CN103848784A - 匹伐他汀酯的新晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及化合物制备领域，特别涉及（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸酯的新晶型及其制备方法。该方法能够通过溶剂结晶，进而获得对映异构杂质小于0.50%，非对映异构杂质小于0.30%的（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸酯的晶型。
Description
技术领域
本发明涉及化合物制备领域，特别涉及匹伐他汀酯的新晶型及其制备方法。
背景技术
本发明涉及匹伐他汀酯的新晶型。匹伐他汀也被称为NK-104、伊伐他汀和尼伐他汀。匹伐他汀钙的化学名称为（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-3-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚酸半钙盐。匹伐他汀酯具有以下结构式：
式Ⅰ
其中R为C1-4烷基。
匹伐他汀的中间体匹伐他汀酯存在对映异构体和非对映异构体，其分子在位置3和5具有两个手性中心。其中，（-）-（3S,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸酯如式Ⅱ所示，（-）-（3S,5R）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸酯如式Ⅲ所示，（-）-（3R,5R）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸酯如式Ⅳ所示。
式Ⅱ
式Ⅲ
式Ⅳ
其中R为C1-4烷基。
他汀类药物的作用机制为3-羟-3-甲基-戊二酰辅酶A（HMG-COA）还原酶抑制剂，可竞争性抑制HMG-COA还原酶的活性。最近研究发现，他汀类药物不仅能明显降低血脂，而且还有保护心脑血管功能的作用。匹伐他汀钙是由日产化学公司和兴株式会社开发的第一个全合成的HMG-COA还原酶抑制剂，其临床中显示的强大的降脂效果而被誉为“超级他汀”，匹伐他汀钙降脂效果非常好，是迄今为止较强效的降脂药物。
目前常用化学方法制备匹伐他汀钙，但产物的光学纯度不够。Beck等在Synthesis(合成)1995年1014-1018页中报道了利用手性催化对4-卞氧基3-羟基丁酸乙酯经克莱森缩合反应得到（S）-6-卞氧基-5-羟基-丁酰乙酸叔丁酯，再经1,3-不对称诱导还原获得（3R，5S）-6卞氧基-3,5-二羟基己酸叔丁酯，再通过对手性二醇保护、脱除卞氧基便可得到匹伐他汀钙的手性侧链。该路线的不足之处，即利用手性催化剂不对称催化氢化不可能得到100％ee的产品，再加上1,3-不对称诱导这步新产生的手性中心也不会是绝对单一构型的，最终导致匹伐他汀钙的手性侧链纯度不高，光学纯度不够。
文献中国医药工业杂志2007.38（3）：177-180报道的合成路线是：2-环丙基-4-（4-氟苯基）-喹啉-3-羧酸乙酯经KBH4/ZnCl2还原、溴代制的膦叶立德后，与（3R，5S）-6-氧化-3,5-亚异丙基己酸叔丁酯进行Witting-Homor反应、脱保护并内酯化、水解成盐制的匹伐他汀钙。该路线Witting-Homor反应需要-78℃低温反应条件，而且该产物不易纯化，光学纯度不够。
欧洲专利EP0535548、EP0304063、中国专利CN101219991、CN1876633报道：以邻氨基苯甲酸为起始原料，用对甲苯磺酰氯保护邻氨基苯甲酸的氨基，再经Friedel-Crafts酰化反应，脱保护基得苯甲酮，苯甲酮和β-环丙基-β-氧化丙酸乙酯经Friedlander反应环合得到喹啉甲酸乙酯，再用LiAlH4或DIBAL还原成喹啉甲醇，喹啉甲醇经PCC氧化成喹啉甲醛，喹啉甲醛经Witting-Horner反应得到喹啉丙烯腈，再由DIBAL还原成喹啉丙烯醛，喹啉丙烯醛与乙酰乙酸甲酯经Aldol缩合得到喹啉羟酮庚烯酸甲酯，经过NaBH4在低温下立体选择性还原得到赤型喹啉二羟庚烯酸甲酯，最后水解成钙盐并冷冻干燥得到匹伐他汀钙，该方法反应复杂，反应条件苛刻，还原得到两个手性中心，存在产生四个手性异构体，不易纯化，收率低。
匹伐他汀酯是匹伐他汀钙的重要中间体，现有合成工艺中的纯度都不高，且多为无定形，因此制备对映异构纯和非对映异构纯的匹伐他汀及其中间体具有现实意义。
发明内容
有鉴于此，本发明提供一种匹伐他汀酯的新晶型及其制备方法。本发明提供匹伐他汀酯即（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸酯的新晶型及其制备方法。该方法能够获得对映异构杂质小于0.50%，非对映异构杂质小于0.30%的（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸酯的晶型。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸乙酯的晶型，其X射线粉末衍射图于2θ±1位置有峰值，所述2θ为10.3721、12.6325、14.1752、15.9981、16.3645、18.4431、20.0612、21.0248、21.8228、24.0277、24.7523、25.5726、26.9570、27.4852、28.3370和29.1645。
应该理解，X射线粉末衍射图的2θ值可在机器之间或样品之间稍有变化，其数值可能相差大约1个单位，或者相差大约0.8个单位，或者相差大约0.5个单位，或者相差大约0.3个单位，或者相差大约0.1个单位，因此所引用的数值不能解释为绝对值。同样应该理解，峰的相对强度可根据测试中样品的方位而变化，因此包括于本发明中的XRD迹线(trace)强度为说明性的，并非意欲用于绝对比较。
作为优选，本发明提供了（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸乙酯的晶型，其X射线粉末衍射图于2θ±0.8位置有峰值，所述2θ为10.3721、12.6325、14.1752、15.9981、16.3645、18.4431、20.0612、21.0248、21.8228、24.0277、24.7523、25.5726、26.9570、27.4852、28.3370和29.1645。
作为优选，本发明提供了（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸乙酯的晶型，其X射线粉末衍射图于2θ±0.5位置有峰值，所述2θ为10.3721、12.6325、14.1752、15.9981、16.3645、18.4431、20.0612、21.0248、21.8228、24.0277、24.7523、25.5726、26.9570、27.4852、28.3370和29.1645。
作为优选，本发明提供了（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸乙酯的晶型，其X射线粉末衍射图于2θ±0.3位置有峰值，所述2θ为10.3721、12.6325、14.1752、15.9981、16.3645、18.4431、20.0612、21.0248、21.8228、24.0277、24.7523、25.5726、26.9570、27.4852、28.3370和29.1645。
作为优选，本发明提供了（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸乙酯的晶型，其X射线粉末衍射图于2θ±0.2位置有峰值，所述2θ为10.3721、12.6325、14.1752、15.9981、16.3645、18.4431、20.0612、21.0248、21.8228、24.0277、24.7523、25.5726、26.9570、27.4852、28.3370和29.1645。
本发明还提供了（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸乙酯的晶型用于制备匹伐他汀或其药物可接受盐；上述（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸乙酯的晶型X射线粉末衍射图于2θ±1位置有峰值，所述2θ为10.3721、12.6325、14.1752、15.9981、16.3645、18.4431、20.0612、21.0248、21.8228、24.0277、24.7523、25.5726、26.9570、27.4852、28.3370和29.1645。
本发明还提供的上述（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸乙酯的晶型向匹伐他汀或匹伐他汀内酯或药物可接受盐的转化，可按照美国公开号2003/0233001进行。该转化可由(C1-4)酯的碱水解来进行。匹伐他汀(C1-4)酯的碱水解可由一个或多个当量的碱金属或碱土金属碱，如NaOH或Ca(OH)2,在诸如以下的有机溶剂中进行水解：(C3-8)醚(四氢呋喃、异丙基醚)、ACN(乙腈)、(C1-4)醇(MeOH、EtOH、IPA(异丙醇)、丙醇、丁醇等)、(C3-8)酮或(C3-8)酯(丙酮、甲基乙基酮、甲基异丙基酮、乙酸乙酯)。水解还可由水或者上述溶剂的混合物或者水和上述溶剂的混合物，优选在室温下或者通过加热来进行。
本发明还提供了（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸叔丁酯的晶型，其X射线粉末衍射图于2θ±1位置有峰值，所述2θ为10.3147、12.2980、12.7990、14.6245、15.1057、16.4246、17.5721、17.6627、18.0433、18.2851、19.1041、19.5888、20.1013、20.7607、21.0833、21.9924、22.3174、22.9784、23.4172、24.0197、25.1136、25.4582、25.7260、26.3803、26.9826、27.9564、28.2381、29.5237、31.2067、31.5010、32.7815、33.9346、34.7901、36.3605、37.2399、38.5936。
应该理解，X射线粉末衍射图的2θ值可在机器之间或样品之间稍有变化，其数值可能相差大约1个单位，或者相差大约0.8个单位，或者相差大约0.5个单位，或者相差大约0.3个单位，或者相差大约0.1个单位，因此所引用的数值不能解释为绝对值。同样应该理解，峰的相对强度可根据测试中样品的方位而变化，因此包括于本发明中的XRD迹线(trace)强度为说明性的，并非意欲用于绝对比较。
作为优选，本发明提供了（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸叔丁酯的晶型，其X射线粉末衍射图于2θ±0.8位置有峰值，所述2θ为10.3147、12.2980、12.7990、14.6245、15.1057、16.4246、17.5721、17.6627、18.0433、18.2851、19.1041、19.5888、20.1013、20.7607、21.0833、21.9924、22.3174、22.9784、23.4172、24.0197、25.1136、25.4582、25.7260、26.3803、26.9826、27.9564、28.2381、29.5237、31.2067、31.5010、32.7815、33.9346、34.7901、36.3605、37.2399、38.5936。
作为优选，本发明提供了（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸叔丁酯的晶型，其X射线粉末衍射图于2θ±0.5位置有峰值，所述2θ为10.3147、12.2980、12.7990、14.6245、15.1057、16.4246、17.5721、17.6627、18.0433、18.2851、19.1041、19.5888、20.1013、20.7607、21.0833、21.9924、22.3174、22.9784、23.4172、24.0197、25.1136、25.4582、25.7260、26.3803、26.9826、27.9564、28.2381、29.5237、31.2067、31.5010、32.7815、33.9346、34.7901、36.3605、37.2399、38.5936。
作为优选，本发明提供了（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸叔丁酯的晶型，其X射线粉末衍射图于2θ±0.3位置有峰值，所述2θ为10.3147、12.2980、12.7990、14.6245、15.1057、16.4246、17.5721、17.6627、18.0433、18.2851、19.1041、19.5888、20.1013、20.7607、21.0833、21.9924、22.3174、22.9784、23.4172、24.0197、25.1136、25.4582、25.7260、26.3803、26.9826、27.9564、28.2381、29.5237、31.2067、31.5010、32.7815、33.9346、34.7901、36.3605、37.2399、38.5936。
作为优选，本发明提供了（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸叔丁酯的晶型，其X射线粉末衍射图于2θ±0.2位置有峰值，所述2θ为10.3147、12.2980、12.7990、14.6245、15.1057、16.4246、17.5721、17.6627、18.0433、18.2851、19.1041、19.5888、20.1013、20.7607、21.0833、21.9924、22.3174、22.9784、23.4172、24.0197、25.1136、25.4582、25.7260、26.3803、26.9826、27.9564、28.2381、29.5237、31.2067、31.5010、32.7815、33.9346、34.7901、36.3605、37.2399、38.5936。
在本发明的一些实施例中，本发明提供了（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸叔丁酯的晶型，其X射线粉末衍射图于2θ±1位置有峰值，所述2θ为7.3489、7.4351、8.2655、10.2368、10.4320、12.2603、12.4299、12.8281、14.2315、14.5572、15.0252、15.1654、16.4077、16.5310、17.4947、17.6174、18.0447、19.0967、19.5106、19.7030、20.1838、20.7003、20.7921、21.1461、21.9981、22.9313、23.3478、23.4589、23.9410、24.1003、24.6078、25.1582、25.4310、26.3175、26.9791、27.4184、27.9867、28.4024、29.1830、29.6859、31.1730、31.8484、32.7422、33.9842、34.8967、35.4561、36.2756、36.8699、37.2286、38.2578、38.6598、39.5861。
本发明还提供了（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸叔丁酯的晶型用于制备匹伐他汀或其药物可接受盐；上述（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸叔丁酯的晶型X射线粉末衍射图于2θ±1位置有峰值，所述2θ为10.3147、12.2980、12.7990、14.6245、15.1057、16.4246、17.5721、17.6627、18.0433、18.2851、19.1041、19.5888、20.1013、20.7607、21.0833、21.9924、22.3174、22.9784、23.4172、24.0197、25.1136、25.4582、25.7260、26.3803、26.9826、27.9564、28.2381、29.5237、31.2067、31.5010、32.7815、33.9346、34.7901、36.3605、37.2399、38.5936。
本发明还提供了（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸叔丁酯的晶型用于制备匹伐他汀或其药物可接受盐；上述（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸叔丁酯的晶型X射线粉末衍射图于2θ±1位置有峰值，所述2θ为7.3489、7.4351、8.2655、10.2368、10.4320、12.2603、12.4299、12.8281、14.2315、14.5572、15.0252、15.1654、16.4077、16.5310、17.4947、17.6174、18.0447、19.0967、19.5106、19.7030、20.1838、20.7003、20.7921、21.1461、21.9981、22.9313、23.3478、23.4589、23.9410、24.1003、24.6078、25.1582、25.4310、26.3175、26.9791、27.4184、27.9867、28.4024、29.1830、29.6859、31.1730、31.8484、32.7422、33.9842、34.8967、35.4561、36.2756、36.8699、37.2286、38.2578、38.6598、39.5861。。
本发明还提供了（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸叔丁酯的晶型用于制备匹伐他汀或其药物可接受盐；（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸叔丁酯的晶型的X射线粉末衍射图于2θ±1位置有峰值，所述2θ为14.82、16.43、17.72、19.63和21.93。
本发明还提供的上述（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸叔丁酯的晶型向匹伐他汀或匹伐他汀内酯或药物可接受盐的转化，可按照美国公开号2003/0233001进行。该转化可由(C1-4)酯的碱水解来进行。匹伐他汀(C1-4)酯的碱水解可由一个或多个当量的碱金属或碱土金属碱，如NaOH或Ca(OH)2,在诸如以下的有机溶剂中进行水解：(C3-8)醚(四氢呋喃、异丙基醚)、ACN(乙腈)、(C1-4)醇(MeOH、EtOH、IPA(异丙醇)、丙醇、丁醇等)、(C3-8)酮或(C3-8)酯(丙酮、甲基乙基酮、甲基异丙基酮、乙酸乙酯)。水解还可由水或者上述溶剂的混合物或者水和上述溶剂的混合物，优选在室温下或者通过加热来进行。
本发明提供了一种（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸酯的晶型的结晶方法，包括如下步骤：
步骤1：获得（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸酯粗品；
步骤2：取（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸酯粗品与过量的溶剂混合后获得第一溶液，结晶、分离、干燥后即得；
溶剂为C1-4醇、C3-8酯、C3-8酮、C3-8醚、C6-10芳烃、水、乙腈中的一种或两者以上的混合物。
在本发明的一些实施例中，步骤2中溶剂为甲醇，乙腈和水的混合物，丙酮、水和MTBE的混合物，甲醇和水的混合物，乙醇和水的混合物，乙醇和MTBE的混合物，乙腈和MTBE的混合物，甲醇和MTBE的混合物，MEK，4-甲基-2-戊酮、MTBE和甲苯的混合物，乙酸乙酯和石油醚的混合物中的一种或两者以上的混合物。
在本发明的另一些实施例中，步骤2中溶剂为MTBE，MEK，4-甲基-2-戊酮，乙酸乙酯，甲苯，丙酮和水的混合物，乙腈和水的混合物中的一种或两者以上的混合物。
作为优选，步骤2中结晶具体为取所述第一溶液，加热至50℃以上，冷却。
作为优选，冷却温度为-20～40℃。
更优选的，冷却温度为0～30℃。
最优选的，冷却温度为0～5℃。
结晶后，匹伐他汀酯可通过常规技术如过滤进行回收，且可进行干燥。干燥可通过减压或升温进行加速。该酯优选在环境压力下在约40℃-50℃下干燥。
在本发明的一些实施例中，（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸酯的结构如式Ⅰ所示
式Ⅰ
其中，R为甲基、乙基、丙基、正丁基或叔丁基。
优选地，（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸酯为（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸乙酯或（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸叔丁酯。
本发明还提供了（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸乙酯的晶型的结晶方法，包括如下步骤：
步骤1：获得（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸乙酯粗品；
步骤2：取（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸乙酯粗品与过量的溶剂混合后获得第一溶液，结晶、分离、干燥后即得；
溶剂为C1-4醇、C3-8酯、C3-8酮、C3-8醚、C6-10芳烃、水、乙腈中的一种或两者以上的混合物。
在本发明的一些实施例中，步骤2中溶剂为甲醇，乙腈和水的混合物，丙酮、水和MTBE的混合物，甲醇和水的混合物，乙醇和水的混合物，乙醇和MTBE的混合物，乙腈和MTBE的混合物，甲醇和MTBE的混合物，MEK，4-甲基-2-戊酮、MTBE和甲苯的混合物，乙酸乙酯和石油醚的混合物中的一种或两者以上的混合物。
可以理解，本发明提供的（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸乙酯的晶型的制备方法中，所用溶剂不仅限于上述种类，根据结构相近性质相近的原则，可知C1-4醇、C3-8酯、C3-8酮、C3-8醚、C6-10芳烃、乙二醇二乙醚、水、乙腈中的一种或两者以上的混合物均可作为溶剂起到利于结晶的效果，因此，C1-4醇、C3-8酯、C3-8酮、C3-8醚、C6-10芳烃、乙二醇二乙醚、水、乙腈中的一种或两者以上的混合物均在本发明的保护范围内。
在本发明的一些实施例中，本发明提供的（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸乙酯的晶型的结晶方法中，步骤2中溶剂为MTBE，MEK，4-甲基-2-戊酮，乙酸乙酯，甲苯，丙酮和水的混合物，乙腈和水的混合物中的一种或两者以上的混合物。
在本发明的另一些实施例中，本发明提供的（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸乙酯的晶型的结晶方法中，步骤2中溶剂为MEK、乙腈与甲基叔丁基醚的混合物、甲醇与水的混合物、乙醇与水的混合物。作为优选，以g/mL计，（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸乙酯粗品与溶剂的质量体积比为1:2.5。更优选的，溶剂为乙腈与甲基叔丁基醚的混合物中，乙腈与甲基叔丁基醚的体积比为3:7；更优选的，溶剂为甲醇与水的混合物中，甲醇与水的体积比为5:3或2:1。
在本发明的一些实施例中，本发明提供的（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸乙酯的晶型的结晶方法中，溶剂选自甲苯、乙二醇二甲醚、甲醇、丙酮与水的混合物、乙腈与水的混合物、甲醇与水的混合物。作为优选，以g/mL计，（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸乙酯粗品与溶剂的质量体积比为1:3.5；更优选的，溶剂为甲基异丁酮与石油醚的体积比为1:2；更优选的，甲醇与水的混合物中，甲醇与水的体积比小于6:1。
在本发明的另一些实施例中，本发明提供的（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸乙酯的晶型的结晶方法中，溶剂选自4-甲基-2-戊酮；作为优选，以g/mL计，（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸乙酯粗品与溶剂的质量体积比为1:4。
在本发明的另一些实施例中，本发明提供的（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸乙酯的晶型的结晶方法中，溶剂为MTBE、四氢呋喃与石油醚的混合物。作为优选，以g/mL计，（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸乙酯粗品与溶剂的质量体积比为1:4.5。更优选的，溶剂为四氢呋喃与石油醚的混合物中，四氢呋喃与石油醚的体积比为1:2。
在本发明的另一些实施例中，本发明提供的（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸乙酯的晶型的结晶方法中，溶剂为乙酸乙酯与石油醚的混合物、甲基异丁酮与石油醚的混合物。作为优选，以g/mL计，（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸乙酯粗品与溶剂的质量体积比为1:5.5。更优选的，溶剂为乙酸乙酯与石油醚的混合物中，乙酸乙酯与石油醚的体积比为1:3；更优选的，溶剂为甲基异丁酮与石油醚的混合物中，甲基异丁酮与石油醚的体积比为1:2。
在本发明的另一些实施例中，本发明提供的（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸乙酯的晶型的结晶方法中，步骤2中结晶具体为取第一溶液，加热至50℃以上，冷却。
作为优选，本发明提供的（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸乙酯的晶型的结晶方法中，冷却温度为-20～40℃。
更优选的，冷却温度为0～30℃。
最优选的，冷却温度为0～5℃。
本发明提供的（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸乙酯的晶型的结晶方法中，结晶后，步骤2中分离为过滤。
作为优选，步骤2中过滤为减压过滤。
过滤后收集滤饼，并对滤饼进行干燥，步骤2中干燥为减压干燥或升温干燥。
作为优选，步骤2中干燥为在负压力、40～50℃的条件下干燥。
本发明还提供了（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸叔丁酯的晶型的结晶方法，包括如下步骤：
步骤1：获得（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸叔丁酯粗品；
步骤2：取（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸叔丁酯粗品与过量的溶剂混合后获得第一溶液，结晶、分离、干燥后即得；
溶剂为C1-4醇、C3-8酯、C3-8酮、C3-8醚、C6-10芳烃、水、乙腈中的一种或两者以上的混合物。
在本发明的一些实施例中，步骤2中溶剂为甲醇，乙腈和水的混合物，丙酮、水和MTBE的混合物，甲醇和水的混合物，乙醇和水的混合物，乙醇和MTBE的混合物，乙腈和MTBE的混合物，甲醇和MTBE的混合物，MEK，4-甲基-2-戊酮、MTBE和甲苯的混合物，乙酸乙酯和石油醚的混合物中的一种或两者以上的混合物。
可以理解，本发明提供的（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸叔丁酯的晶型的制备方法中，所用溶剂不仅限于上述种类，根据结构相近性质相近的原则，可知C1-4醇、C3-8酯、C3-8酮、C3-8醚、C6-10芳烃、乙二醇二乙醚、水、乙腈中的一种或两者以上的混合物均可作为溶剂起到利于结晶的效果，因此，C1-4醇、C3-8酯、C3-8酮、C3-8醚、C6-10芳烃、乙二醇二乙醚、水、乙腈中的一种或两者以上的混合物均在本发明的保护范围内。
在本发明的一些实施例中，本发明提供的（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸叔丁酯的晶型的结晶方法中，步骤2中溶剂为MTBE，MEK，4-甲基-2-戊酮，乙酸乙酯，甲苯，丙酮和水的混合物，乙腈和水的混合物中的一种或两者以上的混合物。
在本发明的另一些实施例中，本发明提供的（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸叔丁酯的晶型的结晶方法中，步骤2中溶剂为乙二醇二甲醚。作为优选，以g/mL计，（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸叔丁酯粗品与溶剂的质量体积比为1:2。
在本发明的另一些实施例中，本发明提供的（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸叔丁酯的晶型的制备方法中，溶剂为甲醇。作为优选，以g/mL计，（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸叔丁酯粗品与溶剂的质量体积比为1:3。
在本发明的另一些实施例中，本发明提供的（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸叔丁酯的晶型的制备方法中，溶剂为MEK、4-甲基-2-戊酮、丙酮与水的混合物、甲醇与水的混合物。作为优选，以g/mL计，（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸叔丁酯粗品与溶剂的质量体积比为1:4。更优选的，溶剂为甲醇与水的混合物中，甲醇与水的体积比为小于3:1或2:1。
在本发明的另一些实施例中，本发明提供的（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸叔丁酯的晶型的制备方法中，溶剂为乙腈与甲基叔丁基醚的混合物。作为优选，以g/mL计，（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸叔丁酯粗品与溶剂的质量体积比为1:4.5。更优选的，溶剂为乙腈与甲基叔丁基醚的混合物中，乙腈与甲基叔丁基醚的体积比为2:7。
在本发明的另一些实施例中，本发明提供的（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸叔丁酯的晶型的制备方法中，溶剂为甲苯、乙酸乙酯与石油醚的混合物、乙醇与水的混合物、乙醚。作为优选，以g/mL计，（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸叔丁酯粗品与溶剂的质量体积比为1:5。更优选的，溶剂为乙酸乙酯与石油醚的混合物中，乙酸乙酯与石油醚的体积比为2:7。
在本发明的另一些实施例中，本发明提供的（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸叔丁酯的晶型的制备方法中，溶剂为MTBE。作为优选，以g/mL计，（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸叔丁酯粗品与溶剂的质量体积比为1:6。
在本发明的另一些实施例中，本发明提供的（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸叔丁酯的晶型的结晶方法中，步骤2中结晶具体为取第一溶液，加热至50℃以上，冷却。
作为优选，本发明提供的（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸叔丁酯的晶型的结晶方法中，冷却温度为-20～40℃。
更优选的，冷却温度为0～30℃。
最优选的，冷却温度为0～5℃。
在本发明的另一些实施例中，本发明提供的（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸叔丁酯的晶型的制备方法中，步骤2中分离为过滤。
作为优选，步骤2中过滤为减压过滤。
过滤后收集滤饼，并对滤饼进行干燥。步骤2中干燥为减压干燥或升温干燥。
作为优选，步骤2中干燥的为在负压力、40～50℃的条件下干燥。
本发明提供匹伐他汀酯即（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸酯及其制备方法。该方法通过将溶剂能够获得对映异构杂质小于0.50%，非对映异构杂质小于0.20%的（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸酯的晶型；通过对溶剂的选择能够获得对映异构杂质小于0.30%，非对映异构杂质小于0.15%的（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸酯的晶型；通过对溶剂的更优选择能够获得对映异构杂质小于0.10%，非对映异构杂质小于0.10%的（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸酯的晶型。
附图说明
图1示实施例1中制得的（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸乙酯的晶型的X射线粉末衍射图；
图2示实施例18中制得的（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸叔丁酯的晶型的X射线粉末衍射图；
图3示实施例19中制得的（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸叔丁酯的晶型的X射线粉末衍射图。
具体实施方式
本发明公开了一种匹伐他汀酯的新晶型及其制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
本发明提供的匹伐他汀酯及其制备方法中所用试剂均可由市场购得。
本发明通过在Siemans单硅晶体(SSC)晶圆贴片(wafter mounts)上安放结晶形式的样品并借助显微载物片将该样本发明通过在Siemans单硅晶体(SSC)晶圆贴片(wafter mounts)上安放结晶形式的样品并借助显微载物片将该样品涂布为一薄层来测定X射线粉末衍射光谱。使用的仪器为Philips Xper’t X-射线衍射仪，用通过在1.5406埃波长以40kV及40mA操作的一细长聚焦铜管产生的X射线来照射。样品在θ-θ方式中经2至40度2θ角范围内每增加0.02度2θ角接受4秒辐射(连续扫描模式)。运行时间为2小时6分钟40秒。该仪器配有Philips超能探测器。用Philips软件通过Highscore软件处理数据。
本发明不做限定，适宜的温度范围均在本发明的保护范围内。
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸乙酯从乙酸乙酯中结晶
非对映异构体检测方法：
HPLC条件：
色谱柱：Agilent C8（4.5*15mm，5um）
梯度洗脱：A：1ml 85%磷酸溶于1000ml水中
B：异丙醇
C：甲醇
具体条件见表1。
表1梯度洗脱条件
流速：0.8ml/min
检测波长λ=242nm
柱温：30℃
样品制备：
取样品适量加90%甲醇制成0.5mg/ml的溶液。进样20μL。
对映异构体检测方法：
色谱柱：CHIRALCEL OJ-H (4.6*250mm，5μm)
流动相：（正己烷：乙醇：三氟乙酸）-（80:20:0.1）
Flow：1.0ml/min λ=242nm 柱温：30℃
取样品适量加流动相制成0.2mg/ml的溶液。
进样20μL。
将10g匹伐他汀乙酯（1.0%非对映异构体0.7%对映异构体）用30mL乙酸乙酯加热全溶后，然后冷却至室温（30℃），再放入冰箱中（0℃）冷冻析晶，析出晶体后过滤，滤饼于45℃减压烘干，得到8.1g匹伐他汀乙酯，其中对映异构体水平为0.32％，非对映异构体水平为0.21％。得到的匹伐他汀乙酯即（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸乙酯的X射线粉末衍射图如图1所示，2θ为10.3721、12.6325、14.1752、15.9981、16.3645、18.4431、20.0612、21.0248、21.8228、24.0277、24.7523、25.5726、26.9570、27.4852、28.3370和29.1645位置有峰。
实施例2（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸乙酯从甲醇与水的混合物（体积比为2:1）中结晶
非对映异构体和对映异构体的检测方法同实施例1。
将10g匹伐他汀乙酯（1.0%非对映异构体0.7%对映异构体）用25mL甲醇与水的混合物（甲醇与水的体积比为2:1）加热全溶后，然后冷却至室温（40℃），再放入冰箱中（-10℃）冷冻析晶，析出晶体后过滤，滤饼于50℃减压烘干，得到8.3g匹伐他汀乙酯，其中对映异构体水平为0.50％，非对映异构体水平为0.27％。得到的（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸乙酯的X射线粉末衍射图2θ为10.3528、12.6149、14.0287、15.7325、16.1619、18.2837、19.8349、20.8953、21.6796、23.8902、24.5647、25.4413、26.7634、27.2551、28.1627和29.0539位置有峰。
实施例3（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸乙酯从甲醇与水的混合物（5:3）中结晶
非对映异构体和对映异构体的检测方法同实施例1。
将10g匹伐他汀乙酯（1.0%非对映异构体0.7%对映异构体）用25mL甲醇与水的混合物（甲醇与水的体积比为5:3）加热全溶后，然后冷却至室温（20℃），再放入冰箱中（-20℃）冷冻析晶，析出晶体后过滤，滤饼于40℃减压烘干，得到8.4g匹伐他汀乙酯，其中对映异构体水平为0.48％，非对映异构体水平为0.20％。
得到的（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸乙酯的X射线粉末衍射图2θ位置有峰，2θ值与实施例1类似。
实施例4（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸乙酯从乙醇与水的混合物中结晶
将10g匹伐他汀乙酯（1.0%非对映异构体0.7%对映异构体）用25mL乙醇与水的混合物加热全溶后，然后冷却至室温（35℃），再放入冰箱中（0℃）冷冻析晶，析出晶体后过滤，滤饼于45℃减压烘干，得到8.1g匹伐他汀乙酯，其中对映异构体水平为0.45％，非对映异构体水平为0.24％。
得到的（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸乙酯的X射线粉末衍射图中于2θ位置有峰，2θ值与实施例1类似。
其中，非对映异构体和对映异构体的检测方法同实施例1。
实施例5（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸乙酯从MEK中结晶
将10g匹伐他汀乙酯（1.0%非对映异构体0.7%对映异构体）用25mLMEK加热全溶后，然后冷却至室温（32℃），再放入冰箱中（4℃）冷冻析晶，析出晶体后过滤，滤饼于50℃减压烘干，得到8.0g匹伐他汀乙酯，其中对映异构体水平为0.35％，非对映异构体水平为0.22％。
得到的（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸乙酯的X射线粉末衍射图中于2θ位置有峰，2θ值与实施例1类似。
其中，非对映异构体和对映异构体的检测方法同实施例1。
实施例6（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸乙酯从乙腈与甲基叔丁基醚的混合物（3:7）中结晶
将10g匹伐他汀乙酯（1.0%非对映异构体0.7%对映异构体）用25mL乙腈与甲基叔丁基醚的混合物（乙腈与甲基叔丁基醚的体积比为3:7）加热全溶后，然后冷却至室温（25℃），再放入冰箱中（-5℃）冷冻析晶，析出晶体后过滤，滤饼于42℃减压烘干，得到8.3g匹伐他汀乙酯，其中对映异构体水平为0.28％，非对映异构体水平为0.19％。
得到的（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸乙酯的X射线粉末衍射图中于2θ位置有峰，2θ值与实施例1类似。
其中，非对映异构体和对映异构体的检测方法同实施例1。
实施例7（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸乙酯从甲苯中结晶
将10g匹伐他汀乙酯（1.0%非对映异构体0.7%对映异构体）用35mL甲苯加热全溶后，然后冷却至室温（20℃），再放入冰箱中（0℃）冷冻析晶，析出晶体后过滤，滤饼于48℃减压烘干，得到8.2g匹伐他汀乙酯，其中对映异构体水平为0.3％，非对映异构体水平为0.18％。
得到的（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸乙酯的X射线粉末衍射图中于2θ位置有峰，2θ值与实施例1类似。
其中，非对映异构体和对映异构体的检测方法同实施例1。
实施例8（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸乙酯从乙二醇二甲醚中结晶
将10g匹伐他汀乙酯（1.0%非对映异构体0.7%对映异构体）用35mL乙二醇二甲醚加热全溶后，然后冷却至室温（15℃），再放入冰箱中（-20℃）冷冻析晶，析出晶体后过滤，滤饼于40℃减压烘干，得到8.6g匹伐他汀乙酯，其中对映异构体水平为0.26％，非对映异构体水平为0.15％。
得到的（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸乙酯的X射线粉末衍射图中于2θ位置有峰，2θ值与实施例1类似。
其中，非对映异构体和对映异构体的检测方法同实施例1。
实施例9（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸乙酯从甲醇中结晶
将10g匹伐他汀乙酯（1.0%非对映异构体0.7%对映异构体）用35mL甲醇加热全溶后，然后冷却至室温（20℃），再放入冰箱中（-10℃）冷冻析晶，析出晶体后过滤，滤饼于43℃减压烘干，得到8.4g匹伐他汀乙酯，其中对映异构体水平为0.32％，非对映异构体水平为0.18％。
得到的（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸乙酯的X射线粉末衍射图中于2θ位置有峰，2θ值与实施例1类似。
其中，非对映异构体和对映异构体的检测方法同实施例1。
实施例10（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸乙酯从丙酮与水的混合物中结晶
将10g匹伐他汀乙酯（1.0%非对映异构体0.7%对映异构体）用35mL丙酮与水的混合物加热全溶后，然后冷却至室温（25℃），再放入冰箱中（5℃）冷冻析晶，析出晶体后过滤，滤饼于50℃减压烘干，得到8.2g匹伐他汀乙酯，其中对映异构体水平为0.26％，非对映异构体水平为0.16％。
得到的（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸乙酯的X射线粉末衍射图中于2θ位置有峰，2θ值与实施例1类似。
其中，非对映异构体和对映异构体的检测方法同实施例1。
实施例11（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸乙酯从乙腈与水的混合物中结晶
将10g匹伐他汀乙酯（1.0%非对映异构体0.7%对映异构体）用35mL乙腈与水的混合物加热全溶后，然后冷却至室温（28℃），再放入冰箱中（-10℃）冷冻析晶，析出晶体后过滤，滤饼于42℃减压烘干，得到8.3g匹伐他汀乙酯，其中对映异构体水平为0.30％，非对映异构体水平为0.15％。
得到的（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸乙酯的X射线粉末衍射图中于2θ位置有峰，2θ值与实施例1类似。
其中，非对映异构体和对映异构体的检测方法同实施例1。
实施例12（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸乙酯从甲醇与水的混合物（小于6:1）中结晶
将10g匹伐他汀乙酯（1.0%非对映异构体0.7%对映异构体）用35mL甲醇与水的混合物（甲醇与水的体积比小于6:1）加热全溶后，然后冷却至室温（24℃），再放入冰箱中（5℃）冷冻析晶，析出晶体后过滤，滤饼于40℃减压烘干，得到8.0g匹伐他汀乙酯，其中对映异构体水平为0.28％，非对映异构体水平为0.18％。
得到的（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸乙酯的X射线粉末衍射图中于2θ位置有峰，2θ值与实施例1类似。
其中，非对映异构体和对映异构体的检测方法同实施例1。
实施例13（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸乙酯从甲基异丁酮与石油醚的混合物（1:2）中结晶
将10g匹伐他汀乙酯（1.0%非对映异构体0.7%对映异构体）用55mL甲基异丁酮与石油醚的混合物（甲基异丁酮与石油醚的体积比为1:2）加热全溶后，然后冷却至室温（19℃），再放入冰箱中（-10℃）冷冻析晶，析出晶体后过滤，滤饼于47℃减压烘干，得到8.5g匹伐他汀乙酯，其中对映异构体水平为0.15％，非对映异构体水平为0.10％。
得到的（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸乙酯的X射线粉末衍射图中于2θ位置有峰，2θ值与实施例1类似。
其中，非对映异构体和对映异构体的检测方法同实施例1。
实施例14（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸乙酯从4-甲基-2-戊酮中结晶
将10g匹伐他汀乙酯（1.0%非对映异构体0.7%对映异构体）用40mL 4-甲基-2-戊酮加热全溶后，然后冷却至室温（30℃），再放入冰箱中（0℃）冷冻析晶，析出晶体后过滤，滤饼于45℃减压烘干，得到8.1g匹伐他汀乙酯，其中对映异构体水平为0.32％，非对映异构体水平为0.50％。
得到的（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸乙酯的X射线粉末衍射图中于2θ位置有峰，2θ值与实施例1类似。
其中，非对映异构体和对映异构体的检测方法同实施例1。
实施例15（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸乙酯从MTEB中结晶
将10g匹伐他汀乙酯（1.0%非对映异构体0.7%对映异构体）用45mLMTEB加热全溶后，然后冷却至室温（28℃），再放入冰箱中（4℃）冷冻析晶，析出晶体后过滤，滤饼于43℃减压烘干，得到8.7g匹伐他汀乙酯，其中对映异构体水平为0.12％，非对映异构体水平为0.10％。
得到的（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸乙酯的X射线粉末衍射图中于2θ位置有峰，2θ值与实施例1类似。
其中，非对映异构体和对映异构体的检测方法同实施例1。
实施例16（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸乙酯从四氢呋喃与石油醚的混合物（1:2）中结晶
将10g匹伐他汀乙酯（1.0%非对映异构体0.7%对映异构体）用45mL四氢呋喃与石油醚的混合物（四氢呋喃与石油醚的体积比为1:2）加热全溶后，然后冷却至室温（26℃），再放入冰箱中（0℃）冷冻析晶，析出晶体后过滤，滤饼于50℃减压烘干，得到8.4g匹伐他汀乙酯，其中对映异构体水平为0.20％，非对映异构体水平为0.15％。
得到的（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸乙酯的X射线粉末衍射图中于2θ位置有峰，2θ值与实施例1类似。
其中，非对映异构体和对映异构体的检测方法同实施例1。
实施例17（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸乙酯从乙酸乙酯与石油醚的混合物（1:3）中结晶
将10g匹伐他汀乙酯（1.0%非对映异构体0.7%对映异构体）用55mL乙酸乙酯与石油醚的混合物（乙酸乙酯与石油醚的体积比为1:3）加热全溶后，然后冷却至室温（22℃），再放入冰箱中（-5℃）冷冻析晶，析出晶体后过滤，滤饼于45℃减压烘干，得到8.8g匹伐他汀乙酯，其中对映异构体水平为0.10％，非对映异构体水平为0.10％。
得到的（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸乙酯的X射线粉末衍射图中于2θ位置有峰，2θ值与实施例1类似。
其中，非对映异构体和对映异构体的检测方法同实施例1。
实施例18（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸叔丁酯从甲醇中结晶
将10g匹伐他汀乙酯（1.0%非对映异构体0.7%对映异构体）用30mL甲醇加热全溶后，然后冷却至室温（30℃），再放入冰箱中（0℃）冷冻析晶，析出晶体后过滤，滤饼于45℃减压烘干，得到8.1g匹伐他汀乙酯，其中对映异构体水平为0.49％，非对映异构体水平为0.30％。
得到的（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸叔丁酯的X射线粉末衍射图中于2θ位置有峰，如图2所示，2θ值为10.3147、12.2980、12.7990、14.6245、15.1057、16.4246、17.5721、17.6627、18.0433、18.2851、19.1041、19.5888、20.1013、20.7607、21.0833、21.9924、22.3174、22.9784、23.4172、24.0197、25.1136、25.4582、25.7260、26.3803、26.9826、27.9564、28.2381、29.5237、31.2067、31.5010、32.7815、33.9346、34.7901、36.3605、37.2399、38.5936。
其中，非对映异构体和对映异构体的检测方法同实施例1。
实施例19（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸叔丁酯从MEK中结晶
将10g匹伐他汀乙酯（1.0%非对映异构体0.7%对映异构体）用40mLMEK加热全溶后，然后冷却至室温（32℃），再放入冰箱中（5℃）冷冻析晶，析出晶体后过滤，滤饼于40℃减压烘干，得到8.3g匹伐他汀乙酯，其中对映异构体水平为0.38％，非对映异构体水平为0.20％。
得到的（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸叔丁酯的X射线粉末衍射图中于2θ位置有峰，如图3所示，2θ值为7.3489、7.4351、8.2655、10.2368、10.4320、12.2603、12.4299、12.8281、14.2315、14.5572、15.0252、15.1654、16.4077、16.5310、17.4947、17.6174、18.0447、19.0967、19.5106、19.7030、20.1838、20.7003、20.7921、21.1461、21.9981、22.9313、23.3478、23.4589、23.9410、24.1003、24.6078、25.1582、25.4310、26.3175、26.9791、27.4184、27.9867、28.4024、29.1830、29.6859、31.1730、31.8484、32.7422、33.9842、34.8967、35.4561、36.2756、36.8699、37.2286、38.2578、38.6598、39.5861。
其中，非对映异构体和对映异构体的检测方法同实施例1。
实施例20（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸叔丁酯从4-甲基-2-戊酮中结晶
将10g匹伐他汀乙酯（1.0%非对映异构体0.7%对映异构体）用40mL 4-甲基-2-戊酮加热全溶后，然后冷却至室温（28℃），再放入冰箱中（-20℃）冷冻析晶，析出晶体后过滤，滤饼于40℃减压烘干，得到8.5g匹伐他汀乙酯，其中对映异构体水平为0.28％，非对映异构体水平为0.20％。
得到的（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸叔丁酯的X射线粉末衍射图中于2θ位置有峰，2θ值与实施例18类似。
其中，非对映异构体和对映异构体的检测方法同实施例1。
实施例21（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸叔丁酯从丙酮与水的混合物中结晶
将10g匹伐他汀乙酯（1.0%非对映异构体0.7%对映异构体）用40mL丙酮与水的混合物加热全溶后，然后冷却至40℃，再放入冰箱中（-10℃）冷冻析晶，析出晶体后过滤，滤饼于50℃减压烘干，得到8.5g匹伐他汀乙酯，其中对映异构体水平为0.30％，非对映异构体水平为0.15％。
得到的（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸叔丁酯的X射线粉末衍射图中于2θ位置有峰，2θ值与实施例19类似。
其中，非对映异构体和对映异构体的检测方法同实施例1。
实施例22（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸叔丁酯从甲醇与水的混合物（体积比小于3:1）中结晶
将10g匹伐他汀乙酯（1.0%非对映异构体0.7%对映异构体）用40mL甲醇与水的混合物（甲醇与水的体积比小于3:1）加热全溶后，然后冷却至室温（32℃），再放入冰箱中（10℃）冷冻析晶，析出晶体后过滤，滤饼于45℃减压烘干，得到8.6g匹伐他汀乙酯，其中对映异构体水平为0.26％，非对映异构体水平为0.13％。
得到的（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸叔丁酯的X射线粉末衍射图中于2θ位置有峰，2θ值与实施例18类似。
其中，非对映异构体和对映异构体的检测方法同实施例1。
实施例23（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸叔丁酯从甲醇与水的混合物（体积比为2:1）中结晶
将10g匹伐他汀乙酯（1.0%非对映异构体0.7%对映异构体）用40mL甲醇与水的混合物（甲醇与水的体积比为2:1）加热全溶后，然后冷却至室温（26℃），再放入冰箱中（0℃）冷冻析晶，析出晶体后过滤，滤饼于50℃减压烘干，得到8.6g匹伐他汀乙酯，其中对映异构体水平为0.24％，非对映异构体水平为0.15％。
得到的（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸叔丁酯的X射线粉末衍射图中于2θ位置有峰，2θ值与实施例19类似。
其中，非对映异构体和对映异构体的检测方法同实施例1。
实施例24（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸叔丁酯从乙腈与甲基叔丁基醚的混合物（体积比为2:7）中结晶
将10g匹伐他汀乙酯（1.0%非对映异构体0.7%对映异构体）用45mL乙腈与甲基叔丁基醚的混合物（乙腈与甲基叔丁基醚的体积比为2:7）加热全溶后，然后冷却至室温（25℃），再放入冰箱中（-5℃）冷冻析晶，析出晶体后过滤，滤饼于50℃减压烘干，得到8.7g匹伐他汀乙酯，其中对映异构体水平为0.30％，非对映异构体水平为0.15％。
得到的（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸叔丁酯的X射线粉末衍射图中于2θ位置有峰，2θ值与实施例1类似。
其中，非对映异构体和对映异构体的检测方法同实施例1。
实施例25（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸叔丁酯从甲苯中结晶
将10g匹伐他汀乙酯（1.0%非对映异构体0.7%对映异构体）用50mL甲苯加热全溶后，然后冷却至室温（30℃），再放入冰箱中（0℃）冷冻析晶，析出晶体后过滤，滤饼于45℃减压烘干，得到8.6g匹伐他汀乙酯，其中对映异构体水平为0.13％，非对映异构体水平为0.11％。
得到的（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸叔丁酯的X射线粉末衍射图中于2θ位置有峰，2θ值与实施例18类似。
其中，非对映异构体和对映异构体的检测方法同实施例1。
实施例26（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸叔丁酯从乙酸乙酯与石油醚的混合物（体积比为1:3）中结晶
将10g匹伐他汀乙酯（1.0%非对映异构体0.7%对映异构体）用50mL乙酸乙酯与石油醚的混合物（乙酸乙酯与石油醚的体积比为1:3）加热全溶后，然后冷却至室温（32℃），再放入冰箱中（4℃）冷冻析晶，析出晶体后过滤，滤饼于45℃减压烘干，得到8.5g匹伐他汀乙酯，其中对映异构体水平为0.12％，非对映异构体水平为0.10％。
得到的（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸叔丁酯的X射线粉末衍射图中于2θ位置有峰，2θ值与实施例18类似。
其中，非对映异构体和对映异构体的检测方法同实施例1。
实施例27（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸叔丁酯从乙醇与水的混合物中结晶
将10g匹伐他汀乙酯（1.0%非对映异构体0.7%对映异构体）用50mL乙醇与水的混合物加热全溶后，然后冷却至室温（28℃），再放入冰箱中（5℃）冷冻析晶，析出晶体后过滤，滤饼于50℃减压烘干，得到8.4g匹伐他汀乙酯，其中对映异构体水平为0.10％，非对映异构体水平为0.10％。
得到的（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸叔丁酯的X射线粉末衍射图中于2θ位置有峰，2θ值与实施例19类似。
其中，非对映异构体和对映异构体的检测方法同实施例1。
实施例28（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸叔丁酯从乙醚中结晶
将10g匹伐他汀乙酯（1.0%非对映异构体0.7%对映异构体）用50mL乙醚加热全溶后，然后冷却至室温（19℃），再放入冰箱中（-15℃）冷冻析晶，析出晶体后过滤，滤饼于40℃减压烘干，得到8.4g匹伐他汀乙酯，其中对映异构体水平为0.11％，非对映异构体水平为0.12％。
得到的（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸叔丁酯的X射线粉末衍射图中于2θ位置有峰，2θ值与实施例1类似。
其中，非对映异构体和对映异构体的检测方法同实施例1。
实施例29（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸叔丁酯从MTBE中结晶
将10g匹伐他汀乙酯（1.0%非对映异构体0.7%对映异构体）用60mLMTBE加热全溶后，然后冷却至室温（28℃），再放入冰箱中（5℃）冷冻析晶，析出晶体后过滤，滤饼于45℃减压烘干，得到8.5g匹伐他汀乙酯，其中对映异构体水平为0.10％，非对映异构体水平为0.10％。
得到的（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸叔丁酯的X射线粉末衍射图中于2θ位置有峰，2θ值与实施例18类似。
其中，非对映异构体和对映异构体的检测方法同实施例1。
实施例30（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸叔丁酯从乙二醇二甲醚中结晶
将10g匹伐他汀乙酯（1.0%非对映异构体0.7%对映异构体）用20mL乙二醇二甲醚加热全溶后，然后冷却至40℃），再放入冰箱中（0℃）冷冻析晶，析出晶体后过滤，滤饼于50℃减压烘干，得到8.3g匹伐他汀乙酯，其中对映异构体水平为0.10％，非对映异构体水平为0.10％。
得到的（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸叔丁酯的X射线粉末衍射图中于2θ位置有峰，2θ值与实施例18类似。
其中，非对映异构体和对映异构体的检测方法同实施例1。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸乙酯的晶型，其特征在于，其X射线粉末衍射图于2θ±1位置有峰值，所述2θ为10.3721、12.6325、14.1752、15.9981、16.3645、18.4431、20.0612、21.0248、21.8228、24.0277、24.7523、25.5726、26.9570、27.4852、28.3370和29.1645。
2.根据权利要求1所述的（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸乙酯的晶型用于制备匹伐他汀或其药物可接受盐。
3.（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸叔丁酯的晶型，其特征在于，其X射线粉末衍射图于2θ±1位置有峰值，所述2θ为10.3147、12.2980、12.7990、14.6245、15.1057、16.4246、17.5721、17.6627、18.0433、18.2851、19.1041、19.5888、20.1013、20.7607、21.0833、21.9924、22.3174、22.9784、23.4172、24.0197、25.1136、25.4582、25.7260、26.3803、26.9826、27.9564、28.2381、29.5237、31.2067、31.5010、32.7815、33.9346、34.7901、36.3605、37.2399、38.5936。
4.根据权利要求3所述的（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸叔丁酯的晶型用于制备匹伐他汀或其药物可接受盐。
5.一种（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸酯的晶型的结晶方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1：获得（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸酯粗品；
步骤2：取所述（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸酯粗品与过量的溶剂混合后获得第一溶液，结晶、分离、干燥后即得；
所述溶剂为C1-4醇、C3-8酯、C3-8酮、C3-8醚、C6-10芳烃、水、乙腈中的一种或两者以上的混合物。
6.根据权利要求5所述晶型的结晶方法，其特征在于，步骤2中所述溶剂为甲醇，乙腈和水的混合物，丙酮、水和MTBE的混合物，甲醇和水的混合物，乙醇和水的混合物，乙醇和MTBE的混合物，乙腈和MTBE的混合物，甲醇和MTBE的混合物，MEK，4-甲基-2-戊酮、MTBE和甲苯的混合物，乙酸乙酯和石油醚的混合物中的一种或两者以上的混合物。
7.根据权利要求5所述的晶型的结晶方法，其特征在于，步骤2中所述溶剂为MTBE，MEK，4-甲基-2-戊酮，乙酸乙酯，甲苯，丙酮和水的混合物，乙腈和水的混合物中的一种或两者以上的混合物。
8.根据权利要求5所述的晶型的结晶方法，其特征在于，步骤2中所述结晶具体为取所述第一溶液，加热至50℃以上，冷却。
9.根据权利要求8所述的晶型的结晶方法，其特征在于，所述冷却的温度为-20～40℃。
10.根据权利要求5所述晶型的结晶方法，其特征在于，所述（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸酯的结构如式Ⅰ所示
式Ⅰ
其中，R为甲基、乙基、丙基、正丁基或叔丁基。
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