CN103922964A

CN103922964A - α-氰基丙烯酸丁酯衍生物及其制备方法

Info

Publication number: CN103922964A
Application number: CN201410166664.5A
Authority: CN
Inventors: 曾仑; 张雷; 栗雪艳; 李晶; 史志伟
Original assignee: GUANGZHOU BAIYUN MEDICAL ADHESIVE CO Ltd
Current assignee: GUANGZHOU BAIYUN MEDICAL ADHESIVE CO Ltd
Priority date: 2014-04-23
Filing date: 2014-04-23
Publication date: 2014-07-16
Anticipated expiration: 2034-04-23
Also published as: CN103922964B

Abstract

本发明涉及一种α-氰基丙烯酸丁酯衍生物及其制备方法，所述α-氰基丙烯酸丁酯衍生物的结构具有如下通式。所述制备方法包括以氰乙酸丁酯和醛为原料，在催化剂作用下经缩合反应，减压蒸馏制得。该反应操作简单，总收率高，适合工业化生产。所制备的α-氰基丙烯酸丁酯衍生物无剪切强度，粘度低，流动性好，可以用作α-氰基丙烯酸酯类医用胶的调节剂。

Description

α-氰基丙烯酸丁酯衍生物及其制备方法

技术领域

本发明涉及生物医学领域，特别是涉及一种α-氰基丙烯酸丁酯衍生物及其制备方法。

背景技术

α-氰基丙烯酸酯类医用胶是由美国EastmanKodark公司于1958年研发成功并推向市场的，具有很好的生物相容性和黏结性、无溶剂、不需要加热加压、粘合范围广、强度高、瞬间固化、基本无毒。目前这类医用胶已经广泛应用于临床，主要用于粘接固定、代替缝线、迅速止血、填塞堵漏等方面，解决了许多传统手术方法所不能及的问题，已经使用和正在研究的医用胶按其用途可分为软组织用医用胶、牙科用医用胶、骨科用医用胶、皮肤压敏胶等。

为了扩大医用胶的使用范围，增加临床使用的方便性，需要对市售的医用胶进行调节，降低粘度或者延长固化时间。如鼻喉科用于鼓膜粘合就需要耐水性、粘结强度大的医用胶。如应用于耳科就需要柔韧性好，流动性好的医用胶。Columbus等人介绍了以氯乙烯和乙酸乙烯酯共聚物为增塑剂的α-氰基丙烯酸酯组合物，相对于α-氰基丙烯酸酯单体，它对皮肤有粘合力较低、固化时间稍长。Tajima等人以大于六个碳原子的脂肪族羧酸酯或脂肪族醇作为改性剂，也制备了粘合剂较低的α-氰基丙烯酸酯胶粘剂。固化时间的延长和粘合力的降低有利于减少不必要的皮肤粘连，在一定程度上解决了以往α-氰基丙烯酸酯聚合速度过快、粘接强度过大、易流淌、使用时难以操作等缺陷。Greff以酞酸二辛酯作为生物相容性较好的增塑剂，以SO₂作为阻聚剂，调配成固化时间10～60s的医用胶组合物，延长了α-氰基丙烯酸酯的固化时间，聚合热减少，而且固化物具有较好的柔韧性和生物相容性。但是这些调节剂与α-氰基丙烯酸之类医用胶的相容性不够理想，其降解的速度不同，也难以参与医用胶的聚合，因此对其粘结力和流动性的调节不够完满。为满足这些临床要求，需要开发能够与医用胶以任意比相溶，具有相似的结构和降解能力，无毒，粘度低的医用胶调节剂。

发明内容

基于此，有必要针对上述现有技术的不足之处，提供一种低粘度的、可用于医用胶调节剂的α-氰基丙烯酸丁酯衍生物。

解决上述技术问题的技术方案如下：

一种α-氰基丙烯酸丁酯衍生物，其结构具有如下通式：

其中，n＝1-6。

在其中一个实施例中，n＝1时。

在其中一个实施例中，n＝2时。

本发明的另一目的在于提供上述α-氰基丙烯酸丁酯衍生物的制备方法。

实现上述目的的具体技术方案如下：

上述α-氰基丙烯酸丁酯衍生物的制备方法，包括以下步骤：

(1)将醛、氰乙酸丁酯、催化剂加入反应器中，搅拌发生缩合反应，得反应液；

其中，所述醛为C3-C8的低碳醛，所述催化剂为醋酸锌二水合物、氯化锌、吡啶中的一种或者两种混合物；

(2)减压回收未反应的醛，加入有机溶剂，与步骤(1)的反应液混合，用盐水洗涤三次，分出有机层，得到溶液；

(3)用干燥剂干燥步骤(2)所得溶液；蒸馏，除去有机溶剂；减压蒸馏，即得所述α-氰基丙烯酸丁酯衍生物。

在其中一个实施例中，步骤(1)中所述醛与氰乙酸丁酯的摩尔比为1.5-3:1，更优选地，为1.5-2.5:1。

在其中一个实施例中，步骤(1)中所述催化剂的用量为氰乙酸丁酯摩尔百分比的0.5％-1.5％。，更优选地，为1％-1.5％。

在其中一个实施例中，所述有机溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、二氯丙烷、三氯甲烷、环己烷中的至少一种，最优选为二氯甲烷；每摩尔氰乙酸丁酯，其有机溶剂的用量可为150-300mL。

在其中一个实施例中，所述干燥剂为无水硫酸镁、无水硫酸钠中的一种。

或者，上述α-氰基丙烯酸丁酯衍生物的制备方法，包括以下步骤：

(1)将醛、氰乙酸丁酯、催化剂、有机溶剂加入反应器中，在40-100℃下搅拌，发生缩合反应，得反应液；

(2)取步骤(1)中所述反应液，用干燥剂干燥后除去干燥剂，得有机溶液；

(3)取步骤(2)所述有机溶液，蒸馏，除去有机溶剂；减压蒸馏，即得所述α-氰基丙烯酸丁酯衍生物。

在其中一个实施例中，步骤(1)中所述醛与氰乙酸丁酯的摩尔比为1-1.5:1，更优选地，为1-1.1:1。

在其中一个实施例中，步骤(1)中所述催化剂用量为氰乙酸丁酯摩尔百分比的0.5％-2.0％，更优选地，为1％-1.5％。

在其中一个实施例中，步骤(1)中所述反应温度为65-90℃。

在其中一个实施例中，步骤(1)中所述有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、石油醚、环己烷、乙腈、四氢呋喃中的任一种，最优选为甲醇；每摩尔氰乙酸丁酯，其有机溶剂的用量可为100-300mL。

在其中一个实施例中，步骤(2)中所述干燥剂为无水硫酸镁、无水硫酸钠中的任一种。

本发明所述的α-氰基丙烯酸丁酯衍生物及其制备方法具有以下优点：

1、本发明的α-氰基丙烯酸丁酯衍生物能够与α-氰基丙烯酸酯类医用胶完全互溶，无毒，具有很低的粘度，适合用于医用胶的调节剂。

2、本发明的α-氰基丙烯酸丁酯衍生物的制备方法，具有操作简单、反应时间短、催化剂廉价易得、收率高、纯度好的特点。

附图说明

图1为本发明实施例1的α-氰基-α-戊烯酸丁酯的红外光谱；

图2为本发明实施例1的α-氰基-α-戊烯酸丁酯的¹H-NMR谱；

图3为本发明实施例2的α-氰基-α-己烯酸丁酯的红外光谱；

图4为本发明实施例2的α-氰基-α-己烯酸丁酯的¹H-NMR谱。

具体实施方式

以下结合实施例，对本发明作进一步的阐述。

核磁分析条件：瑞士Bruker公司AvanceIII400MHz核磁共振仪，氘代氯仿做溶剂。

气相色谱条件：采用Agilent7890型气相色谱仪，HP-5型石英毛细管色谱柱，规格为30m*0.32mm*0.25。初始温度为100℃，保持2min，以15℃/min的速率升温至180℃，保持2min，再以25℃/min的速率升温至280℃，保持1min。以高纯氦气为载气，流量为1.0mL/min。进样口温度为250℃，进样量为1.0μL。

质谱条件：采用Agilent5975型质谱仪，EI离子源，离子源温度为230℃，电子能量70eV，电压1.976kV，接口温度为250℃。

实施例1

本实施例所述的α-氰基-α-戊烯酸丁酯的制备方法包括如下步骤：

(1)在一个装有磁力搅拌器的250mL的二颈烧瓶中，依次加入氰乙酸丁酯35.3g(250mmol)，醋酸锌二水合物0.68g(3mmol)和丙醛29.1g(500mmol)，于60℃下搅拌反应5h；

(2)减压回收过量的丙醛，然后加入60mL二氯甲烷，将反应液转移到250mL分液漏斗中，每次用100mL的盐水(NaCl溶液)洗涤三次，分出有机层，用无水硫酸镁干燥过夜、过滤，将滤液用旋转蒸发仪去除溶剂；

(3)将所得的液体减压蒸馏，收集105-115℃(230Pa)的馏分，得无色油状液体38.6g，纯度99.2％，收率84.5％(以氰乙酸丁酯计)。

¹H-NMR(CDCl₃)：7.65(t,J＝7.9Hz,1H,C₃-H)，4.27(t,J＝6.6Hz,2H,C_1’-H)，2.59(q,J＝7.6Hz,2H,C₄-H)，1.68(m,2H,C_2’-H)，1.44(dq,J＝14.7,7.4Hz,2H,C_3’-H)，1.19(t,J＝7.6Hz,3H,C₅-H)，0.97(t,J＝7.4Hz,3H,C_4’-H)。[M-H]^-：180.1。

红外光谱(IR)：2964，2933，2877,2232,1732,1626,1387，1274，1250，1075，760cm^-1。

实施例2

本实施例所述的α-氰基-α-己烯酸丁酯的制备方法包括如下步骤：

(1)在一个装有磁力搅拌器的250mL的二颈烧瓶中，依次加入氰乙酸丁酯35.3g(250mmol)，醋酸锌二水合物0.68g(3mmol)和丁醛36.0g(500mmol)，于60℃下搅拌反应5h；

¹H-NMR(CDCl₃)：7.66(t,J＝7.9Hz,1H,C₃-H)，4.27(t,J＝6.7Hz,2H,C_1’-H)，2.56(dd,J＝15.1,7.5Hz,2H,C₄-H)，1.70(m,2H,C_2’-H)，1.62(dt,J＝14.7,7.4Hz,2H,C₅-H)，1.45(dd,J＝15.0,7.5Hz,2H,C_3’-H)，1.00(t,J＝8.0,3H,C₆-H)，0.97(t,J＝7.4Hz,3H,C_4’-H)。[M-H]^-：194.2。

红外光谱(IR)：2964，2937，2875，2232，1733，1626，1388，1274，1250，760cm^-1。

实施例3

(1)在装有温度计、回流冷凝管和机械搅拌的三口烧瓶中，加入氰乙酸丁酯70.8g(502mmol)，醋酸锌二水合物1.6g(7mmol)和丙醛30.8g(630mmol)，甲醇100mL，于70±5℃温度下回流搅拌反应2h；

(2)用无水硫酸镁干燥过夜、过滤，将滤液用旋转蒸发仪去除溶剂；

(3)将所得的液体减压蒸馏，收集110-115℃(230Pa)的馏分，得无色油状液体83.2g，纯度99.4％，收率90.9％(以氰乙酸丁酯计)。

实施例4

(1)在装有温度计、回流冷凝管和机械搅拌的三口烧瓶中，加入氰乙酸丁酯69.5g(490mmol)，醋酸锌二水合物1.4g(6mmol)和丁醛35.4g(491mmol)，甲醇110mL，于70±5℃温度下回流搅拌反应2h；

(3)将所得的液体减压蒸馏，收集110-115℃(230Pa)的馏分，得无色油状液体85.1g，纯度99.1％，收率88.1％(以氰乙酸丁酯计)。

实施例5

(1)拉伸剪切强度的测试：

标准试片的尺寸是：100×25×2mm，试片的搭接长度为12.5±0.5mm，试片的材质分别为铝、铁、钢。试样的数量不少于5个。

金属片的被粘结部位使用前预先在丙酮溶剂中泡30min，然后用沾有丙酮溶剂的纱布擦拭，晾干。将α-氰基-α-戊烯酸丁酯或者α-氰基-α-己烯酸丁酯均匀涂抹在其中一个试片上，然后与另外一个试片的被粘接部分重叠搭接。把搭接好的试片放在水平平板上，并用同样厚度的金属片垫在悬空的金属片一端，保证被粘接的两个金属片相互平行，并调整金属片使其搭接部分充分重叠，两边缘保持在一条直线上。试片搭接完成后静置24h。

用游标卡尺测量试样的长度和宽度，以及搭接长度；开动拉力试验机，以100mm/min稳定速度加载，记录试样剪切破坏的最大负荷。计算拉伸剪切强度，求其算术平均值，结果如表1所示。从表1可以看出，合成的α-氰基丙烯酸丁酯衍生物无任何粘性。

表1产物对各种材料的粘接性能

(2)粘度测试：取18mLα-氰基-α-戊烯酸丁酯或者α-氰基-α-己烯酸丁酯置于SHPNDJ-5S型粘度计中，以0#转子，在温度21.2℃，湿度69.4％的条件下测试其粘度，多次测量并求平均值，结果表明二者的粘度均为1.8mPa.S，说明二者的粘度很低，流动性很好，适合作为医用胶调节剂。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims

1.一种α-氰基丙烯酸丁酯衍生物，其特征在于，其结构具有如下通式：

其中，n＝1-6。

2.根据权利要求1所述的α-氰基丙烯酸丁酯衍生物，其特征在于，n＝1。

3.根据权利要求1所述的α-氰基丙烯酸丁酯衍生物，其特征在于，n＝2。

4.一种权利要求1所述的α-氰基丙烯酸丁酯衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述催化剂的用量为氰乙酸丁酯摩尔百分比的0.5％-1.5％。

6.根据权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述有机溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、二氯丙烷、三氯甲烷、环己烷中的至少一种。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为二氯甲烷。

8.一种权利要求1所述的α-氰基丙烯酸丁酯衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述催化剂的用量为氰乙酸丁酯摩尔百分比的0.5％-2.0％。

10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、石油醚、环己烷、乙腈、四氢呋喃中的任一种。