CN103990023A - 一种橘核活精药剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种橘核活精药剂及其制备方法。该橘核活精药剂包括如下重量份的方剂药材水煎煮提取物：橘核250-300份、海藻75-125份、昆布75-125份、炒枳实75-125份、木香40-60份、厚朴75-125份、川木通75-125份、枸杞150-250份、菟丝子150-250份、麦芽250-300份、生山楂150-250份、淡豆豉75-125份、黄芪250-300份、炒白术75-125份、当归75-125份、巴戟天150-250份、车前子150-250份。该橘核活精药剂对弱精子症、精液黏稠度增高和精液不完全液化等病症具有明显的疗效。

Description

一种橘核活精药剂及其制备方法

技术领域

本发明属于中药药物制剂技术领域，具体涉及一种橘核活精药剂及其制备方法。 

背景技术

精液异常是导致男性不育的重要原因之一，现代成年男性精液质量的下降趋势已是有目共睹。现在能肯定影响精子质量的有遗传因素、生殖道感染、免疫因素、精索静脉曲张、内分泌因素等，但仍有高达40％的患者找不任何到原因。在治疗方面：少、弱精子症病因明确后可采用抗感染、手术、免疫抑制、激素治疗等；Kumar等对特发性男性不育的随机对照试验进行荟萃分析，并未证明现有的、可选择的经验性药物对特发性男性不育患者有确切疗效。近年来现代医学则主要从辅助生殖技术着手，但价格昂贵，成功率较低，影响其广泛的应用，而中医治疗则有颇多优势。 

古今医者，对求嗣之法，多注重补肾，故临床多用五子衍宗丸、生精丸等，然男性中青年时期喜怒忧思不定，情绪波动频繁，易致肝失条达，疏泄失常，气机郁滞，血行不畅。肝藏血，血生精，精血同源，若气滞血瘀，则精无气血之充养和滋润则少、弱精矣。故临床实际中，少弱精子症的中医病因主要为肾虚挟湿热瘀毒，病机特点是正虚邪盛，虚实夹杂，互为因果，以邪盛为主，正虚次之，病位于肾、肝、脾，辨证之本为肾虚、血瘀、湿热或三者交织夹杂。若一味补肾，疗效不显。 

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的上述不足，提供一种橘核活精药剂及其制备方法。以解决现有精液异常药物药效不理想的技术问题。 

为了实现上述发明目的，本发明的技术方案如下： 

一种橘核活精药剂，包括如下重量份的方剂药材的水煎煮提取物： 

一种橘核活精药剂的制备方法，包括如下步骤： 

按照上述的橘核活精药剂中方剂药材的配伍称取各药材； 

将称取的所述各药材加入水中进行至少一次的煎煮处理，后进行固液分离，收集滤液； 

将所述滤液进行浓缩处理后，制备成临床可以接受的剂型，得到橘核活精药剂。 

本发明橘核活精药剂依据君臣佐使方剂原则，实现对精液异常患者行气活血，健脾补肾活精，对弱精子症、精液黏稠度增高和精液不完全液化等病症具有明显的疗效。 

上述橘核活精药剂制备方法采用成熟可控药学工艺处理，有效获取方剂中药效成分，使药物性能稳定、可靠，另外，其方法简单，提高了生产效率，有效降低了生产成本。 

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。 

本发明提供一种对弱精子症、精液黏稠度增高和精液不完全液化等病症具有明显的疗效的橘核活精药剂。该橘核活精药剂包括如下重量份的方剂药材的水煎煮提取物： 

具体地，上述橘核富含柠檬烯、欧芹属素乙、少量香柑内酯、蔗糖、β-谷甾醇、独活内酯、橙皮油内酯和6-甲氧基橙皮油内酯以及脂肪油等成分。其中，脂肪油富含棕榈酸、硬脂酸、亚油酸、油酸、和亚麻酸。药典记载其具有理气，止痛等药效，善于行气治颓疝。在本发明实施例中，该橘核为君，起到活血散结通精的作用。在具体实施例中，该橘核在上述方剂中的用量为300份。 

上述海藻包括如海带、紫菜、石花菜、龙须菜等，其富含褐藻酸、甘露醇、碘、氧化钾、多糖等成分。药典记载其具有清热、软坚散结和对甲状腺纠正等作用。在具体实施例中，该海藻在上述方剂中的用量为100份。 

上述昆布富含藻胶素、甘露醇、半乳聚糖、海带氨酸、海带聚糖、谷氨酸、 天冬氨酸、脯氨酸、维生素、碘、钾等成分。药典记载其具有软坚散结、消痰、利水等作用。在具体实施例中，该昆布在上述方剂中的用量为100份。 

上述炒枳实富含橙皮甙、新橙皮甙、油皮甙、辛弗林、N-甲基酪胺等成分。药典记载其具有破气除痞、化痰消积等作用。在具体实施例中，该炒枳实在上述方剂中的用量为100份。 

上述木香主含去氢木香内酯、木香烯内酯、木香萜醛、4β-甲氧基去氢木香内酯、木香内酯、二氢木香内酯、α-环木香烯内酯、β-环木香烯内酯、土木香内酯、异土木香内酯、异去氢木香内酯、异中美菊素、12-甲氧基二氢去氢木香内酯、二氢木香烯内酯、木香烯、单紫杉烯、(E)9-异丙基-6-甲基-5，9-癸二烯-2-酮、(E)-6,10-二甲基-9-亚甲基-5-十一碳烯-2-酮、对-聚伞花素、月桂烯、β-榄香烯、柏木烯、葎草烯、β-紫罗兰酮、芳樟醇、柏木醇、木香醇、榄香醇、白桦脂醇、β-谷甾醇、豆甾醇、森香酸、棕榈酸和亚油酸等成分。药典记载其具有行气、止痛、健脾、消食等功效。在具体实施例中，该木香在上述方剂中的用量为50份。 

上述厚朴富含木脂体类化合物、单萜木脂体类化合物、降木脂体类化合物、双木脂体类化合物、生物碱、挥发油等功能成分。药典记载其具有行气消积、燥湿除满、降逆平喘等功效。在具体实施例中，该厚朴在上述方剂中的用量为100份。 

上述川木通富含齐墩果酸、无羁萜、β-香树脂醇、β-谷甾醇、β-谷甾醇-β-D-葡萄糖甙、正二十五烷、正二十八醇、常春藤苷元型、生物碱、香豆素等功能分成。《本草纲目》记载其具有上解通心清肺，治头痛。下能泄湿热，治遍身拘痛等功效。在具体实施例中，该川木通在上述方剂中的用量为100份。 

上述枸杞富含甜菜碱、阿托品、天仙子胺、枸杞多糖、甜菜碱、枸杞色素等功能成分。药典记载其具有养肝、滋肾、润肺、补虚益精、清热明目等功效。在具体实施例中，该枸杞在上述方剂中的用量为200份。 

上述菟丝子富含生物碱、蒽醌、香豆素、黄酮、甙类、甾醇、鞣酸、糖类 等功能成分。药典记载其具有滋补肝肾、固精缩尿、安胎、明目、止泻等功效。在具体实施例中，该枸杞在上述方剂中的用量为200份。 

上述麦芽富含淀粉酶、催化酶、过氧化异构酶、大麦芽碱、大麦芽胍碱、腺嘌呤、胆碱、蛋白质、氨基酸、维生素、细胞色素、白栝楼碱等功能成分。且其性微温，具有归脾、胃、肝经等功效。在具体实施例中，该麦芽在上述方剂中的用量为300份。 

上述生山楂富含绿原酸、咖啡酸、山楂酸、齐菊果酸、槲皮素、熊果酸、齐墩果酸、金丝桃甙、表儿茶精等功能成分。其具有扩张血管、强心、增加冠脉血流量，改善心脏活力、兴奋中枢神经系统、降低血压和胆固醇、软化血管及利尿和镇静作用；防治动脉硬化，防衰老、抗癌等作用。在具体实施例中，该生山楂在上述方剂中的用量为200份。 

上述淡豆豉富含蛋白质、脂肪、胆碱、黄嘌呤、次黄嘌呤、胡萝卜素、维生素等成分。其辛、甘、微苦、寒等特性，具有解肌发表、宣郁除烦等功效。在具体实施例中，该淡豆豉在上述方剂中的用量为100份。 

上述麦芽、淡豆豉、山楂富由于富含多种功能性成分，如多种酶等，通过水煎煮，如下文90-100℃下煎煮，使得功能性酶溶解于水中，并通过该麦芽、淡豆豉、山楂富等组分中功能性组分如功能性酶等成分协同作用，达到活血，改善微循环，有助于精液液化，降低精液黏稠度，提高精子活力的治疗效果。 

上述黄芪富含黄芪黄酮类化合物、黄芪皂苷类化合物、黄芪多糖类化合物、黄芪中氨基酸及微量元素分成。其具有增强机体免疫功能、保肝、利尿、抗衰老、抗应激、降压和较广泛的抗菌作用。在具体实施例中，该黄芪在上述方剂中的用量为300份。 

上述炒白术富含多糖、氨基酸、黄酮类化合物、挥发油等功能成分。其具有健脾益气，燥湿利水，止汗，安胎等功效。在具体实施例中，该炒白术在上述方剂中的用量为150份。 

上述当归富含挥发油和非挥发性成分，还有豆甾醇、谷甾醇、豆甾醇-D- 葡萄糖甙、十四醇-1、钩吻萤光素、糖类化合物和氨基酸以及矿物元素。其性状味甘、辛、苦、性温，具有补血、活血、调经止痛、润燥滑肠等功效。在具体实施例中，该当归在上述方剂中的用量为100份。 

上述巴戟天富含蒽醌类、环烯醚萜，还含葡萄糖、甘露糖、β-谷甾醇、棕榈酸、维生素、十九烷、24-乙基胆甾醇等成分。其性状味辛、甘、性微温，具有补肾助阳；强筋壮骨；祛风除湿等功效。在具体实施例中，该炒白术在上述方剂中的用量为100份。在具体实施例中，该巴戟天在上述方剂中的用量为200份。 

上述车前子富含车前甙、桃叶珊瑚甙、乌苏酸、B－谷甾醇、棕榈酸B-谷甾酸酯、棕酸豆甾醇酯、维生素B、维生素C、车前果胶和脂肪酸类。其具有清热利尿，凉血，解毒。在具体实施例中，该车前子在上述方剂中的用量为200份。 

上述实施例中橘核活精药剂中的方剂药材按照君臣佐使的原理组方，方中橘核善于行气治颓疝，活血散结通精，为君药；海藻、昆布咸润，软坚散结，为臣药；黄芪、炒白术、当归健脾，使气血生化有源；枸杞、菟丝子、巴戟天补肾生精；麦芽、山楂、淡豆豉活血、富含各种生物酶，促进精液液化，降低精液黏稠度，提高精子活力；木香、厚朴、枳实行气、降气、破气，以防补益壅滞；车前子、木通清利下焦湿邪，共为佐药。诸药水煎煮提取物合用，不仅能健脾补肾生精，更能行气活血、软坚散结、活精，体现了中医标本兼治的治疗原则。对弱精子症、精液黏稠度增高和精液不完全液化等病症具有明显的疗效，且能使橘核活精药剂药物性能稳定、可靠。另外，通过优化该方剂药材的配伍，能进一步提高橘核活精药剂对弱精子症、精液黏稠度增高和精液不完全液化等病症的疗效。 

相应地，本发明实施例还提供了上述橘核活精药剂的制备方法，该方法包括如下步骤： 

S01：按照上述的橘核活精药剂中方剂药材的配伍称取各药材； 

S02：将步骤S01中称取的各药材加入水中进行至少一次的煎煮处理，后进行固液分离，收集滤液； 

S03：将步骤S02中获得的滤液进行浓缩处理后，制备成临床可以接受的剂型，得到橘核活精药剂。 

具体地，上述步骤S01中的方剂药材的配伍如上文橘核活精药剂中所述，为了节约篇幅，在此不再赘述。为了提高浸提率，该方剂中各药材优选先进行粉粹处理。 

在一实施例中，上述S02中方剂药材在水中煎煮处理的温度为95-100℃，该特定温度范围下煎煮处理后，使得方剂药材中相应的功能性成分溶出，从而显著提高橘核活精药剂的药效。在另一实施例中，上述S02中方剂药材在95-100℃的水中煎煮处理1.5-2.5小时。在具体实施例中，该煎煮处理的时间可以是2小时。当然，煎煮处理的时间还可以适当延长，以提高有效成分的浸出率。 

该煎煮处理的次数可以是一次或两次以上。可以根据每次方剂药材与水的用量比进行灵活调整煎煮处理的次数。 

在具体实施例中，该煎煮处理可以按照如下方法进行：按照方剂药材总质量与热水体积比1g：10ml的比例将方剂药材加入水中然后加热至95-100℃进行煎煮处理进行浸提1.5-2.5小时，固液分离，收集药渣和药液；再按照药材总质量与热水体积比1g：10ml将收集的药渣加入热水中再次在95-100℃热水中进行浸提1.5-2.5小时后，固液分离，再次收集药液。 

该步骤S02的固液分离可以采用常规的分离方式，如过滤、离心等方式。当采用过滤实现药材与浸提液分离时，可以将浸提混合物过400目的滤网过滤。 

上述步骤S03中，对步骤S02中收集的药液(滤液)进行浓缩的方式可以采用真空浓缩的方式，这样能提高浓缩效率，同时避免药液中的有效成分分解失效等不利现象发生。 

在具体实施例中，该步骤S03中浓缩处理结束的判断标准可以是将步骤S02 收集的滤液浓缩至其相对密度为1.28-1.30(80℃热测)，然后根据橘核活精药剂的剂型进行后续处理。如可以根据口服药剂的制备方法进行制备。在具体实施例中，该口服药剂可以是片剂、胶囊、冲剂或膏剂等。 

该步骤S03中，在将浓缩后的滤液制备相应的剂型的过程中，可以根据相应剂型的要求，选择性的向浓缩后的滤液中口服药剂所接受的助剂。 

在具体实施例中，该口服药剂为片剂、胶囊、冲剂等剂型时，可以向浓缩后的滤液中加入淀粉或/和滑石粉等助剂。当然在制备膏剂时，也可以考试添加适量的如淀粉或/和滑石粉等助剂。 

因此，上述橘核活精药剂制备方法采用成熟可控药学工艺处理，有效获取方剂中药效成分，是药物性能稳定、药效好。另外，其方法简单，提高了生产效率，有效降低了生产成本。 

以下通过具体方剂和制备方法的实施例来说明上述橘核活精药剂制备方法做进一步说明。 

实施例1 

一种橘核活精药剂药丸，其包括如下重量份的方剂药材的混合浸提物： 

橘核300g、海藻100g、昆布100g、炒枳实100g、木香50g、厚朴100g、川木通100g、枸杞200g、菟丝子200g、麦芽300g、生山楂200g、淡豆豉100g、黄芪300g、炒白术150g、当归100g、巴戟天200g、车前子200g。 

其制备方法如下： 

S11：按照该橘核活精药剂中方剂药材的配伍称取各药材； 

S12：以上十七味加10倍量水于97±1℃煎煮二次，每次2小时，过滤(400目)，合并滤液； 

S13：将步骤S12收集的滤液进行真空减压浓缩成相对密度为1.28-1.30(80℃热测)的清膏，加入适量淀粉，混匀，制成软硬合适的软材后，制丸，65-75℃烘干，然后采用滑石粉包衣，橘核活精药剂药丸。 

实施例2 

一种橘核活精药剂药丸，其包括如下重量份的方剂药材的混合浸提物： 

橘核250份、海藻75份、昆布75份、炒枳实75份、木香40份、厚朴75份、川木通75份、枸杞150份、菟丝子150份、麦芽250份、生山楂150份、淡豆豉75份、黄芪250份、炒白术75份、当归75份、巴戟天150份、车前子150份。 

其制备方法如下： 

S21：按照该橘核活精药剂中方剂药材的配伍称取各药材； 

S22：以上十七味加10倍量水于99±1℃煎煮二次，每次1.5小时，过滤(400目)，合并滤液； 

S23：将步骤S22收集的滤液进行真空减压浓缩成相对密度为 

1.28-1.30(80℃热测)的清膏，加入适量淀粉，混匀，制成软硬合适的软材 

后，制丸，65-75℃烘干，然后采用滑石粉包衣，橘核活精药剂药丸。 

实施例3 

一种橘核活精药剂药丸，其包括如下重量份的方剂药材的混合浸提物： 

橘核300份、海藻125份、昆布125份、炒枳实125份、木香60份、厚朴125份、川木通25份、枸杞250份、菟丝子250份、麦芽300份、生山楂250份、淡豆豉125份、黄芪300份、炒白术125份、当归125份、巴戟天250份、前子250份。 

其制备方法如下： 

S31：按照该橘核活精药剂中方剂药材的配伍称取各药材； 

S32：以上十七味加10倍量水于96±1℃煎煮二次，每次2.5小时，过滤(400目)，合并滤液； 

S33：将步骤S32收集的滤液进行真空减压浓缩成相对密度为1.28-1.30(80℃热测)的清膏，加入适量淀粉，混匀，制成软硬合适的软材后，制丸，65-75℃烘干，然后采用滑石粉包衣，橘核活精药剂药丸。 

橘核活精药剂的性状鉴别和临床试验研究 

一.将上述实施例1-3制备的橘核活精药剂药丸进行性状鉴别结果如下： 

实施例1制备的橘核活精药剂药丸为本品为灰黑色至黑色的水丸；气微香，味微苦。 

按照《中国药典》2010年版一部丸剂项下有关规定进行相关检测，均符合《中国药典》的丸剂各相规定。 

将实施例1中橘核活精药剂分装成每瓶装50g，密封，有效期能达到为12个月。 

依据上述方法性状鉴别实施例2、3中性状鉴别结果几乎一样。 

二.将上述实施例1制备的橘核活精药剂进行临床研究的结果如下： 

1.1病例来源：深圳市中医院2012年9至2013年9月男科门诊患者。 

1.2病例选择标准 

1.2.1西医诊断标准：采用计算机辅助分析技术(CASA)，前向运动精子比率(PR，％)<32％为弱精子症，至少复查2次方可诊断^[1]

1.2.2纳入标准：所有符合诊断标准，有治疗需求的25-49岁男性患者皆为入选对象。 

1.2.3排除标准：①少精子症患者(精子密度<15x10⁶/ml)；②年龄在25岁以下或49岁以上；③存在性功能障碍、生殖系感染、抗精子抗体阳性、先天畸形、染色体异常者；④合并其他急性疾病及心、脑、肝、肾和造血系统严重疾病者；⑤过敏体质或对本次试验药物过敏者；⑥依从性差或有可能无法完成本研究全过程者；⑦有精神、神经障碍，不能表达自己意志者；⑧严重烟酒嗜好、药物成瘾者、生活没有规律者。 

1.3研究方法 

1.3.1随机化原则：入选80例患者，根据研究对象进入试验的时间顺序，采用区组随机化方法将受试者以4人编为一区组，每一区组内病例再随机分配到治疗组(G1)和对照组(G2)，以避免研究时间过长而导致的非同期对照偏倚及 两组间人数差异过大。 

1.3.2治疗方法： 

G1组采用橘核活精浓缩丸为主方进行治疗，每次10g，一日3次，4周为1疗程，共观察3疗程。G2组采用五子衍宗丸(四平市瑞康制药厂生产，国药准字222023047)治疗，每次6片，每天3次，疗程同治疗组。研究者从研究前一周开始到研究结束期间停止接受其他的药物和物理治疗。 

1.4观测指标 

1.4.1安全性指标：①一般体检项目；②血、尿、大便常规化验；③肝、肾功能检查。 

1.4.2疗效性指标：精液质量；精子畸形率。 

1.5检测技术 

1.5.1标本采集：所有受检者试验前、每一疗程结束后均禁欲2-7天，手淫法采集精液,37℃孵育30min，液化待检。 

1.5.2精液质量检测：采用WLJY9000型精子质量检测系统(北京伟力科技发展有限公司产品)，按照WHO推荐的检测标准，测定精子浓度、总精子数、总活力(PR+NP，％)，前向运动精子比率(PR，％)等，Diff-Quik法染色检测畸形精子率。 

1.6脱落标准：受试者依从性差、发生严重不良事件、发生并发症或特殊生理变化不宜继续接受试验、不能按照规定完成研究全过程自行退出者可视为脱落。 

1.7统计方法 

采用SPSS17.0for windows统计软件，经方差齐性检验后，记数资料采用卡方检验，计量资料采用t检验，等级资料采用秩和检验。组间采用独立变量检验，组内前后采用配对检验。显著性水平α＝0.05。 

2研究结果 

共有80名患者接受了临床研究，G1组和G2组各有3例患者因中途自行接受 其他治疗而退出，其余74名均顺利完成研究。 

2.1组间均衡性分析：试验前经比较两组间年龄构成、病程、精液质量、精子畸形率等，认为两组组间基线特征均衡性好，具有可比性。 

2.2疗效评价：根据国际三方协调会(ICH)提出的CFLO原则，脱落病例用最后观察到的结果往后推，从而进行统计分析[5]。 

表1两组治疗前后精液质量、精子畸形率的比较

※：与G2组比较，P>0.05，差异不具有统计学意义； 

△:与治疗前比较，P<0.05，差异具有统计学意义； 

▲:与G2组比较，P<0.05，差异具有统计学意义； 

由上述表1可知，治疗前两组间基线特征均衡性良好，治疗后两组精液质量、精子畸形率各项指标均优于治疗前，但G1组较G2组为佳。 

2.3不良反应及不良事件 

5例患者出现不良反应。其中G1组2例(恶心)；G2组3例(反酸1例，恶心1例)，考虑为空腹服药导致，所有患者均在饭后服药后不良反应消失。 

2.4随访：所有患者试验结束30天均电话随访，未发现与所用药物有关的不良反应，未做更长时间随访。 

2.5脱落病例：6例患者因中途自行接受其他治疗而退出，其余74名均顺利完成试验。 

将上述实施例2、3中提供的尿道清药剂参照实施例1中模型进行临床药效研究，得出的临床药效趋势与实施例1基本相同。 

因此，由上述临床药效研究结果可知，上述实施例提供的橘核活精药剂对 弱精子症、精液黏稠度增高和精液不完全液化等病症具有明显的疗效。 

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。 

Claims (10)

1.一种橘核活精药剂，包括如下重量份的方剂药材的水煎煮提取物：

2.如权利要求1所述的橘核活精药剂，其特征在于：所述方剂药材的重量份如下：

3.如权利要求1或2所述的橘核活精药剂，其特征在于：所述活精药剂为按照中药药剂制备方法制备的口服型剂。

4.如权利要求3所述的橘核活精药剂，其特征在于：所述口服型剂为口服药丸、胶囊、颗粒冲剂或膏剂。

5.如权利要求1、2或4所述的橘核活精药剂，其特征在于：所述橘核活精药剂还包括口服药剂所接受的助剂。

6.如权利要求5所述的橘核活精药剂，其特征在于：所述助剂为淀粉或/和滑石粉。

7.一种橘核活精药剂的制备方法，包括如下步骤：

按照权利要求1-6任一所述的橘核活精药剂中方剂药材的配伍称取各药材；

将称取的所述各药材加入水中进行至少一次的煎煮处理，后进行固液分离，收集滤液；

将所述滤液进行浓缩处理后，制备成临床可以接受的剂型，得到橘核活精药剂。

8.如权利要求7所述的橘核活精药剂，其特征在于：所述煎煮处理的温度为95-100℃。

9.如权利要求7或8所述的橘核活精药剂，其特征在于：所述煎煮处理的时间为1.5-2.5小时。

10.如权利要求7或8所述的橘核活精药剂，其特征在于：所述固液分离是将热水浸提处理完毕后的浸提物过400目过滤，收集滤液。