CN104086461A - 一水肌酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一水肌酸的制备方法。本发明提供了一水肌酸的制备方法，包括以下步骤：步骤1：羟基乙腈水溶液与甲胺水溶液进行亲核取代反应，生成甲氨基乙腈，亲核取代反应的温度为10℃～40℃，亲核取代反应的时间为1小时～6小时；步骤2：将步骤1的甲氨基乙腈反应液，在氢氧化钠存在的条件下进行水解反应，得到肌氨酸钠水溶液，水解反应的温度为60℃～80℃，水解反应的时间为2小时～6小时；步骤3：调节pH至9～12，与氰胺进行缩合反应，得到一水肌酸，缩合反应的温度为50℃～90℃，缩合反应的时间为1小时～6小时。本发明的方法反应条件温和、副产物少、收率高适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一水肌酸的制备方法。
背景技术
肌酸是脊椎动物体内自然产生的一种氨基酸。人体中的肌酸是由精氨酸、甘氨酸及甲硫氨酸在肝脏中合成，经由血液输送到肌肉组织，并以磷酸肌酸盐的形式贮存于肌肉组织。肌酸是当前使用最广的运动营养补剂，可以非常有效地提高肌肉力量和肌体的耐久力，具有抗疲劳，促恢复的功效，是运动营养补剂中的常青树。
现有的肌酸制备技术主要有以下几类1)氨基氰与肌氨酸反应来制备肌酸(参见：乌尔曼化工大百科全书，第五版，卷A12，552页，VCH-Verlagsgesellschaft,Weinheim(1987))2)氨基氰与肌氨酸钠或肌氨酸钾水溶液反应来制备肌酸(参见：EP0754679A1；CN1140707A；CN1253945A和CN101434563A)3)S-甲基异硫脲与肌氨酸钠或肌氨酸钾水溶液反应来制备肌酸(参见：US6326513B1；CN1287118A)4)以氯乙酸为原料，依次与甲胺水溶液和氰胺水溶液反应来制备肌酸(CN1240207A)5)N-甲基胍基乙醇与脱氢反应来制备肌酸(CN102584636A；CN101415672A)。
N-甲基胍基乙醇与二氧化锰反应制备肌酸过程使用的N-甲基胍基乙醇与二氧化锰的摩尔比为1:4～1:7，产生大量的重金属污染。
以氯乙酸，甲胺和氰胺制备肌酸过程使用氯乙酸和甲胺的摩尔比为1:8～1:12，反应中产生了大量的甲胺盐酸盐，给后续的产品提纯带来了困难。且该方法生产的产品具有苦味，需用硫代硫酸钠等脱苦味剂来处理，后处理工艺复杂，收率仅为50％左右。
S-甲基异硫脲与肌氨酸钠或肌氨酸钾水溶液反应来制备肌酸，该工艺会产生甲硫醇副产物，具有难闻的怪味，并且具有神经毒性，尾气用碱液难以完全吸收，容易造成大气污染。也影响了肌酸的口感。
氨基氰与肌氨酸钠或肌氨酸钾水溶液反应来制备肌酸是目前国内生产肌酸的主要方法，现有工艺都是采用无机酸如盐酸或有机酸如醋酸来调节氨基氰与肌氨酸钠反应液的PH值，加热反应一定时间后，冷却，结晶，过滤得到晶体。晶体用去离子水多次洗涤，干燥后得到一水肌酸产品。该工艺在调节反应液PH值的过程中引入了大量的无机盐，反应结束后需用大量去离子水反复洗涤，致使产率普遍偏低，最佳收率仅为80％左右。并且，市售的肌氨酸钠或肌氨酸钾都是质量含量为25％-35％的水溶液，价格都比较昂贵。因此，寻找低成本，高收率，适合于工业化生产的一水肌酸的制备方法是目前急需解决的技术问题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中一水肌酸的制备方法反应条件苛刻、副产物多、环境污染严重、反应转化率低、后处理步骤繁琐、收率低、原料价格高、生产成本高、不适合于工业化生产等缺陷而提供了一水肌酸的制备方法。本发明廉价的羟基乙腈为原料，采用强酸性阳离子树脂调节pH值，省去了背景技术中肌氨酸或肌氨酸盐的提纯，浓缩过程，该方法可高收率地制得一水肌酸，且该方法得到的产品纯度高，产品不含肌酐，双氰胺，双氢三嗪等有害物质。减少了存放和运输环节，降低了生产成本，提高了生产效率。
本发明提供了一种一水肌酸的制备方法，其包括以下步骤：
步骤1：将羟基乙腈水溶液与甲胺水溶液进行亲核取代反应，生成甲氨基乙腈，所述的亲核取代反应的温度为10℃～40℃，所述的亲核取代反应的时间为1小时～6小时；
HOCH3CN+CH3NH2→CH3NHCH2CN
步骤2：将步骤1得到的甲氨基乙腈反应液，在氢氧化钠存在的条件下进行水解反应，得到肌氨酸钠水溶液，所述的水解反应的温度为60℃～80℃，所述的水解反应的时间为2小时～6小时；
步骤3：调节步骤2制得的肌氨酸钠水溶液的pH至9～12，与氰胺进行缩合反应，得到一水肌酸，所述的缩合反应的温度为50℃～90℃，所述的缩合反应的时间为1小时～6小时；
步骤1所述的亲核取代反应可以采用本领域中该类亲核取代反应的常规方法和条件，本发明中特别优选以下反应方法和条件：
步骤1中，所述的甲胺水溶液的质量百分浓度优选35％～40％，所述的质量百分浓度是指甲胺的质量占甲胺水溶液总质量的百分比。所述的羟基乙腈水溶液的质量百分浓度优选25％～45％，所述的质量百分浓度是指羟基乙腈的质量占羟基乙腈水溶液总质量的百分比。所述的羟基乙腈与所述的甲胺的摩尔比优选1：1～1：9，进一步优选1：3～1：5。
步骤2所述的水解反应可以采用本领域中该类水解反应的常规方法和条件，本发明中特别优选以下反应方法和条件：
步骤2中，所述的无机碱优选氢氧化钠和/或氢氧化钾。所述的无机碱可以以其水溶液的形式参与反应，当所述的无机碱以其水溶液的形式参与反应的时候，所述的无机碱水溶液的质量百分浓度优选30％～50％，所述的质量百分浓度是指无机碱的质量占无机碱水溶液总质量的百分比。
步骤2中，所述的羟基乙腈与所述的无机碱的摩尔比优选1：1～1：3，进一步优选1：1.0～1：1.5。
步骤2优选回收反应液中剩余的甲胺。
步骤3所述的缩合反应可以采用本领域中该类缩合反应的常规方法和条件，本发明中特别优选以下反应方法和条件：
步骤3中，所述的调节步骤2制得的肌氨酸钠水溶液的pH优选9～10。优选采用强酸性阳离子交换树脂调节肌氨酸钠水溶液的pH。所述的强酸性阳离子交换树脂优选强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂。所述的强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂优选732强酸性氢型阳离子交换树脂。
步骤3中，所述的氰胺优选以其水溶液的形式参与反应，当所述的氰胺以其水溶液的形式参与反应时，所述的氰胺水溶液的质量百分浓度优选30％～40％，所述的质量百分浓度是指氰胺的质量占氰胺水溶液总质量的百分比。所述的氰胺的水溶液优选以滴加的方式加入，所述的滴加的速度优选5kg/min～10kg/min。
步骤3中，所述的羟基乙腈与所述的氰胺的摩尔比优选1：1～1：2，进一步优选1：1～1：1.2。
所述的一水肌酸的制备方法优选包括以下后处理步骤：反应结束后，搅拌下冷却，离心甩干后得到一水肌酸，所述的冷却的温度为5℃～15℃，所述的冷却的时间为2小时～6小时。进一步优选还包括以下步骤：将得到的一水肌酸，洗涤或重结晶，离心甩干，真空烘干，得到纯化后的一水肌酸。所述的洗涤优选采用去离子水洗涤。所述的洗涤或重结晶的次数优选1-2次。所述的纯化后的一水肌酸HPLC纯度≥99.7％，含水量低于12.00％(理论含水量为12.08％)，所述的含水量是指水的质量占一水肌酸总质量的百分比。
所述的洗涤或重结晶一水肌酸，具体包括以下步骤：将一水肌酸与去离子水形成的悬浊液，加热搅拌后冷却，离心甩干，制得纯化后的一水肌酸，所述的冷却的温度为10℃～20℃，所述的冷却的时间为1小时～3小时。所述的重结晶一水肌酸的步骤优选重复1～2次。所述的加热的温度优选40℃～60℃，所述的搅拌的速度优选80r/min～300r/min，所述的搅拌的时间优选1小时～4小时，所述的一水肌酸与所述的去离子水的质量比优选1：1～1：2。
所述的真空烘干的温度可以为40℃～80℃，优选40℃～50℃。所述的真空烘干的压强可以为10毫巴～100毫巴，优选20毫巴～60毫巴。所述的真空烘干的时间优选2小时～6小时。
所述的纯化后的一水肌酸的含水量≤1％，所述的含水量是指水的质量占纯化后的一水肌酸总质量的百分比。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明中，所述的室温指环境温度，为10℃～35℃。
本发明的积极进步效果在于：
本发明的制备方法反应条件温和、副产物少、环境友好、反应转化率高、后处理方法简单、收率高、原料廉价易得、生产成本低、适合于工业化生产。
1、以廉价易得的羟基乙腈为原料经过甲胺化，碱解，胍基化反应制取一水肌酸，减少了中间体肌氨酸盐的分离提纯过程，降低了生产成本。
2、本发明工艺有效地抑制了碱解和胍基化过程中各种副反应的发生。粗产物纯度高，热水洗涤就可制得高纯度的肌酸产品，产品口感好，不需要使用硫代硫酸钠作为脱苦味剂。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1
在一个装有冷凝回收装置的搪瓷反应釜中加入质量百分浓度为40％(所述的质量百分浓度是指甲胺的质量占甲胺水溶液总质量的百分比)的甲胺水溶液1000公斤(12.89kmol)，用冰盐水冷至10℃，搅拌下缓慢滴加质量百分浓度为45％(所述的质量百分浓度是指羟基乙腈的质量占羟基乙腈水溶液总质量的百分比)的羟基乙腈水溶液400公斤(3.16kmol)，控制加料速度，使反应液温度保持在10℃～20℃，加料完毕，40℃搅拌反应3小时。往氨化反应液中缓慢加入质量百分浓度为30％(所述的质量百分浓度是指氢氧化钠的质量占氢氧化钠水溶液总质量的百分比)的氢氧化钠溶液500公斤(3.75kmol)，加料完毕，升温至65℃，保温反应4小时。此时，剩余的甲胺水溶液经冷凝装置流入回收釜。反应液自然冷却至室温，缓慢搅拌下，用732型强酸性氢型阳离子交换树脂调节反应液pH至9～10，滤除树脂，反应液转移至氰胺缩合釜中。40℃下，将质量百分浓度为35％的氰胺水溶液(所述的质量百分浓度是指氰胺的质量占氰胺水溶液总质量的百分比)400公斤(3.33kmol)滴加到制得的肌氨酸钠溶液中，控制加料速度(滴加速度为5kg/min)，使反应液温度不超过60℃，加料完毕，在65℃，保温搅拌2小时。搅拌下反应液自然冷却至室温，通冰盐水冷却至5℃～15℃，保温搅拌2小时，离心甩虑后得到一水肌酸粗品。粗制一水肌酸悬浮于去离子水(600公斤)中，50℃下搅拌2小时，通冰盐水冷却至10℃～20℃，搅拌(搅拌的速度为80r/min)3小时，让产品晶析完全。过滤，滤饼用去离子水洗涤，每次100公斤，重复两次。固体离心甩干，40℃下真空(压强为60毫巴)烘干6小时后制得高纯度的一水肌酸产品415.7公斤，产率88.3％(以羟基乙腈计算)。含水量11.82％，HPLC纯度99.87％，未检测到肌酐，双氰胺及双氢三嗪。
实施例2
在一个装有冷凝回收装置的搪瓷反应釜中加入质量百分浓度为40％(所述的质量百分浓度是指甲胺的质量占甲胺水溶液总质量的百分比)的甲胺水溶液1000公斤(12.89kmol)，用冰盐水冷至10℃，搅拌下缓慢加入质量百分浓度为45％(所述的质量百分浓度是指羟基乙腈的质量占羟基乙腈水溶液总质量的百分比)的羟基乙腈水溶液400公斤(3.16kmol)，控制加料速度，使反应液温度保持在10℃～20℃，30℃搅拌反应3小时。往氨化反应液中缓慢加入质量百分浓度为30％(所述的质量百分浓度是指氢氧化钠的质量占氢氧化钠水溶液总质量的百分比)氢氧化钠溶液500公斤(3.75kmol)，加料完毕，升温至75℃，保温反应4小时。此时，剩余的甲胺水溶液经冷凝装置流入回收釜。反应液自然冷却至室温，缓慢搅拌下，用732型强酸性氢型阳离子交换树脂调节反应液pH至9～10，滤除树脂，反应液转移至氰胺缩合釜中。30℃下，将质量百分浓度为35％的氰胺水溶液(所述的质量百分浓度是指氰胺的质量占氰胺水溶液总质量的百分比)400公斤(3.33kmol)滴加到制得的肌氨酸钠溶液中，控制加料速度(滴加速度为8kg/min)，使反应液温度不超过60℃，加料完毕，在65℃，保温搅拌2小时。搅拌下反应液自然冷却至室温，通冰盐水冷却至5℃～15℃，保温搅拌2小时，离心甩虑后得到一水肌酸粗品。粗制一水肌酸悬浮于去离子水(600公斤)中，50℃下搅拌2小时，通冰盐水冷却至10℃～20℃，搅拌3(搅拌的速度为160r/min)小时，让产品晶析完全。过滤，滤饼用去离子水洗涤，每次100公斤，重复两次。固体离心甩干，40℃下真空(压强为60毫巴)烘干6小时后制得高纯度的一水肌酸产品425.2公斤，产率90.3％(以羟基乙腈计算)。含水量11.67％，HPLC纯度99.97％，未检测到肌酐，双氰胺及双氢三嗪。
实施例3
在一个装有冷凝回收装置的搪瓷反应釜中加入质量百分浓度为40％(所述的质量百分浓度是指甲胺的质量占甲胺水溶液总质量的百分比)的甲胺水溶液1000公斤(12.89kmol)，用冰盐水冷至10℃，搅拌下缓慢加入质量百分浓度为45％(所述的质量百分浓度是指羟基乙腈的质量占羟基乙腈水溶液总质量的百分比)的羟基乙腈水溶液400公斤(3.16kmol)，控制加料速度，使反应液温度保持在10℃～20℃，20℃搅拌反应3小时。往氨化反应液中缓慢加入质量百分浓度为30％(所述的质量百分浓度是指氢氧化钠的质量占氢氧化钠水溶液总质量的百分比)氢氧化钠溶液500公斤(3.75kmol)，加料完毕，升温至75℃，保温反应4小时。此时，剩余的甲胺水溶液经冷凝装置流入回收釜。反应液自然冷却至室温，缓慢搅拌下，用732型强酸性氢型阳离子交换树脂调节反应液pH至9～10，滤除树脂，反应液转移至氰胺缩合釜中。20℃下，将质量百分浓度为35％的氰胺水溶液(所述的质量百分浓度是指氰胺的质量占氰胺水溶液总质量的百分比)400公斤(3.33kmol)加到制得的肌氨酸钠溶液中，控制加料速度(滴加速度为10kg/min)，使反应液温度不超过60℃，加料完毕，在80℃，保温搅拌1小时。搅拌下反应液自然冷却至室温，通冰盐水冷却至5℃～15℃，保温搅拌2小时，离心甩虑后得到一水肌酸粗品。粗制一水肌酸悬浮于去离子水(600公斤)中，50℃下搅拌2小时，通冰盐水冷却至10℃～20℃，搅拌3(搅拌的速度为240r/min)小时，让产品晶析完全。过滤，滤饼用去离子水洗涤，每次100公斤，重复两次。固体离心甩干，40℃下真空(压强为40毫巴)烘干3小时后制得高纯度的一水肌酸产品431.8公斤，产率91.8％(以羟基乙腈计算)。含水量11.45％，HPLC纯度99.97％，未检测到肌酐，双氰胺及双氢三嗪。
对比实施例1
在一个装有冷凝回收装置的搪瓷反应釜中加入质量百分浓度为40％(所述的质量百分浓度是指甲胺的质量占甲胺水溶液总质量的百分比)的甲胺水溶液1000公斤(12.89kmol)，用冰盐水冷至10℃，搅拌下缓慢加入预先配制的质量百分浓度为45％的氯乙酸水溶液660公斤(3.16kmol)(所述的质量百分浓度是指氯乙酸的质量占氯乙酸水溶液总质量的百分比)，控制加料速度，使反应液温度保持在10℃～20℃，30℃搅拌反应3小时。往氨化反应液中缓慢加入质量百分浓度为30％(所述的质量百分浓度是指氢氧化钠的质量占氢氧化钠水溶液总质量的百分比)氢氧化钠溶液500公斤(3.75kmol)，加料完毕，升温至75℃，保温反应4小时。此时，剩余的甲胺水溶液经冷凝装置流入回收釜。反应液自然冷却至室温，缓慢搅拌下，用732型强酸性氢型阳离子交换树脂调节反应液pH至9～10，滤除树脂，反应液转移至氰胺缩合釜中。30℃下，将质量百分浓度为35％的氰胺水溶液(所述的质量百分浓度是指氰胺的质量占氰胺水溶液总质量的百分比)400公斤(3.33kmol)加到制得的肌氨酸钠溶液中，控制加料速度，使反应液温度不超过60℃，加料完毕，在65℃，保温搅拌2小时。搅拌下反应液自然冷却至室温，通冰盐水冷却至5℃～15℃，保温搅拌2小时，离心甩虑后得到一水肌酸粗品。粗制一水肌酸悬浮于去离子水(600公斤)中，50℃下搅拌2小时，通冰盐水冷却至10℃～20℃，搅拌3小时(搅拌的速度为160r/min)，让产品晶析完全。过滤，滤饼用去离子水洗涤，每次100公斤，重复两次。固体离心甩干，40℃下真空(压强为60毫巴)烘干6小时后制得高纯度的一水肌酸产品230.6公斤，产率49％(以氯乙酸计算)。含水量11.93％，HPLC纯度99.68％，未检测到肌酐，双氰胺及双氢三嗪。
Claims (10)
1.一水肌酸的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
步骤1：将羟基乙腈水溶液与甲胺水溶液进行亲核取代反应，生成甲氨基乙腈，所述的亲核取代反应的温度为10℃～40℃，所述的亲核取代反应的时间为1小时～6小时；
HOCH3CN+CH3NH2→CH3NHCH2CN
步骤2：将步骤1得到的甲氨基乙腈反应液，在氢氧化钠存在的条件下进行水解反应，得到肌氨酸钠水溶液，所述的水解反应的温度为60℃～80℃，所述的水解反应的时间为2小时～6小时；
步骤3：调节步骤2制得的肌氨酸钠水溶液的pH至9～12，与氰胺进行缩合反应，得到一水肌酸即可，所述的缩合反应的温度为50℃～90℃，所述的缩合反应的时间为1小时～6小时；
2.如权利要求1所述的一水肌酸的制备方法，其特征在于：
步骤1中，所述的甲胺水溶液的质量百分浓度为35％～40％，所述的质量百分浓度是指甲胺的质量占甲胺水溶液总质量的百分比；
和/或，
步骤1中，所述的羟基乙腈水溶液的质量百分浓度为25％～45％，所述的质量百分浓度是指羟基乙腈的质量占羟基乙腈水溶液总质量的百分比；
和/或，
步骤1中，所述的羟基乙腈与所述的甲胺的摩尔比为1：1～1：9；
和/或，
步骤2中，所述的无机碱为氢氧化钠和/或氢氧化钾；
和/或，
步骤2中，所述的羟基乙腈与所述的无机碱的摩尔比为1：1～1：3；
和/或，
步骤3中，所述的调节步骤2制得的肌氨酸钠水溶液的pH至9～10；
和/或，
步骤3中，采用强酸性阳离子交换树脂调节肌氨酸钠水溶液的pH；
和/或，
步骤3中，所述的氰胺以其水溶液的形式参与反应；
和/或，
步骤3中，所述的羟基乙腈与所述的氰胺的摩尔比为1：1～1：2。
3.如权利要求2所述的一水肌酸的制备方法，其特征在于：
步骤1中，所述的羟基乙腈与所述的甲胺的摩尔比为1：3～1：5；
和/或，
步骤2中，所述的羟基乙腈与所述的无机碱的摩尔比为1：1.0～1：1.5；
和/或，
步骤3中，所述的强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂为732强酸性氢型阳离子交换树脂；
和/或，
步骤3中，当所述的氰胺以其水溶液的形式参与反应时，所述的氰胺水溶液的质量百分浓度为30％～40％，所述的质量百分浓度是指氰胺的质量占氰胺水溶液总质量的百分比；
和/或，
步骤3中，当所述的氰胺以其水溶液的形式参与反应时，所述的氰胺的水溶液以滴加的方式加入，所述的滴加的速度为5kg/min～10kg/min；
和/或，
步骤3中，所述的羟基乙腈与所述的氰胺的摩尔比为1：1～1：1.2。
4.如权利要求1所述的一水肌酸的制备方法，其特征在于：
所述的一水肌酸的制备方法包括以下后处理步骤：反应结束后，搅拌下冷却，离心甩干后得到一水肌酸，所述的冷却的温度为5℃～15℃，所述的冷却的时间为2小时～6小时。
5.如权利要求4所述的一水肌酸的制备方法，其特征在于：所述的一水肌酸的制备方法还包括以下纯化步骤：将得到的一水肌酸，洗涤或重结晶，离心甩干，真空烘干，得到纯化后的一水肌酸。
6.如权利要求5所述的一水肌酸的制备方法，其特征在于：所述的洗涤采用去离子水洗涤；和/或，所述的洗涤或重结晶的次数为1-2次。
7.如权利要求6所述的一水肌酸的制备方法，其特征在于：所述的洗涤或重结晶一水肌酸，具体包括以下步骤：将一水肌酸与去离子水形成的悬浊液，加热搅拌后冷却，离心甩干，制得纯化后的一水肌酸，所述的冷却的温度为10℃～20℃，所述的冷却的时间为1小时～3小时。
8.如权利要求7所述的一水肌酸的制备方法，其特征在于：所述的重结晶一水肌酸的步骤重复1～2次；
和/或，
所述的加热的温度为40℃～60℃；
和/或，
所述的搅拌的速度为80r/min～300r/min；
和/或，
所述的搅拌的时间为1小时～4小时；
和/或，
所述的一水肌酸与所述的去离子水的质量比为1：1～1：2。
9.如权利要求5所述的一水肌酸的制备方法，其特征在于还包括以下步骤：所述的真空烘干的温度为40℃～80℃；和/或，所述的真空烘干的压强为10毫巴～100毫巴；和/或，所述的真空烘干的时间为2小时～6小时。
10.如权利要求9所述的一水肌酸的制备方法，其特征在于：
所述的真空烘干的温度为40℃～50℃；
和/或，
所述的真空烘干的压强为20毫巴～60毫巴；
和/或，
和/或，
所述的纯化后的一水肌酸的含水量≤1％，所述的含水量是指水的质量占纯化后的一水肌酸总质量的百分比。
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |