另一浓度为在组织水平上提供约50ng/ml或更多的浓度。本领域技术人员根据本 文的教导会知道如何根据所使用的施用途径和持续时间达到适当的浓度。

[0411] 一般地,液体制剂中施用的雷帕霉素的量是在所需的时间量内足够治疗、预防、抑 制、延迟眼疾病或病症发生或使其消退的量。在一些变型中,液体制剂中施用的雷帕霉素的 量是在所需的时间量内足够治疗眼疾病或病症的量。

[0412] 在一些变型中,结膜下施用少于约5mg总量的雷帕霉素。在一些变型中,结膜下施 用少于约5. Omg总量的雷帕霉素。在一些变型中,结膜下施用少于约4. 5mg总量的雷帕霉 素。在一些变型中,结膜下施用少于约4. Omg总量的雷帕霉素。在一些变型中,结膜下施用 少于约3. 5mg总量的雷帕霉素。在一些变型中,结膜下施用少于约3. Omg总量的雷帕霉素。 在一些变型中,结膜下施用少于约2. 5mg总量的雷帕霉素。在一些变型中,结膜下施用少于 约2mg总量的雷帕霉素。在一些变型中,结膜下施用少于约1.2mg总量的雷帕霉素。在一 些变型中,结膜下施用少于约1. Omg总量的雷帕霉素。在一些变型中,结膜下施用少于约 〇.8mg总量的雷帕霉素。在一些变型中,结膜下施用少于约0.6mg总量的雷帕霉素。在一些 变型中,结膜下施用少于约〇. 4mg总量的雷帕霉素。在一些变型中,施用包含本文所述雷帕 霉素量的制剂体积。

[0413] 在一些变型中,通过施用约0. 1 μ 1和约200 μ 1之间本文所述液体制剂向人受试 者结膜下施用含以重量计占总重约〇. 5%和约6%之间雷帕霉素浓度的液体制剂。在一些 变型中,通过施用约1 μ 1和约50 μ 1之间本文所述液体制剂向人受试者结膜下施用含以重 量计占总重约〇. 5%和约4%之间雷帕霉素浓度的液体制剂。在一些变型中,通过施用约 1 μ 1和约15 μ 1之间本文所述液体制剂向人受试者结膜下施用含以重量计占总重约1. 5% 和约3. 5%之间雷帕霉素浓度的液体制剂。在一些变型中,通过施用约1 μ 1和约15μ 1之 间本文所述液体制剂向人受试者结膜下施用含以重量计占总重约2%雷帕霉素浓度的液体 制剂。

[0414] 在一些变型中,通过施用约0. 1 μ 1和约200 μ 1之间本文所述液体制剂向人受试 者结膜下施用含约〇. 2μ g和约4mg之间量雷帕霉素的液体制剂。在一些变型中,通过施 用约0. 1μ 1和约100 μ 1之间本文所述液体制剂向人受试者结膜下施用含约20 μ g和约 2mg之间量雷帕霉素的液体制剂。在一些变型中,通过施用约1 μ 1和约50 μ 1之间本文所 述液体制剂向人受试者结膜下施用含约20 μ g和约lmg之间量雷帕霉素的液体制剂。在一 些变型中,通过施用约1 μ 1和约25 μ 1之间本文所述液体制剂向人受试者结膜下施用含 约20 μ g和约500 μ g之间量雷帕霉素的液体制剂。在一些变型中,通过施用约1μ 1和约 15 μ 1之间本文所述液体制剂向人受试者结膜下施用含约20 μ g和约300 μ g之间量雷帕霉 素的液体制剂。

[0415] 在一些变型中,玻璃体内施用少于约200 μ g总量的雷帕霉素。在一些变型中,玻 璃体内施用少于约200 μ g总量的雷帕霉素。在一些变型中,玻璃体内施用少于约300 μ g 总量的雷帕霉素。在一些变型中,玻璃体内施用少于约400yg总量的雷帕霉素。在一些变 型中,玻璃体内施用少于约500 μ g总量的雷帕霉素。在一些变型中,玻璃体内施用少于约 600 μ g总量的雷帕霉素。在一些变型中,玻璃体内施用少于约800 μ g总量的雷帕霉素。在 一些变型中,玻璃体内施用少于约lmg总量的雷帕霉素。在一些变型中,玻璃体内施用少于 约2mg总量的雷帕霉素。在一些变型中,玻璃体内施用少于约2. 5mg总量的雷帕霉素。在 一些变型中,玻璃体内施用少于约3mg总量的雷帕霉素。在一些变型中,玻璃体内施用少于 约3. 5mg总量的雷帕霉素。在一些变型中,玻璃体内施用少于约4mg总量的雷帕霉素。在 一些变型中,施用含有本文所述量雷帕霉素的制剂体积。

[0416] 在一些变型中,通过施用约0. 1 μ 1和约200 μ 1之间本文所述液体制剂向人受试 者玻璃体内施用含以重量计占总重约〇. 5%和约6%之间雷帕霉素浓度的液体制剂。在一 些变型中,通过施用约1 μ 1和约50 μ 1之间本文所述液体制剂向人受试者玻璃体内施用含 以重量计占总重约0. 5%和约4%之间雷帕霉素浓度的液体制剂。在一些变型中,通过施 用约1μ 1和约15 μ 1之间本文所述液体制剂向人受试者玻璃体内施用含以重量计占总重 约1. 5%和约3. 5%之间雷帕霉素浓度的液体制剂。在一些变型中,通过施用约1 μ 1和约 15 μ 1之间本文所述液体制剂向人受试者玻璃体内施用含以重量计占总重约2%雷帕霉素 浓度的液体制剂。

[0417] 在一些变型中,通过施用约0. 1 μ 1和约200 μ 1之间本文所述液体制剂向人受试 者玻璃体内施用含约〇. 2 μ g和约4mg之间量雷帕霉素的液体制剂。在一些变型中,通过施 用约1μ 1和约100 μ 1之间本文所述液体制剂向人受试者玻璃体内施用含约20 μ g和约 2mg之间量雷帕霉素的液体制剂。在一些变型中,通过施用约1 μ 1和约50 μ 1之间本文所 述液体制剂向人受试者玻璃体内施用含约20 μ g和约lmg之间量雷帕霉素的液体制剂。在 一些变型中,通过施用约1 μ 1和约25 μ 1之间本文所述液体制剂向人受试者玻璃体内施用 含约20 μ g和约500 μ g之间量雷帕霉素的液体制剂。在一些变型中,通过施用约1 μ 1和 约15 μ 1之间本文所述液体制剂向人受试者玻璃体内施用含约20 μ g和约300 μ g之间量 雷帕霉素的液体制剂。

[0418] 在一些变型中,向人受试者施用含约1 μ g和约5mg之间量雷帕霉素的本文所述液 体制剂,用于治疗湿性AMD。在一些变型中,向人受试者施用含约20 μ g和约4mg之间量雷帕 霉素的本文所述液体制剂,用于治疗湿性AMD。在一些变型中,向人受试者施用含约20 μ g 和约1. 2mg之间量雷帕霉素的本文所述液体制剂,用于治疗湿性AMD。在一些变型中,向 人受试者施用含约10 μ g和约〇. 5mg之间量雷帕霉素的本文所述液体制剂,用于治疗湿性 AMD。在一些变型中,向人受试者施用含约10 μ g和约90 μ g之间量雷帕霉素的本文所述液 体制剂,用于治疗湿性AMD。在一些变型中,向人受试者施用含约60 μ g和约120 μ g之间 量雷帕霉素的本文所述液体制剂,用于治疗湿性AMD。在一些变型中,向人受试者施用含约 100 μ g和约400 μ g之间量雷帕霉素的本文所述液体制剂,用于治疗湿性AMD。在一些变型 中,向人受试者施用含约400 μ g和约lmg之间量雷帕霉素的本文所述液体制剂,用于治疗 湿性AMD。在一些变型中,向人受试者施用含约lmg和约5mg之间量雷帕霉素的本文所述液 体制剂,用于治疗湿性AMD。在一些变型中,向人受试者施用含约3mg和约7mg之间量雷帕 霉素的本文所述液体制剂,用于治疗湿性AMD。在一些变型中,向人受试者施用含约5mg和 约l〇mg之间量雷帕霉素的本文所述液体制剂,用于治疗湿性AMD。

[0419] 在一些变型中,向人受试者施用含约1 μ g和约5mg之间量雷帕霉素的本文所述液 体制剂,用于预防湿性AMD。在一些变型中,向人受试者施用含约20 μ g和约4mg之间量雷帕 霉素的本文所述液体制剂,用于预防湿性AMD。在一些变型中,向人受试者施用含约20μ g 和约1. 2mg之间量雷帕霉素的本文所述液体制剂,用于预防湿性AMD。在一些变型中,向 人受试者施用含约10 μ g和约〇. 5mg之间量雷帕霉素的本文所述液体制剂,用于预防湿性 AMD。在一些变型中,向人受试者施用含约10 μ g和约90 μ g之间量雷帕霉素的本文所述液 体制剂,用于预防湿性AMD。在一些变型中,向人受试者施用含约60 μ g和约120 μ g之间 量雷帕霉素的本文所述液体制剂,用于预防湿性AMD。在一些变型中,向人受试者施用含约 100 μ g和约400 μ g之间量雷帕霉素的本文所述液体制剂,用于预防湿性AMD。在一些变型 中,向人受试者施用含约400 μ g和约lmg之间量雷帕霉素的本文所述液体制剂,用于预防 湿性AMD。在一些变型中,向人受试者施用含约lmg和约5mg之间量雷帕霉素的本文所述液 体制剂,用于预防湿性AMD。在一些变型中,向人受试者施用含约3mg和约7mg之间量雷帕 霉素的本文所述液体制剂,用于预防湿性AMD。在一些变型中,向人受试者施用含约5mg和 约10mg之间量雷帕霉素的本文所述液体制剂,用于预防湿性AMD。

[0420] 在一些变型中,向人受试者施用含约1 μ g和约5mg之间量雷帕霉素的本文所述液 体制剂,用于治疗干性AMD。在一些变型中,向人受试者施用含约20 μ g和约4mg之间量雷帕 霉素的本文所述液体制剂,用于治疗干性AMD。在一些变型中,向人受试者施用含约20 μ g 和约1. 2mg之间量雷帕霉素的本文所述液体制剂,用于治疗干性AMD。在一些变型中,向 人受试者施用含约10 μ g和约〇. 5mg之间量雷帕霉素的本文所述液体制剂,用于治疗干性 AMD。在一些变型中,向人受试者施用含约10 μ g和约90 μ g之间量雷帕霉素,用于治疗干 性AMD。在一些变型中,向人受试者施用含约60 μ g和约120 μ g之间量雷帕霉素,用于治疗 干性AMD。在一些变型中,向人受试者施用含约100 μ g和约400 μ g之间量雷帕霉素,用于 治疗干性AMD。在一些变型中,向人受试者施用含约400 μ g和约lmg之间量雷帕霉素,用于 治疗干性AMD。在一些变型中,向人受试者施用含约lmg和约5mg之间量雷帕霉素,用于治 疗干性AMD。在一些变型中,向人受试者施用含约3mg和约7mg之间量雷帕霉素,用于治疗 干性AMD。在一些变型中,向人受试者施用含约5mg和约10mg之间量雷帕霉素,用于治疗干 性崖D。

[0421] 在一些变型中,向人受试者施用含约1 μ g和约5mg之间量雷帕霉素的本文所述液 体制剂,用于治疗血管发生,包括但不仅限于脉络膜新血管形成。在一些变型中,向人受试 者施用约20 μ g和约4mg之间量的雷帕霉素;约20 μ g和约1. 2mg之间;向人受试者施用约 10 μ g和约0. 5mg之间量的雷帕霉素用于治疗湿性AMD,向人受试者施用约10 μ g和90 μ g 之间、约60μ g和120μ g之间;向人受试者施用约100μ g和400μ g之间、约400μ g和lmg 之间;在一些变型中,向人受试者施用约lmg和5mg之间量的雷帕霉素;在一些变型中,向 人受试者施用约3mg和7mg之间量的雷帕霉素;在一些变型中,向人受试者施用约5mg和 l〇mg之间量的雷帕霉素用于治疗血管发生,包括但不仅限于脉络膜新血管形成。

[0422] 在一种方法中,本文所述液体制剂含有与一定量雷帕霉素等同的一定量的治疗 剂。

[0423] 在一种方法中,向人受试者施用含与约1 μ g和约5mg之间量雷帕霉素等同的治疗 剂的量的本文所述液体制剂,用于治疗湿性AMD。在一些变型中,向人受试者施用与约1 μ g 和约5mg之间雷帕霉素等同的治疗剂的量;约20 μ g和约1. 2mg之间;向人受试者施用约 10 μ g和约0. 5mg之间用于治疗湿性AMD,向人受试者施用约10 μ g和90 μ g之间、约60 μ g 和120 μ g之间;向人受试者施用约100 μ g和400 μ g之间、约400 μ g和lmg之间;在一些 变型中,向人受试者施用与约lmg和5mg之间量雷帕霉素等同的治疗剂的量;在一些变型 中,向人受试者施用与约3mg和7mg之间量雷帕霉素等同的治疗剂的量;在一些变型中,向 人受试者施用与约5mg和10mg之间量雷帕霉素等同的治疗剂的量。

[0424] 在一些变型中,向人受试者施用含与约1 μ g和约5mg之间量雷帕霉素等同的治 疗剂的量的本文所述液体制剂,用于治疗干性AMD。在一些变型中,向人受试者施用与约 20 μ g和约4mg之间雷帕霉素等同的治疗剂的量;约20 μ g和约1. 2mg之间;向人受试者施 用约10 μ g和约0. 5mg之间用于治疗湿性AMD,向人受试者施用约10 μ g和90 μ g之间、约 60 μ g和120 μ g之间;向人受试者施用约100 μ g和400 μ g之间、约400 μ g和lmg之间; 在一些变型中,向人受试者施用与约400μ8和lmg之间量雷帕霉素等同的治疗剂的量;在 一些变型中,向人受试者施用与约lmg和5mg之间量雷帕霉素等同的治疗剂的量;在一些变 型中,向人受试者施用与约3mg和7mg之间量雷帕霉素等同的治疗剂的量;在一些变型中, 向人受试者施用与约5mg和lOmg之间量雷帕霉素等同的治疗剂的量来治疗干性AMD。

[0425] 在一些变型中,向人受试者施用含与约1 μ g和约5mg之间量雷帕霉素等同的治 疗剂的量的本文所述液体制剂,用于预防湿性AMD。在一些变型中,向人受试者施用与约 20 μ g和约4 μ g之间雷帕霉素等同的治疗剂的量;约20 μ g和约1. 2mg之间;向人受试者施 用约10 μ g和约0. 5mg之间用于预防湿性AMD,向人受试者施用约10 μ g和90 μ g之间、约 60 μ g和120 μ g之间;向人受i式者施用约100 μ g和400 μ g之间、约400 μ g和lmg之间; 在一些变型中,向人受试者施用与约400 μ g和lmg之间量雷帕霉素等同的治疗剂的量;在 一些变型中,向人受试者施用与约lmg和5mg之间量雷帕霉素等同的治疗剂的量;在一些变 型中,向人受试者施用与约3mg和7mg之间量雷帕霉素等同的治疗剂的量;在一些变型中, 向人受试者施用与约5mg和10mg之间量雷帕霉素等同的治疗剂的量用于预防湿性AMD。

[0426] 在一些变型中,每3个或更多月、每6个或更多月、每9个或更多月或每12个或更 多月或更长时间玻璃体内施用本文所述任一种或多种制剂,用以治疗脉络膜新血管形成、 湿性AMD、干性AMD中一种或多种,用以预防湿性AMD或用于预防干性AMD向湿性AMD的发 展。在一些变型中,每3个或更多月、每6个或更多月、每9个或更多月或每12个或更多 月或更长时间结膜下施用本文所述任一种或多种制剂,用以治疗脉络膜新血管形成、湿性 AMD、干性AMD中一种或多种,或用于预防湿性AMD。

[0427] 在一些变型中,每3个或更多月、每6个或更多月、每9个或更多月或每12个或更 多月或更长时间玻璃体内施用本文所述任一种或多种雷帕霉素制剂,用以治疗脉络膜新血 管形成、湿性AMD、干性AMD中一种或多种,用以预防湿性AMD或用于预防干性AMD向湿性 AMD的发展。在一些变型中,每3个或更多月、每6个或更多月、每9个或更多月或每12个 或更多月或更长时间结膜下施用本文所述任一种或多种雷帕霉素制剂,用以治疗脉络膜新 血管形成、湿性AMD、干性AMD中一种或多种,或用于预防湿性AMD。在一些变型中,雷帕霉 素的效果持续至其存在于眼组织的期间以外。

[0428] 本文所述治疗剂的递送可例如以约lng/天和约100μ g/天之间的剂量范围,或以 高于或低于该范围的的剂量递送,取决于施用的途径和持续时间。在本文所述方法中使用 的液体制剂或组合物的一些变型中,治疗剂可以以约〇. 1 μ g/天和约10μ g/天之间的剂 量范围递送。在本文所述方法中使用的液体制剂或组合物的一些变型中,治疗剂可以以约 1 μ g/天和约5 μ g/天之间的剂量范围递送。用于治疗、预防、抑制、延迟本文所述多种疾病 和病症发生或使其消退的多种治疗剂的剂量可通过使用临床试验优化。

[0429] 包括但不仅限于溶液剂、混悬剂、乳剂和原位胶凝制剂的液体制剂和本文所述的 组合物可用于将治疗有效量的雷帕霉素在延长的时间段内递送至眼(作为一种非限制性 实例,通过眼施用或眼周施用),用于治疗、预防、抑制、延迟CNV的发生或使其消退,并因此 可以用于治疗、预防、抑制、延迟湿性AMD的发生或使其消退或干性AMD向湿性AMD的转化。 相信通过改变本文所述液体制剂的某些特征(包括但不仅限于液体制剂的成分、所述液体 制剂被递送进眼中的位置,包括但不仅限于结膜下或玻璃体内置放),所述液体制剂可用于 将治疗有效量的雷帕霉素在多种延长的时间段内递送至眼,包括将治疗有效量递送多于约 1周、多于约2周、多于约3周、多于约1个月、多于约3个月、多于约6个月、多于约9个月、 多于约1年。

[0430] 当治疗有效量的雷帕霉素被施用至患有湿性AMD的受试者时,雷帕霉素可治疗、 抑制湿性AMD或使其消退。治疗、抑制或使其消退可需要不同的治疗有效量。患有湿性AMD 的受试者可具有CNV损伤,并相信施用治疗有效量的雷帕霉素可具有多种效果,包括但不 仅限于引起CNV损伤消退、稳定CNV损伤和预防活性CNV损伤的发展。

[0431] 当对患有干性AMD的受试者施用治疗有效量的雷帕霉素时,相信雷帕霉素可预防 或延缓干性AMD至湿性AMD的发展。 实施例

[0432] 除非上下文另有说明,图表中的误差线显示一个标准差。使用乙醇时,其为来 自 Gold Shield Distributors, Hayward, CA 的 200proof 乙醇。使用雷帕霉素时,其来自 LC laboratories, Woburn, MA 或 Chunghwa Chemical Synthesis&BiotechCo.,LTD(CCSB ),Taipei Hsien, Taiwan, ROC。使用 PEG400 时,其来自 The Dow Chemical Company, New Milford,CT。一些图用"uL"或"ug"的表达分别指μ L或μ L。当施用10 μ L或更小体积 时,使用HamiltonHPLC注射器。

[0433] 实施例1-制备和表征含雷帕霉素的溶液

[0434] 将1.256%雷帕霉素(总重量的百分比)溶于9. 676%乙醇(总重量的百分比) 中。在持续搅拌下缓慢加入15%F127(Lutrol)的无菌水水溶液。终浓度为约78. 57%无 菌水(总重量的百分比)和约10. 50% F127(Lutr〇l)(总重量的百分比)。该溶液在表1 中作为制剂#32列出。该溶液置于2°C直至使用。

[0435] 实施例2-结膜下注射含雷帕霉素的溶液

[0436] 将50 μ 1实施例1描述的溶液注射进新西兰白兔巩膜和结膜之间。

[0437] 图2描绘了注射后20、40、67和90天存在于玻璃体(ng/ml)、视网膜脉络膜(ng/ mg)和巩膜(ng/mg)中的雷帕霉素对数尺度的平均浓度。

[0438] 使用内标通过液相色谱质谱法(LCMS)进行分析。

[0439] 在各时间点,通过将获得的各兔每只眼的雷帕霉素浓度相加,并用所分析的眼数 目除以总量来计算雷帕霉素的平均浓度。在该实验中,各时间点代表两只兔各自双眼的平 均值(所述时间点四只眼)或一只兔双眼的平均值(所述时间点两只眼)。

[0440] 匀浆整个玻璃体并分析。通过用所测量的雷帕霉素质量除以所分析的玻璃体体积 计算玻璃体的平均浓度。样品不包括施用部位;因此,该测量指出通过溶液递送进玻璃体的 雷帕霉素水平。

[0441] 结膜下注射后20、40、67和90天玻璃体内雷帕霉素的平均水平分别为约4. 425、 3. 800、4· 100 和 1. 500ng/ml。

[0442] 匀浆整个视网膜脉络膜并对其分析。通过用所测量的雷帕霉素质量除以所分析的 视网膜脉络膜质量,计算视网膜脉络膜的平均浓度。样品不包括施用位点;因此,该测量指 出通过溶液递送进视网膜脉络膜的雷帕霉素水平。

[0443] 结膜下注射后20、40、67和90天视网膜脉络膜内雷帕霉素的平均水平分别为约 0·055、0·209、0· 080 和 0· 017ng/mg。

[0444] 以与视网膜脉络膜相同的方式分析巩膜。巩膜样品包括注射位点;因此,该测量指 出雷帕霉素从巩I吴的清除率。

[0445] 结膜下注射后20、40、67和90天巩膜内雷帕霉素的平均水平分别为约0. 141、 0·271、0·067 和 0· 192ng/ml。

[0446] 实施例3-制备和表征含雷帕霉素的溶液

[0447] 将5.233 %雷帕霉素(加入所有成分后占制剂总重量的百分比)溶于 0· 4177gEt0H中;EtOH的量通过强制蒸发(加热)减少到0· 1296g(6. 344%,w/w)。在持续 搅拌下加入PEG400。作为总重量百分比的终浓度为约:雷帕霉素5. 233%、乙醇6. 344%和 PEG40088. 424%。与玻璃体接触时,制剂形成相对于周围介质的非分散的团块。该溶液在 表1中作为制剂#34列出。

[0448] 实施例4-结膜下注射含雷帕霉素的溶液

[0449] 将25 μ 1实施例3描述的溶液注射进新西兰白兔巩膜和结膜之间。

[0450] 图3描绘了注射后14、35、62和85天存在于玻璃体(ng/ml)、视网膜脉络膜(ng/ mg)和巩膜(ng/mg)中对数尺度的雷帕霉素水平。

[0451] 将玻璃体如实施例2中所述匀浆并分析,只是在第2天分析三只兔中每只的单只 眼;在第14天分析两只兔中每只的双眼;在第35天分析一只兔的双眼;在第62天分析一 只兔的双眼;并在第85天分析来自一只兔的单眼和来自另一只兔的双眼。

[0452] 玻璃体样品不包括施用位点;因此,该测量指出通过溶液递送进玻璃体的雷帕霉 素水平。结膜下注射后2、14、35和85天玻璃体内雷帕霉素的平均水平分别为约3. 57、 53. 65、9· 00、4· 700 和 0· 600ng/ml。

[0453] 将视网膜脉络膜如实施例2中所述匀浆并分析,在如上关于玻璃体所述的日期取 样。不进行第2天分析。视网膜脉络膜样品不包括施用位点;因此,该测量指出通过溶液递 送进视网膜脉络膜的雷帕霉素水平。结膜下注射后14、35、62和85天视网膜脉络膜内雷帕 霉素的平均水平分别为约〇. 4815、1. 725、0. 057和0. 009ng/mg。

[0454] 将巩膜样品如实施例2中所述分析,在如关于视网膜脉络膜所述的日期取样。巩 膜样品包括施用位点;因此,该测量指出雷帕霉素从巩膜的清除率。结膜下注射后14、35、 62和85天巩膜内雷帕霉素的平均水平分别为约34. 5815、0. 135、0. 042和0. 163666667ng/ mg〇

[0455] 实施例5-玻璃体内注射含雷帕霉素的溶液

[0456] 将25 μ 1实施例3描述的溶液注射进新西兰白兔眼的玻璃体内。图4描绘了注射 后14、35、62和90天存在于玻璃体(ng/ml)、视网膜脉络膜(ng/mg)和巩膜(ng/mg)中的雷 帕霉素对数尺度的水平。也显示注射后2天存在于玻璃体(ng/ml)中的雷帕霉素水平。

[0457] 将玻璃体如实施例2中所述匀浆并分析,只是在第2天分析约1 μ 1三只兔中每只 的单眼;在第14天分析两只兔的每一只的双眼;在第35天分析一只兔的双眼;在第62天 分析一只兔的双眼;并在第90天分析来自两只兔中每只的双眼。

[0458] 除了第2天样品外,玻璃体样品包括施用位点。可能时尽量避免施用的溶液。然 而,所测量的雷帕霉素水平的准确度可能由于不小心包含了所施用的溶液而受到采样误差 的影响。

[0459] 玻璃体内注射后2、14、35、62和90天玻璃体内雷帕霉素的平均水平分别为约 11.4、136538、2850· 3、21820· 35 和 27142. 75ng/ml。

[0460] 将视网膜脉络膜如实施例2中所述匀浆并分析,在如上述用于玻璃体的日期取 样。不进行第2天分析。视网膜脉络膜样品不包括施用位点;因此,该测量指出通过溶液递 送进视网膜脉络膜的雷帕霉素水平。玻璃体内注射后14、35、62和90天视网膜脉络膜内雷 帕霉素的平均水平分别为约5. 78975、244. 485、0. 105和1. 782ng/mg。

[0461] 将巩膜样品如实施例2中所述分析,在如上述用于视网膜脉络膜的日期取样。巩 膜样品不包括注射部位;因此,该测量指出雷帕霉素从巩膜的清除率。玻璃体内注射后14、 35、62和90天巩膜内雷帕霉素的平均水平分别为约0. 5695、12. 34、0. 8505和0. 71175ng/ mg〇

[0462] 实施例6-制备和表征含雷帕霉素的悬浮液

[0463] 将6%雷帕霉素(总重量的百分比)分散于94% PEG400(总重量的百分比)中。 该悬浮液在表1中列为制剂#55。

[0464] 实施例7-玻璃体内注射含雷帕霉素的悬浮液

[0465] 将实施例6中制备的溶液玻璃体内注射进新西兰白兔眼内。图5描绘了玻璃体内 注射10 μ 1 (图5A)、20 μ 1 (图5B)和40 μ 1 (图5C)悬浮于PEG400的6%雷帕霉素兔眼的 图像。这引起约0.6、约1.2和约2. 4mg的注射剂量。图像聚焦于所施用的悬浮液上。这些 图像显示悬浮液相对于周围玻璃体介质形成非分散的团块。

[0466] 实施例8-制备和表征含雷帕霉素的原位胶凝制剂

[0467] 4. 2 % 雷帕霉素(得自 LC laboratories in Woburn, MA 和 Chunghwa Chemical Synthesis&BioTech. Co, Ltd in Taiwan)、4. 3 % 乙酉享(得自 Gold Shield Chemical in Hayward, CA)、2. 2 % PVPK90 (得自 BASF)、87. 1 % PEG400 (得自 DOW Chemical)和 2. 2 % Eudragit RL100(得自Rohm Pharma Polymers)的液体制剂,其中所有百分比是占总重量的 百分比。

[0468] 将Eudragit RL100溶于乙醇。该步骤可需要声处理和加热。乙醇- Eudragit添 加至PEG400中。向Eudragit-乙醇-PEG溶液中缓慢加入PVP,得到均一混合的溶液。该步 骤可需要充分混合。

[0469] 加入雷帕霉素并使其溶解于Eudragit-乙醇-PEG-PVP混合物中。可使用加热和 声处理。制剂彻底混合(使用涡旋器或混合器)达到均一。该制剂在表1中列为#37。

[0470] 置于去离子水或自来水中时,液体制剂形成非分散的团块。该非分散的团块显示 为凝胶样物质。

[0471] 实施例9-结膜下注射含雷帕霉素的成非分散的团块的制剂

[0472] 将50 μ 1实施例8描述的溶液注射进新西兰白兔巩膜和结膜之间。

[0473] 图6描绘了注射原位胶凝制剂后7、32、45和90天存在于玻璃体(ng/ml)、视网膜 脉络膜(ng/mg)和巩膜(ng/mg)中雷帕霉素的平均浓度。

[0474] 通过LCMS (液相层析一质谱法)分析。

[0475] 当分析多于单眼时,通过将得自各兔各只眼的雷帕霉素浓度相加,并用总量除以 所分析的眼数目计算雷帕霉素的平均浓度。在该实验中,相对于平均水平,玻璃体第7天和 巩膜第7、32和45天时间点代表单眼。剩余的第7、32和45天时间点代表一只兔双眼的平 均值,而第90天时间点代表两只兔中各只的双眼的平均值(共四只眼)。

[0476] 匀浆整个玻璃体并分析。通过用所测量的雷帕霉素质量除以所分析的玻璃体体积 计算玻璃体的平均浓度。样品不包括施用位点;因此,该测量指出通过原位胶凝制剂递送进 玻璃体的雷帕霉素水平。

[0477] 结膜下注射后7、32、45和90天,玻璃体内雷帕霉素的平均水平分别为约13. 9、约 7. 4、约 1. 35 和约 9. 9ng/ml。

[0478] 匀浆整个视网膜脉络膜并对其分析。通过用所测量的雷帕霉素质量除以所分析的 视网膜脉络膜组织质量计算视网膜脉络膜的平均浓度。样品不包括施用位点;因此,该测量 指出通过原位胶凝制剂递送进视网膜脉络膜组织的雷帕霉素水平。

[0479] 结膜下注射后7、32、45和90天视网膜脉络膜组织内雷帕霉素的平均水平分别为 约 0· 376、约(λ 1875、约(λ 136 和约(λ 29ng/mg。

[0480] 以与视网膜脉络膜组织相同的方式分析巩膜。巩膜样品可包括注射的液体制剂; 因此,该测量指出雷帕霉素从巩膜的清除率。

[0481] 结膜下注射后7、32、45和90天巩膜内雷帕霉素的平均水平分别为约2033、约 1653、约 3626 和约 420. 5ng/mg。

[0482] 实施例10-制备和表征含雷帕霉素的悬浮液

[0483] 通过将150. 5mg雷帕霉素(以重量计3. 004% )分散于4860. 3mg PEG400(以重量 计96. 996% )中制备含雷帕霉素的悬浮液。该制剂在表1中列为#49。将150. 5mg雷帕霉 素(以重量计3. 004%)和4860. 3mg PEG400(以重量计96. 996%)置于琥珀色管中。加入 3mm 直径的高耐磨氧化锫碾磨培养基(High Wear Resistant Zirconia Grinding Media) (珠),至多为总体积的四分之三。密封管并置于Cole-Parmer碾磨装置中48小时。雷帕 霉素颗粒大小中值为2. 8386mm,均值为3. 1275mm。该制剂保存在4°C直至使用。置于兔眼 玻璃体内时,20μ 1和40μ 1的体积各形成非分散的团块。

[0484] 实施例11-结膜下注射含雷帕霉素的悬浮液

[0485] 将40 μ 1实施例10描述的悬浮液注射进新西兰白兔巩膜和结膜之间。图7描绘 了注射后14、42、63和91天玻璃体(ng/ml)、视网膜脉络膜(ng/mg)和巩膜(ng/mg)中的雷 帕霉素对数尺度的水平。

[0486] 将玻璃体如实施例2中所述匀浆并分析。除第91天外,每个时间点分析来自两只 兔各只的双眼,在第91天分析来自一只兔的双眼。玻璃体样品不包括施用位点;因此,该测 量指出递送进玻璃体的雷帕霉素水平。结膜下注射后14、42、63和91天玻璃体内雷帕霉素 的平均水平分别为约4· 031、23· 11、53· 27和13. 94ng/ml。

[0487] 将视网膜脉络膜如实施例2中所述匀浆并分析,在如上述用于玻璃体的日期取 样。视网膜脉络膜不包括施用位点;因此,该测量指出递送进视网膜脉络膜的雷帕霉素水 平。结膜下注射后14、42、63和91天视网膜脉络膜内雷帕霉素的平均水平分别为约0. 1577、 4. 965、0· 385 和 0· 05ng/mg。

[0488] 将巩膜样品如实施例2中所述匀浆并分析,如上述用于玻璃体的方式取样。巩膜 样品包括注射位点。结膜下注射后14、42、63和91天巩膜内雷帕霉素的平均水平分别为约 1283、476· 3、854· 2 和 168. 5ng/mg。

[0489] 实施例12-玻璃体内注射含雷帕霉素的悬浮液

[0490] 将20 μ 1实施例10描述的悬浮液注射进新西兰白兔眼的玻璃体内。被注射的悬 浮液相对于周围介质形成非分散的团块。图8描绘了注射后14、42、63和91天视网膜脉络 膜(ng/mg)和巩膜(ng/mg)中和注射后63和91天玻璃体(ng/ml)中对数尺度的雷帕霉素 水平。

[0491] 将玻璃体如实施例2中所述匀浆并分析。在各时间点分析来自两只兔各只的双 眼。玻璃体样品可包含施用位点。玻璃体内注射后63和91天玻璃体内雷帕霉素的平均水 平分别为约 381,600 和 150, 400ng/ml。

[0492] 将视网膜脉络膜如实施例2中所述匀浆并分析。在各时间点分析来自两只兔各只 的双眼。视网膜脉络膜不包括施用位点,因此该测量指出递送进视网膜脉络膜的雷帕霉素 水平。玻璃体内注射后14、42、63和91天视网膜脉络膜内雷帕霉素的平均水平分别为约 2· 588、4· 249、21· 42 和 0· 922ng/mg。

[0493] 将巩膜样品如实施例2中所述匀浆并分析,如上述用于视网膜脉络膜的方式取 样。巩膜样品不包括注射位点;因此,该测量指出递送到巩膜的雷帕霉素的水平。玻璃体 内注射后14、42、63和91天巩膜内雷帕霉素的平均水平分别为约0. 7327、6. 053、1. 373和 17.49ng/mg〇

[0494] 实施例13-制备和表征含雷帕霉素的溶液

[0495] 通过将116. 6mg雷帕霉素置于乙醇中并将混合物在4°C储存6小时形成含雷帕霉 素的溶液。然后将该溶液与4647. 5mgPEG400混合得到下述溶液,所述溶液具有以重量计 2. 29%雷帕霉素、6. 05%乙醇和91. 66% PEG400的终浓度。该溶液在表1中列为制剂#51。 置于兔眼玻璃体内时30 μ 1的体积形成非分散的团块。

[0496] 实施例14-结膜下注射含雷帕霉素的溶液

[0497] 将40 μ 1实施例13描述的溶液注射进新西兰白兔眼的巩膜和结膜之间。图9描 绘了注射后14、42、63和91天玻璃体(ng/ml)、视网膜脉络膜(ng/mg)和巩膜(ng/mg)中的 线性尺度的雷帕霉素水平。

[0498] 将玻璃体如实施例2中所述匀浆并分析。除第91天外,每个时间点分析来自两只 兔各只的双眼,在第91天分析来自一只兔的双眼。玻璃体样品不包括施用位点;因此,该测 量指出递送进玻璃体的雷帕霉素水平。结膜下注射后14、42、63和91天玻璃体内雷帕霉素 的平均水平分别为约1. 804、1. 854、1. 785和1. 255ng/ml。

[0499] 将视网膜脉络膜如实施例2中所述匀浆并分析,如上述用于玻璃体的方式取样。 视网膜脉络膜不包括施用位点;因此,该测量指出递送进视网膜脉络膜的雷帕霉素水平。结 膜下注射后14、42、63和91天视网膜脉络膜内雷帕霉素的平均水平分别为约1. 221、4. 697、 0·1075 和 0· 02ng/mg。

[0500] 将巩膜样品如实施例2中所述匀浆并分析,如上述用于玻璃体的方式取样。巩膜 样品包括注射位点。结膜下注射后14、42、63和91天巩膜内雷帕霉素的平均水平分别为约 1. 987、1· 884、0· 56 和 10. 84ng/mg。

[0501] 实施例15-玻璃体内注射含雷帕霉素的溶液

[0502] 将30 μ 1实施例13描述的溶液注射进新西兰白兔眼的玻璃体内。被注射的溶液 相对于周围介质形成非分散的团块。图10描绘了注射后14、42、63和91天视网膜脉络膜 (ng/mg)和巩膜(ng/mg)中线性尺度的雷帕霉素水平。

[0503] 将视网膜脉络膜如实施例2中所述匀浆并分析。在各时间点分析来自两只兔各只 的双眼。视网膜脉络膜不包括施用位点,因此该测量指出递送进视网膜脉络膜的雷帕霉素 水平。玻璃体内注射后14、42、63和91天视网膜脉络膜内雷帕霉素的平均水平分别为约 5· 515、5· 388、0· 3833 和 11. 52ng/mg。

[0504] 将巩膜样品如实施例2中所述匀浆并分析,如上述用于视网膜脉络膜的方式取 样。巩膜样品不包括注射位点,因此该测量指出递送进巩膜的雷帕霉素水平。玻璃体内 注射后14、42、63和91天巩膜内雷帕霉素的平均水平分别为约1. 077、0. 9239、0. 0975和 2.0825ng/mg〇

[0505] 图11描绘了注射后63和91天玻璃体(ng/ml)中线性尺度的雷帕霉素水平。将 玻璃体如实施例2中所述匀浆并分析。在各时间点分析来自两只兔各只的双眼。玻璃体样 品可包含施用位点。玻璃体内注射后63和91天玻璃体内雷帕霉素的平均水平分别为约 299, 900 和 196, 600ng/ml。

[0506] 实施例16-制备和表征含雷帕霉素的溶液

[0507] 约320g乙醇用N2冲洗约10分钟,然后向乙醇内加入约40g西罗莫司。混合物 声处理约20分钟,结束时所有的西罗莫司已经进入溶液,形成西罗莫司储存液。通过将约 1880gPEG400声处理约60分钟制备稀释溶剂,然后用氮气冲洗该溶剂约10分钟。

[0508] 然后在旋转蒸发器中将西罗莫司储存溶液和PEG400在约室温下旋转约10分钟, 以将储存溶液和稀释溶剂混合。混合后将溶液用氮气冲洗约10分钟,并用氮气覆盖约5分 钟。当溶液用氮气冲洗并充满后,通过提高溶液温度、在延长的时间段内保持不超过40°C的 温度并继续旋转溶液约2. 5小时,将约240g的多余乙醇从溶液中蒸发。

[0509] 得到的溶液包含约40g西罗莫司(以重量计约2%)、约80g乙醇(以重量计约 4% )和约1880gPEG400(以重量计约94% )。将该溶液用氮气冲洗约10分钟并用氮气覆 盖约5分钟。然后将溶液通过0. 2微米滤器过滤。用2ml各过滤过的溶液装入HPLC瓶中, 在各容器中留下约400 μ 1的顶部空间。该顶部空间用氮气充满并盖上盖。

[0510] 实施例17-制备和表征含雷帕霉素的溶液

[0511] 将雷帕霉素、乙醇和PEG400置于容器中得到以重量计约2. 00%雷帕霉素、约 4. 00%乙醇和约94. 00% PEG400的终浓度。该混合物盖上盖子并声处理1-2小时。声处理 产生热量,温度高达约40或50°C。该溶液在表1中列为制剂#100。1μ1、3μ1、20μ1和 40 μ 1体积在兔眼玻璃体内形成非分散的团块。

[0512] 实施例18-结膜下注射含雷帕霉素的溶液

[0513] 将20 μ 1实施例17描述的溶液注射进新西兰白兔眼巩膜和结膜之间。图12描绘 了注射后5、30、60、90和120天存在于玻璃体中对数尺度的雷帕霉素水平。图13描绘了相 同时间点视网膜脉络膜中对数尺度的雷帕霉素水平。为了比较,图12和图13还描绘了用 40 μ 1和60 μ 1注射液进行的类似研究的结果,在下文中实施例19和实施例20中描述。

[0514] 在在本实施例和以下实施例中所讨论的图12 - 15中,一些异常值被省略。在相 同时间点来自相同研究的个体数据点互相比较。当数据点的算术平均值低于它们的标准差 时,高于或低于一个数量级的数据点被认为是异常值。

[0515] 将玻璃体如实施例2中所述匀浆并分析。每个时间点分析两只到五只兔眼。玻 璃体样品不包括施用位点;因此,该测量指出递送进玻璃体的雷帕霉素水平。结膜下注射 后5、30、60、90和120天玻璃体内雷帕霉素的平均水平分别为约1. 81、0. 45、0. 39、1. 85和 L 49ng/ml〇

[0516] 将视网膜脉络膜如实施例2中所述匀浆并分析,如上述用于玻璃体的方式取样。 视网膜脉络膜不包括施用位点;因此,该测量指出递送进视网膜脉络膜的雷帕霉素水平。 结膜下注射后5、30、60、90和120天视网膜脉络膜内雷帕霉素的平均水平分别为约0. 14、 0· 03、0· 02、0· 02 和 0· 01ng/mg。

[0517] 实施例19-结膜下注射含雷帕霉素的溶液

[0518] 将40 μ 1实施例17描述的溶液注射进新西兰白兔眼巩膜和结膜之间。图12描绘 了注射后5、30、60、90和120天存在于玻璃体中对数尺度的雷帕霉素水平。图13描绘了相 同时间点视网膜脉络膜中对数尺度的雷帕霉素水平。

[0519] 将玻璃体如实施例2中所述匀浆并分析。每个时间点分析两只到五只兔眼。玻 璃体样品不包括施用位点;因此,该测量指出递送进玻璃体的雷帕霉素水平。结膜下注射 后5、30、60、90和120天玻璃体内雷帕霉素的平均水平分别为约2. 39、0. 65、0. 54、2. 07和 1.92ng/ml〇

[0520] 将视网膜脉络膜如实施例2中所述匀浆并分析,如上述用于玻璃体的方式取样。 视网膜脉络膜不包括施用位点;因此,该测量指出递送进视网膜脉络膜的雷帕霉素水平。 结膜下注射后5、30、60、90和120天视网膜脉络膜内雷帕霉素的平均水平分别为约0. 47、 0· 04、0· 01、0· 05 和 0· Ong/mg。

[0521] 实施例20-结膜下注射含雷帕霉素的溶液

[0522] 将60 μ 1实施例17描述的溶液注射进新西兰白兔眼巩膜和结膜之间。图12描绘 了注射后5、30、60、90和120天存在于玻璃体中对数尺度的雷帕霉素水平。图13描绘了相 同时间点视网膜脉络膜中对数尺度的雷帕霉素水平。

[0523] 将玻璃体如实施例2中所述匀浆并分析。每个时间点分析两只到五只兔眼。玻 璃体样品不包括施用位点;因此,该测量指出递送进玻璃体的雷帕霉素水平。结膜下注射 后5、30、60、90和120天玻璃体内雷帕霉素的平均水平分别为约8. 65、0. 29、0. 18、2. 00、 1. 41ng/ml〇

[0524] 将视网膜脉络膜如实施例2中所述匀浆并分析,如上述用于玻璃体的方式取样。 视网膜脉络膜不包括施用位点;因此,该测量指出递送进视网膜脉络膜的雷帕霉素水平。 结膜下注射后5、30、60、90和120天视网膜脉络膜内雷帕霉素的平均水平分别为约0. 63、 0· 02、0· 02、0· 06 和 0· 01ng/mg。

[0525] 实施例21-玻璃体内注射含雷帕霉素的溶液

[0526] 将20 μ 1实施例17描述的溶液注射进新西兰白兔眼的玻璃体内。被注射的溶液 相对于周围介质形成非分散的团块。图14描绘了注射后5、30、60、90和120天玻璃体内对 数尺度的雷帕霉素水平。图15描绘了相同时间点视网膜脉络膜中对数尺度的雷帕霉素水 平。为了比较,图14和图15还描绘了下文实施例22和实施例24中所述其它研究的结果。

[0527] 将玻璃体如实施例2中所述匀浆并分析。每个时间点分析两只到五只兔眼。玻璃 体样品可包括施用位点。玻璃体内注射后5、30、60、90和120天玻璃体内雷帕霉素的平均 水平分别为约 162, 100 ;18, 780 ;57, 830 ;94, 040 和 13, 150ng/ml。

[0528] 将视网膜脉络膜如实施例2中所述匀浆并分析,如上述用于玻璃体的方式取样。 视网膜脉络膜样品不包括施用位点;因此,该测量指出递送进视网膜脉络膜的雷帕霉素水 平。玻璃体内注射后5、30、60、90和120天视网膜脉络膜内雷帕霉素的平均水平分别为约 2· 84、2· 26、0· 17、0· 22 和 0· 05ng/mg。

[0529] 实施例22-玻璃体内注射含雷帕霉素的溶液

[0530] 将40 μ 1实施例17描述的溶液注射进新西兰白兔眼的玻璃体内。被注射的溶液 相对于周围介质形成非分散的团块。图14描绘了注射后5、30、60、90和120天玻璃体内对 数尺度的雷帕霉素水平。图15描绘了相同时间点视网膜脉络膜中对数尺度的雷帕霉素水 平。

[0531] 将玻璃体如实施例2中所述匀浆并分析。每个时间点分析两只到五只兔眼。玻璃 体样品可包括施用位点。玻璃体内注射后5、30、60、90和120天玻璃体内雷帕霉素的平均 水平分别为约 415, 600 ;4, 830 ;74, 510 ;301,300 和 7, 854ng/ml。

[0532] 将视网膜脉络膜如实施例2中所述匀浆并分析,如上述用于玻璃体的方式取样。 视网膜脉络膜样品不包括施用位点;因此,该测量指出递送进视网膜脉络膜的雷帕霉素水 平。玻璃体内注射后5、30、60、90和120天视网膜脉络膜内雷帕霉素的平均水平分别为约 5· 36、0· 23、1· 27、1· 08 和 0· 08ng/mg。

[0533] 实施例23 -制备和表征含雷帕霉素的溶液。

[0534] 将雷帕霉素、乙醇和PEG400置于容器中得到以重量计约0. 4%雷帕霉素、约4. 0% 乙醇和约95. 6% PEG400的终浓度。该混合物声处理1-2小时。声处理引起温度升高至高 约40到50°C。该溶液在表1中列为制剂#99。

[0535] 实施例24-玻璃体内注射含雷帕霉素的溶液

[0536] 将100 μ 1实施例23描述的溶液注射进新西兰白兔眼的玻璃体内。被注射的溶液 相对于周围介质不形成非分散的团块。图14描绘了注射后5、30、60、90和120天玻璃体内 对数尺度的雷帕霉素水平。图15描绘了相同时间点视网膜脉络膜中对数尺度的雷帕霉素 水平。

[0537] 将玻璃体如实施例2中所述匀浆并分析。每个时间点分析两只到五只兔眼。玻璃 体样品可包括施用位点。玻璃体内注射后5、30、60、90和120天玻璃体内雷帕霉素的平均 水平分别为约 151,000 ;14, 890 ;4, 743 和 1620ng/ml。

[0538] 将视网膜脉络膜如实施例2中所述匀浆并分析,如上述用于玻璃体的方式取样。 视网膜脉络膜样品不包括施用位点;因此,该测量指出递送进视网膜脉络膜的雷帕霉素水 平。玻璃体内注射后5、30、60、90和120天视网膜脉络膜内雷帕霉素的平均水平分别为约 1. 21、1· 84、0· 04、0· 71 和 0· Ong/mg。

[0539] 实施例25制备和表征含雷帕霉素的溶液。

[0540] 通过将102. 4mg雷帕霉素置于乙醇,添加4719. 3mgPEG400并涡旋,形成含雷帕霉 素的溶液。产生的溶液具有以重量计2. 036%雷帕霉素、4. 154%乙醇和93. 81% PEG400的 终浓度。该溶液在表1中列为制剂#139。

[0541] 实施例26结膜下注射含雷帕霉素的溶液

[0542] 将10 μ 1实施例25描述的溶液作为单次剂量注射进新西兰白兔眼巩膜和结膜之 间。图16描绘了注射后5和14天存在于玻璃体中对数尺度的雷帕霉素水平。图17描绘 了相同时间点视网膜脉络膜中对数尺度的雷帕霉素水平。为了比较,图16和图17还描绘 了下文实施例27-29中所述其它研究的结果。

[0543] 将玻璃体如实施例2中所述匀浆并分析。每个时间点分析四只兔眼。玻璃体样品 不包括施用位点,因此,该测量指出递送进玻璃体的雷帕霉素水平。结膜下注射后5和14 天玻璃体内雷帕霉素的平均水平分别为约2. 45和20. 13ng/ml。

[0544] 将视网膜脉络膜如实施例2中所述匀浆并分析,如上述用于玻璃体的方式取样。 视网膜脉络膜不包括施用位点,因此,该测量指出递送进视网膜脉络膜的雷帕霉素水平。结 膜下注射后5和14天视网膜脉络膜内雷帕霉素的平均水平分别为约0. 13和0. 19ng/mg。

[0545] 实施例27-结膜下注射含雷帕霉素的溶液

[0546] 将60 μ 1实施例25描述的溶液作为单次剂量注射进新西兰白兔眼巩膜和结膜之 间。图16描绘了注射后5和14天存在于玻璃体中对数尺度的雷帕霉素水平。图17描绘 了相同时间点视网膜脉络膜中对数尺度的雷帕霉素水平。

[0547] 将玻璃体如实施例2中所述匀浆并分析。每个时间点分析四只兔眼。玻璃体样品 不包括施用位点,因此,该测量指出递送进玻璃体的雷帕霉素水平。结膜下注射后5和14 天玻璃体内雷帕霉素的平均水平分别为约17. 98和87. 03ng/ml。

[0548] 将视网膜脉络膜如实施例2中所述匀浆并分析,如上述用于玻璃体的方式取样。 视网膜脉络膜不包括施用位点,因此,该测量指出递送进视网膜脉络膜的雷帕霉素水平。结 膜下注射后5和14天视网膜脉络膜内雷帕霉素的平均水平分别为约0. 27和0. 21ng/mg。

[0549] 实施例28-结膜下注射含雷帕霉素的溶液

[0550] 将60 μ 1实施例25描述的溶液作为两个30 μ 1剂量注射进新西兰白兔眼巩膜和 结膜之间两个位点。图16描绘了注射后5和14天存在于玻璃体中对数尺度的雷帕霉素水 平。图17描绘了相同时间点视网膜脉络膜中对数尺度的雷帕霉素水平。

[0551] 将玻璃体如实施例2中所述匀浆并分析。每个时间点分析四只兔眼。玻璃体样品 不包括施用位点,因此,该测量指出递送进玻璃体的雷帕霉素水平。结膜下注射后5和14 天玻璃体内雷帕霉素的平均水平分别为约502. 2和31. 80ng/ml。

[0552] 将视网膜脉络膜如实施例2中所述匀浆并分析,如上述用于玻璃体的方式取样。 视网膜脉络膜不包括施用位点,因此,该测量指出递送进视网膜脉络膜的雷帕霉素水平。结 膜下注射后5和14天视网膜脉络膜内雷帕霉素的平均水平分别为约0. 80和0. 15ng/mg。

[0553] 实施例29-结膜下注射含雷帕霉素的溶液

[0554] 将90 μ 1实施例25描述的溶液作为三个30 μ 1剂量注射进新西兰白兔眼巩膜和 结膜之间三个位点。图16描绘了注射后5和14天存在于玻璃体中对数尺度的雷帕霉素水 平。图17描绘了相同时间点视网膜脉络膜中对数尺度的雷帕霉素水平。

[0555] 将玻璃体如实施例2中所述匀浆并分析。每个时间点分析四只兔眼。玻璃体样品 不包括施用位点,因此,该测量指出递送进玻璃体的雷帕霉素水平。结膜下注射后5和14 天玻璃体内雷帕霉素的平均水平分别为约39. 05和13. 63ng/ml。

[0556] 将视网膜脉络膜如实施例2中所述匀浆并分析,如上述用于玻璃体的方式取样。 视网膜脉络膜不包括施用位点,因此,该测量指出递送进视网膜脉络膜的雷帕霉素水平。结 膜下注射后5和14天视网膜脉络膜内雷帕霉素的平均水平分别为约0. 83和0. 10ng/mg。

[0557] 实施例30 -制备和表征含雷帕霉素的悬浮液

[0558] 通过将1201. 6mg雷帕霉素(以重量计3. 000% )置于6518. 8mgPEG400(以重量计 97.000%)中并涡旋制备含雷帕霉素的悬浮液。得到的颗粒大小未定量,但是很大,估计有 约10 μ m。该悬浮液在表1中列为制剂#147。

[0559] 实施例31 -结膜下注射含雷帕霉素的悬浮液

[0560] 将10 μ 1实施例30描述的悬浮液作为单次剂量注射进新西兰白兔眼巩膜和结膜 之间。图18描绘了注射后5、14和30天存在于玻璃体中对数尺度的雷帕霉素水平。图19 描绘了相同时间点视网膜脉络膜中对数尺度的雷帕霉素水平。为了比较,图18和图19还 描绘了下文实施例32和实施例33中所述其它研究的结果。

[0561] 将玻璃体如实施例2中所述匀浆并分析。每个时间点分析四只的兔的眼。玻璃体 样品不包括施用位点,因此,该测量指出递送进玻璃体的雷帕霉素水平。结膜下注射后5、14 和30天玻璃体内雷帕霉素的平均水平分别为约2. 68、0. 90和5. 43ng/ml。

[0562] 将视网膜脉络膜如实施例2中所述匀浆并分析,如上述用于玻璃体的方式取样。 视网膜脉络膜样品不包括施用位点,因此,该测量指出递送进视网膜脉络膜的雷帕霉素水 平。结膜下注射后5、14和30天视网膜脉络膜内雷帕霉素的平均水平分别为约0. 20、0. 06 和 1.23ng/mg。

[0563] 实施例32 -结膜下注射含雷帕霉素的悬浮液

[0564] 将30 μ 1实施例30描述的溶液作为单次剂量注射进新西兰白兔眼巩膜和结膜之 间。图18描绘了注射后5、14和30天存在于玻璃体中对数尺度的雷帕霉素水平。图19描 绘了相同时间点视网膜脉络膜中对数尺度的雷帕霉素水平。

[0565] 将玻璃体如实施例2中所述匀浆并分析。每个时间点分析四只的兔的眼。玻璃体 样品不包括施用位点,因此,该测量指出递送进玻璃体的雷帕霉素水平。结膜下注射后5、14 和30天玻璃体内雷帕霉素的平均水平分别为约84. 55、11. 23和66. 35ng/ml。

[0566] 将视网膜脉络膜如实施例2中所述匀浆并分析,如上述用于玻璃体的方式取样。 视网膜脉络膜样品不包括施用位点,因此,该测量指出递送进视网膜脉络膜的雷帕霉素水 平。结膜下注射后5、14和30天视网膜脉络膜内雷帕霉素的平均水平分别为约1. 09、0. 19 和 1.02ng/mg。

[0567] 实施例33 -结膜下注射含雷帕霉素的悬浮液

[0568] 将90 μ 1实施例30描述的溶液作为三次30 μ 1剂量注射进新西兰白兔眼巩膜和 结膜之间的三个位点。图18描绘了注射后5、14和30天存在于玻璃体中对数尺度的雷帕 霉素水平。图19描绘了相同时间点视网膜脉络膜中对数尺度的雷帕霉素水平。

[0569] 将玻璃体如实施例2中所述匀浆并分析。每个时间点分析四只的兔的眼。玻璃体 样品不包括施用位点,因此,该测量指出递送进玻璃体的雷帕霉素水平。结膜下注射后5、14 和30天玻璃体内雷帕霉素的平均水平分别为约29. 95、15. 30和49. 20ng/ml。

[0570] 将视网膜脉络膜如实施例2中所述匀浆并分析,如上述用于玻璃体的方式取样。 视网膜脉络膜样品不包括施用位点,因此,该测量指出递送进视网膜脉络膜的雷帕霉素水 平。结膜下注射后5、14和30天视网膜脉络膜内雷帕霉素的平均水平分别为约0. 55、1. 31 和 5.74ng/mg。

[0571] 实施例34制备和表征含雷帕霉素的溶液.

[0572] 将10. 3mg雷帕霉素置于乙醇中,加入4995. 8mgPEG400,并将混合物涡旋得到具有 以重量计0. 205%雷帕霉素、0. 544%乙醇和99. 251% PEG400终浓度的溶液。该溶液在表 1中列为制剂#140。置于兔眼玻璃体内时10 μ 1体积的该溶液形成非分散的团块。

[0573] 实施例35-玻璃体内注射含雷帕霉素的溶液

[0574] 将10 μ 1实施例34描述的溶液注射进新西兰白兔眼的玻璃体内。被注射的溶液 相对于周围介质形成非分散的团块。图20描绘了注射后5和30天视网膜脉络膜中对数尺 度的雷帕霉素水平。图21描绘了相同时间点玻璃体内对数尺度的雷帕霉素水平。为了比 较,图20和图21还描绘了下文实施例37和实施例39中所述其它研究的结果。

[0575] 将玻璃体如实施例2中所述匀浆并分析。每个时间点分析五只兔眼。玻璃体样品 可包括施用位点。玻璃体内注射后5和30天玻璃体内雷帕霉素的平均水平分别为约12. 02 和 0· 92ng/ml。

[0576] 将视网膜脉络膜如实施例2中所述匀浆并分析,如上述用于玻璃体的方式取样。 视网膜脉络膜不包括施用位点,因此,该测量指出递送进视网膜脉络膜的雷帕霉素水平。玻 璃体内注射后5和30天视网膜脉络膜内雷帕霉素的平均水平分别为约0. 08和0. 02ng/mg。

[0577] 实施例36制备和表征含雷帕霉素的溶液

[0578] 将31.5mg雷帕霉素置于乙醇中,加入4918.9mgPEG400,并将溶液涡旋。以重量计 的终浓度为〇. 6238 %雷帕霉素、1. 337 %乙醇和98. 035% PEG400。将该制剂在4°C保存备 用。该溶液在表1中列为制剂#142。置于兔眼玻璃体内时10 μ 1体积的该溶液形成非分散 的团块。

[0579] 实施例37-玻璃体内注射含雷帕霉素的溶液

[0580] 将10 μ 1实施例36描述的溶液注射进新西兰白兔眼的玻璃体内。被注射的溶液 相对于周围介质形成非分散的团块。图20描绘了注射后5和30天视网膜脉络膜中对数尺 度的雷帕霉素水平。图21描绘了相同时间点玻璃体内对数尺度的雷帕霉素水平。

[0581] 将玻璃体如实施例2中所述匀浆并分析。每个时间点分析五只兔眼。玻璃体样品 可包括施用位点。玻璃体内注射后5和30天玻璃体内雷帕霉素的平均水平分别为约87. 46 和 44. 34ng/ml。

[0582] 将视网膜脉络膜如实施例2中所述匀浆并分析,如上述用于玻璃体的方式取样。 视网膜脉络膜不包括施用位点,因此,该测量指出递送进视网膜脉络膜的雷帕霉素水平。玻 璃体内注射后5和30天视网膜脉络膜内雷帕霉素的平均水平分别为约1. 40和0. 01ng/mg。

[0583] 实施例38制备和表征含雷帕霉素的溶液

[0584] 将103. 5mg雷帕霉素置于乙醇中,加入4720. 8mgPEG400,并将混合物涡旋得到具 有以重量计2. 057%雷帕霉素、4. 116%乙醇和93. 827% PEG400终浓度的溶液。该溶液在 表1中列为制剂#144。10 μ 1体积的该溶液在兔眼玻璃体内形成非分散的团块。

[0585] 实施例39-玻璃体内注射含雷帕霉素的溶液

[0586] 将10 μ 1实施例38描述的溶液注射进新西兰白兔眼的玻璃体内。被注射的溶液 相对于周围介质形成非分散的团块。图20描绘了注射后5、30和90天视网膜脉络膜中对 数尺度的雷帕霉素水平。图21描绘了相同时间点玻璃体内对数尺度的雷帕霉素水平。

[0587] 将玻璃体如实施例2中所述匀浆并分析。每个时间点分析四只兔眼。玻璃体样品 可包括施用位点。玻璃体内注射后5、30和90天玻璃体内雷帕霉素的平均水平分别为约 120, 500 ;55, 160 和 0· 55ng/ml。

[0588] 将视网膜脉络膜如实施例2中所述匀浆并分析,如上述用于玻璃体的方式取样, 只是所述五只兔眼在5天和30天时间点分析。视网膜脉络膜样品不包括施用位点,因此, 该测量指出递送进视网膜脉络膜的雷帕霉素水平。玻璃体内注射后5、30和90天视网膜脉 络膜内雷帕霉素的平均水平分别为约4. 75、0. 17和0. 01ng/mg。

[0589] 实施例40-结膜下注射含雷帕霉素的溶液

[0590] 将40 μ 1实施例17描述的溶液注射进新西兰白兔眼巩膜和结膜之间。图22描绘 了注射后1、4、7、11、14、21、28、35、54和56天房水中对数尺度的雷帕霉素水平(ng/ml),和 注射后4、14、21和35天角膜(ng/mg)和视网膜脉络膜(ng/mg)中雷帕霉素的水平。视网 膜脉络膜水平在图22中标记为"R/脉络膜"。

[0591] 将房水匀浆然后通过液相层析和质谱法分析。各时间点分析四只兔眼。房水不 包括注射位点,因此该测量指出递送进房水的雷帕霉素水平。注射后1、4、7、11、14、21、28、 35、54和56天房水中雷帕霉素平均水平分别为约0. 875、1. 0、7. 0、0. 725、0. 5、0. 525、0. 0、 0·125、0·014 和 0· 0485ng/ml。

[0592] 将角膜匀浆然后通过液相层析和质谱法分析。角膜不包括注射位点,因此该测量 指出递送进角膜的雷帕霉素水平。各时间点分析四只兔眼。注射后4、14、21和35天角膜 中雷帕霉素平均水平分别为约〇. 3225、0. 1、0. 0275和0. 0125ng/mg。

[0593] 将视网膜脉络膜匀浆并如实施例2所述分析,如上述用于玻璃体的方式取样。视 网膜脉络膜不包括施用位点,因此,该测量指出递送进视网膜脉络膜的雷帕霉素水平。注射 后4、14、21和35天视网膜脉络膜内雷帕霉素的平均水平分别为约11. 61、0. 2、0. 0275和 2.655ng/mg〇

[0594] 实施例41-玻璃体内注射含雷帕霉素的溶液

[0595] 将1. 0 μ 1实施例17描述的溶液注射进新西兰白兔眼玻璃体内。被注射的溶液相 对于周围介质形成非分散的团块。表2报告了注射后一天房水中雷帕霉素的平均水平。为 了比较,表2还报告了下文实施例42-45描述的研究的结果。

[0596] 将房水匀浆并如实施例40中所述分析。分析两只兔眼。房水不包括注射位点, 因此该测量指出递送进房水的雷帕霉素水平。注射后一天房水中雷帕霉素平均水平为约 0· 438ng/ml,标准差为约 0· 141ng/ml。

[0597] 实施例42-玻璃体内注射含雷帕霉素的溶液

[0598] 将3. 0 μ 1实施例17描述的溶液注射进新西兰白兔眼玻璃体内。被注射的溶液相 对于周围介质形成非分散的团块。表2报告了注射后一天房水中雷帕霉素的平均水平。

[0599] 将房水匀浆并如实施例40中所述分析。分析两只兔眼。房水不包括注射位点, 因此该测量指出递送进房水的雷帕霉素水平。注射后一天房水中雷帕霉素平均水平为约 0· 355ng/ml,标准差为约 0· 234mg/ml。

[0600] 实施例43-结膜下注射含雷帕霉素的溶液

[0601] 将3. 0 μ 1实施例17描述的溶液注射进新西兰白兔眼巩膜和结膜之间。被注射的 溶液相对于周围介质形成非分散的团块。表2报告了注射后一天房水中雷帕霉素的平均水 平。

[0602] 将房水匀浆并如实施例40中所述分析。分析两只兔眼。房水不包括注射位点, 因此该测量指出递送进房水的雷帕霉素水平。注射后一天房水中雷帕霉素平均水平为约 0· 338ng/ml,标准差为约 0· 122ng/ml。

[0603] 实施例44 -前房施用含雷帕霉素的溶液

[0604] 将5. 0μ 1实施例17描述的溶液通过注射到眼的前端注射进新西兰白兔眼前房 内。使用注射器抽取房水。表2报告了注射后14天房水中雷帕霉素的平均水平。

[0605] 将房水匀浆并如实施例40中所述分析。分析两只兔眼。房水不包括注射位点, 因此该测量指出递送进房水的雷帕霉素水平。注射后14天房水中雷帕霉素平均水平为约 0· 166ng/ml,标准差为约 0· 183ng/ml。

[0606] 实施例45 -前房施用含雷帕霉素的溶液

[0607] 将10μ 1实施例17描述的溶液注射进新西兰白兔眼前房内。表2报告了注射后 14天房水中雷帕霉素的平均水平。

[0608] 将房水匀浆并如实施例40中所述分析。分析两只兔眼。房水不包括注射位点, 因此该测量指出递送进房水的雷帕霉素水平。注射后14天房水中雷帕霉素平均水平为约 0· 004ng/ml,标准差为约 0· 006ng/ml。

[0609] 所有本文引用的参考文献(包括专利、专利申请和出版物)在本文以其整体引用 作为参考,无论之前是否明确引用。

[0610] 表1液体制剂

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Figure CN104147005AD00751

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Figure CN104147005AD00891

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Figure CN104147005AD01091

[0646] 表2房水雷帕霍素浓度

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Figure CN104147005AD01092

[0648]

Figure CN104147005AD01101

Claims (8)

1. 液体制剂,其包含浓度为占总重量的1到10%的雷帕霉素、和浓度为占总重量的90 到99%的多种分子量的聚乙二醇,其中所述液体制剂: (i) 当注射到受试者眼的玻璃体中时形成非分散的团块;以及 (ii) 不是这样的液体制剂,该液体制剂包含浓度为占总重量的2%的雷帕霉素、浓度 为占总重量的94 %的PEG400、和浓度为占总重量的4 %的乙醇。
2. 权利要求1所述的液体制剂,其中雷帕霉素的浓度为占总重量的1 %到5%。
3. 权利要求1所述的液体制剂,其中所述多种分子量的聚乙二醇是PEG300。
4. 权利要求1所述的液体制剂,其中所述多种分子量的聚乙二醇是PEG400。
5. 权利要求1所述的液体制剂,其中所述液体制剂为: (a) 5·148%雷帕霉素和96·852%PEG400; (b) 1.96%雷帕霉素、6% 乙醇和 92.04% PEG400 ; (c) 3·004%雷帕霉素和96·966%PEG400; (d) 2·29%雷帕霉素、6·05%乙醇和91·66%PEG400; (e) 6%雷帕霉素和94% PEG400 ; (f) l·009%雷帕霉素、4·038%乙醇和94·953%PEG400; (g) 2. 036%雷帕霉素、4. 154% 乙醇和 93. 81% PEG400 ; (h) 2·057%雷帕霉素、4·116%乙醇和93·827%PEG400; (i) 3%雷帕霉素和97% PEG400 ; (j) 4. 28%雷帕霉素、1. 98% 乙醇和 93. 74% PEG300 ;或 (k) 2. 14%雷帕霉素、1. 98% 乙醇和 95. 88% PEG300。
6. 权利要求1所述的液体制剂,其中所述液体制剂为: (c) 3·004%雷帕霉素和96·966%PEG400; (d) 2·29%雷帕霉素、6·05%乙醇和91·66%PEG400; (e) 6%雷帕霉素和94% PEG400 ;或 (h) 2. 057%雷帕霉素、4. 116% 乙醇和 93. 827% PEG400。
7. 液体制剂,液体制剂,其包含浓度为占总重量的1到5%的雷帕霉素、和浓度为占总 重量的90到99%的PEG400,其中所述液体制剂: (i) 当注射到受试者眼的玻璃体中时形成非分散的团块;以及 (ii)不是这样的液体制剂,该液体制剂包含浓度为占总重量的2 %的雷帕霉素、浓度 为占总重量的94%的PEG400、和浓度为占总重量的4%的乙醇。
8. 权利要求2或7所述的液体制剂,其中该液体制剂还包含乙醇。
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