CN103417472B - 用于治疗耳部病症的控制释放皮质类固醇组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本文公开用于以类固醇、NSAID和/或腺苷三磷酸酶（“ATPase”）调节剂来治疗耳部病症的组合物和方法。在这些方法中，所述类固醇、NSAID和/或ATPase组合物和调配物是通过将这些组合物和调配物直接施用于目标耳结构上或经由灌注施用于目标耳结构中来局部投予罹患耳部病症的个体。

Description

用于治疗耳部病症的控制释放皮质类固醇组合物和方法
本申请是申请日为2009年5月14日，申请号为200980116869.X，发明名称为“用于治疗耳部病症的控制释放皮质类固醇组合物和方法”的申请的分案申请。
交叉引用
本申请案主张以下的权利：2008年5月14日申请的美国临时申请案第61/127,713号、2008年6月10日申请的美国临时申请案第61/060,425号、2008年6月20日申请的美国临时申请案第61/074,583号、2008年9月4日申请的美国临时申请案第61/094,384号、2008年9月29日申请的美国临时申请案第61/101,112号、2008年12月22日申请的美国临时申请案第61/140,033号、2008年9月8日申请的美国临时申请案第61/095,248号、2008年8月11日申请的美国临时申请案第61/087,940号、2008年7月21日申请的美国临时申请案第61/082,450号、2008年12月22日申请的英国申请案第0823378.5号，其各自以全文引用的方式并入本文中。
技术领域
本发明涉及以类固醇、NSAID和/或腺苷三磷酸酶(“ATPase”)调节剂来治疗耳部病症的组合物和方法。
背景技术
脊椎动物具有一双耳朵，对称地位于头部的相对侧。耳朵用作检测声音的感觉器官与维持平衡和体位的器官。耳朵一般分成三个部分：外耳(outer ear)、中耳(aurismedia/middle ear)和内耳(auris interna/inner ear)。
发明内容
本文描述用于将至少一种皮质类固醇控制释放至耳朵的至少一个结构或区域的组合物、调配物、制造方法、治疗方法、用途、试剂盒和传递装置。本文公开用于将皮质类固醇传递至耳朵的控制释放调配物。在一些实施例中，耳朵的目标部分是中耳。在一些实施例中，耳朵的目标部分是内耳。在其它实施例中，耳朵的目标部分是中耳与内耳。在一些实施例中，控制释放调配物另外包含用于将皮质类固醇传递至目标耳结构的迅速释放或速释组分。所有调配物均包含耳可接受的赋形剂。
本文还公开通过投予包含皮质类固醇的控制释放调配物来治疗耳部病症的方法、组合物和装置。在一些实施例中，耳部病症是美尼尔氏病(Meniere′s disease)、美尼尔氏综合征(Meniere′s syndrome)或感觉神经性听力下降。在其它实施例中，耳部病症是自体免疫性内耳病症(AIED)。本文还公开局部传递控制释放类固醇组合物和调配物来抑制或改善由AIED所致的听觉和前庭损伤，AIED可由其它自体免疫性病状引起，所述自体免疫性病状包括强直性脊椎炎(Ankylosing Spondylitis)、全身性红斑狼疮(Systemic LupusErythematosis，SLE)、史格伦综合征(Syndrome)、寇甘氏病(Cogan′s disease)、溃疡性结肠炎、韦格纳氏肉芽肿病(Wegener′s granulomatosis)、类风湿性关节炎、硬皮病和贝赫切特氏病(disease)(也称为白塞氏病(Bechet′s disease/adamantiades))。在其它实施例中，耳部病症是中耳炎。在其它实施例中，耳部病症是前庭神经元炎、体位性眩晕、拉姆齐亨特综合征(Ramsay Hunt′s Syndrome)(带状疱疹感染)、梅毒感染、药物诱发型内耳损伤、听神经肿瘤、老年性耳聋、耳硬化症或颞下颌关节病。
本文描述用于治疗耳部病症的控制释放组合物和装置，其包含治疗有效量的皮质类固醇、耳可接受的控制释放赋形剂和耳可接受的控制释放媒剂。在一方面，耳可接受的控制释放赋形剂选自耳可接受的聚合物、耳可接受的粘度增强剂、耳可接受的凝胶、耳可接受的水凝胶、耳可接受的热可逆性凝胶或其组合。
在一些实施例中，调配组合物的pH值和实用重量渗透摩尔浓度和/或容量渗透摩尔浓度以确保维持目标耳结构的内稳定。外淋巴适合的容量渗透摩尔浓度/重量渗透摩尔浓度是在投予本文所述的医药调配物期间维持目标耳结构的内稳定的实用/可传递的容量渗透摩尔浓度/重量渗透摩尔浓度。
举例来说，外淋巴的容量渗透摩尔浓度在约270-300mOsm/L之间，且本文所述的组合物任选地经调配以提供约150至约1000mOsm/L的实用容量渗透摩尔浓度。在某些实施例中，本文所述的调配物在目标作用部位(例如内耳和/或外淋巴和/或内淋巴)处提供约150至约500mOsm/L以内的实用和/或可传递的容量渗透摩尔浓度。在某些实施例中，本文所述的调配物在目标作用部位(例如内耳和/或外淋巴和/或内淋巴)处提供约200至约400mOsm/L以内的实用容量渗透摩尔浓度。在某些实施例中，本文所述的调配物在目标作用部位(例如内耳和/或外淋巴和/或内淋巴)处提供约250至约320mOsm/L以内的实用容量渗透摩尔浓度。在某些实施例中，本文所述的调配物在目标作用部位(例如内耳和/或外淋巴和/或内淋巴)处提供约150至约500mOsm/L、约200至约400mOsm/L或约250至约320mOsm/L以内的外淋巴适合的容量渗透摩尔浓度。在某些实施例中，本文所述的调配物在目标作用部位(例如内耳和/或外淋巴和/或内淋巴)处提供约150至约500mOsm/kg、约200至约400mOsm/kg或约250至约320mOsm/kg以内的外淋巴适合的重量渗透摩尔浓度。类似地，外淋巴的pH值为约7.2-7.4，且本发明调配物的pH值经调配(例如通过使用缓冲剂)以提供约5.5至约9.0、约6.0至约8.0或约7.0至约7.6的外淋巴适合的pH值。在某些实施例中，调配物的pH值在约6.0至约7.6范围内。在某些情况下，内淋巴的pH值为约7.2-7.9，且本发明调配物的pH值经调配(例如通过使用缓冲剂)在约5.5至约9.0范围内，在约6.6至约8.0范围内或在约7.0至约7.6范围内。
在一些方面，耳可接受的控制释放赋形剂是生物可降解的和/或生物可排除的(例如降解和/或通过尿、粪便或其它排除途径排除)。在另一方面，控制释放组合物另外包含耳可接受的粘膜粘附剂、耳可接受的渗透增强剂或耳可接受的生物粘附剂。
在一方面，控制释放组合物使用药物传递装置传递，所述药物传递装置是针和注射器、泵、微注射装置和原位形成海绵状材料或其组合。在一些实施例中，控制释放组合物的皮质类固醇具有有限或非全身性释放，当全身投予时具有毒性，具有不良pK特征或其组合。在其它方面，皮质类固醇是地塞米松(dexamethasone)、倍他米松(betamethasone)、泼尼松龙(prednisolone)、甲泼尼龙(methylprednisolone)、脱氧皮质酮(deoxycorticosterone)、11-脱氧皮质酮、18-羟基-11-脱氧皮质酮、倍氯米松(beclomethasone)、曲安西龙(triamcinolone)或其组合。在另一方面，皮质类固醇是类固醇的磷酸盐或酯前药。在另一方面，皮质类固醇是类固醇的盐。
本文还公开治疗耳部病症的方法，所述方法包含如下投予本文公开的组合物和调配物：至少每3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15天一次、至少每周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每五周一次或每六周一次；或一月一次、每两个月一次、每三个月一次、每四个月一次、每五个月一次、每六个月一次、每七个月一次、每八个月一次、每九个月一次、每十个月一次、每十一个月一次或每十二个月一次。在特定实施例中，本文所述的控制释放调配物在控制释放调配物的后续剂量之间向内耳提供持续剂量的皮质类固醇。即，仅举一个实例来说，如果每10天经由鼓室内注射向圆窗(round window)膜投予新剂量的皮质类固醇控制释放调配物，那么在这10天的时间期间，控制释放调配物向内耳提供有效剂量的皮质类固醇(例如穿过圆窗膜)。
在另一方面，投予组合物以使组合物与圆窗膜接触。在一方面，组合物是通过鼓室内注射投予。
本文提供经调配提供治疗有效量的地塞米松、甲泼尼龙或泼尼松龙的用于治疗耳部疾病或病状的医药组合物或装置，所述医药组合物或装置包含实质上低的地塞米松、甲泼尼龙或泼尼松龙降解产物，所述医药组合物或装置另外包含两个或两个以上选自以下的特征：
(i)约0.1重量％至约10重量％之间的地塞米松、甲泼尼龙或泼尼松龙或其医药学上可接受的前药或盐；
(ii)约16重量％至约21重量％之间的具有通式E106P70E106的聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物；
(iii)适量无菌水，经缓冲以提供约5.5与约8.0之间的pH值；
(iv)多颗粒地塞米松、甲泼尼龙或泼尼松龙；
(v)约19℃至约42℃之间的胶凝温度；
(vi)每克调配物少于约50个菌落形成单位(cfu)的微生物剂，和
(vii)每千克个体体重少于约5个内毒素单位(EU)。
在一些实施例中，本文所述的医药组合物或装置包含：
(i)约0.1重量％至约10重量％之间的地塞米松、甲泼尼龙或泼尼松龙或其医药学上可接受的前药或盐；
(ii)约16重量％至约21重量％之间的具有通式E106 P70 E106的聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物；和
(iii)多颗粒地塞米松、甲泼尼龙或泼尼松龙。
在一些实施例中，本文所述的医药组合物或装置包含：
(i)约0.1重量％至约10重量％之间的地塞米松、甲泼尼龙或泼尼松龙或其医药学上可接受的前药或盐；
(ii)约16重量％至约21重量％之间的具有通式E106 P70 E106的聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物；
(iii)多颗粒地塞米松、甲泼尼龙或泼尼松龙；和
(iv)约19℃至约42℃之间的胶凝温度。
在一些实施例中，上述医药组合物或装置提供约150与500mOsm/L之间的实用容量渗透摩尔浓度。在一些实施例中，上述医药组合物或装置提供约200与400mOsm/L之间的实用容量渗透摩尔浓度。在一些实施例中，上述医药组合物或装置提供约250与320mOsm/L之间的实用容量渗透摩尔浓度。
在一些实施例中，地塞米松、甲泼尼龙或泼尼松龙从上述医药调配物或装置中释放持续至少3天的时间。在一些实施例中，地塞米松、甲泼尼龙或泼尼松龙从上述医药调配物或装置中释放持续至少5天的时间。在一些实施例中，地塞米松、甲泼尼龙或泼尼松龙从上述医药调配物或装置中释放持续至少10天的时间。在一些实施例中，地塞米松、甲泼尼龙或泼尼松龙从上述医药调配物或装置中释放持续至少14天的时间。在一些实施例中，地塞米松、甲泼尼龙或泼尼松龙从上述医药调配物或装置中释放持续至少1个月的时间。
在一些实施例中，上述医药组合物或装置包含呈游离酸、游离醇、盐或前药形式的地塞米松、甲泼尼龙或泼尼松龙。在一些实施例中，上述医药组合物或装置包含呈游离酸、游离醇、盐或前药或其组合形式的地塞米松、甲泼尼龙或泼尼松龙。
在一些实施例中，上述医药组合物或装置包含呈多颗粒形式的地塞米松、甲泼尼龙或泼尼松龙。在一些实施例中，上述医药组合物或装置包含呈微米尺寸化粒子形式的地塞米松、甲泼尼龙或泼尼松龙。在一些实施例中，上述医药组合物或装置包含呈微米尺寸化粉末形式的地塞米松、甲泼尼龙或泼尼松龙。
在一些实施例中，上述医药组合物或装置的pH值在约5.5至约8.0之间。在一些实施例中，上述医药组合物或装置的pH值在约6.0至约8.0之间。在一些实施例中，上述医药组合物或装置的pH值在约6.0至约7.6之间。
在一些实施例中，上述医药组合物或装置中每克调配物含有少于100个菌落形成单位(cfu)的微生物剂。在一些实施例中，上述医药组合物或装置中每克调配物含有少于50个菌落形成单位(cfu)的微生物剂。在一些实施例中，上述医药组合物或装置中每克调配物含有少于10个菌落形成单位(cfu)的微生物剂。
在一些实施例中，上述医药组合物或装置含有每千克个体体重少于5个内毒素单位(EU)。在一些实施例中，上述医药组合物或装置含有每千克个体体重少于4个内毒素单位(EU)。
在一些实施例中，上述医药组合物或装置提供约19℃至约42℃之间的胶凝温度。在一些实施例中，上述医药组合物或装置提供约19℃至约37℃之间的胶凝温度。在一些实施例中，上述医药组合物或装置提供约19℃至约30℃之间的胶凝温度。
在一些实施例中，医药组合物或装置是耳可接受的热可逆性凝胶。在一些实施例中，聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物是生物可降解的和/或生物可排除的(例如通过生物降解过程从身体排除共聚物，例如在尿、粪便等中排除)。在一些实施例中，本文所述的医药组合物或装置另外包含粘膜粘附剂。在一些实施例中，本文所述的医药组合物或装置另外包含渗透增强剂。在一些实施例中，本文所述的医药组合物或装置另外包含增稠剂。在一些实施例中，本文所述的医药组合物或装置另外包含染料。
在一些实施例中，本文所述的医药组合物或装置另外包含选自以下的药物传递装置：针和注射器、泵、微注射装置、吸液芯、原位形成海绵状材料或其组合。
在一些实施例中，本文所述的医药组合物或装置是地塞米松、甲泼尼龙或泼尼松龙或其医药学上可接受的盐具有有限的或没有全身性释放、全身性毒性、不良PK特征或其组合的医药组合物或装置。在本文所述的医药组合物或装置的一些实施例中，地塞米松、甲泼尼龙或泼尼松龙呈自由碱、游离酸、盐、前药或其组合形式。在本文所述的医药组合物或装置的一些实施例中，地塞米松、甲泼尼龙或泼尼松龙是以磷酸盐或酯前药的形式投予。在本文所述的医药组合物或装置的一些实施例中，类固醇是磷酸地塞米松或醋酸地塞米松。在一些实施例中，本文所述的医药组合物或装置包含地塞米松、甲泼尼龙、泼尼松龙或其医药学上可接受的盐、前药或其组合作为速释剂。
在一些实施例中，本文所述的医药组合物或装置是地塞米松、甲泼尼龙或泼尼松龙包含多颗粒的医药组合物或装置。在一些实施例中，本文所述的医药组合物或装置是地塞米松、甲泼尼龙或泼尼松龙基本上呈微米尺寸化粒子形式的医药组合物或装置。在本文所述的医药组合物或装置的一些实施例中，地塞米松呈地塞米松微粉末形式。
在一些实施例中，本文所述的医药组合物或装置另外包含额外治疗剂。在一些实施例中，额外治疗剂是Na/K ATPase调节剂、化学治疗剂、胶原蛋白、γ球蛋白、干扰素、抗微生物剂、抗生素、局部作用麻醉剂、血小板活化因子拮抗剂、耳保护剂(otoprotectant)、一氧化氮合成酶抑制剂、抗眩晕剂、血管加压素(vasopressin)拮抗剂、抗病毒剂、止吐剂、抗TNF剂、血管加压素受体调节剂、甲氨喋呤(methotrexate)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、免疫抑制剂、大环内酯、拉坦前列腺素(latanoprost)、TNF转化酶抑制剂、IKK抑制剂、谷氨酸受体调节剂、抗细胞凋亡剂、神经保护剂、沙力度胺(thalidomide)、c-jun抑制剂化合物、透明质酸酶(hyaluronidase)、抗氧化剂、IL-1β调节剂、ERR-β拮抗剂、IGF-1调节剂、钟样受体(Toil-like receptor)、KCNQ通道调节剂、神经妥乐平(neurotropin)调节剂、ATOH调节剂或其组合。
在一些实施例中，本文所述的医药组合物或装置是医药组合物或装置的pH值在约6.0至约7.6之间的医药组合物或装置。
在本文所述的医药组合物或装置的一些实施例中，具有通式E106 P70 E106的聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物与增稠剂的比率为约40∶1至约5∶1。在一些实施例中，增稠剂是羧甲基纤维素、羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素。
在一些实施例中，耳部疾病或病状是美尼尔氏病、突发性感觉神经性听力下降、噪声诱发型听力下降、年龄相关性听力下降、自体免疫性耳部疾病或耳鸣。
本文还提供治疗耳部疾病或病状的方法，所述方法包含向有需要的个体投予包含治疗有效量的地塞米松、甲泼尼龙或泼尼松龙的鼓室内组合物或装置，所述组合物或装置包含实质上低的地塞米松、甲泼尼龙或泼尼松龙降解产物，所述组合物或装置另外包含两个或两个以上选自以下的特征：
(i)约0.1重量％至约10重量％之间的地塞米松、甲泼尼龙或泼尼松龙或其医药学上可接受的前药或盐；
(ii)约16重量％至约21重量％之间的具有通式E106 P70 E106的聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物；
(iii)适量无菌水，经缓冲以提供约5.5与约8.0之间的pH值；
(iv)多颗粒地塞米松、甲泼尼龙或泼尼松龙；
(v)约19℃至约42℃之间的胶凝温度；
(vi)每克调配物少于约50个菌落形成单位(cfu)的微生物剂，和
(vii)每千克个体体重少于约5个内毒素单位(EU)。
在本文所述的方法的一些实施例中，地塞米松、甲泼尼龙或泼尼松龙从组合物或装置中释放持续至少3天的时间。在本文所述的方法的一些实施例中，地塞米松、甲泼尼龙或泼尼松龙从组合物或装置中释放持续至少5天的时间。在本文所述的方法的一些实施例中，地塞米松、甲泼尼龙或泼尼松龙从组合物或装置中释放持续至少10天的时间。在上述方法的一些实施例中，地塞米松、甲泼尼龙或泼尼松龙基本上呈微米尺寸化粒子的形式。
在本文所述的方法的一些实施例中，组合物穿过圆窗投予。在本文所述的方法的一些实施例中，所述耳部疾病或病状是美尼尔氏病、突发性感觉神经性听力下降、噪声诱发型听力下降、年龄相关性听力下降、自体免疫性耳部疾病或耳鸣。
附图说明
图1说明地塞米松与不同浓度的泊洛沙姆407(Poloxamer407)的活体外释放曲线。
图2说明调配物的平均溶解时间(MDT)与P407浓度之间的关系。
图3说明含17％P407的各种类固醇调配物的释放曲线。
图4说明调配物的平均溶解时间(MDT)与表观粘度之间的相关性。
图5说明浓度对巴伦诺斯(Blanose)精制CMC水溶液的粘度的影响。
图6说明浓度对美多秀(Methocel)水溶液的粘度的影响。
图7说明凝胶在鼓室内注射后留在豚鼠耳朵中长达5天。
图8说明本文所述调配物的凝胶排除时程。
图9说明本文所述调配物的释放曲线。
具体实施方式
本文提供控制释放皮质类固醇组合物和调配物，其用于治疗耳朵的疾病，包括美尼尔氏病和感觉神经性听力下降。
少数治疗产品可用于治疗诸如AIED等耳部病症，然而，目前使用经由经口、静脉内或肌肉内途径的全身性途径来传递这些治疗剂。全身性药物投予可能会导致药物浓度位势不相等，其中血清中的循环含量较高而目标中耳和内耳器官结构中的含量较低。因而，需要相当大量的药物来克服这一不相等以向内耳传递足够的治疗有效量。另外，因为需要高血清量来实现足够的向目标部位的局部传递，所以全身性药物投予可能会增加全身性毒性和不良副作用的可能性。全身性毒性也可能因治疗剂被肝脏分解并加工，形成有效消除通过所投予的治疗剂所获得的任何益处的毒性代谢物而发生。
为克服全身性传递的毒性和伴随副作用，本文公开用于向目标耳结构局部传递治疗剂的方法和组合物和装置。到达例如前庭和耳蜗器官将要穿过中耳(包括圆窗膜)、卵形窗/镫骨足板、环状韧带和穿过听囊/颞骨。
因此，本文提供控制释放皮质类固醇调配物和组合物，其用于局部治疗目标耳结构，从而避免由全身性投予皮质类固醇调配物和组合物所致的副作用。局部施用的皮质类固醇调配物和组合物和装置与目标耳结构相容，并且直接投予至所要目标耳结构，例如耳蜗区、鼓室腔或外耳，或投予至与内耳区域直接连通的结构，包括(但不限于)圆窗膜、蜗窗嵴或卵形窗膜。通过特异性地靶向耳结构，可避免由全身性治疗所致的不良副作用。此外，临床研究显示使药物与耳蜗的外淋巴长期接触具有益处，例如当多次给予治疗剂时，对突发性听力下降具有改良的临床功效。因此，通过提供控制释放皮质类固醇调配物或组合物来治疗耳部病症，可向罹患耳部病症的个体或患者提供恒定的、可变的和/或长期的皮质类固醇源，从而降低或消除治疗的可变性。因此，本文公开的一个实施例是提供使得至少一种皮质类固醇能够在可变或恒定速率下以治疗有效剂量释放，诸如以确保至少一种药剂连续释放的调配物。在一些实施例中，本文公开的皮质类固醇以速释调配物或组合物形式投予。在其它实施例中，类固醇和/或ATPase调节剂以连续、可变或以脉动方式释放的持续释放调配物或其变体形式投予。在又其它实施例中，皮质类固醇调配物是以连续、可变或以脉动方式释放的速释与持续释放调配物或其变体形式投予。释放任选地取决于环境或生理条件，例如外部离子环境(参看例如释放系统，强生公司(Johnson & Johnson))。
另外，目标耳结构的局部治疗还能够经受使用先前不适合使用的治疗剂，包括具有不良pK特征、不良摄取、低全身性释放和/或毒性问题的治疗剂。由于皮质类固醇调配物和组合物和装置可局部靶向目标而且在内耳中存在生物血液障壁，所以由利用先前表征的毒性或无效皮质类固醇进行治疗所致的不良作用的风险将降低。因此，本文实施例的范围内还涵盖在耳部病症的治疗中使用先前已因皮质类固醇的不良作用或无效性而被专业人士否决的皮质类固醇。
本文公开的实施例内还包括使用其它耳相容性药剂与本文公开的皮质类固醇调配物和组合物和装置组合。当使用时，这些药剂辅助治疗由自体免疫性病症所致的听力或平衡能力下降或功能异常，包括眩晕、耳鸣、听力下降、平衡障碍、感染或其组合。因此，还涵盖使用改善或降低眩晕、耳鸣、听力下降、平衡障碍、感染、发炎反应或其组合的影响的药剂与以下组合：皮质类固醇，包括抗TNF剂、止吐剂、化学治疗剂，包括环磷酰胺(cytoxan)、硫唑嘌呤(azathiaprine)或甲氨喋呤；用以下进行的治疗：胶原蛋白、γ球蛋白、干扰素、考帕松(copaxone)、中枢神经系统剂、局部作用麻醉剂、抗生素、血小板活化因子拮抗剂、一氧化氮合成酶抑制剂和其组合。
另外，向有需要的个体的目标耳朵区域(包括内耳)提供本文所述的耳可接受的控制释放皮质类固醇调配物和治疗，且另外投予有需要的个体口服剂量的皮质类固醇。在一些实施例中，在投予耳可接受的控制释放皮质类固醇调配物之前，投予口服剂量的皮质类固醇，并且随后口服剂量在提供耳可接受的控制释放皮质类固醇调配物的时间内逐渐减少。或者，在投予耳可接受的控制释放皮质类固醇调配物期间，投予口服剂量的皮质类固醇，并且随后口服剂量在提供耳可接受的控制释放皮质类固醇调配物的时间内逐渐减少。或者，在已开始投予耳可接受的控制释放皮质类固醇调配物之后，投予口服剂量的皮质类固醇，并且随后口服剂量在提供耳可接受的控制释放皮质类固醇调配物的时间内逐渐减少。
另外，本文所包括的皮质类固醇医药组合物或调配物或装置还包括载剂、佐剂，诸如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。这些载剂、佐剂和其它赋形剂应与目标耳结构所在的环境相容。因此，特别涵盖无耳毒性或具有最低限度耳毒性的载剂、佐剂和赋形剂以允许在对目标区或区域具有最小副作用下有效治疗本文涵盖的耳部病症。为防止耳毒性，本文公开的皮质类固醇医药组合物或调配物或装置任选靶向目标耳结构的独特区域，包括(但不限于)鼓室腔、前庭骨迷路和膜迷路、耳蜗骨迷路和膜迷路以及位于内耳中的其它解剖学或生理学结构。
某些定义
如本文所使用的术语“耳可接受”就调配物、组合物或成分来说包括不对所治疗个体的中耳和内耳产生持续的有害影响。如本文所使用的“耳医药学上可接受”是指诸如载剂或稀释剂等物质不消除化合物对于中耳和内耳的生物活性或性质，并且对中耳和内耳的毒性相对较低或低，即物质投予个体而不产生不当生物作用或以有害方式与组合物中所含的任何组分发生相互作用。
如本文所使用，通过投予特定化合物或医药组合物来改善或减轻特定耳部疾病、病症或病状的症状是指归因于投予化合物或组合物或由投予化合物或组合物所引起的严重程度的任何降低、发作延迟、进展减缓或持续时间缩短，而不论这些作用是永久性的还是暂时性的，持续的还是短暂的。
“抗氧化剂”是耳医药学上可接受的抗氧化剂，并且包括例如丁基化羟基甲苯(BHT)、抗坏血酸钠、抗坏血酸、偏亚硫酸氢钠和生育酚。在某些实施例中，需要时抗氧化剂增强化学稳定性。抗氧化剂还用于抵消某些治疗剂的耳毒性作用，包括与本文公开的皮质类固醇组合使用的药剂。
“内耳”是指内耳，包括耳蜗和前庭迷路以及连接耳蜗与中耳的圆窗。
“耳生物利用率”或“内耳生物利用率”或“中耳生物利用率”或“外耳生物利用率”是指所投予剂量的本文公开的化合物在所研究的动物或人类的目标耳结构中可利用的百分比。
“中耳”是指中耳，包括鼓室腔、听小骨和连接中耳与内耳的卵形窗。
“外耳”是指外耳，包括耳廓、耳道和连接外耳与中耳的鼓膜。
“血浆浓度”是指本文提供的化合物在个体血液的血浆组分中的浓度。
“载剂物质”是与皮质类固醇、目标耳结构和耳可接受的医药调配物的释放曲线性质相容的赋形剂。这些载剂物质包括例如粘合剂、悬浮剂、崩解剂、填充剂、表面活性剂、增溶剂、稳定剂、润滑剂、润湿剂、稀释剂等。“耳医药学上相容的载剂物质”包括(但不限于)阿拉伯胶(acacia)、明胶、胶状二氧化硅、甘油磷酸钙、乳酸钙、麦芽糖糊精、甘油、硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、胆固醇、胆固醇酯、酪蛋白酸钠、大豆卵磷脂、牛磺胆酸、磷脂酰胆碱、氯化钠、磷酸三钙、磷酸二钾、纤维素和纤维素结合物、糖硬脂酰乳酸钠、角叉菜胶(carrageenan)、甘油单酯、甘油二酯、预胶凝化淀粉等。
术语“稀释剂”是指用于在传递之前稀释皮质类固醇且与目标耳结构相容的化合物。
“分散剂”和/或“粘度调节剂”是控制皮质类固醇在液体介质中的扩散和均一性的物质。扩散促进剂/分散剂的实例包括(但不限于)亲水性聚合物、电解质、60或80、PEG、聚乙烯吡咯烷酮(PVP；市面上称为)，和基于碳水化合物的分散剂，诸如羟丙基纤维素(例如HPC、HPC-SL和HPC-L)、羟丙基甲基纤维素(例如HPMC K100、HPMC K4M、HPMCK15M和HPMC K100M)、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸酯硬脂酸酯(HPMCAS)、非晶纤维素、硅酸镁铝、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(S630)、4-(1，1，3，3-四甲基丁基)-苯酚与环氧乙烷和甲醛的聚合物(也称为泰洛沙泊(tyloxapol))、泊洛沙姆(poloxamer)(例如泊洛尼克F127、泊洛尼克和其为环氧乙烷与环氧丙烷的嵌段共聚物)；和泊洛沙胺(poloxamine)(例如特求尼克也称为泊洛沙胺其是通过向乙二胺依次添加环氧丙烷和环氧乙烷所得到的四官能性嵌段共聚物(巴斯夫公司(BASFCorporation)，新泽西州帕西帕尼(Parsippany，N.J.))、聚乙烯吡咯烷酮K12、聚乙烯吡咯烷酮K17、聚乙烯吡咯烷酮K25或聚乙烯吡咯烷酮K30、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(S-630)、聚乙二醇(例如聚乙二醇的分子量为约300至约6000、或约3350至约4000、或约7000至约5400)、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚山梨醇酯-80、海藻酸钠、胶(诸如黄芪胶和阿拉伯胶、瓜尔胶、黄原类(xanthans)，包括黄原胶)、糖、纤维素类(诸如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠)、聚山梨醇酯-80、海藻酸钠、聚乙氧基化脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚乙氧基化脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚维酮(povidone)、卡波姆(carbomer)、聚乙烯醇(PVA)、海藻酸盐、壳聚糖(chitosan)和其组合。还使用诸如纤维素或三乙基纤维素等增塑剂作为分散剂。适用于本文公开的皮质类固醇的脂质体分散液和自乳化分散液中的可选分散剂是二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、磷脂酰胆碱(c8-c18)、磷脂酰乙醇胺(c8-c18)、磷脂酰甘油(c8-c18)、来自卵或大豆的天然磷脂酰胆碱、来自卵或大豆的天然磷脂酰甘油、胆固醇和肉豆蔻酸异丙酯。
“药物吸收”或“吸收”是指皮质类固醇从投药的局部部位(仅举例来说，内耳的圆窗膜)和穿过障壁(圆窗膜，如下文所述)进入内耳或内耳结构的移动过程。如本文所使用的术语“共投予”等打算涵盖投予单个患者皮质类固醇，且打算包括通过相同或不同投药途径或在相同或不同时间投予皮质类固醇的治疗方案。
如本文所使用的术语“有效量”或“治疗有效量”是指预期所投予的皮质类固醇足以在一定程度上减轻所治疗的疾病或病状的一种或一种以上症状的量。举例来说，投予本文公开的皮质类固醇药剂的结果是减少和/或减轻AIED的病征、症状或病因。举例来说，用于治疗用途的“有效量”是皮质类固醇(包括本文公开的调配物)提供疾病症状减少或改善而无过度不良副作用所需的量。术语“治疗有效量”包括例如预防有效量。本文公开的皮质类固醇组合物的“有效量”是有效达成所要药理学效果或治疗改善而无过度不良副作用的量。应了解，在一些实施例中，“有效量”或“治疗有效量”因所投予的化合物的代谢、个体的年龄、体重、一般状况、所治疗病状、所治疗病状的严重程度和开处方医师的判断的变化而随个体变化。还应了解，基于药物动力学和药效学的考虑，延长释放给药格式中的“有效量”可与速释给药格式中的“有效量”不同。
术语“增强”是指增加或延长皮质类固醇的所要效果的效力或持续时间，或减弱随投予治疗剂而发生的诸如局部疼痛等任何不利症状。因此，就增强本文公开的皮质类固醇的效果来说，术语“增强”是指能够增加或延长与本文公开的皮质类固醇组合使用的其它治疗剂的效果的效力或持续时间。如本文所使用的“增强有效量”是指皮质类固醇或其它治疗剂的足以增强另一治疗剂或皮质类固醇在所要系统中的效果的量。当用于患者中时，对此用途有效的量将取决于疾病、病症或病状的严重程度和病程、先前疗法、患者的健康状态和对药物的反应以及治疗医师的判断。
术语“抑制”包括阻止、减缓或逆转必需治疗的患者的病状(例如AIED)的发展或病状的进展。
术语“试剂盒”和“制品”作为同义词使用。
“药效学”是指决定目标耳结构内所要部位处相对于药物浓度所观察到的生物反应的因素。
“药物动力学”是指决定在目标耳结构内所要部位处达到并维持适当药物浓度的因素。
在预防性应用中，将本文所述的含有皮质类固醇的组合物投予易患或另外有风险罹患特定疾病、病症或病状(例如美尼尔氏病)的患者，或罹患与AIED相关的疾病的患者，仅举例来说，所述疾病包括强直性脊椎炎、全身性红斑狼疮(SLE)、史格伦综合征、寇甘氏病、溃疡性结肠炎、韦格纳氏肉芽肿病、发炎性肠病、类风湿性关节炎、硬皮病和贝赫切特氏病。这种量定义为“预防有效量或剂量”。在此用途中，确切量还取决于患者的健康状态、体重等。
如本文所使用的“医药装置”包括投予耳朵之后提供用于延长释放本文所述的活性剂的储积器的任何本文所述的组合物。
“前药”是指在活体内转化成母体药物的皮质类固醇。在某些实施例中，前药经一个或一个以上步骤或过程酶促代谢成化合物的生物活性、医药活性或治疗活性形式。为制造前药，对医药活性化合物进行修饰以使活性化合物将在活体内投予之后再生。在一个实施例中，前药经设计以改变药物的代谢稳定性或传输特征，屏蔽副作用或毒性或改变药物的其它特征或性质。在一些实施例中，本文提供的化合物被衍生成适合的前药。
“圆窗膜”是人类中覆盖耳蜗窗(也称为圆形窗、正圆窗或圆窗)的膜。在人类中，圆窗膜的厚度为约70微米。
“增溶剂”是指耳可接受的化合物，诸如三乙酰甘油酯、柠檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、月桂基硫酸钠、癸酸钠、蔗糖酯、烷基糖苷、多库酯钠(sodium doccusate)、维生素E TPGS、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-羟乙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基环糊精、乙醇、正丁醇、异丙醇、胆固醇、胆汁盐、聚乙二醇200-600、四氢呋喃聚乙二醇醚(glycofurol)、二乙二醇单乙基醚(transcutol)、丙二醇和异山梨醇二甲醚(dimethyl isosorbide)等。
“稳定剂”是指与目标耳结构的环境相容的化合物，诸如任何抗氧化剂、缓冲剂、酸、防腐剂等。稳定剂包括(但不限于)会产生任何以下作用的试剂：(1)提高赋形剂与容器或传递系统(包括注射器或玻璃瓶)的相容性，(2)提高组合物组分的稳定性，或(3)提高调配物稳定性。
如本文所使用的“稳态”是指当投予目标耳结构的药物的量等于一个给药时间间隔内消除的药物的量时，在目标结构内产生平稳或恒定水平的药物暴露。
如本文所使用的术语“个体”用于指动物，优选哺乳动物，包括人类或非人类。术语患者与个体可互换使用。
“表面活性剂”是指耳可接受的化合物，诸如月桂基硫酸钠、多库酯钠、60或80、三乙酰甘油酯、维生素E TPGS、脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、聚山梨醇酯、泊洛沙姆、胆汁盐、单硬脂酸甘油酯、环氧乙烷与环氧丙烷的共聚物，例如(巴斯夫公司(BASF))等。一些其它表面活性剂包括聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和植物油，例如聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油；和聚氧乙烯烷基醚和烷基苯基醚，例如辛苯聚醇10(octoxynol10)、辛苯聚醇40(octoxynol40)。在一些实施例中，纳入表面活性剂以增强物理稳定性或用于其它目的。
如本文所使用的术语“治疗”包括预防性和/或治疗性减轻、缓解或改善疾病或病状症状，预防其它症状，改善或预防症状的潜在代谢病因，抑制疾病或病状(例如阻止疾病或病状发展)，减轻疾病或病状，使疾病或病状消退，减轻由疾病或病状引起的病状，或终止疾病或病状的症状。
耳的解剖学
如下图所示，外耳是器官的外部部分且由耳廓(pinna/auricle)、耳道(外耳道)和鼓膜的向外部分(也称为耳鼓)构成。耳廓是外耳的肉质部分，可见于头的侧面，其用于收集声波且将声波导向耳道。因此，外耳的功能部分在于收集声波并将声波导向鼓膜和中耳。
中耳是空气填充的空腔，称为鼓室腔，在鼓膜后方。鼓膜也称为耳鼓，是隔开外耳与中耳的薄膜。中耳位于颞骨内，且在这一空间内包括三块耳骨(听小骨)：锤骨、砧骨和镫骨。听小骨经由细小的韧带连接在一起，形成横跨鼓室腔空间的桥。锤骨的一端附着于鼓膜，其前端连接于砧骨，而砧骨又连接于镫骨。镫骨附着于卵形窗，卵形窗是位于鼓室腔内的两个窗中的一个。称为环状韧带的纤维组织层连接镫骨与卵形窗。来自外耳的声波首先引起鼓膜振动。振动经由听小骨和卵形窗传播到达耳蜗，将运动转移到内耳中的流体。因此，听小骨的排列提供鼓膜与流体填充内耳的卵形窗之间的机械联动，其中声音转变并转换到内耳以供进一步处理。听小骨、鼓膜或卵形窗的硬度、刚性或活动性丧失导致听力下降，例如耳硬化症或镫骨刚性。
鼓室腔还经由咽鼓管连接于咽喉。咽鼓管能够平衡外部空气与中耳空腔之间的压力。圆窗是内耳的一个组件但也可在鼓室腔内接近，其通向内耳的耳蜗。圆窗被圆窗膜覆盖，圆窗膜由三个层组成：外层或粘膜层、中间层或纤维层、和内膜，内膜直接与耳蜗流体连通。因此，圆窗经由内膜直接与内耳连通。
卵形窗和圆窗中的运动是互连的，即，当镫骨将鼓膜运动传播到卵形窗以相对于内耳流体向内移动时，圆窗(更准确地说，圆窗膜)相应地推出并远离耳蜗流体。圆窗的这一运动使得耳蜗内的流体运动，这又导致耳蜗内毛细胞运动，从而转换听力信号。圆窗膜变硬或僵化因不能使耳蜗流体运动而导致听力下降。最近的研究已集中于在圆窗上植入机械转换器，所述转换器经由卵形窗绕过正常传导路径并向耳蜗腔室提供放大的输入。
听觉信号转换发生在内耳中。流体填充的内耳由两个主要组件组成：耳蜗和前庭器官。内耳部分位于骨迷路中，骨迷路是颅颞骨中一系列复杂的通道。前庭器官是平衡器官且由三个半规管和前庭组成。三个半规管彼此的相对排列使得可通过流体的运动来检测头部沿空间中三个正交平面的运动，并随后由半规管的感觉器官(称为壶腹嵴)对信号进行处理。壶腹嵴含有毛细胞和支持细胞，并且被称为壶腹帽的圆顶状凝胶物质覆盖。毛细胞的毛包埋于壶腹帽中。半规管检测动态平衡，即转动或角度运动的平衡。
虽然当头部快速转动时，半规管随头部移动，但位于膜半规管内的内淋巴流体倾向于保持不动。内淋巴流体推抵壶腹帽，壶腹帽向一侧倾斜。当壶腹帽倾斜时，其使壶腹嵴的毛细胞上的一些毛弯曲，进而触发感觉脉冲。因为各半规管位于不同平面上，所以各半规管的相应壶腹嵴不同地回应于头部的相同运动。此举产生嵌合脉冲，这一脉冲在前庭蜗神经的前庭支上传播到中枢神经系统。中枢神经系统解释这一信息并引发适当的反应来维持平衡。中枢神经系统中重要的是小脑，小脑介导平衡感和平衡。
前庭是内耳的中央部分，且含有具有探知静态平衡或头部相对于重力的位置的毛细胞的机械感受器。静态平衡在头部不动或沿直线移动时发挥作用。前庭中的膜迷路分成两个囊样结构，即椭圆囊和球囊。各结构又含有称为囊斑的小结构，这一小结构负责维持静态平衡。囊斑由包埋于覆盖囊斑的凝胶物质(类似于壶腹帽)中的感觉毛细胞组成。称为耳石的碳酸钙粒嵌于凝胶层表面上。
当头部位于竖直位置时，毛沿囊斑竖立。当头部倾斜时，凝胶物质和耳石相应倾斜，使囊斑毛细胞上的一些毛弯曲。这一弯曲作用向中枢神经系统发起信号脉冲，信号脉冲经由前庭蜗神经的前庭支行进，继而向适当肌肉转播运动脉冲以维持平衡。
耳蜗是内耳中与听力相关的部分。耳蜗是卷曲成类似蜗牛形状的锥形管样结构。耳蜗内部分成三个区，这三个区进一步由前庭膜和基底膜的位置界定。前庭膜上方的部分是前庭阶，前庭阶从卵形窗延伸到耳蜗顶点，且含有外淋巴流体，一种钾含量低而钠含量高的水性液体。基底膜界定鼓阶区，鼓阶区从耳蜗顶点延伸到圆窗而且含有外淋巴。基底膜含有数以千计的刚性纤维，这些纤维的长度从圆窗到耳蜗顶点逐渐增加。基底膜纤维在被声音刺激时振动。前庭阶与鼓室阶中间是耳蜗管，耳蜗管以耳蜗顶点处的封闭囊为末端。耳蜗管含有内淋巴流体，内淋巴流体类似于脑脊髓流体且钾含量高。
柯替(Corti)器官是用于听力的感觉器官，位于基底膜上且向上延伸至耳蜗管中。柯替器官含有毛细胞，毛细胞具有从其自由表面延伸并接触称为顶盖膜的凝胶状表面的毛样突出物。虽然毛细胞没有轴突，但其被形成前耳庭蜗神经(脑神经VII)的耳蜗支的感觉神经纤维包围。
如所论述，卵形窗(也称为椭圆窗)与镫骨连通以转播从鼓膜振动的声波。转移到卵形窗的振动经由外淋巴和前庭阶/鼓阶使流体填充耳蜗内部的压力增加，而这一压力增加又引起圆窗膜反应而扩展。协调的卵形窗向内挤压/圆窗向外扩展使得耳蜗内的流体运动而不改变耳蜗内压力。然而，当振动行进穿过前庭阶中的外淋巴时，其在前庭膜中产生相应振动。这些相应的振动行进穿过耳蜗管的内淋巴，并且转移到基底膜。当基底膜振动或上下运动时，柯替器官沿着基底膜运动。柯替器官中的毛细胞受体随后相对顶盖膜运动，导致顶盖膜发生机械变形。这一机械变形引发神经脉冲，神经脉冲经由前庭耳蜗神经行进到中枢神经系统，将所接收的声波以机械方式传播为信号，这些信号接着由中枢神经系统处理。
疾病
耳部病症，包括内耳、中耳和外耳病症，产生包括(但不限于)以下的症状：听力下降、眼球震颤、眩晕、耳鸣、炎症、肿胀、感染和充血。这些病症可具有许多病因，诸如感染、损伤、炎症、肿瘤和对药物或其它化学剂的不良反应。听力和/或平衡损伤或炎症的若干病因可归因于自体免疫性病症和/或细胞因子介导的发炎反应。在一个实施例中，耳部病症是美尼尔氏病。在一个实施例中，耳部病症是感觉神经性听力下降。在一个实施例中，耳部病症是自体免疫性内耳疾病(AIED)。在一个实施例中，耳部病症是美尼尔氏病。在其它实施例中，耳部病症是美尼尔氏综合征(Meniere’s syndrome)、前庭神经元炎、体位性眩晕、拉姆齐亨特综合征(带状疱疹感染)、梅毒感染、药物诱发型内耳损伤、听神经肿瘤、过度噪音所致的听力下降、老年性耳聋、耳硬化症或颞下颌关节病。
本文呈示的疾病，包括下文呈示的疾病，可使用本文所述的类固醇医药组合物来治疗。
美尼尔氏病
美尼尔氏病是特征在于突然发作眩晕、恶心和呕吐的特发性病状，可持续3至24小时且可逐渐消退。所述疾病随时间伴随渐进性听力下降、耳鸣和耳朵中的压力感。虽然美尼尔氏病的病因尚不明，但可能与内耳流体内稳定的不平衡相关，包括内耳流体的产生增加或再吸收降低。
已用于减轻症状的外科程序包括破坏前庭和/或耳蜗功能以减轻眩晕症状。这些程序的目的在于减小内耳中的流体压力和/或破坏内耳平衡功能。可在内耳中进行减轻流体压力的内淋巴分流程序以减轻前庭功能失调的症状。其它治疗包括庆大霉素(gentamicin)施用，其在注射到鼓膜中时破坏感觉毛细胞功能，从而根除内耳平衡功能。还可采用切断前庭神经，其在保留听力的同时，可控制眩晕。
美尼尔氏病的护理标准需要个体遵循低盐饮食。在某些情况下，低盐饮食补充有抗生素投药。在某些情况下，低盐饮食补充有庆大霉素投药。在某些情况下，低盐饮食补充有口服类固醇投药。在某些情况下，低盐饮食补充有口服泼尼松(prednisone)投药(25-50mg PO/IM/PR q4-6h)。
在一组实施例中，将正使用上文呈示之护理标准治疗美尼尔氏病的患者改为使用本文所述的耳可接受控制释放皮质类固醇调配物和方法来治疗。在另一组实施例中，将正使用上文呈示之护理标准治疗美尼尔氏病但用这种治疗难以治愈或对这种治疗无反应的患者改为使用本文所述的耳可接受控制释放皮质类固醇调配物和方法来治疗。
在一些实施例中，使用机械或成像装置来监测或检查听力、平衡或其它耳部病症。举例来说，所述实施例的范围内特别涵盖磁共振成像(MRI)装置，其中MRI装置(例如3特斯拉MRI装置)能够评估美尼尔氏病进展和本文公开的医药调配物的后续治疗。还涵盖与本文所述的任何耳相容性组合物或装置和/或本文所述的任何机械或成像装置一起使用钆基染料、碘基染料、钡基染料等。在某些实施例中，使用钆水合物与MRI和/或本文所述的任何医药组合物或装置组合来评估疾病严重程度(例如膜迷路积水的规模)、调配物向内耳中的渗透和/或医药调配物/装置在本文所述的耳部疾病(例如美尼尔氏病)中的治疗功效。
美尼尔氏综合征
美尼尔氏综合征与美尼尔氏病显示类似症状，归为例如甲状腺疾病或由梅毒感染所致的内耳炎症等另一疾病过程的继发性病症。因此，美尼尔氏综合征是干扰内淋巴的正常产生或再吸收的各种过程的继发效应，包括内分泌异常、电解质不平衡、自体免疫功能失调、药物治疗、感染(例如寄生虫感染)或高脂血症。罹患美尼尔氏综合征的患者的治疗与美尼尔氏病类似。
感觉神经性听力下降
感觉神经性听力下降在内耳组件或伴随神经组件受影响时发生，且可涉及神经(即脑中的听觉神经或听觉神经路径受影响时)或感觉组件。感觉性听力下降可能是遗传的，或其可能由声致损伤(例如极喧闹的噪音)、病毒感染、药物诱发或美尼尔氏病引起。神经性听力下降的发生可能会由脑肿瘤、感染或各种脑和神经病症(诸如中风)导致。一些诸如雷弗素姆氏病(Refsum′s disease)(缺乏分支链脂肪酸的积聚)等遗传病也可能会引起影响听力下降的神经病症。听觉神经路径可能会因脱髓鞘疾病而发生损伤，例如特发性发炎性脱髓鞘疾病(包括多发性硬化症)、横贯性脊髓炎、德维克氏病(Devic′sdisease)、渐进性多灶性白质脑病变、古立安-白瑞综合征(Guillain-Barre syndrome)、慢性发炎性脱髓鞘多发性神经病变和抗MAG周围神经病变。
突发性耳聋或感觉神经性听力下降的发病率为每5000位个体中约1位，且可由病毒或细菌感染引起，例如腮腺炎、麻疹、流感、水痘、巨细胞病毒、梅毒或感染性单核细胞增多症、或内耳器官的物理损伤。在一些情况下，无病因可鉴别。耳鸣和眩晕可能会伴随突发性耳聋，这种耳聋会逐渐消退。可开具口服皮质类固醇处方来治疗感觉神经性听力下降。在一些情况下，可能必需进行外科介入。
本文所述的调配物和方法包括治疗感觉神经性听力下降，包括治疗突发性感觉神经性听力下降，包括特发性突发性感觉神经性听力下降。对于SSHL，当前的治疗选择包括高剂量口服类固醇的2周治疗(4-7天疗程+7-10天逐渐减少期)加地塞米松(4-10mg/ml)或甲泼尼龙(40-62.5mg/ml)。如本文所说明，高剂量的口服类固醇导致不当副作用和不良事件。因此，预期旨在持续释放局部传递类固醇至内耳中的本文所述的方法和调配物产生的副作用显著少于使用口服/全身性类固醇。在一个实施例中，ISSHL的特征在于发作时间少于72小时的单侧感觉神经性听力下降，其中HL定义为在至少3个相邻测试频率下大于30dB。
特发性突发性感觉神经性听力下降(ISSHL)的护理标准是用高剂量口服类固醇治疗。在某些情况下，用高剂量口服类固醇治疗个体持续约两周。在某些情况下，用高剂量口服类固醇治疗个体持续约两周，接着逐渐减少口服类固醇，持续约7到约10天。在某些情况下，口服类固醇是地塞米松(4-10mg/ml)。在某些情况下，口服类固醇是甲泼尼龙(40-62.5mg/ml)。
在一组实施例中，将正使用上文呈示之护理标准治疗ISSHL的患者改为使用本文所述的耳可接受控制释放皮质类固醇调配物和方法来治疗。在另一组实施例中，将正使用上文呈示之护理标准治疗ISSHL但用这种治疗难以治愈或对这种治疗无反应的患者改为使用本文所述的可接受控制释放皮质类固醇耳调配物和方法来治疗。
过度噪音所致的听力下降
听力下降还可能因长期暴露于喧闹的噪音下而发生，诸如响亮的音乐、重型设备或机器、飞机、炮火或其它基于人类的噪音。听力下降是由于内耳中的毛细胞受体受到破坏而发生。这种听力下降通常伴随耳鸣。通常诊断为永久性听力下降损伤。
虽然目前尚无用于噪音诱发型听力下降的治疗，但实验上已开发出若干治疗方案，包括用胰岛素样生长因子1(IGF-1)进行治疗。李(Lee)等人，耳科学与神经耳科学(Otol.Neurotol.)(2007)28：976-981。
老年性耳聋
老年性耳聋或年龄相关性听力下降是自然老化的一部分，而且是内耳中柯替(Corti)螺旋器官中感受细胞退化的结果。其它病因还可归因于前庭耳蜗神经中神经纤维的数目减少以及耳蜗基底膜柔性的丧失。目前尚无对由老年性耳聋或过度噪音造成的永久性听力损伤的已知治疗。
药物诱发型内耳损伤
投予包括某些抗生素、利尿剂(例如依他尼酸(ethacrynic acid)和呋喃苯胺酸(furosemide))、阿司匹林(aspirin)、类阿司匹林物质(例如水杨酸盐)和奎宁(quinine)等药物所致的损伤包括：导致影响药物和其代谢物的清除率降低的肾脏功能损伤可能会加快内耳器官的退化。虽然药物可影响听力与平衡，但很可能影响听力的程度更大。
举例来说，新霉素(neomycin)、卡那霉素(kanamycin)和阿米卡星(amikacin)对听力的影响大于对平衡的影响。抗生素紫霉素(viomycin)、庆大霉素和妥布拉霉素(tobramycin)影响听力与平衡。另一常投予的抗生素链霉素(Streptomycin)相对于听力下降更多地诱发眩晕，并且可导致丹迪综合征(Dandy′s syndrome)，在这一综合征中，在黑暗中行走变得困难并且诱发每一步都伴随环境移动的感觉。阿司匹林当以极高剂量服用时还可能导致暂时性听力下降和耳鸣，这是一种在无外部声音存在下感觉到声音的病状。类似地，奎宁、依他尼酸和呋喃苯胺酸可导致暂时性或永久性听力下降。
自体免疫性内耳疾病
自体免疫性内耳疾病(AIED)是感觉神经性听力下降的少数可逆病因之一。其是出现在成人与儿童中的通常涉及内耳的听觉与前庭功能的双向障碍的少见病症。虽然在许多情况下，AIED在无全身性自体免疫性症状的情况下发生，但多达三分之一的患者还罹患全身性自体免疫性疾病，诸如发炎性肠病、类风湿性关节炎(穆丁(Murdin，L.)等人，(2007)，罹患类风湿性关节炎的患者中常见听力困难(Hearing difficulties arecommon inpatients with rheumatoid arthritis)，临床风湿病学(Clin Rheumatol)，27(5)：637-640)、强直性脊椎炎、全身性红斑狼疮(SLE)、史格伦综合征、寇甘氏病、溃疡性结肠炎、韦格纳氏肉芽肿病和硬皮病。贝赫切特氏病是一种多系统疾病，通常也具有听觉前庭问题。虽然有一些证据表明食物相关性过敏症是耳蜗和前庭自体免疫性的病因，但关于其在所述疾病的病因学中的重要性目前尚未达成一致。已发展出AIED的一种分类方案(哈里斯(Harris)和凯思隆(Keithley)，(2002)自体免疫性内耳疾病(Autoimmune inner ear disease)，耳鼻喉头颈外科(Otorhinolaryngology Head and Neck Surgery).91，18-32)。
用皮质类固醇进行治疗减轻AIED症状。经口投予皮质类固醇泼尼松(每天60mg，持续四(4)周)显示纯音调和语言听力测定结果明显改善。皮质类固醇影响的调节可以通过皮质类固醇受体或盐皮质激素受体进行。
发炎性病症
耳朵的发炎性病症包括(但不限于)中耳炎、外耳炎、乳突炎、大疱性鼓膜炎、咽鼓管粘膜炎或咽鼓管炎、迷路炎等。中耳炎(OM)包括例如急性中耳炎(AOM)、渗出性中耳炎(OME)和慢性中耳炎，其是影响成人与儿童的病状。OM易感性是多因素的且复杂的，包括环境、微生物和宿主因素。在一些情况下，在罹患OM的个体的渗出介质中已观察到包括发炎性细胞因子(例如白细胞介素和TNF)等细胞因子产生的增加。用消炎类固醇进行治疗减轻耳朵发炎性病症(例如中耳炎、咽鼓管粘膜炎等)的症状。在一些情况下，细菌感染是发炎性病症(例如OM)的原因。在一些情况下，与消炎皮质类固醇组合投予抗生素减轻OM的症状。
医药剂
本文提供医药组合物或调配物或装置，其包含改善或减轻耳部病症的类固醇，所述耳部病症包括美尼尔氏病、感觉神经性听力下降和/或发炎性病症和其伴随症状，包括(但不限于)听力下降、眼球震颤、眩晕、耳鸣、炎症、肿胀、感染和充血。包括AIED或美尼尔氏病和/或发炎性病症在内的耳部病症具有可对本文公开的医药剂或其它医药剂反应的病因和症状。在特定实施例中，类固醇是皮质类固醇，包括糖皮质类固醇和矿物质皮质类固醇。本文所述的任何皮质类固醇(包括游离酸、自由碱、游离醇、盐、前药或其任何组合)与本文所述的医药组合物或装置相容。本文未具体公开但适用于改善或根除耳部病症的皮质类固醇明确地包括于所呈示的实施例范围内并且意欲属于所述范围。
此外，先前已显示例如因肝加工之后形成的有毒代谢物、药物在特定器官、组织或系统中的毒性、达成功效所需要的高含量、不能经由全身性途径释放或不良pK特征而在全身性施用或局部施用于其它器官系统期间有毒性、有害或无效的医药剂适用于本文的一些实施例。举例来说，地塞米松的副作用包括：钠潴留、过剩水潴留、在易感患者中导致充血性心脏衰竭、高血压、肌肉衰弱、肌肉萎缩、骨质疏松症、肌腱断裂、消化性溃疡、溃疡性食管炎、皮肤变薄、皮肤反应、伤口愈合障碍、抽搐、眩晕、头痛、心理病症、库欣综合征(Cushing′s syndrome)、儿童生长迟缓、糖尿病、多毛症、白内障、青光眼、体重增加、食欲增加和恶心。具有有限的或没有全身性释放、全身性毒性、不良pK特征或其组合的医药剂(例如皮质类固醇)明确地涵盖于本文公开的实施例范围内。
本文公开的皮质类固醇调配物任选直接靶向需要治疗的耳结构；例如预期的一个实施例是将本文公开的皮质类固醇调配物直接施用于内耳的圆窗膜或蜗窗嵴(cristafenestrae cochlea)上，从而直接到达和治疗内耳或内耳组件。在其它实施例中，将本文公开的皮质类固醇调配物直接施用于卵形窗。在又其它实施例中，通过例如利用耳蜗微灌注术直接微注射于内耳中实现直接到达。这些实施例还任选包含药物传递装置，其中所述药物传递装置通过使用针和注射器、泵、微注射装置、原位形成海绵状材料或其任何组合来传递皮质类固醇调配物。在又其它实施例中，皮质类固醇调配物的施用是通过刺穿鼓室内膜且将皮质类固醇调配物直接施用于包括鼓室腔壁或听小骨在内的受影响中耳结构来靶向中耳。通过这样治疗，本文公开的皮质类固醇调配物会局限于目标中耳结构，而不会例如通过穿过咽鼓管或刺穿的鼓膜扩散或泄漏而损失。
皮质类固醇/消炎类固醇
皮质类固醇的特征在于盐皮质激素和糖皮质激素作用，取决于所述药剂的药理学。盐皮质激素的特征在于其与醛固酮具有类似性和其对电解质含量和水平衡的影响。诸如内源性糖皮质激素皮质醇等糖皮质激素控制代谢且通过阻止细胞因子释放来消炎。许多药剂具有一定程度的盐皮质激素与糖皮质激素活性。下表显示若干合成糖皮质激素的相对效力和活性。
类固醇 糖皮质激素效力 盐皮质激素效力
皮质醇 1 0.054
泼尼松 4 0.002
泼尼松龙 1.7 0.013
地塞米松 21 0.0094
倍他米松 45 0.0038
曲安西龙 0.35 0.0002
泼尼立定 182 0.0011
醛固酮 0.07 1.0
全身性糖皮质激素治疗是目前用于自体免疫性听力下降的疗法。典型的治疗持续时间持续数月，且全身性疗法的副作用可能是实质性的。对于地塞米松，副作用包括：钠潴留、过剩水潴留、在易感患者中导致充血性心脏衰竭、高血压、肌肉衰弱、肌肉萎缩、骨质疏松症、肌腱断裂、消化性溃疡、溃疡性食管炎、皮肤变薄、皮肤反应、伤口愈合障碍、抽搐、眩晕、头痛、心理病症、库欣综合征、儿童生长迟缓、糖尿病、多毛症、白内障、青光眼、体重增加、食欲增加和恶心。使用本文所述的调配物的一个优点是大幅减少全身性暴露于消炎糖皮质激素。
泼尼松龙是糖皮质激素占主导且盐皮质激素活性低的皮质类固醇药物。其效力是内源性皮质醇的约4-5倍。其是经口投予的泼尼松的活性代谢物。地塞米松是具有糖皮质激素活性的皮质类固醇药物。其效力是内源性皮质醇的约25-30倍。地塞米松磷酸钠是地塞米松的水溶性磷酸酯前药。已公开用于分析测定耳蜗外淋巴流体中的磷酸地塞米松的方法(刘(Liu)等人，色谱杂志B(J.of Chromatography B)(2004)，805(2)：255-60)。曲安西龙是合成糖皮质激素药物，其已经口、通过注射、吸入或以局部乳膏或软膏形式投予。曲安奈德(Triamcinolone acetonide)是更有效的类似物。己曲安奈德(Triamcinolonehexacetonide)是曲安奈德的特戊酰基酯。二丙酸倍氯米松，也称为倍氯米松，是一种极有效的糖皮质激素药物。氯倍他索(Clobetasol)是一种用于局部调配物中的极有效的皮质类固醇。其具有消炎、止痒、血管收缩和免疫调节性质。
在一个实施例中，本文所述的调配物的活性医药成分是泼尼松龙。在另一个实施例中，本文所述的调配物的活性医药成分是地塞米松。在另一个实施例中，本文所述的调配物的活性医药成分是磷酸地塞米松。在另一实施例中，本文所述的调配物的活性医药成分是倍氯米松。在另一实施例中，本文所述的调配物的活性医药成分是倍他米松。在另一实施例中，本文所述的调配物的活性医药成分是曲安西龙。在另一实施例中，本文所述的调配物的活性医药成分是曲安奈德。在另一实施例中，本文所述的调配物的活性医药成分是氯倍他索。
在另一实施例中，本文所述的调配物的活性医药成分是糖皮质激素的磷酸盐前药。在另一实施例中，本文所述的调配物的活性医药成分是糖皮质激素的酯前药。在一些实施例中，本文所述的调配物的活性医药成分选自21-乙酰氧基孕烯醇酮(21-acetoxypregnenolone)、阿氯米松(alclometasone)、阿尔孕酮(algestone)、安西奈德(amcinonide)、倍氯米松、倍他米松、布地奈德(budesonide)、氯泼尼松(chloroprednisone)、氯倍他索、氯倍他松(clobetasone)、氯可托龙(clocortolone)、氯泼尼醇(cloprednol)、皮质酮(corticosterone)、可的松(cortisone)、可的伐唑(cortivazol)、地夫可特(deflazacort)、地奈德(desonide)、去羟米松(desoximetasone)、地塞米松、二氟拉松(diflorasone)、二氟可龙(diflucortolone)、二氟泼尼酯(difluprednate)、甘草次酸(enoxolone)、氟扎可特(fluazacort)、氟氯奈德(flucloronide)、氟米松(flumethasone)、氟尼缩松(flunisolide)、氟轻松(fluocinoloneacetonide)、醋酸氟轻松(fluocinonide)、氟考丁酯(fluocortin butyl)、氟可龙(fluocortolone)、氟米龙(fluorometholone)、醋酸氟培龙(fluperolone acetate)、醋酸氟泼尼定(fluprednidene acetate)、氟泼尼龙(fluprednisolone)、氟氢缩松(flurandrenolide)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、福莫可他(formocortal)、哈西奈德(halcinonide)、丙酸氯倍他索(halobetasol propionate)、卤米松(halometasone)、醋酸卤泼尼松(halopredone acetate)、氢可他酯(hydrocortamate)、氢化可的松(hydrocortisone)、氯替泼诺(loteprednol etabonate)、马泼尼酮(mazipredone)、甲羟松(medrysone)、甲泼尼松(meprednisone)、甲泼尼龙(methylprednisolone)、糠酸莫米松(mometasone furoate)、帕拉米松(paramethasone)、泼尼卡酯(prednicarbate)、泼尼松龙(prednisolone)、25-二乙基氨基-醋酸泼尼松龙(prednisolone25-diethylamino-acetate)、泼尼松龙磷酸钠(prednisolone sodiumphosphate)、泼尼松(prednisone)、戊酸泼尼松龙(prednival)、泼尼立定(prednylidene)、利美索龙(rimexolone)、替可的松(tixocortol)、曲安西龙、曲安奈德、苯曲安奈德(triamcinolonebenetonide)或己曲安奈德、或其磷酸盐前药或酯前药。
在一些实施例中，本文所述的调配物的活性医药成分的浓度以调配物的重量计在约0.01％至约20％之间、约0.01％至约10％之间、约0.01％至约8％之间、约0.05％至6％之间、约0.1％至5％之间、约0.2％至约3％之间或约0.1％至约2％之间的活性成分或其医药学上可接受的前药或盐。在一些实施例中，本文所述的调配物的活性医药成分的浓度以调配物的体积计在约0.1mg/mL至约70mg/mL之间、约0.5mg/mL至约70mg/mL之间、约0.5mg/mL至约50mg/mL之间、约0.5mg/mL至约20mg/mL之间、约1mg/mL至约70mg/mL之间、约1mg/mL至约50mg/mL之间、约1mg/mL至约20mg/mL之间、约1mg/mL至约10mg/mL之间、或约1mg/mL至约5mg/mL之间的活性剂或其医药学上可接受的前药或盐。
在一些实施例中，本文所述的调配物另外包含抗生素，且适用于治疗本文所述的耳部疾病或病状。抗生素包括(但不限于)阿米卡星、庆大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星(netilmicin)、链霉素、妥布拉霉素、巴龙霉素(paromomycin)、格尔德霉素(geldanmycin)、除莠霉素(herbimycin)、氯碳头孢(loracarbef)、厄他培南(ertapenem)、多尼培南(doripenem)、亚胺培南(imipenem)、西司他汀(cilastatin)、美罗培南(meropenem)、头孢羟胺苄(cefadroxil)、头孢唑林(cefazolin)、头孢噻吩(cefalotin)、头孢胺苄(cefalexin)、头孢克洛(cefaclor)、头孢孟多(cefamandole)、头孢噻吩(cefoxitin)、头孢丙烯(defprozil)、头孢呋辛(cefuroxime)、头孢克肟(cefixime)、头孢地尼(cefdinir)、头孢托仑(cefditoren)、头孢哌酮(cefoperazone)、头孢噻肟(cefotaxime)、头孢泊肟(cefpodoxime)、头孢他啶(ceftazidime)、头孢布烯(ceftibuten)、头孢唑肟(ceftizoxime)、头孢曲松(ceftriaxone)、头孢吡肟(cefepime)、头孢比普(ceftobiprole)、替考拉宁(teicoplanin)、万古霉素(vancomycin)、阿奇霉素(azithromycin)、克拉霉素(clarithromycin)、地红霉素(dirithromycin)、红霉素(erythromycin)、罗红霉素(roxithromycin)、醋竹桃霉素(troleandomycin)、泰利霉素(telithromycin)、壮观霉素(spectinomycin)、胺曲南(aztreonam)、阿莫西林(amoxicillin)、安比西林(ampicillin)、阿洛西林(azlocillin)、卡本西林(carbenicillin)、邻氯青霉素(cloxacillin)、双氯青霉素(dicloxacillin)、氟氯西林(flucloxacillin)、美洛西林(mezlocillin)、甲氧西林(meticillin)、乙氧萘青霉素(nafcillin)、苯唑西林(oxacillin)、青霉素(penicillin)、哌拉西林(piperacillin)、替卡西兰(ticarcillan)、杆菌肽(bacitracin)、粘菌素(colistin)、多粘菌素B(polymyxinB)、环丙沙星(ciprofloxacin)、依诺沙星(enoxacin)、加替沙星(gatifloxacin)、左氧氟沙星(levofloxacin)、洛美沙星(lomefloxacin)、莫西沙星(moxifloxacin)、诺氟沙星(norfloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin)、曲伐沙星(trovfloxacin)、磺胺米隆(mafenide)、偶氮磺胺(prontosil)、磺胺醋酰(sulfacetamide)、磺胺甲二唑(sulfamethizole)、磺胺(sulfanimilimde)、柳氮磺吡啶(sulfsalazine)、磺胺异噁唑(sulfsioxazole)、甲氧苄啶(trimethoprim)、地美环素(demeclocycline)、多西环素(doxycycline)、米诺环素(minocycline)、土霉素(oxtetracycline)、四环素(tetracycline)、胂凡纳明(arsphenamine)、氯霉素(chloramphenicol)、氯林可霉素(clindamycin)、林可霉素(lincomycin)、乙胺丁醇(ethambutol)、磷霉素(fosfomycin)、梭链孢酸(fusidicacid)、呋喃唑酮(furazolidone)、异烟肼(isoniazid)、利奈唑胺(linezolid)、甲硝唑(metronidazole)、莫匹罗星(mupirocin)、硝化呋喃妥因(nitrofurantoin)、平板霉素(platensimycin)、吡嗪酰胺(pyrazinamide)、奎奴普汀(quinuspristin)/达福普汀(dalfopristin)、利福平(rifampin)、替硝唑(tinidazole)、AL-15469A(爱尔康公司(AlconResearch))、AL-38905(爱尔康公司(Alcon Research))等和其组合。
一般灭菌方法
本文提供改善或减轻本文所述的耳部病症的耳用组合物。本文另外提供包含投予所述耳用组合物的方法。在一些实施例中，组合物或装置经灭菌。本文公开的实施例中包括对用于人类的本文公开的医药组合物或装置进行灭菌的方法和工艺。目标在于提供相对不含导致感染的微生物的安全医药产品。美国食品与药物管理局(U.S.Food and DrugAdministration)在出版物“工业指南：利用无菌处理所产生的灭菌药物产品(Guidancefor Industry：Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing)”中提供管理指南，可从http://www.fda.gov/cder/guidance/5882fnl.htm获得，其以全文引用的方式并入本文中。
如本文所使用，灭菌意思是用于破坏或去除产品或包装中所存在的微生物的工艺。可使用可用于物体和组合物灭菌的任何适合的方法。可用于使微生物失活的方法包括(但不限于)应用极热、致命化学品或γ辐射。在一些实施例中，是制备耳部治疗调配物的工艺，其包含对调配物进行选自热灭菌、化学灭菌、辐射灭菌或过滤灭菌的灭菌方法。所使用的方法基本上取决于待灭菌的装置或组合物的性质。许多灭菌方法的详细描述提供于利平科特(Lippincott)、威廉姆斯(Williams)和威尔金斯(Wilkins)出版的雷明顿：药学科学与实践(Remington：The Science and Practice of Pharmacy)第40章中，且关于这一主题，以引用的方式并入本文中。
热灭菌
许多方法可以用于通过应用极热来灭菌。一种方法是通过使用饱和蒸汽高压灭菌器。在这一方法中，使温度为至少121℃的饱和蒸汽接触待灭菌的物体。在物体待灭菌的情况下，热直接转移到微生物，或通过加热待灭菌的水溶液整体间接转移到微生物。这一方法得到广泛实施，因为其在灭菌过程中具有灵活性、安全性且经济。
干热灭菌是一种用于杀死微生物且在高温下进行去致热原的方法。这一工艺在适于将经HEPA过滤的无微生物空气加热到用于灭菌工艺的至少130-180℃的温度和用于去致热原工艺的至少230-250℃的温度的装置中进行。复原浓缩或粉末调配物的水也用高压灭菌器灭菌。在一些实施例中，本文所述的调配物包含通过干式加热(例如在130-140℃的内部粉末温度下加热约7-11小时，或在150-180℃的内部温度下加热1-2小时)灭菌的微米尺寸化医药剂(例如皮质类固醇(例如微地塞米松))。
化学灭菌
化学灭菌方法是用于经不起极热灭菌的产品的替代方法。在这一方法中，使用多种具有杀菌性质的气体和蒸气(诸如环氧乙烷、二氧化氯、甲醛或臭氧)作为抗细胞凋亡剂。环氧乙烷的杀菌活性是源于例如其能够用作反应性烷化剂。因此，灭菌工艺需要环氧乙烷蒸气与待灭菌的产品直接接触。
辐射灭菌
辐射灭菌的一个优点在于能够在无热降解或其它损害的情况下对许多类型的产品进行灭菌。常采用的辐射是β辐射或来自60Co源的γ辐射。γ辐射的渗透能力允许其用于许多产品类型的灭菌，包括溶液、组合物和不均匀混合物。照射的杀菌作用是源于γ辐射与生物大分子的相互作用。这一相互作用产生带电荷的物质和自由基。诸如重排和交联过程等后续化学反应导致这些生物大分子丧失正常功能。本文所述的调配物还任选使用β照射灭菌。
过滤
过滤灭菌是一种用于从溶液中去除但不破坏微生物的方法。膜过滤器用于过滤对热敏感的溶液。所述过滤器是混合纤维素酯(MCE)、聚偏氟乙烯(PVF；也称为PVDF)或聚四氟乙烯(PTFE)的薄且坚固的均匀聚合物，且孔径在0.1至0.22微米的范围内。具有各种特征的溶液任选地使用不同的过滤膜过滤。举例来说，PVF和PTFE膜非常适于过滤有机溶剂，而水溶液经由PVF或MCE膜过滤。过滤器装置可在许多规模下使用，从连接于注射器的单点使用一次性过滤器到用于制造厂的商业规模过滤器。膜过滤器利用高压灭菌器或化学灭菌来灭菌。膜过滤系统的验证按照标准化方案(用于对液体进行灭菌的过滤器的微生物评估(Microbiological Evaluation of Filters for Sterilizing Liquids)，第4卷，第3期，华盛顿特区(Washington，D.C)：健康工业制造商协会(Health IndustryManufacturersAssociation)，1981)进行且涉及用已知量(约107个/cm2)的诸如缺陷短波单胞菌(Brevundimonas diminuta)(ATCC19146)异常小微生物激发膜过滤器。
医药组合物任选地通过穿过膜过滤器来灭菌。包含纳米粒子(美国专利第6,139,870号)或多层微脂粒(理查德(Richard)等人，国际药学杂志(International Journal ofPharmaceutics)(2006)，312(1-2)：144-50)的调配物可通过经由0.22微米过滤器过滤来灭菌而不破坏其组织结构。
在一些实施例中，本文公开的方法包含借助于过滤灭菌来对调配物(或其组分)进行灭菌。在另一实施例中，耳可接受的耳部治疗剂调配物包含粒子，其中所述粒子调配物适于过滤灭菌。在另一实施例中，所述粒子调配物包含尺寸小于300nm、尺寸小于200nm、尺寸小于100nm的粒子。在另一实施例中，耳可接受的调配物包含粒子调配物，其中粒子的无菌性可通过无菌过滤前驱组分溶液来确保。在另一实施例中，耳可接受的调配物包含粒子调配物，其中粒子调配物的无菌性通过低温无菌过滤来确保。在另一实施例中，低温无菌过滤在0℃与30℃之间、0℃与20℃之间、0℃与10℃之间、10℃与20℃之间或20℃与30℃之间的温度下进行。
在另一实施例中，制备耳可接受的粒子调配物的工艺包含：在低温下经由灭菌过滤器过滤含有粒子调配物的水溶液；冻干无菌溶液；和在投予之前用无菌水复原粒子调配物。在一些实施例中，本文所述的调配物制造成呈悬浮液形式的含微米尺寸化活性医药成分的单一小瓶调配物。单一小瓶调配物通过无菌混合无菌泊洛沙姆溶液与无菌微米尺寸化活性成分(例如地塞米松)和将调配物转移到无菌医药容器中来制备。在一些实施例中，在分配和/或投予之前，将含有呈悬浮液形式的本文所述的调配物的单一小瓶再悬浮。
在具体实施例中，过滤和/或填充程序在低于本文所述的调配物的胶凝温度(T胶凝)约5℃下且在粘度低于理论值100cP下进行，以允许在合理时间内使用蠕动泵过滤。
在另一实施例中，耳可接受的耳部治疗剂调配物包含纳米粒子调配物，其中所述纳米粒子调配物适于过滤灭菌。在另一实施例中，所述纳米粒子调配物包含尺寸小于300nm、尺寸小于200nm或尺寸小于100nm的纳米粒子。在另一实施例中，耳可接受的调配物包含微球体调配物，其中微球体的无菌性通过无菌过滤前驱有机溶液和水溶液来确保。在另一实施例中，耳可接受的调配物包含热可逆性凝胶调配物，其中凝胶调配物的无菌性通过低温无菌过滤来确保。在另一实施例中，低温无菌过滤在0℃与30℃之间、或0℃与20℃之间、或0℃与10℃之间、或10℃与20℃之间、或20℃与30℃之间的温度下进行。在另一实施例中，制备耳可接受的热可逆性凝胶调配物的工艺包含：在低温下经由灭菌过滤器过滤含有热可逆性凝胶组分的水溶液；冻干无菌溶液；和在投予之前用无菌水复原热可逆性凝胶调配物。
在某些实施例中，将活性成分溶解于适合的媒剂(例如缓冲液)中且分开灭菌(例如通过热处理、过滤、γ辐射)。在一些情况下，活性成分在干燥状态下分开灭菌。在一些情况下，活性成分以悬浮液或胶状悬浮液形式灭菌。在另一步骤中利用适合的方法(例如过滤和/或照射冷却的赋形剂混合物)对其余赋形剂(例如耳用调配物中所存在的流体凝胶组分)进行灭菌；然后将分开灭菌的两种溶液无菌混合以提供最终耳用调配物。在一些情况下，最终无菌混合在即将投予本文所述的调配物之前进行。
在一些情况下，通常使用的灭菌方法(例如热处理(例如在高压灭菌器中)、γ照射、过滤)导致调配物中的聚合物组分(例如热固性、胶凝或粘膜粘附聚合物组分)和/或活性剂不可逆地降解。在一些情况下，如果调配物包含在过滤过程中会胶凝的触变聚合物，那么不可能通过膜过滤(例如0.2微米膜)来对耳用调配物进行灭菌。
因此，本文提供耳用调配物的灭菌方法，其防止聚合物组分(例如热固性和/或胶凝和/或粘膜粘附聚合物组分)和/或活性剂在灭菌过程中降解。在一些实施例中，通过使用缓冲液组分的特定pH值范围和胶凝剂于调配物中的特定比例来降低或消除活性剂(例如本文所述的任何耳部治疗剂)的降解。在一些实施例中，选择适当胶凝剂和/或热固性聚合物允许通过过滤来对本文所述的调配物进行灭菌。在一些实施例中，使用适当热固性聚合物和适当共聚物(例如胶凝剂)与调配物的特定pH值范围的组合允许对所述调配物进行高温灭菌而治疗剂或聚合物赋形剂实质上不发生降解。本文提供的灭菌法的优点在于，在某些情况下，经由高压灭菌处理对调配物进行最终灭菌而活性剂和/或赋形剂和/或聚合物组分在灭菌步骤期间无任何损失，且调配物变得实质上不含微生物和/或致热原。
微生物
本文提供改善或减轻本文所述的耳部病症的耳可接受的组合物或装置。本文另外提供包含投予所述耳用组合物的方法。在一些实施例中，组合物或装置实质上不含微生物。可接受的无菌程度是基于定义治疗上可接受的耳用组合物的适用标准，包括(但不限于)美国药典(United States Pharmacopeia)第<1111>章及后续内容。举例来说，可接受的无菌程度包括每克调配物约10个菌落形成单位(cfu)，每克调配物约50cfu，每克调配物约100cfu，每克调配物约500cfu或每克调配物约1000cfu。在一些实施例中，调配物的可接受的无菌程度包括小于10cfu/mL、小于50cfu/mL、小于500cfu/mL或小于1000cfu/mL微生物剂。另外，可接受的无菌程度包括排除指定的有害微生物剂。举例来说，指定的有害微生物剂包括(但不限于)大肠杆菌(Escherichia coli/E.coli)、沙门氏菌属(Salmonella sp.)、绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa/P.aeruginosa)和/或其它特定微生物剂。
耳可接受的耳部治疗剂调配物的无菌性根据美国药典第<61>、<62>和<71>章由无菌性保证程序确认。无菌性保证品质控制、品质保证和验证过程的关键组成部分是无菌性测试的方法。仅举例来说，利用两种方法进行无菌性测试。第一是直接接种，其中将待测试的组合物的样品添加到生长培养基中并培育长达21天的时间。生长培养基的混浊度指示污染。这种方法的缺点包括整体材料的取样规模小，这会降低灵敏度，和基于目测检测微生物生长。一种替代方法是膜过滤无菌性测试。在这种方法中，使一定体积的产品穿过小膜滤纸。然后，将滤纸放在培养基中以促进微生物生长。这一方法的优点在于灵敏度较高，因为对整个产品进行取样。任选使用可自市面上购得的密理博(Millipore)Steritest无菌测试系统来通过膜过滤无菌性测试进行测定。对于乳膏或软膏的过滤测试，使用TLHVSL210号Steritest过滤系统。对于乳液或粘性产品的过滤测试，使用TLAREM210或TDAREM210号Steritest过滤系统。对于预填充注射器的过滤测试，使用TTHASY210号Steritest过滤系统。对于分配成气雾剂或泡沫体的材料的过滤测试，使用TTHVA210号Steritest过滤系统。对于于安瓿或小瓶中的可溶性粉末的过滤测试，使用TTHADA210或TTHADV210号Steritest过滤系统。
大肠杆菌和沙门氏菌的测试包括使用在30-35℃下培育24-72小时的乳糖肉汤，在麦康基(MacConkey)和/或EMB琼脂中培育18-24小时，和/或使用拉帕波特(Rappaport)培养基。检测绿脓杆菌的测试包括使用NAC琼脂。美国药典第<62>章另外列举用于指定有害微生物的测试程序。
在某些实施例中，本文所述的任何控制释放调配物在每克调配物中都具有少于约60个菌落形成单位(CFU)、少于约50个菌落形成单位、少于约40个菌落形成单位、或少于约30个菌落形成单位的微生物剂。在某些实施例中，本文所述的耳用调配物经调配以与内淋巴和/或外淋巴等张。
内毒素
本文提供改善或减轻本文所述的耳部病症的耳用组合物。本文另外提供包含投予所述耳用组合物的方法。在一些实施例中，组合物或装置实质上不含内毒素。灭菌工艺的另一方面是在杀死微生物(下文称为“产品”)时去除副产物。去致热原工艺从样品中去除致热原。致热原是诱发免疫反应的内毒素或外毒素。内毒素的一个实例是革兰氏阴性细菌细胞壁中可见的脂多糖(LPS)分子。当诸如高压灭菌处理或用环氧乙烷处理等灭菌程序杀死细菌时，LPS残余物诱发促发炎免疫反应，诸如败血性休克。因为内毒素的分子尺寸可广泛变化，所以内毒素的存在以“内毒素单位”(EU)表示。1EU相当于100皮克大肠杆菌LPS。人类可对少至每千克体重5EU产生反应。无菌性以所属领域中认可的任何单位表示。在某些实施例中，与通常可接受的内毒素含量(例如每千克个体体重5EU)相比，本文所述的耳用组合物含有较低内毒素含量(例如每千克个体体重＜4EU)。在一些实施例中，耳可接受的耳部治疗剂调配物具有每千克个体体重小于约5EU。在其它实施例中，耳可接受的耳部治疗剂调配物具有每千克个体体重小于约4EU。在其它实施例中，耳可接受的耳部治疗剂调配物具有每千克个体体重小于约3EU。在其它实施例中，耳可接受的耳部治疗剂调配物具有每千克个体体重小于约2EU。
在一些实施例中，耳可接受的耳部治疗剂调配物或装置具有每千克调配物小于约5EU。在其它实施例中，耳可接受的耳部治疗剂调配物具有每千克调配物小于约4EU。在其它实施例中，耳可接受的耳部治疗剂调配物具有每千克调配物小于约3EU。在一些实施例中，耳可接受的耳部治疗剂调配物具有每千克产品小于约5EU。在其它实施例中，耳可接受的耳部治疗剂调配物具有每千克产品小于约1EU。在其它实施例中，耳可接受的耳部治疗剂调配物具有每千克产品小于约0.2EU。在一些实施例中，耳可接受的耳部治疗剂调配物具有每克单位或产品小于约5EU。在其它实施例中，耳可接受的耳部治疗剂调配物具有每克单位或产品小于约4EU。在其它实施例中，耳可接受的耳部治疗剂调配物具有每克单位或产品小于约3EU。在一些实施例中，耳可接受的耳部治疗剂调配物具有每毫克单位或产品小于约5EU。在其它实施例中，耳可接受的耳部治疗剂调配物具有每毫克单位或产品小于约4EU。在其它实施例中，耳可接受的耳部治疗剂调配物具有每毫克单位或产品小于约3EU。在某些实施例中，本文所述的耳用组合物每毫升调配物中含有约1至约5EU。在某些实施例中，本文所述的耳用组合物每毫升调配物中含有约2至约5EU，每毫升调配物中含有约3至约5EU，或每毫升调配物中含有约4至约5EU。
在某些实施例中，与通常可接受的内毒素含量(例如每毫升调配物0.5EU)相比，本文所述的耳用组合物或装置含有较低内毒素含量(例如每毫升调配物＜0.5EU)。在一些实施例中，耳可接受的耳部治疗剂调配物或装置具有每毫升调配物小于约0.5EU。在其它实施例中，耳可接受的耳部治疗剂调配物具有每毫升调配物小于约0.4EU。在其它实施例中，耳可接受的耳部治疗剂调配物具有每毫升调配物小于约0.2EU。
仅举例来说，利用若干方法进行致热原检测。适合的无菌性测试包括美国药典(United States Pharmacopoeia，USP)<71>无菌性测试(Sterility Tests)(第23版，1995)中所述的测试。美国药典第<85>和<151>章(USP23/NF18，生物测试(Biological Tests)，美国药典规范(The United States Pharmacopeial Convention)，马里兰州罗克维尔(Rockville，MD)，1995)中详细说明了兔子致热原测试与鲎变形细胞溶解物测试(Limulusamebocyte lysate test)。已基于单核细胞活化-细胞因子分析开发出替代性致热原分析。已开发出适于品质控制应用的均一细胞系且已证明能够检测已通过兔子致热原测试和鲎变形细胞溶解物测试的样品中的致热原性(塔克塔克(Taktak)等人，药学与药理学杂志(J.Pharm.Pharmacol.)(1990)，43：578-82)。在另一实施例中，对耳可接受的耳部治疗剂调配物进行去致热原操作。在另一实施例中，耳可接受的耳部治疗剂调配物的制造工艺包含测试调配物的致热原性。在某些实施例中，本文所述的调配物实质上不含致热原。
pH值和实用容量渗透摩尔浓度
如本文所使用的“实用容量渗透摩尔浓度”意思是通过纳入活性剂和除胶凝剂和/或增稠剂(例如聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、羧甲基纤维素等)以外的所有赋形剂测量到的调配物的容量渗透摩尔浓度。本文所述的调配物的实用容量渗透摩尔浓度由任何适合的方法测量，例如维嘎斯(Viegas)等人，国际药学杂志(Int.J.Pharm.)，1998，160，157-162所述的冰点下降法。在一些情况下，本文所述的组合物的实用容量渗透摩尔浓度由允许测定组合物在较高温度下的容量渗透摩尔浓度的蒸气压渗透压测定法(例如蒸气压下降法)测量。在一些情况下，蒸气压下降法允许测定包含胶凝剂(例如热可逆性聚合物)的调配物在胶凝剂呈凝胶形式的较高温度下的容量渗透摩尔浓度。本文所述的耳用调配物的实用重量渗透摩尔浓度为约100mOsm/kg至约1000mOsm/kg、约200mOsm/kg至约800mOsm/kg、约250mOsm/kg至约500mOsm/kg、或约250mOsm/kg至约320mOsm/kg、或约250mOsm/kg至约350mOsm/kg、或约280mOsm/kg至约320mOsm/kg。在一些实施例中，本文所述的调配物的实用容量渗透摩尔浓度为约100mOsm/L至约1000mOsm/L、约200mOsm/L至约800mOsm/L、约250mOsm/L至约500mOsm/L、约250mOsm/L至约350mOsm/L、约250mOsm/L至约320mOsm/L、或约280mOsm/L至约320mOsm/L。
在一些实施例中，目标作用部位(例如外淋巴)处的容量渗透摩尔浓度与本文所述的任何调配物的传递的容量渗透摩尔浓度(即，穿过或渗透圆窗膜的物质的容量渗透摩尔浓度)大致相同。在一些实施例中，本文所述的调配物的可传递容量渗透摩尔浓度为约150mOsm/L至约500mOsm/L、约250mOsm/L至约500mOsm/L、约250mOsm/L至约350mOsm/L、约280mOsm/L至约370mOsm/L、或约250mOsm/L至约320mOsm/L。
内淋巴中所存在的主要阳离子是钾。另外，内淋巴具有高浓度的带正电氨基酸。外淋巴中所存在的主要阳离子是钠。在某些情况下，内淋巴和外淋巴的离子组成调节毛细胞的电化学脉冲。在某些情况下，内淋巴或外淋巴的离子平衡的任何变化都会因电化学脉冲沿耳部毛细胞传导发生变化而导致听力下降。在一些实施例中，本文公开的组合物不破坏外淋巴的离子平衡。在一些实施例中，本文公开的组合物具有与外淋巴相同或实质上相同的离子平衡。在一些实施例中，本文公开的组合物不破坏内淋巴的离子平衡。在一些实施例中，本文公开的组合物具有与内淋巴相同或实质上相同的离子平衡。在一些实施例中，本文所述的耳用调配物经调配以提供与内耳流体(例如内淋巴和/或外淋巴)相容的离子平衡。
内淋巴和外淋巴的pH值接近血液的生理学pH值。内淋巴的pH值范围为约7.2-7.9；外淋巴的pH值范围为约7.2-7.4。近端内淋巴的原位pH值为约7.4，而远端内淋巴的pH值为约7.9。
在一些实施例中，将本文所述的组合物的pH值调节(例如通过使用缓冲液)到约5.5至9.0的内淋巴相容的pH值范围。在具体实施例中，将本文所述的组合物的pH值调节到约5.5至约9.0的外淋巴适合的pH值范围。在一些实施例中，将本文所述的组合物的pH值调节到约5.5至约8.0、约6至约8.0、或约6.6至约8.0的外淋巴适合的范围。在一些实施例中，将本文所述的组合物的pH值调节到约7.0-7.6的外淋巴适合的pH值范围。
在一些实施例中，适用的调配物还包括一种或一种以上pH值调节剂或缓冲剂。适合的pH值调节剂或缓冲剂包括(但不限于)乙酸盐、碳酸氢盐、氯化铵、柠檬酸盐、磷酸盐、其医药学上可接受的盐和其组合或混合物。
在一个实施例中，当本发明调配物中使用一种或一种以上缓冲剂时，所述缓冲剂例如与医药学上可接受的媒剂组合且于最终调配物中的存在量例如在约0.1％至约20％、约0.5％至约10％范围内。在本发明的某些实施例中，凝胶调配物中包括的缓冲剂的量是使得凝胶调配物的pH值不干扰身体天然缓冲系统的量。
在一个实施例中，还使用稀释剂来稳定化合物，因为其可提供更稳定的环境。在所属领域中使用溶解于缓冲溶液中的盐(还可提供pH值控制或维持)作为稀释剂，包括(但不限于)磷酸盐缓冲生理盐水溶液。
在一些实施例中，本文所述的任何凝胶调配物的pH值允许在医药剂(例如类固醇)或构成凝胶的聚合物不降解的情况下对凝胶调配物进行灭菌(例如通过过滤或无菌混合或热处理和/或高压灭菌处理(例如最终灭菌))。为减少灭菌期间耳用药剂和/或凝胶聚合物的水解和/或降解，缓冲液的pH值经设计以将调配物的pH值在灭菌(例如高温高压灭菌处理)过程中维持在7-8范围内。
在具体实施例中，本文所述的任何凝胶调配物的pH值允许在医药剂(例如皮质类固醇)或构成凝胶的聚合物不降解的情况下对凝胶调配物进行最终灭菌(例如通过热处理和/或高压灭菌处理)。举例来说，为减少高压灭菌处理期间耳用药剂和/或凝胶聚合物的水解和/或降解，设计缓冲液的pH值将调配物的pH值在高温下维持在7-8范围内。视调配物中所用的耳用药剂而定，可使用任何适当的缓冲液。在一些情况下，因为TRIS的pKa以约-0.03/℃随温度增加而降低，且PBS的pKa以约0.003/℃随温度增加而增加，所以在250°F(121/℃)下进行高压灭菌处理使得TRIS缓冲液的pH值显著向下偏移(即，酸性更大)，而PBS缓冲液的pH值相对程度小的多地向上偏移，且因此耳用药剂在TRIS中的水解和/或降解的增加比在PBS中多得多。耳用药剂的降解通过使用如本文所述的缓冲液与聚合物添加剂(例如P407、CMC)的适当组合而减少。
在一些实施例中，适于本文所述的耳用调配物灭菌(例如通过过滤或无菌混合或热处理和/或高压灭菌处理(例如最终灭菌))的调配物pH值在约5.0与约9.0之间、在约5.5与约8.5之间、在约6.0与约7.6之间、在约7与约7.8之间、在约7.0与约7.6之间、在约7.2与7.6之间、或在约7.2与约7.4之间。在具体实施例中，适于本文所述的任何组合物的灭菌(例如通过过滤或无菌混合或热处理和/或高压灭菌处理(例如最终灭菌))的调配物pH值为约6.0、约6.5、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4、约7.5或约7.6。
在一些实施例中，调配物具有如本文所述的pH值，且包括增稠剂(例如粘度增强剂)，作为非限制性实例，诸如本文所述的基于纤维素的增稠剂。在一些情况下，第二聚合物(例如增稠剂)的添加和如本文所述的调配物的pH值允许对本文所述的调配物进行灭菌而耳用调配物中的耳用药剂和/或聚合物组分无任何实质性降解。在一些实施例中，具有如本文所述的pH值的调配物中热可逆性泊洛沙姆与增稠剂的比率为约40∶1、约35∶1、约30∶1、约25∶1、约20∶1、约15∶1、约10∶1或约5∶1。举例来说，在某些实施例中，本文所述的持续释放和/或延长释放调配物包含泊洛沙姆407(泊洛尼克F127)与羧甲基纤维素(CMC)的组合，两者的比率为约40∶1、约35∶1、约30∶1、约25∶1、约20∶1、约15∶1、约10∶1或约5∶1。在一些实施例中，本文所述的任何调配物中热可逆性聚合物的量为调配物的总重量的约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％或约40％。在一些实施例中，本文所述的任何调配物中热可逆性聚合物的量为调配物的总重量的约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％或约25％。在一些实施例中，本文所述的任何调配物中增稠剂(例如胶凝剂)的量为调配物的总重量的约1％、约5％、约10％或约15％。在一些实施例中，本文所述的任何调配物中增稠剂(例如胶凝剂)的量为调配物的总重量的约0.5％、约1％、约1.5％、约2％、约2.5％、约3％、约3.5％、约4％、约4.5％或约5％。
在一些实施例中，本文所述的医药调配物就pH值来说在任何以下时期内是稳定的：至少约1天、至少约2天、至少约3天、至少约4天、至少约5天、至少约6天、至少约1周、至少约2周、至少约3周、至少约4周、至少约5周、至少约6周、至少约7周、至少约8周、至少约1月、至少约2月、至少约3月、至少约4月、至少约5月或至少约6月。在其它实施例中，本文所述的调配物就pH值来说在至少约1周的时期内是稳定的。本文还描述就pH值来说在至少约1月的时期内是稳定的调配物。
张力剂
一般来说，内淋巴的重量渗透摩尔浓度高于外淋巴。举例来说，内淋巴的重量渗透摩尔浓度为约304mOsm/kg H2O，而外淋巴的重量渗透摩尔浓度为约294mOsm/kg H2O。在某些实施例中，向本文所述的调配物中添加一定量的张力剂以提供耳用调配物的实用重量渗透摩尔浓度为约100mOsm/kg至约1000mOsm/kg、约200mOsm/kg至约800mOsm/kg、约250mOsm/kg至约500mOsm/kg、或约250mOsm/kg至约350mOsm/kg、或约280mOsm/kg至约320mOsm/kg。在一些实施例中，本文所述的调配物的实用容量渗透摩尔浓度为约100mOsm/L至约1000mOsm/L、约200mOsm/L至约800mOsm/L、约250mOsm/L至约500mOsm/L、约250mOsm/L至约350mOsm/L、约280mOsm/L至约320mOsm/L、或约250mOsm/L至约320mOsm/L。
在一些实施例中，本文所述的任何调配物的可传递容量渗透摩尔浓度经设计与目标耳部结构(例如内淋巴、外淋巴等)等张。在具体实施例中，本文所述的耳用组合物经调配以在目标作用部位提供约250至约320mOsm/L(约250至约320mOsm/kg H2O重量渗透摩尔浓度)且优选约270至约320mOsm/L(约270至约320mOsm/kg H2O重量渗透摩尔浓度)的传递的外淋巴适合的容量渗透摩尔浓度。在具体实施例中，在传递到目标部位之后，例如通过使用适当的盐浓度(例如钾盐或钠盐的浓度)或使用使调配物变得与内淋巴相容和/或与外淋巴相容(即，与内淋巴和/或外淋巴等张)的张力剂调节调配物的可传递的容量渗透摩尔浓度/重量渗透摩尔浓度(即，在无胶凝剂或增稠剂(例如热可逆性凝胶聚合物)存在下调配物的容量渗透摩尔浓度/重量渗透摩尔浓度)。归因于不同水量与聚合物的单体单元的关联，包含热可逆性凝胶聚合物的调配物的容量渗透摩尔浓度是不可靠的量度。调配物的实用容量渗透摩尔浓度(即，在无胶凝剂或增稠剂(例如热可逆性凝胶聚合物)存在下的容量渗透摩尔浓度)是可靠的量度，且由任何适合的方法(例如冰点下降法、蒸气下降法)测量。在一些情况下，本文所述的调配物提供在投予后之对内耳环境产生最小干扰且引起哺乳动物最小程度的不适(例如眩晕和/或恶心)的可传递的容量渗透摩尔浓度(例如目标部位(例如外淋巴))。
在一些实施例中，本文所述的任何调配物与外淋巴和/或内淋巴等张。等张调配物通过添加张力剂提供。适合的张力剂包括(但不限于)任何医药学上可接受的糖、盐或其任何组合或混合物，诸如但不限于右旋糖、甘油、甘露醇、山梨醇、氯化钠和其它电解质。
适用的耳用组合物包括一种或一种以上使组合物的重量渗透摩尔浓度在可接受范围内所需的量的盐。所述盐包括具有钠、钾或铵阳离子和氯离子、柠檬酸根、抗坏血酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氢根、硫酸根、硫代硫酸根或亚硫酸氢根阴离子的盐；适合的盐包括氯化钠、氯化钾、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠和硫酸铵。
在一些实施例中，本文所述的调配物具有如本文所述的pH值和/或实用容量渗透摩尔浓度，且活性医药成分的浓度在约1μM与约10μM之间，在约1mM与约100mM之间，在约0.1mM与约100mM之间，在约0.1mM与约100nM之间。在一些实施例中，本文所述的调配物具有如本文所述的pH值和/或实用容量渗透摩尔浓度，且活性医药成分的浓度以调配物的重量计为约0.1-约20％之间、约0.1-约10％之间、约0.1-约7.5％之间、约0.1-6％之间、约0.1-5％之间、约0.2-约3％之间、约0.1-约2％之间的活性成分。在一些实施例中，本文所述的调配物具有如本文所述的pH值和/或实用容量渗透摩尔浓度，且活性医药成分的浓度以调配物的体积计为约0.1-约70mg/mL之间、约1mg-约70mg/mL之间、约1mg-约50mg/mL之间、约1mg/mL与约20mg/mL之间、约1mg/mL至约10mg/mL之间、约1mg/mL至约5mg/mL之间、或约0.5mg/mL至约5mg/mL之间的活性剂。
粒径
尺寸减小用于增加表面积和/或调节调配物溶解性质。其还用于维持本文所述的任何调配物的一致平均粒径分布(PSD)(例如微米尺寸化粒子、纳米尺寸化粒子等)。在一些实施例中，本文所述的任何调配物包含多颗粒，即，多个粒子尺寸(例如微米尺寸化粒子、纳米尺寸化粒子、非尺寸化粒子(non-sized particle)、胶体粒子)；即，调配物是多颗粒调配物。在一些实施例中，本文所述的任何调配物包含一种或一种以上多颗粒(例如微米尺寸化)治疗剂。微米尺寸化是降低固体材料粒子的平均直径的工艺。微米尺寸化粒子是指从直径为约微米尺寸到直径为约纳米尺寸。在一些实施例中，微米尺寸化固体中的粒子的平均直径为约0.5μm至约500μm。在一些实施例中，微米尺寸化固体中的粒子的平均直径为约1μm至约200μm。在一些实施例中，微米尺寸化固体中的粒子的平均直径为约2μm至约100μm。在一些实施例中，微米尺寸化固体中的粒子的平均直径为约3μm至约50μm。在一些实施例中，颗粒微米尺寸化固体包含小于约5微米、小于约20微米和/或小于约100微米的粒子尺寸。在一些实施例中，与包含非多颗粒(例如非微米尺寸化)皮质类固醇的调配物相比，使用皮质类固醇颗粒(例如微米尺寸化粒子)允许皮质类固醇从本文所述的任何调配物中延长释放和/或持续释放。在一些情况下，含有多颗粒(例如微米尺寸化)皮质类固醇的调配物从配有无任何堵塞或阻塞的27G针的1mL注射器中喷出。
在一些情况下，本文所述的任何调配物中的任何粒子是涂布过的粒子(例如涂布过的微米尺寸化粒子、纳米粒子)和/或微球体和/或脂质体粒子。粒径减小技术包括例如碾磨、研磨(例如空气盘磨研磨(喷射研磨)、球磨研磨)、凝聚、复合凝聚、高压均质化、喷雾干燥和/或超临界流体结晶。在一些情况下，粒子通过机械冲击(例如锤磨机、球磨机和/或针磨机)进行尺寸化。在一些情况下，粒子经由流体能量(例如螺旋喷射研磨机、环流喷射研磨机和/或流化床喷射研磨机)进行尺寸化。在一些实施例中，本文所述的调配物包含结晶粒子和/或各向同性粒子。在一些实施例中，本文所述的调配物包含非晶粒子和/或各向异性粒子。在一些实施例中，本文所述的调配物包含治疗剂粒子，其中治疗剂是治疗剂的自由碱、或盐、或前药、或其任何组合。
在一些实施例中，本文所述的调配物包含一种或一种以上皮质类固醇，其中皮质类固醇包含纳米颗粒。在一些实施例中，本文所述的调配物包含任选地涂有控制释放赋形剂的皮质类固醇珠粒(例如地塞米松珠粒)。在一些实施例中，本文所述的调配物包含颗粒化和/或尺寸减小且涂有控制释放赋形剂的皮质类固醇；颗粒化的经涂布皮质类固醇颗粒然后任选进行微米尺寸化和/或调配于本文所述的任何组合物中。
在一些情况下，通过利用本文所述的程序使用呈游离酸或自由碱形式的皮质类固醇与皮质类固醇盐的组合来制备脉冲释放的耳用药剂调配物。在一些调配物中，通过利用本文所述的任何程序使用微米尺寸化皮质类固醇(和/或其盐或前药)与涂布过的粒子(例如纳米粒子、脂质体、微球体)的组合来制备脉冲释放耳用药剂调配物。或者，通过借助于环糊精、表面活性剂(例如泊洛沙姆407、338、188)、吐温(80、60、20、81)、PEG-氢化蓖麻油、辅溶剂(如N-甲基-2-吡咯烷酮)等将多达20％的传递剂量的皮质类固醇(例如微米尺寸化皮质类固醇、游离醇、游离酸或其盐或前药；多颗粒皮质类固醇、游离醇、游离酸或其盐或前药)且使用本文所述的任何程序制备脉冲释放调配物来达成脉冲释放曲线。
在具体实施例中，本文所述的任何耳相容性调配物包含一种或一种以上微米尺寸化医药剂(例如类固醇)。在一些所述实施例中，微米尺寸化医药剂包含微米尺寸化粒子、涂布(例如涂有延长释放涂层)过的微米尺寸化粒子或其组合。在一些所述实施例中，包含微米尺寸化粒子、涂布过的微米尺寸化粒子或其组合的微米尺寸化医药剂包含呈游离酸、自由碱、其盐、前药或任何组合形式的皮质类固醇。在某些实施例中，本文所述的医药组合物包含呈微米尺寸化粉末形式的地塞米松、甲泼尼龙或泼尼松龙。在某些实施例中，本文所述的医药组合物包含呈地塞米松微粉末形式的地塞米松。
本文所述的多颗粒和/或微米尺寸化皮质类固醇借助于任何类型的基质(包括固体、液体或凝胶基质)传递到耳结构(例如内耳)。在一些实施例中，本文所述的多颗粒和/或微米尺寸化皮质类固醇借助于任何类型的基质(包括固体、液体或凝胶基质)经由鼓室内注射传递到耳结构(例如内耳)。
医药调配物
本文提供医药组合物或装置，其包括至少一种皮质类固醇和医药上可接受的稀释剂、赋形剂或载剂。在一些实施例中，医药组合物包括其它医学或医药剂、载剂、佐剂，诸如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。在其它实施例中，医药组合物还含有其它治疗物质。
在一些实施例中，本文所述的组合物或装置包括染料以在施用时帮助增强对凝胶的观测。在一些实施例中，与本文所述的耳可接受的组合物或装置相容的染料包括伊文思蓝(Evans blue)(例如耳用调配物总重量的0.5％)、亚甲基蓝(Methylene blue)(例如耳用调配物总重量的1％)、异硫蓝(Isosulfan blue)(例如耳用调配物总重量的1％)、台盼蓝(Trypan blue)(例如耳用调配物总重量的0.15％)和/或吲哚菁绿(indocyanine green)(例如每小瓶25mg)。其它常见染料，例如FD&C红40、FD&C红3、FD&C黄5、FD&C黄6、FD&C蓝1、FD&C蓝2、FD&C绿3、荧光染料(例如异硫氰酸荧光素(Fluorescein isothiocyanate)、玫瑰红(rhodamine)、Alexa Fluors、DyLight Fluors)和/或可结合诸如MRI、CAT扫描、PET扫描等非侵入性成像技术观测的染料。还涵盖与本文所述的任何耳用调配物一起使用钆基MRI染料、碘基染料、钡基染料等。西格玛-阿尔德里奇(Sigma-Aldrich)目录的染料条目下列出与本文所述的任何调配物或组合物相容的其它染料(关于所述公开内容，以引用的方式包括在本文中)。
本文所述的任何医药组合物或装置通过使组合物或装置与蜗窗嵴、圆窗、鼓室腔、鼓膜、中耳或外耳接触来投予。
在本文所述的耳可接受的控制释放皮质类固醇医药调配物的一个具体实施例中，皮质类固醇于凝胶基质中提供，凝胶基质在本文中也称为“耳可接受的凝胶调配物”、“内耳可接受的凝胶调配物”、“中耳可接受的凝胶调配物”、“外耳可接受的凝胶调配物”、“耳用凝胶调配物”或其变化形式。凝胶调配物的所有组分必须与目标耳结构相容。另外，凝胶调配物提供皮质类固醇到目标耳结构的所要部位的控制释放；在一些实施例中，凝胶调配物还具有用于将皮质类固醇传递到所要目标部位的速释或快速释放组分。在其它实施例中，调配物具有用于传递皮质类固醇的持续释放组分。在一些实施例中，凝胶调配物包含多颗粒(例如微米尺寸化)皮质类固醇。在一些实施例中，耳用凝胶调配物是生物可降解的。在其它实施例中，耳用凝胶调配物包括粘膜粘附赋形剂以允许粘附于圆窗膜的外部粘膜层。在又其它实施例中，耳用凝胶调配物包括渗透增强剂赋形剂；在其它实施例中，耳用凝胶调配物含有足以提供以下粘度的粘度增强剂：约500与1,000,000厘泊之间；约750与1,000,000厘泊之间；约1000与1,000,000厘泊之间；约1000与400,000厘泊之间；约2000与100,000厘泊之间；约3000与50,000厘泊之间；约4000与25,000厘泊之间；约5000与20,000厘泊之间；或约6000与15,000厘泊之间。在一些实施例中，耳用凝胶调配物含有足以提供约50,0000与1,000,000厘泊之间的粘度的粘度增强剂。
在其它或替代实施例中，耳用凝胶调配物能够经由鼓室内注射投在圆窗膜上或圆窗膜附近。在其它实施例中，耳用凝胶调配物通过经由耳后切开和外科操作进入圆窗或蜗窗嵴区域中或附近而投在圆窗或蜗窗嵴上或附近。另外，耳用凝胶调配物经由注射器和针施用，其中针插穿鼓膜并导向圆窗或蜗窗嵴区域。耳用凝胶调配物然后沉积于圆窗或蜗窗嵴上或附近以供局部治疗自体免疫性耳部病症。在其它实施例中，耳用凝胶调配物经由植入患者的微导管施用，且在又其它实施例中，调配物经由泵装置投在圆窗膜上或附近。在又其它实施例中，耳用凝胶调配物经由微注射装置施用在圆窗膜上或附近。在又其它实施例中，耳用凝胶调配物施用于鼓室腔中。在一些实施例中，耳用凝胶调配物施用在鼓膜上。在又其它实施例中，耳用凝胶调配物施用在耳道上或耳道中。
在其它具体实施例中，本文所述的任何医药组合物或装置包含多颗粒皮质类固醇于液体基质(例如用于鼓室内注射的液体组合物或耳用滴剂)中。在某些实施例中，本文所述的任何医药组合物包含多颗粒皮质类固醇于固体基质中。
控制释放调配物
一般来说，控制释放型药物调配物控制药物释放的释放部位和在体内的释放时间。如本文所论述，控制释放是指速释、延迟释放、持续释放、延长释放、可变释放、脉动释放和双模释放。控制释放有许多优点。第一，医药剂的控制释放允许较低的给药频率且因此将重复治疗减至最少。第二，控制释放型治疗产生更有效的药物利用且较少化合物以残余物形式残留。第三，控制释放提供通过将传递装置或调配物置于疾病部位来进行局部药物传递的可能。另外，控制释放提供借助于单一剂量单元投予和释放两种或两种以上各具有独特的释放曲线的不同药物的可能，或以不同速率或不同持续时间释放相同药物的可能。
因此，本文公开的实施例的一个方面在于提供用于治疗自体免疫性病症和/或发炎病症的耳可接受的控制释放型皮质类固醇组合物或装置。本文公开的组合物和/或调配物和/或装置的控制释放方面通过多种药剂赋予，包括(但不限于)赋形剂、可为在内耳或其它耳部结构中使用所接受的药剂或材料。
耳可接受的凝胶
凝胶，有时称为凝胶剂(jellies)，已以多种方式加以定义。举例来说，美国药典定义凝胶为由小无机粒子构成的悬浮液或穿插有液体的大有机分子组成的半固体系统。凝胶包括单相或两相系统。单相凝胶由有机大分子以分散的大分子与液体之间不存在明显边界的方式均匀地分布在整个液体中组成。一些单相凝胶由合成大分子(例如卡波姆)或由天然胶(例如黄芪胶)制备。在一些实施例中，虽然单相凝胶一般是水性的，但还将使用醇和油制备。两相凝胶由小个别粒子的网络组成。
凝胶还可分类成疏水性的或亲水性的。在某些实施例中，疏水性凝胶的基质由液体石蜡与聚乙烯、或脂肪油与胶体二氧化硅胶凝、或铝或锌皂组成。相比之下，疏水性凝胶的基质通常由水、甘油或丙二醇与适合的胶凝剂(例如黄芪胶、淀粉、纤维素衍生物、羧乙烯基聚合物和硅酸镁铝)胶凝组成。在某些实施例中，本文公开的组合物或装置的流变学是假塑性、塑性、触变性或膨胀性。
在一个实施例中，本文所述的粘度增强的耳可接受的调配物在室温下不是液体。在某些实施例中，粘度增强的调配物的特征在于在室温与体温(包括重度发烧的个体，例如高达约42℃)之间发生相变。在一些实施例中，相变在低于体温1℃、低于体温2℃、低于体温3℃、低于体温4℃、低于体温6℃、低于体温8℃或低于体温10℃下发生。在一些实施例中，相变在低于体温约15℃、低于体温约20℃或低于体温约25℃下发生。在具体实施例中，本文所述的调配物的胶凝温度(T凝胶)为约20℃、约25℃或约30℃。在某些实施例中，本文所述的调配物的胶凝温度(T凝胶)为约35℃或约40℃。在一个实施例中，大致在体温下投予本文所述的任何调配物会降低或抑制与鼓室内投予耳用调配物相关的眩晕。体温的定义包括健康个体或包括发烧个体(高达约42℃)的不健康个体的体温。在一些实施例中，本文所述的医药组合物或装置大致在室温下是液体且在室温下或大致在室温下投予，以减少或改善诸如眩晕等副作用。
由聚氧丙烯和聚氧乙烯构成的聚合物在并入水溶液中时形成热可逆性凝胶。这些聚合物能够在接近体温的温度下从液态变成凝胶状态，从而得到施用于目标耳部结构的适用调配物。液态到凝胶状态的相变取决于溶液中的聚合物浓度和成分。
泊洛沙姆407(PF-127)是由聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物构成的非离子型表面活化剂。其它泊洛沙姆包括188(F-68级)、237(F-87级)、338(F-108级)。泊洛沙姆水溶液在酸、碱金属和金属离子存在下是稳定的。PF-127是具有通式E106 P70 E106的可购得的聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物，平均摩尔质量为13,000。所述聚合物可另外利用会增强聚合物的胶凝性质的适合方法纯化。其含有约70％环氧乙烷，是其亲水性的原因。其是一系列泊洛沙姆ABA嵌段共聚物中的一种，泊洛沙姆ABA嵌段共聚物成员共有如下所示的化学式。
PF-127受到特别关注，因为共聚物的浓溶液(＞20％w/w)在加热到体温时从低粘度透明溶液转变成固体凝胶。因此，这一现象表明当与身体接触时，凝胶制剂会形成半固体结构和持续释放型储积库(depot)。此外，PF-127具有良好的溶解能力，低毒，且因此视为药物传递系统的良好介质。
在一替代实施例中，热敏凝胶(thermogel)是PEG-PLGA-PEG三嵌段共聚物(正(Jeong)等人，自然(Nature)(1997)，388：860-2；正(Jeong)等人，控制释放杂志(J.Control.Release)(2000)，63：155-63；正(Jeong)等人，先进药物传递评论(Adv.DrugDelivery Rev.)(2002)，54：37-51)。聚合物在约5％w/w至约40％w/w浓度内展现溶胶-凝胶特性。取决于所想要的性质，PLGA共聚物中丙交酯/乙交酯的摩尔比在约1∶1至约20∶1范围内。所得共聚物可溶于水中，且在室温下形成自由流动液体，但在体温下形成水凝胶。市售PEG-PLGA-PEG三嵌段共聚物是由勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)制造的RESOMERRGP t50106。这一材料由50∶50聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)的PGLA共聚物构成，且含10％w/wPEG，且分子量为约6000。
是麦克罗公司(MacroMed Incorporated)的一类低分子量生物可降解嵌段共聚物的商品名称，其具有如美国专利第6,004,573号、第6,117949号、第6,201,072号和第6,287,588号所述的逆转热胶凝性质。其还包括申请中的美国专利申请案第09/906,041号、第09/559,799号和第10/919,603号中公开的生物可降解聚合物药物载剂。生物可降解的药物载剂包含ABA型或BAB型三嵌段共聚物或其混合物，其中A嵌段具有相对疏水性且包含生物可降解的聚酯或聚(原酸酯)，且B嵌段具有相对亲水性且包含聚乙二醇(PEG)，所述共聚物的疏水性含量在50.1重量％至83重量％之间且亲水性含量在17重量％至49.9重量％之间，且总嵌段共聚物分子量在2000道尔顿与8000道尔顿之间。药物载剂在低于正常哺乳动物体温的温度下展现水溶性且经历可逆的热胶凝，因此在等于生理学哺乳动物体温的温度下以凝胶形式存在。生物可降解的疏水性A聚合物嵌段包含聚酯或聚(原酸酯)，其中聚酯由选自由以下组成的群组的单体合成：D，L-丙交酯、D-丙交酯、L-丙交酯、D，L-乳酸、D-乳酸、L-乳酸、乙交酯、乙醇酸、ε-己内酯、ε-羟基己酸、γ-丁内酯、γ-羟基丁酸、δ-戊内酯、δ-羟基戊酸、羟基丁酸、苹果酸和其共聚物，且平均分子量在约600道尔顿与3000道尔顿之间。亲水性B嵌段节段优选是聚乙二醇(PEG)，平均分子量在约500道尔顿与2200道尔顿之间。
其它生物可降解的热塑性聚酯包括(由阿特里克斯实验室(AtrixLaboratories，Inc.)提供)和/或例如美国专利第5,324,519号、第4,938,763号、第5,702,716号、第5,744,153号和第5,990,194号中公开的热塑性聚酯；其中适合的生物可降解的热塑性聚酯以热塑性聚合物公开。适合的生物可降解热塑性聚酯的实例包括聚乳酸、聚乙交酯、聚己酸内酯、其共聚物、其三元共聚物和其任何组合。在一些所述实施例中，适合的生物可降解热塑性聚酯是聚乳酸、聚乙交酯、其共聚物、其三元共聚物或其组合。在一个实施例中，生物可降解的热塑性聚酯是具有羧基末端基团的50/50聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)；占组合物的约30wt.％至约40wt.％；且平均分子量为约23,000至约45,000。或者，在另一实施例中，生物可降解的热塑性聚酯是无羧基末端基团的75/25聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)；占组合物的约40wt.％至约50wt.％；且平均分子量为约15,000至约24,000。在其它或替代实施例中，取决于聚合方法，聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)的末端基团是羟基、羧基或酯。乳酸或乙醇酸的聚缩合提供含末端羟基和羧基的聚合物。环状丙交酯或乙交酯单体与水、乳酸或乙醇酸的开环聚合提供含相同末端基团的聚合物。然而，用单官能醇(诸如甲醇、乙醇或1-十二烷醇)进行环状单体的开环提供含一个羟基和一个酯末端基团的聚合物。环状单体与二醇(诸如1，6-己二醇或聚乙二醇)的开环聚合提供仅含羟基末端基团的聚合物。
因为热可逆性凝胶的聚合物系统在低温下更完全溶解，所以溶解方法包括在低温下向待使用的量的水中添加所需量的聚合物。一般来说，在通过振荡润湿聚合物之后，盖上混合物且置于冷室中或约0-10℃的恒温容器中以使聚合物溶解。搅拌或振荡混合物以使热可逆性凝胶聚合物更快速地溶解。接着添加皮质类固醇和诸如缓冲剂、盐和防腐剂等各种添加剂并溶解。在一些情况下，如果皮质类固醇和/或其它医药活性剂不溶于水，那么将其悬浮。通过添加适当的缓冲剂调节pH值。任选地通过在组合物中并入圆窗膜粘膜粘附剂卡波姆(诸如934P)使热可逆性凝胶具有圆窗膜粘膜粘附特征(麻吉提亚(Majithiya)等人，美国药学科学家学会医药科技(AAPS PharmSciTech)(2006)，7(3)，第E1页；EP0551626，关于所述公开内容，两者以引用的方式并入本文中)。
一个实施例是不需要使用添加的粘度增强剂的耳可接受的医药凝胶调配物。这些凝胶调配物合并有至少一种医药学上可接受的缓冲剂。一方面是包含皮质类固醇和医药学上可接受的缓冲剂的凝胶调配物。在另一实施例中，医药学上可接受的赋形剂或载剂是胶凝剂。
在其它实施例中，适用的耳可接受的皮质类固醇医药调配物还包括一种或一种以上pH值调节剂或缓冲剂以提供适合于内淋巴或外淋巴的pH值。适合的pH值调节剂或缓冲剂包括(但不限于)乙酸盐、碳酸氢盐、氯化铵、柠檬酸盐、磷酸盐、其医药学上可接受的盐和其组合或混合物。所包括的这些pH值调节剂和缓冲剂的量是维持组合物的pH值在约pH5与约pH9之间所需的量，在一个实施例中，pH值在约6.5至约7.5之间，且在又一实施例中，pH值为约6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5。在一个实施例中，当本发明调配物中使用一种或一种以上缓冲剂时，所述缓冲剂例如与医药学上可接受的媒剂组合且于最终调配物中的存在量例如在约0.1％至约20％、约0.5％至约10％范围内。在本发明的某些实施例中，凝胶调配物中所包括的缓冲剂的量是使得凝胶调配物的pH值不干扰中耳或内耳的天然缓冲系统或不干扰内淋巴或外淋巴的天然pH值的量：取决于皮质类固醇调配物以耳蜗中的何处为目标。在一些实施例中，凝胶调配物中存在约10μM至约200mM浓度的缓冲剂。在某些实施例中，存在约20mM至约100mM浓度的缓冲剂。一个实施例是诸如呈微酸性pH值的乙酸盐或柠檬酸盐等缓冲剂。在一个实施例中，缓冲剂是pH值为约4.5至约6.5的乙酸钠缓冲剂。在一个实施例中，缓冲剂是pH值为约5.0至约8.0或约5.5至约7.0的柠檬酸钠缓冲剂。
在替代性实施例中，所用的缓冲剂是呈微碱性pH值的三(羟基甲基)氨基甲烷、碳酸氢盐、碳酸盐或磷酸盐。在一个实施例中，缓冲剂是pH值为约6.5至约8.5、或约7.0至约8.0的碳酸氢钠缓冲剂。在另一实施例中，缓冲剂是pH值为约6.0至约9.0的磷酸二钠缓冲剂。
本文还描述包含皮质类固醇和粘度增强剂的控制释放调配物或装置。仅举例来说，适合的粘度增强剂包括胶凝剂和悬浮剂。在一个实施例中，粘度增强的调配物不包括缓冲剂。在其它实施例中，粘度增强的调配物包括医药学上可接受的缓冲剂。必要时，任选使用氯化钠或其它张力剂来调节张力。
仅举例来说，耳可接受的粘度剂包括羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、硫酸软骨素钠、透明质酸钠。与目标耳结构相容的其它粘度增强剂包括(但不限于)阿拉伯胶、琼脂、硅酸铝镁、海藻酸钠、硬脂酸钠、墨角藻(bladderwrack)、膨土、卡波姆、角叉菜胶、卡波普(Carbopol)、黄原胶、纤维素、微晶纤维素(MCC)、长角豆(ceratonia)、几丁质、羧甲基化聚葡萄胺糖、皱波角叉菜(chondrus)、右旋糖、红藻胶(furcellaran)、明胶、茄替胶(Ghatti gum)、瓜尔胶、水辉石(hectorite)、乳糖、蔗糖、麦芽糖糊精、甘露醇、山梨醇、蜂蜜、玉米淀粉、小麦淀粉、稻米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、苹婆胶(sterculia gum)、黄原胶、黄芪胶、乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、乙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚(甲基丙烯酸羟乙酯)、氧化聚明胶(oxypolygelatin)、果胶、聚明胶肽(polygeline)、聚维酮、碳酸丙二酯、甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物(PVM/MA)、聚(甲基丙烯酸甲氧基乙基酯)、聚(甲基丙烯酸甲氧基乙氧基乙基酯)、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(CMC)、二氧化硅、聚乙烯吡咯烷酮(PVP：聚维酮)、(右旋糖、麦芽糖糊精和蔗糖素)或其组合。在具体实施例中，粘度增强赋形剂是MCC与CMC的组合。在另一实施例中，粘度增强剂是羧甲基化壳聚糖或几丁质与海藻酸盐的组合。几丁质和海藻酸盐与本文公开的皮质类固醇的组合以控制释放调配物形式起作用，限制皮质类固醇从调配物中的扩散。此外，任选使用羧甲基化壳聚糖与海藻酸盐的组合以帮助增加皮质类固醇穿过圆窗膜的渗透性。
一些实施例是粘度增强的调配物，包含约0.1mM与约100mM的皮质类固醇、医药学上可接受的粘度剂和注射用水，粘度剂于水中的浓度足以提供最终粘度为约100至约100,000cP的粘度增强的调配物。在某些实施例中，凝胶的粘度在约100至约50,000cP、约100cP至约1,000cP、约500cP至约1500cP、约1000cP至约3000cP、约2000cP至约8,000cP、约4,000cP至约50,000cP、约10,000cP至约500,000cP、约15,000cP至约1,000,000cP的范围内。在其它实施例中，当需要甚至更粘的介质时，生物相容的凝胶包含以重量计至少约35％、至少约45％、至少约55％、至少约65％、至少约70％、至少约75％或甚至至少约80％左右的皮质类固醇。在高度浓缩的样品中，生物相容的粘度增强调配物包含以重量计至少约25％、至少约35％、至少约45％、至少约55％、至少约65％、至少约75％、至少约85％、至少约90％或至少约95％或95％以上的皮质类固醇。
在一些实施例中，本文呈示的凝胶调配物的粘度由任何描述的方式测量。举例来说，在一些实施例中，使用LVDV-II+CP锥板式粘度计和锥轴式CPE-40计算本文所述的凝胶调配物的粘度。在其它实施例中，使用博力飞(Brookfield)(轴式和杯式)粘度计计算本文所述的凝胶调配物的粘度。在一些实施例中，本文提及的粘度范围是在室温下测量。在其它实施例中，本文提及的粘度范围是在体温(例如健康人类的平均体温)下测量。
在一个实施例中，医药学上可接受的粘度增强的耳可接受的调配物包含至少一种皮质类固醇和至少一种胶凝剂。用于制备凝胶调配物的适合胶凝剂包括(但不限于)纤维素、纤维素衍生物、纤维素醚(例如羧甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素)、瓜尔胶、黄原胶、刺槐豆胶、海藻酸盐(例如海藻酸)、硅酸盐、淀粉、黄芪胶、羧乙烯基聚合物、角叉菜胶、石蜡、凡士林和其任何组合或混合物。在一些其它实施例中，利用羟丙基甲基纤维素作为胶凝剂。在某些实施例中，还利用本文所述的粘度增强剂作为本文呈示的凝胶调配物的胶凝剂。
在一些实施例中，取决于特定皮质类固醇、所用的其它医药剂或赋形剂/添加剂，其它凝胶调配物也适用，且因而视为在本发明的范围内。举例来说，预期其它可购得的基于甘油的凝胶、甘油衍生的化合物、结合或交联的凝胶、基质、水凝胶和聚合物、以及明胶和其衍生物、海藻酸盐和基于海藻酸盐的凝胶、和甚至各种天然和合成水凝胶和水凝胶衍生的化合物全部适用于本文所述的皮质类固醇调配物中。在一些实施例中，耳可接受的凝胶包括(但不限于)海藻酸盐水凝胶凝胶(康复宝(ConvaTec)，新泽西州普林斯顿(Princeton，N.J.))；水凝胶(康复宝(ConvaTec))、(强生医学(Johnson& Johnson Medical)，德克萨斯州阿灵顿(Arlington，Tex.))；(V)醋孟南水凝胶(Acemannan Hydrogel)(卡灵顿实验室公司(Carrington Laboratories，Inc.)，德克萨斯州欧文(Irving，Tex.))；甘油凝胶水凝胶(瑞士-美国产物公司(Swiss-AmericanProducts，Inc.)，德克萨斯州达拉斯(Dallas，Tex.))和无菌(强生(Johnson &Johnson))。在其它实施例中，生物可降解的生物相容性凝胶还表示存在于本文公开和描述的耳可接受的调配物中的化合物。
在一些开发用于向哺乳动物投药和用于经调配以供人类投药的组合物的调配物中，耳可接受的凝胶占组合物重量的实质上全部。在其它实施例中，耳可接受的凝胶占组合物的高达约98重量％或约99重量％。当需要实质上非流体或实质上粘性的调配物时，希望如此。在另一实施例中，当需要粘性略小或流动性略大的耳可接受的医药凝胶调配物时，调配物的生物相容性凝胶部分占化合物的至少约50重量％、至少约60重量％、至少约70重量％、或甚至至少约80重量％或90重量％。涵盖这些范围内的所有中间整数均在本案的范围内，且在一些替代实施例中，调配流动性更大(且因而粘性较小)的耳可接受的凝胶组合物，诸如混合物的凝胶或基质组分占不超过约50重量％、不超过约40重量％、不超过约30重量％的组合物，或甚至占组合物的不超过约15重量％或约20重量％的组合物。
圆窗膜粘膜粘附剂
实施例范围内还涵盖向本文公开的皮质类固醇调配物和组合物和装置中添加圆窗膜粘膜粘附剂。术语‘粘膜粘附’用于指结合于诸如三层圆窗膜的外膜等生物膜的粘蛋白层的物质。为用作圆窗膜粘膜粘附聚合物，聚合物具有一些一般生理化学特征，诸如阴离子亲水性占优和许多氢键形成基团、适于润湿粘液/粘膜组织表面的表面性质或足以渗透粘液网络的灵活性。
与耳可接受的调配物一起使用的圆窗膜粘膜粘附剂包括(但不限于)至少一种可溶性聚乙烯吡咯烷酮聚合物(PVP)；水可膨胀但不溶于水的纤维状交联羧基官能型聚合物；交联聚(丙烯酸)(例如947P)；卡波姆同聚物；卡波姆共聚物；亲水性多糖胶、麦芽糖糊精、交联海藻酸盐胶凝胶、水可分散性聚羧基化乙烯基聚合物、至少两种选自由二氧化钛、二氧化硅和粘土组成的群组的颗粒组分、或其混合物。圆窗膜粘膜粘附剂任选与耳可接受的粘度增加赋形剂组合使用，或单独使用以增加组合物与粘膜层目标耳部组件的相互作用。在一个非限制性实例中，粘膜粘附剂是麦芽糖糊精和/或海藻酸盐胶。当使用时，赋予组合物的圆窗膜粘膜粘附剂特征处于足以传递有效量的皮质类固醇组合物到例如圆窗膜的粘膜层或蜗窗嵴达涂布粘膜的量且此后传递组合物到受影响区域(仅举例来说，包括内耳前庭和/或耳蜗结构)的水平。一种确定足够的粘膜粘附的方法包括监测组合物与粘膜层相互作用的变化，包括(但不限于)测量组合物在不存在或存在粘膜粘附赋形剂的情况下保留或滞留时间的变化。
在一个非限制性实例中，圆窗膜粘膜粘附剂是麦芽糖糊精。麦芽糖糊精是通过水解任选来源于玉米、马铃薯、小麦或其它植物产品的淀粉所产生的碳水化合物。麦芽糖糊精任选地单独使用或与其它圆窗膜粘膜粘附剂组合使用以使本文公开的组合物具有粘膜粘附特征。在一个实施例中，使用麦芽糖糊精与卡波普聚合物的组合来增加本文公开的组合物或装置的圆窗膜粘膜粘附特征。
在另一实施例中，圆窗膜粘膜粘附剂是烷基-糖苷和/或糖烷基酯。如本文所使用的“烷基-糖苷”意思是化合物包含任何连接于疏水性烷基的亲水性糖(例如蔗糖、麦芽糖或葡萄糖)。在一些实施例中，圆窗膜粘膜粘附剂是烷基-糖苷，其中烷基-糖苷包含糖经由酰胺键、胺键、氨基甲酸酯键、醚键、硫醚键、酯键、硫酯键、糖苷键、硫糖苷键和/或酰脲键连接于疏水性烷基(例如包含约6至约25个碳原子的烷基)。在一些实施例中，圆窗膜粘膜粘附剂是己基-、庚基-、辛基-、壬基-、癸基-、十一烷基-、十二烷基-、十三烷基-、十四烷基-、十五烷基-、十六烷基-、十七烷基-和十八烷基α-或β-D-麦芽糖苷；己基-、庚基-、辛基-、壬基-、癸基-、十一烷基-、十二烷基-、十三烷基-、十四烷基-、十五烷基-、十六烷基-、十七烷基-和十八烷基α-或β-D-葡糖苷；己基-、庚基-、辛基-、壬基-、癸基-、十一烷基-、十二烷基-、十三烷基-、十四烷基-、十五烷基-、十六烷基-、十七烷基-和十八烷基α-或β-D-蔗糖苷；己基-、庚基-、辛基-、十二烷基-、十三烷基-和十四烷基-β-D-硫代麦芽糖苷；庚基-或辛基-1-硫代-α-或β-D-吡喃葡萄糖苷；烷基硫代蔗糖苷；烷基麦芽三糖苷；蔗糖β-氨基-烷基醚的长链脂肪族碳酸酰胺；巴拉金糖(palatinose)或异麦芽胺(isomaltamine)经由酰胺键连接于烷基链的衍生物和异麦芽胺经由脲连接于烷基链的衍生物；蔗糖β-氨基-烷基醚的长链脂肪族碳酸酰脲和蔗糖β-氨基-烷基醚的长链脂肪族碳酸酰胺。在一些实施例中，圆窗膜粘膜粘附剂是烷基-糖苷，其中烷基糖苷是麦芽糖、蔗糖、葡萄糖或其组合经由糖苷键连接于具有9-16个碳原子的烷基链(例如壬基-、癸基-、十二烷基-和十四烷基蔗糖苷；壬基-、癸基-、十二烷基-和十四烷基葡糖苷；和壬基-、癸基-、十二烷基-和十四烷基麦芽糖苷)。在一些实施例中，圆窗膜粘膜粘附剂是烷基-糖苷，其中烷基糖苷是十二烷基麦芽糖苷、十三烷基麦芽糖苷和十四烷基麦芽糖苷。在一些实施例中，耳可接受的渗透增强剂是包含烷基-糖苷的表面活性剂，其中烷基糖苷是十四烷基-β-D-麦芽糖苷。在一些实施例中，圆窗膜粘膜粘附剂是烷基-糖苷，其中烷基-糖苷是含至少一个葡萄糖的二糖。在一些实施例中，耳可接受的渗透增强剂是包含α-D-吡喃葡萄糖苷-β-吡喃葡糖苷、正十二烷基-4-O-α-D-吡喃葡萄糖苷-β-吡喃葡糖苷和/或正十四烷基-4-O-α-D-吡喃葡萄糖苷-β-吡喃葡糖苷的表面活性剂。在一些实施例中，圆窗膜粘膜粘附剂是烷基-糖苷，其中烷基-糖苷于纯水或水溶液中的临界胶束浓度(CMC)小于约1mM。在一些实施例中，圆窗膜粘膜粘附剂是烷基-糖苷，其中烷基-糖苷内的氧原子经硫原子取代。在一些实施例中，圆窗膜粘膜粘附剂是烷基-糖苷，其中烷基糖苷是β-异头物。在一些实施例中，圆窗膜粘膜粘附剂是烷基-糖苷，其中烷基糖苷包含90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.1％、99.5％或99.9％的β-异头物。
耳可接受的环糊精和其它稳定调配物
在一具体实施例中，耳可接受的调配物另外包含环糊精。环糊精是含有6、7或8个吡喃葡糖单元的环状寡糖，分别称为α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精。环糊精具有增强水可溶性的亲水性外部，和形成空腔的疏水性内部。在水性环境中，其它分子的疏水性部分通常进入环糊精的疏水性空腔形成包合化合物(inclusion compound)。另外，环糊精还能够与不在疏水性空腔内部的分子发生其它类型的非键结相互作用。环糊精的各吡喃葡糖单元具有三个自由羟基，或α-环糊精具有18个羟基，β-环糊精具有21个羟基，且γ-环糊精具有24个羟基。一个或一个以上这些羟基可与若干试剂中的任何试剂反应以形成多种环糊精衍生物，包括羟丙基醚、磺酸盐和磺烷基醚。下文显示β-环糊精和羟丙基-β-环糊精(HPβCD)的结构。
在一些实施例中，在本文所述的医药组合物中使用环糊精提高药物的溶解度。在许多增强溶解的情况下，涉及包合化合物；然而环糊精与不可溶化合物之间的其它相互作用也提高溶解度。羟丙基-β-环糊精(HPβCD)可以无致热原产品形式购得。其是易溶解于水中的非吸湿性白色粉末。HPβCD是热稳定的且在中性pH值下不降解。因此，环糊精提高治疗剂在组合物或调配物中的溶解度。因此，在一些实施例中，纳入环糊精以增加耳可接受的皮质类固醇在本文所述的调配物中的溶解度。在其它实施例中，环糊精另外在本文所述的调配物内用作控制释放赋形剂。
仅举例来说，可用环糊精衍生物包括α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟乙基β-环糊精、羟丙基γ-环糊精、硫酸化β-环糊精、硫酸化α-环糊精、磺丁基醚β-环糊精。
本文公开的组合物和方法中所用的环糊精的浓度随生理化学性质、药物动力学性质、副作用或不良事件、调配物考虑因素、或其它与治疗活性剂或其盐或前药相关的因素、或组合物中其它赋形剂的性质而变化。因此，在某些情况下，根据本文公开的组合物和方法使用的环糊精的浓度或量将视需要而变化。当使用时，增加皮质类固醇的溶解度和/或充当本文所述的任何调配物中的控制释放赋形剂所需的环糊精的量使用本文所述的原理、实例和教示来进行选择。
适用于本文公开的耳可接受的调配物的其它稳定剂包括例如脂肪酸、脂肪醇、醇、长链脂肪酸酯、长链醚、脂肪酸的亲水性衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醚、聚乙烯醇、烃、疏水性聚合物、水分吸收聚合物和其组合。在一些实施例中，还使用稳定剂的酰胺类似物。在其它实施例中，所选稳定剂改变调配物的疏水性(例如油酸、蜡)，或改良调配物中各种组分的混合(例如乙醇)，控制配方中的水分含量(例如PVP或聚乙烯吡咯烷酮)，控制相迁移率(熔点高于室温的物质，诸如长链脂肪酸、醇、酯、醚、酰胺等或其混合物；蜡)，和/或提高配方与囊封材料的相容性(例如油酸或蜡)。在另一实施例中，使用这些稳定剂中的一些作为溶剂/共溶剂(例如乙醇)。在其它实施例中，稳定剂的存在量足以抑制皮质类固醇的降解。所述稳定剂的实例包括(但不限于)：(a)约0.5％到约2％w/v甘油，(b)约0.1％到约1％w/v甲硫氨酸，(c)约0.1％到约2％w/v单硫代甘油，(d)约1mM到约10mM EDTA，(e)约0.01％到约2％w/v抗坏血酸，(f)0.003％到约0.02％w/v聚山梨醇酯80，(g)0.001％到约0.05％w/v聚山梨醇酯20，(h)精氨酸，(i)肝素，(j)硫酸葡聚糖，(k)环糊精，(l)多硫酸戊聚糖和其它类肝素，(m)二价阳离子，诸如镁和锌；或(n)其组合。
其它适用的耳可接受的皮质类固醇调配物包括一种或一种以上抗聚集添加剂以通过降低蛋白质聚集速率来增强皮质类固醇调配物的稳定性。所选抗聚集添加剂取决于例如皮质类固醇抗体等皮质类固醇所暴露的条件的性质。举例来说，经受搅拌和热应力的某些调配物需要与经受冻干和复原的调配物不同的抗聚集添加剂。仅举例来说，适用的抗聚集添加剂包括脲、氯化胍、诸如甘氨酸或精氨酸等简单氨基酸、糖、多元醇、聚山梨醇酯、诸如聚乙二醇和葡聚糖等聚合物、诸如烷基糖苷等烷基糖类、和表面活性剂。
需要时，其它适用的调配物任选包括一种或一种以上耳可接受的抗氧化剂以增强化学稳定性。仅举例来说，适合的抗氧化剂包括抗坏血酸、甲硫氨酸、硫代硫酸钠和偏亚硫酸氢钠。在一个实施例中，抗氧化剂选自金属螯合剂、含硫醇化合物和其它一般稳定剂。
其它适用的组合物包括一种或一种以上耳可接受的表面活性剂以增强物理稳定性或用于其它目的。适合的非离子型表面活性剂包括(但不限于)聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和植物油，例如聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油；和聚氧乙烯烷基醚和烷基苯基醚，例如辛苯聚醇10、辛苯聚醇40。
在一些实施例中，本文所述的耳可接受的医药调配物就化合物降解来说在任何以下时期内是稳定的：至少约1天、至少约2天、至少约3天、至少约4天、至少约5天、至少约6天、至少约1周、至少约2周、至少约3周、至少约4周、至少约5周、至少约6周、至少约7周、至少约8周、至少约3月、至少约4月、至少约5月或至少约6月。在其它实施例中，本文所述的调配物就化合物降解来说在至少约1周的时期内是稳定的。本文还描述就化合物降解来说在至少约1月的时期内是稳定的调配物。
在其它实施例中，将另一表面活性剂(共表面活性剂)和/或缓冲剂与一种或一种以上本文先前所述的医药学上可接受的媒剂组合以使表面活性剂和/或缓冲剂将产品维持在就稳定性来说最佳的pH值下。适合的共表面活性剂包括(但不限于)：a)天然与合成亲脂性试剂，例如磷脂、胆固醇和胆固醇脂肪酸酯和其衍生物；b)非离子型表面活性剂，包括例如聚氧乙烯脂肪醇酯、脱水山梨醇脂肪酸酯(司盘(Span))、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯(例如聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯(吐温80)、聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单硬脂酸酯(吐温60)、聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯(吐温20)和其它吐温、脱水山梨醇酯、甘油酯，例如Myrj与三乙酸甘油酯(glycerol triacetate/triacetin)、聚乙二醇、十六烷醇、十六醇硬脂醇、硬脂醇、聚山梨醇酯80、泊洛沙姆、泊洛沙胺、聚氧乙烯蓖麻油衍生物(例如RH40、Cremphor A25、Cremphor A20、EL)和其它Cremophor、磺基丁二酸酯、烷基硫酸酯(SLS)；PEG甘油基脂肪酸酯，诸如PEG-8甘油基辛酸酯/癸酸酯(Labrasol)、PEG-4甘油基辛酸酯/癸酸酯(Labrafac Hydro WL1219)、PEG-32甘油基月桂酸酯(Gelucire444/14)、PEG-6甘油基单油酸酯(Labrafil M1944CS)、PEG-6甘油基亚油酸酯(Labrafil M2125CS)；丙二醇单脂肪酸酯和二脂肪酸酯，诸如丙二醇月桂酸酯、丙二醇辛酸酯/癸酸酯；700、抗坏血酸基-6-棕榈酸酯、硬脂胺、月桂基硫酸钠、聚氧乙烯三蓖麻醇酸甘油酯和其任何组合或混合物；c)阴离子型表面活性剂包括(但不限于)羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、磺基丁二酸钠二辛酯、海藻酸钠、烷基聚氧乙烯硫酸盐、月桂基硫酸钠、三乙醇胺硬脂酸酯、月桂酸钾、胆汁盐和其任何组合或混合物；和d)阳离子型表面活性剂，诸如溴化十六烷基三甲基铵和氯化十二烷基二甲基苄基-铵。
在另一实施例中，当本发明的耳可接受的调配物中使用一种或一种以上共表面活性剂时，所述共表面活性剂例如与医药学上可接受的媒剂组合且于最终调配物中的存在量例如在约0.1％至约20％、约0.5％至约10％范围内。
在一个实施例中，还使用稀释剂来稳定皮质类固醇或其它医药化合物，因为其提供更稳定的环境。使用溶解于缓冲溶液中的盐(还可提供pH值控制或维持)作为稀释剂，包括(但不限于)磷酸盐缓冲生理盐水溶液。在其它实施例中，凝胶调配物与内淋巴或外淋巴等张：取决于作为皮质类固醇调配物的目标的耳蜗部分。等张调配物通过添加张力剂提供。适合的张力剂包括(但不限于)任何医药学上可接受的糖、盐或任何其组合或混合物，诸如但不限于右旋糖和氯化钠。如本文所述，张力剂的量将取决于医药调配物的目标结构。
适用的张力组合物还包括使组合物的重量渗透摩尔浓度在外淋巴或内淋巴可接受的范围内所需的量的一种或一种以上盐。所述盐包括具有钠、钾或铵阳离子和氯离子、柠檬酸根、抗坏血酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氢根、硫酸根、硫代硫酸根或亚硫酸氢根阴离子的盐；适合的盐包括氯化钠、氯化钾、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠和硫酸铵。
在一些实施例中，本文公开的耳可接受的凝胶调配物替代地或另外含有防腐剂以防止微生物生长。用于本文所述的粘度增强的调配物的适合耳可接受的防腐剂包括(但不限于)苯甲酸、硼酸、对羟基苯甲酸盐、醇、季铵化合物、稳定的二氧化氯、汞剂(诸如硝酸苯汞和硫柳汞)、上述物质的混合物等。
在另一实施例中，仅举例来说，在本文呈示的耳可接受的调配物内，防腐剂是抗微生物剂。在一个实施例中，调配物包括防腐剂，仅举例来说，对羟基苯甲酸甲酯、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、抗坏血酸、氯丁醇、硫柳汞、对羟基苯甲酸酯、苯甲醇、苯基乙醇等。在另一实施例中，对羟基苯甲酸甲酯的浓度为约0.05％至约1.0％，约0.1％至约0.2％。在另一实施例中，凝胶通过混合水、对羟基苯甲酸甲酯、羟乙基纤维素和柠檬酸钠来制备。在另一实施例中，凝胶通过混合水、对羟基苯甲酸甲酯、羟乙基纤维素和乙酸钠来制备。在另一实施例中，混合物通过在120℃高压灭菌处理约20分钟来灭菌，且在与适量本文公开的皮质类固醇混合之前，测试pH值、对羟基苯甲酸甲酯浓度和粘度。
药物传递媒剂中所用的适合的耳可接受的水溶性防腐剂包括亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、抗坏血酸、氯丁醇、硫柳汞、对羟基苯甲酸酯、苯甲醇、丁基化羟基甲苯(BHT)、苯基乙醇等。这些试剂的存在量一般为约0.001重量％至约5重量％，且存在量优选为约0.01重量％至约2重量％。在一些实施例中，本文所述的耳相容性调配物不含防腐剂。
圆窗膜渗透增强剂
在另一实施例中，调配物另外包含一种或一种以上圆窗膜渗透增强剂。穿过圆窗膜的渗透通过存在圆窗膜渗透增强剂来增强。圆窗膜渗透增强剂是有利于将共投予的物质传输穿过圆窗膜的化学实体。圆窗膜渗透增强剂根据化学结构分组。诸如月桂基硫酸钠、月桂酸钠、聚氧乙烯-20-十六烷基醚、月桂醇-9、十二烷基磺酸钠、磺基丁二酸钠二辛酯、聚氧乙烯-9-月桂基醚(PLE)、80、壬基苯氧基聚乙烯(NP-POE)、聚山梨醇酯等离子型与非离子型表面活性剂可用作圆窗膜渗透增强剂。胆汁盐(诸如甘胆酸钠、脱氧胆酸钠、牛磺胆酸钠、牛磺双氢褐霉素钠(sodium taurodihydrofusidate)、糖双氢褐霉素钠等)、脂肪酸和衍生物(诸如油酸、羊脂酸、单甘油酯和二甘油酯、月桂酸、酰基胆碱、羊脂酸、酰基肉碱、癸酸钠等)、螯合剂(诸如EDTA、柠檬酸、水杨酸盐等)、亚砜(诸如二甲亚砜(DMSO)、十二烷基甲基亚砜等)和醇(诸如乙醇、异丙醇、甘油、丙二醇等)也可用作圆窗膜渗透增强剂。
圆窗膜可渗透脂质体
还可采用脂质体或脂质粒子来囊封皮质类固醇调配物或组合物。缓和分散于水性介质中的磷脂形成多层微脂粒，其中截留水性介质的区域将各脂质层隔开。对这些多层微脂粒进行超声波处理或湍流搅拌形成单层微脂粒，常称为脂质体，尺寸为约10-1000nm。这些脂质体具有许多作为皮质类固醇或其它医药剂载剂的优点。其是生物惰性的，生物可降解的，无毒的且无抗原性。所形成的脂质体具有各种尺寸且具有不同组成和表面特性。另外，其能够截留多种试剂并在脂质体瓦解的部位释放所述试剂。
此处用于耳可接受的脂质体的适合磷脂为例如磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺和磷脂酰丝氨酸、鞘磷脂、心磷脂、缩醛磷脂、磷脂酸和脑苷脂，尤其为可与本文的皮质类固醇一起溶于无毒的医药学上可接受的有机溶剂中的磷脂。优选磷脂为例如磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、溶血磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油等和其混合物，尤其为卵磷脂，例如大豆卵磷脂。本发明调配物中所用的磷脂的量在约10％至约30％、优选约15％至约25％范围内，且尤其为约20％。
宜采用亲脂性添加剂选择性修饰脂质体的特征。仅举例来说，这些添加剂的实例包括硬脂胺、磷脂酸、生育酚、胆固醇、胆固醇琥珀酸单酯和羊毛脂提取物。所用的亲脂性添加剂的量在0.5％至8％、优选1.5％至4％的范围内，且尤其为约2％。一般来说，亲脂性添加剂的量与磷脂的量的比率在约1∶8至约1∶12范围内，且尤其为约1∶10。所述磷脂、亲脂性添加剂同皮质类固醇和其它医药化合物与溶解所述成分的无毒的医药学上可接受的有机溶剂系统结合使用。所述溶剂系统不仅必须完全溶解皮质类固醇，而且其必须允许调配物具有稳定的单个双层脂质体。溶剂系统包含约8％至约30％的量的异山梨醇二甲醚(dimethylisosorbide)和四甘醇(四氢呋喃聚乙二醇醚(glycofurol)，即四氢呋喃聚乙二醇醚(tetrahydrofurfuryl alcohol polyethylene glycol ether))。在所述溶剂系统中，异山梨醇二甲醚的量与四甘醇的量的比率在约2∶1至约1∶3、尤其约1∶1至约1∶2.5的范围内，且优选为约1∶2。因此，最终组合物中四甘醇的量从5％到20％、尤其5％到15％不等，且优选为约10％。因此，最终组合物中异山梨醇二甲醚的量在3％至10％、尤其3％至7％范围内，且优选为约5％。
如下文使用的术语“有机组分”是指包含所述磷脂、亲脂性添加剂和有机溶剂的混合物。皮质类固醇可溶解于有机组分中，或其它方式以维持药剂的完全活性。最终调配物中皮质类固醇的量可在0.1％至5.0％范围内。另外，可向有机组分中添加诸如抗氧化剂等其它成分。实例包括生育酚、丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸油酸酯等。
在其它实施例中，耳可接受的调配物(包括凝胶调配物和粘度增强的调配物)另外包括赋形剂、其它医学或医药剂、载剂、佐剂，诸如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、盐、增溶剂、消泡剂、抗氧化剂、分散剂、润湿剂、表面活性剂和其组合。
用于本文所述的耳可接受的调配物的适合载剂包括(但不限于)与目标耳部结构的生理环境相容的任何医药学上可接受的溶剂。在其它实施例中，基质是医药学上可接受的表面活性剂与溶剂的组合。
在一些实施例中，其它赋形剂包括硬脂酰反丁烯二酸钠、二乙醇胺十六烷基硫酸酯、异硬脂酸酯、聚氧乙烯化蓖麻油、壬苯醇醚10(nonoxyl10)、辛苯聚醇9、月桂基硫酸钠、脱水山梨醇酯(脱水山梨醇单月桂酸酯、脱水山梨醇单油酸酯、脱水山梨醇单棕榈酸酯、脱水山梨醇单硬脂酸酯、脱水山梨醇倍半油酸酯、脱水山梨醇三油酸酯、脱水山梨醇三硬脂酸酯、脱水山梨醇月桂酸酯、脱水山梨醇油酸酯、脱水山梨醇棕榈酸酯、脱水山梨醇硬脂酸酯、脱水山梨醇二油酸酯、脱水山梨醇倍半异硬脂酸酯、脱水山梨醇倍半硬脂酸酯、脱水山梨醇三异硬脂酸酯)、卵磷脂其医药学上可接受的盐和其组合或混合物。
在其它实施例中，载剂是聚山梨醇酯。聚山梨醇酯是脱水山梨醇酯的非离子型表面活性剂。适用于本发明的聚山梨醇酯包括(但不限于)聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80(吐温80)和其任何组合或混合物。在其它实施例中，利用聚山梨醇酯80作为医药学上可接受的载剂。
在一个实施例中，用于制备医药传递媒剂的基于甘油的水可溶性耳可接受的粘度增强调配物包含含有至少约0.1％水可溶性甘油化合物或更多的至少一种皮质类固醇。在一些实施例中，皮质类固醇的百分比在总医药调配物的重量或体积的约1％与约95％之间、约5％与约80％之间、约10％与约60％之间或更大百分比间变化。在一些实施例中，各治疗上适用的皮质类固醇调配物中化合物的量经制备以使化合物的任何既定单位剂量内将获得适合的剂量。本文涵盖诸如溶解度、生物利用率、生物半衰期、投药途径、产品贮存期以及其它药理学考虑因素等因素。
必要时，耳可接受的医药凝胶还含有共溶剂和缓冲剂。适合的耳可接受的水溶性缓冲剂是碱金属或碱上金属碳酸盐、磷酸盐、碳酸氢盐、柠檬酸盐、硼酸盐、乙酸盐、丁二酸盐等，诸如磷酸钠、柠檬酸钠、硼酸钠、乙酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠和缓血酸胺(TRIS)。这些试剂的存在量足以将系统的pH值维持在7.4±0.2且优选为7.4。因而，缓冲剂以总组合物的重量计多达5％。
使用共溶剂来增强皮质类固醇的溶解性，然而，一些皮质类固醇或其它医药化合物不可溶。通常借助于适合的悬浮或粘度增强剂将其悬浮于聚合物媒剂中。
此外，一些医药赋形剂、稀释剂或载剂可能具有耳毒性。举例来说，氯化苯甲烃铵，一种常见防腐剂，具有耳毒性，且因此如果引入前庭或耳蜗结构中，那么可能有害。在调配控制释放皮质类固醇调配物中，建议避免或组合适当的赋形剂、稀释剂或载剂以从调配物中减少或消除可能的耳毒性组分或减小所述赋形剂、稀释剂或载剂的量。控制释放皮质类固醇调配物任选包括耳保护剂，诸如抗氧化剂、α硫辛酸、钙、磷霉素、或铁螯合剂，以抵消可因使用特定治疗剂或赋形剂、稀释剂或载剂造成的可能的耳毒性作用。
治疗模式
给药方法和时程
传递到内耳的药物已经由经口、静脉内或肌肉内途径全身性投予。然而，针对内耳局部性病理学的全身性投药增加全身性毒性和不良副作用的可能性，且产生药物的非富有成效的分布，在这一分布中，血清中可见高含量的药物而相应地内耳中可见较低含量。
鼓室内注射治疗剂是将治疗剂注射到鼓膜后方的中耳和/或内耳中的技术。在一个实施例中，本文所述的调配物经由经鼓室注射直接投予到圆窗膜上。在另一实施例中，本文所述的耳可接受的皮质类固醇调配物经由通向内耳的非经鼓室途径投予到圆窗膜上。在其它实施例中，本文所述的调配物经由通向圆窗膜的外科途径投予到圆窗膜上，包含修改蜗窗嵴。
在一个实施例中，传递系统是能够刺穿鼓膜并直接到达圆窗膜或内耳的蜗窗嵴的注射器和针装置。在一些实施例中，注射器上的针比18号针宽。在另一实施例中，针号为18号到31号。在另一实施例中，针号为25号到30号。取决于皮质类固醇组合物或调配物的稠度或粘度，注射器或皮下注射针的针号可相应变化。
在另一实施例中，针是用于即时传递凝胶调配物的皮下注射针。皮下注射针可为单次使用针或一次性针。在一些实施例中，注射器可用于传递如本文公开的医药学上可接受的基于凝胶的含皮质类固醇组合物，其中注射器具有压配合型(press-fit)(Luer)或旋紧型(twist-on)(Luer-lock)接头。在一个实施例中，注射器是皮下注射器。在另一实施例中，注射器由塑料或玻璃制成。在又一实施例中，皮下注射器是单次使用性注射器。在另一实施例中，玻璃注射器能够进行灭菌。在又一实施例中，灭菌利用高压灭菌器进行。在另一实施例中，注射器包含圆柱形注射器主体，其中凝胶调配物在使用前储存于其中。在其它实施例中，注射器包含圆柱形注射器主体，其中如本文公开的基于凝胶的医药学上可接受的皮质类固醇组合物在使用前储存于其中，其允许便利地与适合的医药学上可接受的缓冲液混合。在其它实施例中，注射器可含有其它赋形剂、稳定剂、悬浮剂、稀释剂或其组合以稳定或以其它方式稳定地储存其中所含的皮质类固醇或其它医药化合物。
在一些实施例中，注射器包含圆柱形注射器主体，其中主体被隔室化，各隔室能够储存耳可接受的皮质类固醇凝胶调配物的至少一种组分。在另一实施例中，具有隔室化主体的注射器允许在注射到中耳或内耳中之前混合各组分。在其它实施例中，传递系统包含多个注射器，多个注射器的各注射器含有凝胶调配物的至少一种组分以便各组分在注射之前预先混合或在注射之后混合。在另一实施例中，本文公开的注射器包含至少一个储积器，其中至少一个储积器包含皮质类固醇或医药学上可接受的缓冲液或粘度增强剂(诸如胶凝剂)或其组合。任选采用呈最简单形式的市售注射装置进行鼓室内注射，如具有注射筒、含针的针组合件、含柱塞杆的柱塞和固定凸缘的即用型塑料注射器。
在一些实施例中，传递装置是设计用于将治疗剂投予中耳和/或内耳的装置。仅举例来说，佳乐医药有限公司(GYRUS Medical Gmbh)提供观测圆窗龛(round window niche)和传递药物至圆窗龛的微耳镜(micro-otoscope)；阿伦伯格(Arenberg)已在美国专利第5,421,818号、第5,474,529号和第5,476,446号中描述传递流体至内耳结构的医学治疗装置，关于所述公开内容，各专利以引用的方式并入本文中。美国专利申请案第08/874,208号(关于所述公开内容，以引用的方式并入本文中)描述植入流体转移导管以传递治疗剂至内耳的外科方法。美国专利申请公开案2007/0167918(关于所述公开内容，以引用的方式并入本文中)另外描述用于鼓室内流体取样和药剂施用的组合型耳用抽吸器和药物分配器。
本文所述的调配物和其投药模式也适用于对内耳隔室进行直接滴注或灌注的方法。因此，本文所述的调配物适用于外科程序，作为非限制性实例，包括耳蜗切开术、迷路切开术、乳突切除术、镫骨切除术、内淋巴球囊切开术等。
含有本文所述的皮质类固醇化合物的耳可接受的组合物或调配物可投予用于预防性和/或治疗性处理。在治疗性应用中，向已罹患自体免疫性疾病、病状或病症的患者投予足以治愈或至少部分阻止疾病、病症或病状的症状的量的皮质类固醇组合物。对此用途有效的量将取决于疾病、病症或病状的严重程度和病程、先前疗法、患者的健康状态和对药物的反应以及治疗医师的判断。
在患者的病状未改善的情况下，基于医生的判断，可长期投予皮质类固醇化合物投药，即长时间投予，包括患者的整个生命持续时间，以改善或以其它方式控制或限制患者的疾病或病状的症状。
在患者状态改善的情况下，基于医生的判断，可连续给予皮质类固醇化合物投药；或者，所投予的药物剂量可暂时减少或暂时暂停某一段时间(即“药物假期”)。药物假期的长度从2天到1年不等，仅举例来说，包括2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天、35天、50天、70天、100天、120天、150天、180天、200天、250天、280天、300天、320天、350天和365天。药物假期期间，剂量减少可为10％-100％，仅举例来说，包括10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％和100％。
一旦患者的自体免疫性病状得到改善，必要时即投予维持性皮质类固醇剂量。接着，任选根据症状减少投药的剂量或频率或两者至保持疾病、病症或病状改善的水平。在某些实施例中，在症状出现任何复发之后，患者需要长期的间歇疗法。
皮质类固醇的对应于这一量的量将视以下因素而变化：诸如特定化合物、疾病病状和其严重程度、病例相关的特定境况，包括例如所投予的具体皮质类固醇、投药途径、所治疗的自体免疫性病状、所治疗的目标区域和所治疗的个体或宿主。然而，一般来说，用于成年人类治疗的剂量通常会在每次投药0.02-50mg范围内，优选为每次投药1-15mg。所要的剂量以单次剂量或同时(或在短时期内)或以适当间隔投予的分次剂量提供。
在一些实施例中，最初投药是特定皮质类固醇，而后续投药是一不同调配物或皮质类固醇。
控制释放调配物的药物动力学
在一个实施例中，本文公开的调配物另外提供皮质类固醇从调配物中的立即释放，或在1分钟内、或在5分钟内、或在10分钟内、或在15分钟内、或在30分钟内、或在60分钟内、或在90分钟内释放。在其它实施例中，治疗有效量的至少一种皮质类固醇从调配物中立即、或在1分钟内、或在5分钟内、或在10分钟内、或在15分钟内、或在30分钟内、或在60分钟内、或在90分钟内释放。在某些实施例中，调配物包含提供至少一种皮质类固醇的立即释放的耳医药学上可接受的凝胶调配物。调配物的其它实施例还可包括增强本文包括的调配物的粘度的试剂。
在其它或另外的实施例中，调配物提供至少一种皮质类固醇的延长释放调配物。在某些实施例中，至少一种皮质类固醇从调配物中扩散的持续时间超过5分钟、或15分钟、或30分钟、或1小时、或4小时、或6小时、或12小时、或18小时、或1天、或2天、或3天、或4天、或5天、或6天、或7天、或10天、或12天、或14天、或18天、或21天、或25天、或30天、或45天、或2月、或3月、或4月、或5月、或6月、或9月、或1年。在其它实施例中，治疗有效量的至少一种皮质类固醇从调配物中释放的持续时间超过5分钟、或15分钟、或30分钟、或1小时、或4小时、或6小时、或12小时、或18小时、或1天、或2天、或3天、或4天、或5天、或6天、或7天、或10天、或12天、或14天、或18天、或21天、或25天、或30天、或45天、或2月、或3月、或4月、或5月、或6月、或9月、或1年。
在其它实施例中，调配物提供皮质类固醇的速释与延长释放调配物。在又其它实施例中，调配物含有0.25∶1比率、或0.5∶1比率、或1∶1比率、或1∶2比率、或1∶3、或1∶4比率、或1∶5比率、或1∶7比率、或1∶10比率、或1∶15比率、或1∶20比率的速释与延长释放调配物。在另一实施例中，调配物提供第一皮质类固醇的立即释放和第二皮质类固醇或其它治疗剂的延长释放。在又其它实施例中，调配物提供至少一种皮质类固醇和至少一种治疗剂的速释和延长释放调配物。在一些实施例中，调配物分别提供0.25∶1比率、或0.5∶1比率、或1∶1比率、或1∶2比率、或1∶3、或1∶4比率、或1∶5比率、或1∶7比率、或1∶10比率、或1∶15比率、或1∶20比率的第一皮质类固醇和第二治疗剂的速释调配物与延长释放调配物。
在一具体实施例中，调配物在疾病部位提供治疗有效量的至少一种皮质类固醇，基本上无全身性暴露。在另一实施例中，调配物在疾病部位提供治疗有效量的至少一种皮质类固醇，基本上无可检测的全身性暴露。在其它实施例中，调配物在疾病部位提供治疗有效量的至少一种皮质类固醇，具有极少或无可检测的全身性暴露。
速释、延迟释放和/或延长释放皮质类固醇组合物或调配物的组合可与其它医药剂以及本文公开的赋形剂、稀释剂、稳定剂、张力剂和其它组分组合。因而，取决于所用的皮质类固醇、所要的稠度或粘度、或所选的传递模式，本文公开的实施例的替代方面相应地与速释、延迟释放和/或延长释放实施例组合。
在某些实施例中，通过将调配物注射于测试动物(包括例如豚鼠或栗鼠)的圆窗膜上或附近来测定本文所述的皮质类固醇调配物的药物动力学。在确定的时期(例如，在1周时期内，6小时、12小时、1天、2天、3天、4天、5天、6天和7天用于测试调配物的药物动力学)，对测试动物实施安乐死且测试5mL外淋巴流体样品。取出内耳且测试皮质类固醇的存在。需要时，测量其它器官中皮质类固醇的含量。另外，通过从测试动物抽取血液样品来测量皮质类固醇的全身性含量。为确定调配物是否阻碍听力，任选对测试动物的听力进行测试。
或者，提供内耳(从测试动物中取出)并且测量皮质类固醇的迁移。作为又一替代，提供圆窗膜的活体外模型，并且测量皮质类固醇的迁移。
试剂盒/制品
本案还提供预防、治疗或改善哺乳动物的疾病或病症的症状的试剂盒。所述试剂盒一般将包含一种或一种以上本文公开的皮质类固醇控制释放组合物或装置和所述试剂盒的使用说明书。本案还涵盖一种或一种以上皮质类固醇控制释放组合物的用途，其用于制造用于治疗、减轻、降低或改善患有、怀疑患有或有风险发展内耳病症的哺乳动物(诸如人类)的疾病、功能异常或病症的症状的药剂。
在一些实施例中，试剂盒包括经划分以容纳一个或一个以上诸如小瓶、管等容器的载具、包装或容器，诸如小瓶、管等容器各包括本文所述的方法中使用的一个独立的元件。适合的容器包括例如瓶子、小瓶、注射器和试管。在其它实施例中，容器由诸如玻璃或塑料等多种材料形成。
本文提供的制品含有包装材料。本文还提供用于包装医药产品的包装材料。参看例如美国专利第5,323,907号、第5,052,558号和第5,033,252号。医药包装材料的实例包括(但不限于)发泡包装、瓶子、管、吸入器、泵、袋、小瓶、容器、注射器、瓶子和任何适于所选调配物和预定投药模式和治疗的包装材料。预期本文提供的多种皮质类固醇调配物组合物作为用于可通过将皮质类固醇投予至内耳中进行控制释放的任何疾病、病症或病状的多种治疗。
在一些实施例中，从商业和使用者使用本文所述的调配物的观点看，希望试剂盒包括一个或一个以上额外容器，各具有一种或一种以上各种材料(诸如任选呈浓缩形式的试剂，和/或装置)。所述材料的非限制性实例包括(但不限于)缓冲剂、稀释剂、过滤器、针、注射器；载具、包装、容器、小瓶和/或列出内含物的管标签和/或
实例
实例1-制备热可逆性凝胶地塞米松调配物或装置
成分 量(每克调配物所含的毫克数)
地塞米松 20.0
对羟基苯甲酸甲酯 1.0
HPMC 10.0
泊洛沙姆407 180.0
TRIS HCl缓冲液(0.1M) 789.0
通过将1.80g泊洛沙姆407(巴斯夫公司(BASF Corp.))悬浮于5.00g TRIS HCl缓冲液(0.1M)中制备10g批料的含2.0％地塞米松的凝胶调配物，且在4℃下搅拌混合各组分过夜以确保完全溶解。添加地塞米松(200.0mg)、羟丙基甲基纤维素(100.0mg)、对羟基苯甲酸甲酯(10mg)和额外的TRIS HCl缓冲液(0.1M)(2.89g)，且进一步搅拌直到观察到完全溶解。将混合物维持在低于室温直到使用。
实例2-制备粘膜粘附性热可逆性凝胶泼尼松龙调配物或装置
成分 量(每克调配物所含的毫克数)
泼尼松龙 30
对羟基苯甲酸甲酯 1.0
HPMC 10.0
卡波普934P 2.0
泊洛沙姆407 180.0
TRIS HCl缓冲液(0.1M) 787.0
通过将2.0mg卡波普934P和1.80g泊洛沙姆407(巴斯夫公司(BASF Corp.))悬浮于5.00g TRIS HCl缓冲液(0.1M)中制备10g批料的含2.0％泼尼松龙的粘膜粘附凝胶调配物，且在4℃下搅拌混合各组分过夜以确保完全溶解。添加泼尼松龙、羟丙基甲基纤维素(100.0mg)、对羟基苯甲酸甲酯(10mg)和额外的TRIS HCl缓冲液(0.1M)(2.87g)，且进一步搅拌直到观察到完全溶解。将混合物维持在低于室温直到使用。
实例3-制备含环糊精的热可逆性凝胶2.5％地塞米松调配物或装置
成分 量(每克调配物所含的毫克数)
5％CD溶液 500.0
对羟基苯甲酸甲酯 1.0
泊洛沙姆407 180.0
TRIS HCl缓冲液(0.1M) 317.0
将泊洛沙姆407(巴斯夫公司(BASF Corp.))悬浮于TRIS HCl缓冲液(0.1M)中，且在4℃下搅拌混合各组分过夜以确保完全溶解。添加环糊精溶液和对羟基苯甲酸甲酯，且进一步搅拌直到观察到完全溶解。将混合物维持在低于室温直到使用。
实例4-制备含环糊精的粘膜粘附性热可逆性凝胶地塞米松调配物或装置
成分 量(每克调配物所含的毫克数)
5％CD溶液 500.0
对羟基苯甲酸甲酯 1.0
泊洛沙姆407 180.0
卡波普934P 2.0
TRIS HCl缓冲液(0.1M) 317.0
将卡波普934P和泊洛沙姆407(巴斯夫公司(BASF Corp.))悬浮于TRIS HCl缓冲液(0.1M)中，且在4℃下搅拌混合各组分过夜以确保完全溶解。添加环糊精溶液和对羟基苯甲酸甲酯，且进一步搅拌直到观察到完全溶解。将混合物维持在低于室温直到使用。
实例5-制备包含微米尺寸化地塞米松粉末的热可逆性凝胶地塞米松调配物或装 置
成分 量(每克调配物所含的毫克数)
地塞米松 20.0
BHT 0.002
泊洛沙姆407 160.0
PBS缓冲液(0.1M) 9.0
用8.2g无菌过滤的去离子水溶解含有2.0％微米尺寸化地塞米松、13.8mg二水合磷酸二钠USP(飞世尔科技(Fisher Scientific.))+3.1mg单水合磷酸二氢钠USP(飞世尔科技(Fisher Scientific.))+74mg氯化钠USP(飞世尔科技(Fisher Scientific.))的10g批料的凝胶调配物，且用1M NaOH调节pH值至7.4。冷却缓冲溶液，且在混合下，向冷却的PBS溶液中洒入1.6g泊洛沙姆407(巴斯夫公司(BASF Corp.)，含有约100ppm BHT)，混合溶液直到所有泊洛沙姆都溶解。使用33mm PVDF0.22μm无菌针筒过滤器(密理博公司(MilliporeCorp.))无菌过滤泊洛沙姆并在无菌环境下转移到2mL无菌玻璃小瓶(惠顿(Wheaton))中，用无菌丁基橡胶塞子(金布尔(Kimble))封闭小瓶并用13mm铝封(金布尔(Kimble))封口。将20mg微米尺寸化地塞米松(斯百全化学(Spectrum chemicals))置于各别的洁净去致热原小瓶中，用无菌丁基橡胶塞子(金布尔(Kimble)封闭小瓶并用13mm铝封(金布尔(Kimble))封口，在140℃下对小瓶进行干热灭菌(飞世尔科技(Fisher Scientific)Isotemp烘箱)7小时。在投药以便进行本文所述的实验之前，使用连接于1mL无菌注射器(百顿狄金森(BectonDickinson))的21号针(百顿狄金森(Becton Dickinson))向含有20mg无菌微米尺寸化地塞米松的小瓶中传递1mL冷泊洛沙姆溶液，通过振荡充分混合悬浮液以确保悬浮液的均一性。然后用21号注射器抽取悬浮液，且将针换成27号针进行投药。
实例6-制备包含渗透增强剂的热可逆性凝胶微米尺寸化泼尼松调配物或装置
成分 量(每克调配物所含的毫克数)
泼尼松 20.0
对羟基苯甲酸甲酯 1.0
十二烷基麦芽糖苷(A3) 1.0
HPMC 10.0
泊洛沙姆407 180.0
TRIS HCl缓冲液(0.1M) 789.0
通过将1.80g泊洛沙姆407(巴斯夫公司(BASF Corp.))悬浮于5.00g TRIS HCl缓冲液(0.1M)中制备10g批料的含2.0％微米尺寸化泼尼松的凝胶调配物，且在4℃下搅拌混合各组分过夜以确保完全溶解。添加泼尼松(200.0mg)、羟丙基甲基纤维素(100.0mg)、对羟基苯甲酸甲酯(10mg)和十二烷基麦芽糖苷(10mg)和额外的TRISHCl缓冲液(0.1M)(2.89g)，且进一步搅拌直到观察到完全溶解。将混合物维持在低于室温直到使用。
实例7-pH值对高压灭菌处理的含17％泊洛沙姆407NF/2％磷酸地塞米松(DSP)的 PBS缓冲液的降解产物的影响
通过用79.3g无菌过滤的去离子水溶解351.4mg氯化钠(飞世尔科技(FisherScientific))、302.1mg无水磷酸二钠(飞世尔科技(Fisher Scientific))、122.1mg无水磷酸二氢钠(飞世尔科技(Fisher Scientific))和2.062g磷酸地塞米松(DSP)制备17％泊洛沙姆407/2％磷酸地塞米松(DSP)的储备溶液。在冰冷水浴中冷却溶液，然后在混合下，向冷溶液中洒入17.05g泊洛沙姆407NF(斯百全化学(SPECTRUMCHEMICALS))。进一步混合混合物直到泊洛沙姆完全溶解。测量这一溶液的pH值。
含17％泊洛沙姆407/2％磷酸地塞米松(DSP)的PBS，pH5.3。
取上述溶液的等分试样(约30mL)，且通过添加1M HCl调节pH值至5.3。
含17％泊洛沙姆407/2％磷酸地塞米松(DSP)的PBS，pH8.0。
取上述储备溶液的等分试样(约30mL)，且通过添加1M NaOH调节pH值至8.0。
通过用无菌过滤的去离子水溶解805.5mg氯化钠(飞世尔科技(FisherScientific))、606mg无水磷酸二钠(飞世尔科技(Fisher Scientific))、247mg无水磷酸二氢钠(飞世尔科技(Fisher Scientific))，然后补足到200g来制备PBS缓冲液(pH7.3)。
通过将206mg磷酸地塞米松(DSP)溶解于PBS缓冲液中且用PBS缓冲液补足到10g来制备磷酸地塞米松(DSP)于PBS(pH7.3)中的2％溶液。
将1mL样品个别地置于3mL螺旋盖玻璃小瓶(具有橡胶衬)中，且紧密封闭。将小瓶置于马科佛格(Market Forge)sterilmatic高压灭菌器(环境，缓慢的液体)中并在250°F下灭菌15分钟。高压灭菌之后，冷却样品至室温，然后置于冰箱中。趁冷混合小瓶，使样品均质化。
观察外观(例如褪色和/或沉淀)并记录。单独含2％DSP的PBS显示褪色(微黄色)和一些沉淀，而含有泊洛沙姆的样品不显示褪色迹象。含泊洛沙姆的样品，仅pH5.3的样品观察到沉淀。
使用配备有Luna C18(2)3μm，250×4.6mm管柱)的阿格兰特(Agilent)1200使用30-80乙腈梯度(1-10min)(含0.05％TFA的水-乙腈混合物)进行HPLC分析，总操作时间为15分钟。主峰记录在下表中。通过取30μL样品且用1.5mL1∶1乙腈水混合物溶解来稀释样品。在高压灭菌处理之前样品的纯度始终大于99％。
表1.含有地塞米松磷酸钠(DSP)的样品在高压灭菌处理之后所观察到的性质
所有样品在高压灭菌处理之前的纯度为99+％。
实例8-高压灭菌处理对含17％泊洛沙姆407NF/2％磷酸地塞米松(DSP)的PBS的释 放曲线和粘度的影响
评估实例6的样品的等分试样(高压灭菌处理和未高压灭菌处理)的释放曲线和粘度测量以评估热灭菌对凝胶性质的影响。
在37℃下在snapwell(孔径为0.4μm的直径6.5mm的聚碳酸酯膜)中进行溶解。将0.2mL凝胶置于snapwell中且使之硬化，然后将0.5mL置于储积器中且使用优莱博(Labline)轨道振荡器在70rpm下振荡。每小时获取样品(抽取0.1mL且用温缓冲液置换)。相对于外部校准标准曲线，使用硫氰酸钴方法在624nm下利用UV分析样品的泊洛沙姆浓度。简单地说，混合20μL样品与1980μL 15mM硫氰酸钴溶液，且使用Evolution160UV/Vis分光光度计(赛默科技(Thermo Scientific))在625nm下测量吸光度。
将释放的磷酸地塞米松(DSP)拟合成考斯梅尔-佩帕斯等式(Korsmeyer-Peppasequation)
其中Q是时间t时释放的耳用药剂的量，Qα是耳用药剂的总释放量，k是n次的释放常数，n是与溶解机制相关的无量纲数且b是轴截距，表征最初爆发的释放机制，其中n＝1表征侵蚀控制机制。平均溶解时间(MDT)是不同时段释放之前留在基质中的药物分子的和除以分子总数，且如下计算：
粘度测量使用配备有水夹套温控单元(温度以1.6℃/min从15℃上升到34℃)的具有在0.08rpm(剪切速率为0.31s-1)下旋转的CPE-51轴的布氏粘度计(Brookfieldviscometer)RVDV-II+P进行。T凝胶定义为因溶胶-凝胶转变而发生粘度增加的曲线的拐点。
表2.高压灭菌处理对含17％泊洛沙姆407NF/2％地塞米松磷酸钠(DSP)的PBS的释放曲线和粘度的影响
MDT(hr) T凝胶(℃) 最大粘度*(Pas)
未高压灭菌处理 3.2 25 403
高压灭菌处理 3.2 26 341
*0.31s-1剪切速率下凝胶状态(高达37℃)时的最大表观粘度
结果显示在高压灭菌处理含17％泊洛沙姆407NF/2％地塞米松磷酸钠(DSP)的PBS之后，几乎不对粘度和释放曲线产生影响。
实例9-添加第二聚合物对含有2％磷酸地塞米松(DSP)和17％泊洛沙姆407NF的调 配物在热灭菌(高压灭菌处理)之后的降解产物和粘度的影响
溶液A：通过用78.4无菌过滤的去离子水溶解178.35mg氯化钠(飞世尔科技(FisherScientific))、300.5mg无水磷酸二钠(飞世尔科技(Fisher Scientific))、126.6mg无水磷酸二氢钠(飞世尔科技(Fisher Scientific))制备于PBS缓冲液中包含羧甲基纤维素钠(CMC)的溶液(pH7.0)，然后向缓冲溶液中洒入1g Blanose7M65CMC(赫库斯(Hercules)，2％时的粘度为5450cP)且加热以帮助溶解，然后冷却溶液。
通过在冰冷水浴中冷却8.1g溶液A，然后添加205mg地塞米松磷酸钠(DSP)，接着混合，来制备于PBS缓冲液中包含17％泊洛沙姆407NF/1％CMC/2％地塞米松磷酸钠(DSP)的溶液(pH7.0)。在混合下，向冷溶液中洒入1.74g泊洛沙姆407NF(斯百全化学(SpectrumChemicals))。进一步混合混合物直到所有泊洛沙姆完全溶解。
将2mL上述样品置于3mL螺旋盖玻璃小瓶(具有橡胶衬)中，且紧密封闭。将小瓶置于马科佛格(Market Forge)sterilmatic高压灭菌器(环境，缓慢的液体)中并在250°F下灭菌25分钟。高压灭菌处理之后，冷却样品至室温，然后置于冰箱中。趁小瓶尚冷时混合，使样品均质化。
在高压灭菌处理之后，未观察到沉淀或褪色。如实例6中所述，进行HPLC分析。检测到由于地塞米松产物水解产生的降解产物少于1％，即，调配物对高压灭菌处理是稳定的。
如实例7中所述，进行粘度测量。结果显示高压灭菌处理几乎不对凝胶粘度或T凝胶温度产生影响。与对照样品(含2％DSP的PBS)相比，含泊洛沙姆的调配物中观察到的总杂质较少。
如实例7中所述进行溶解测试。结果显示MDT为11.9hr，相比之下不含CMC的调配物的MDT为3.2hr。添加CMC或第二聚合物引入降低地塞米松释放速率(即，增加MDT)的扩散障壁。
实例10-缓冲液类型对含有泊洛沙姆407NF的调配物在热灭菌(高压灭菌处理)之 后的降解产物的影响
通过用无菌过滤的去离子水溶解377.8mg氯化钠(飞世尔科技(FisherScientific))和602.9mg缓血酸胺(西格玛化学公司(Sigma Chemical Co.))，然后补足到100g来制备TRIS缓冲液，用1M HCl调节pH值至7.4。
含有25％泊洛沙姆407的TRIS缓冲液溶液的储备溶液：
称量45g TRIS缓冲液，在冰冷浴中冷却，然后在混合下，向缓冲液中洒入15g泊洛沙姆407NF(斯百全化学(Spectrum Chemicals))。进一步混合混合物直到所有泊洛沙姆完全溶解。含有25％泊洛沙姆407的PBS缓冲液溶液的储备溶液(pH7.3)：
用140.4g无菌过滤的去离子水溶解704mg氯化钠(飞世尔科技(FisherScientific))、601.2mg无水磷酸二钠(飞世尔科技(Fisher Scientific))、242.7mg无水磷酸二氢钠(飞世尔科技(Fisher Scientific))。在冰冷水浴中冷却溶液，然后在混合下，向冷溶液中洒入50g泊洛沙姆407NF(斯百全化学(SPECTRUM CHEMICALS))。进一步混合混合物直到泊洛沙姆完全溶解，且获得澄清的半透明溶液。测得这一溶液所获得的pH值为7.3。
用上述储备溶液制备一系列调配物。所有实验使用来自斯百全化学(spectrumchemicals)的磷酸地塞米松(DSP)和微米尺寸化地塞米松USP。
将1mL样品个别地置于3mL螺旋盖玻璃小瓶(具有橡胶衬)中，且紧密封闭。将小瓶置于马科佛格(Market Forge)sterilmatic高压灭菌器(环境，缓慢的液体)中并在250°F下灭菌25分钟。高压灭菌处理之后，冷却样品至室温。将小瓶置于冰箱中，且趁冷混合以使样品均质化。
如实例6中所述，进行HPLC分析。比较调配物于TRIS缓冲液与PBS缓冲液中的稳定性。
表3.缓冲液类型对含有地塞米松和磷酸地塞米松的调配物的降解的影响
如实例7中所述，进行粘度测量。
结果显示，为减少高压灭菌处理期间的水解，缓冲液在高温下需要将pH值维持在7-8范围内。在TRIS缓冲液中观察到的药物水解比PBS中多(表3)。通过使用本申请案中所述的聚合物添加剂(例如P407)，减少了其它降解产物的出现。与不含泊洛沙姆407的调配物相比，在含有20％泊洛沙姆407的调配物中观察到降解产物减少(表7)。
含有悬浮微米尺寸化地塞米松的调配物在高压灭菌处理之后稳定性高于其溶液对应物。
实例11：脉冲释放型耳用调配物
通过利用本文所述的程序，使用地塞米松与地塞米松磷酸钠(DSP)的组合(比率为1∶1)制备脉冲释放型调配物。借助于β-环糊精，将20％的可传递剂量的地塞米松溶解于实例7的17％泊洛沙姆溶液中。然后向混合物中添加其余80％的可传递的地塞米松，且使用本文所述的任何程序制备最终调配物。
根据本文所述的程序和实例制备包含地塞米松的脉冲释放型调配物，且使用本文所述的程序测试以测定脉冲释放曲线。
实例12：制备含17％泊洛沙姆407/2％DSP/78ppm伊文思蓝的PBS
通过用1mL PBS缓冲液(来自实例61)溶解5.9mg伊文思蓝(西格玛化学公司(SigmaChemical Co))制备伊文思蓝(5.9mg/mL)于PBS缓冲液中的储备溶液。
这一研究中使用实例8的含有25％泊洛沙姆407的PBS缓冲液溶液的储备溶液。向实例8的储备溶液中添加适量DSP以制备包含2％DSP的调配物(表4)。
表4这一研究使用实例9的含有25％泊洛沙姆407的PBS缓冲液溶液的储备溶液。
通过本文所述的程序和调配物在接触之后胶凝的能力给予豚鼠的中耳上述调配物，且在给药之后和给药之后24小时辨识凝胶的位置。
实例13：有和无观测染料的泊洛沙姆407调配物的最终灭菌
17％泊洛沙姆407/2％DSP/磷酸盐缓冲液，pH7.3：用158.1g无菌过滤的去离子水溶解709mg氯化钠(飞世尔科技(Fisher Scientific))、742mg脱水磷酸二钠USP(飞世尔科技(Fisher Scientific))、251.1mg单水合磷酸二氢钠USP(飞世尔科技(FisherScientific))和适量DSP。在冰冷水浴中冷却溶液，然后在混合下，向冷溶液中洒入34.13g泊洛沙姆407NF(斯百全化学(Spectrum chemicals))。进一步混合混合物直到泊洛沙姆完全溶解，且获得澄清的半透明溶液。这一溶液的pH值为7.3。
含17％泊洛沙姆407/2％DSP/59ppm伊文思蓝的磷酸盐缓冲液：取2mL17％泊洛沙姆407/2％DSP/磷酸盐缓冲液且添加2mL5.9mg/mL伊文思蓝(西格玛-阿尔德里奇化学公司(Sigma-Aldrich chemical Co))的PBS缓冲液溶液。
25％泊洛沙姆407/2％DSP/磷酸盐缓冲液：用70.5g无菌过滤的去离子水溶解330.5mg氯化钠(飞世尔科技(Fisher Scientific))、334.5mg二水合磷酸二钠USP(飞世尔科技(Fisher Scientific))、125.9mg单水合磷酸二氢钠USP(飞世尔科技(FisherScientific))和2.01g地塞米松磷酸钠USP(斯百全化学(Spectrum Chemicals))。
在冰冷水浴中冷却溶液，然后在混合下，向冷溶液中洒入25.1g泊洛沙姆407NF(斯百全化学(Spectrum chemicals))。进一步混合混合物直到泊洛沙姆完全溶解，且获得澄清的半透明溶液。这一溶液的pH值为7.3。
含25％泊洛沙姆407/2％DSP/59ppm伊文思蓝的磷酸盐缓冲液：取2mL25％泊洛沙姆407/2％DSP/磷酸盐缓冲液且添加2mL5.9mg/mL伊文思蓝(西格玛-阿尔德里奇化学公司(Sigma-Aldrich chemical Co))的PBS缓冲液溶液。
将2mL调配物置于2mL玻璃小瓶(惠顿(Wheaton)血清玻璃小瓶)中，且用13mm丁基苯乙烯(金布尔(kimble)塞子)密封，且用13mm铝封封口。将小瓶置于马科佛格(MarketForge)sterilmatic高压灭菌器(环境，缓慢的液体)中并在250°F下灭菌25分钟。高压灭菌处理之后，冷却样品至室温，然后冷冻放置。将小瓶置于冰箱中，且趁冷混合以使样品均质化。记录在高压灭菌处理之后的样品褪色或沉淀。
如实例6中所述，进行HPLC分析。
表5.高压灭菌处理对有和无观测染料的含地塞米松磷酸钠的调配物的纯度的影响
如实例7中所述，进行粘度测量。结果显示，对包含观测染料的调配物进行高压灭菌处理不对调配物的降解产物和粘度产生影响。
25％泊洛沙姆407调配物的平均溶解时间(如实例7中所述测定，在245nm下利用UV测量释放的磷酸地塞米松的量)经测量为5.6hr，且17％泊洛沙姆407调配物显示为3.2hr。
实例14：释放曲线的活体外比较
在37℃下在snapwell(孔径为0.4μm的6.5mm直径的聚碳酸酯膜)中进行溶解，将0.2mL本文所述的凝胶调配物放置于snapwell中并使之硬化，然后将0.5mL缓冲液置于储积器中并使用优莱博(Labline)轨道振荡器在70rpm下振荡。每小时获取样品(抽取0.1mL且用温缓冲液置换)。利用245nm的紫外线相对于外部校准标准曲线分析样品的地塞米松浓度。在624nm下使用硫氰酸钴方法分析泊洛尼克浓度。决定随％P407变化的平均溶解时间(MDT)的相对等级次序。调配物平均溶解时间(MDT)与P407浓度之间的线性关系指示地塞米松因聚合物凝胶(泊洛沙姆)腐蚀而释放，而非经由扩散释放。非线性关系指示地塞米松经由扩散和/或聚合物凝胶降解的组合释放。
或者，使用李新宇(Li Xin-Yu)论文[药学学报(Acta Pharmaceutica Sinica)2008，43(2)：208-203]描述的方法分析样品，且决定随％P407而变的平均溶解时间(MDT)的等级次序。
图1说明地塞米松调配物随泊洛沙姆407的不同浓度的活体外释放曲线。图2说明调配物的平均溶解时间(MDT)与P407浓度之间的近似线性的关系(1∶1相关性)。结果指示地塞米松因聚合物凝胶(泊洛沙姆)腐蚀而释放，而非经由扩散释放。
实例15：胶凝温度的活体外比较
出于操纵胶凝温度的目的，评估泊洛沙姆188和地塞米松对泊洛沙姆407调配物的胶凝温度和粘度的影响。
使用25％泊洛沙姆407的PBS缓冲液储备溶液(实例9)和实例6的PBS溶液。使用来自巴斯夫(BASF)的泊洛沙姆188NF。
表6制备含泊洛沙姆407/泊洛沙姆188的样品
样品 25％P407储备溶液(g) 泊洛沙姆188(mg) PBS缓冲液(g)
16％P407/10％P188 3.207 501 1.3036
17％P407/10％P188 3.4089 500 1.1056
18％P407/10％P188 3.6156 502 0.9072
19％P407/10％P188 3.8183 500 0.7050
20％P407/10％P188 4.008 501 0.5032
20％P407/5％P188 4.01 256 0.770
20％泊洛沙姆407/10％泊洛沙姆188的平均溶解时间(实例7中所述的方法)经测量为2.2hr，而20％泊洛沙姆407/5％泊洛沙姆188显示为2.6hr。使用实例7中所述的程序测定粘度。高压灭菌处理不对含有泊洛沙姆188的调配物的粘度或T凝胶产生影响。
将所获得的数据拟合成等式，且可利用这一等式估算F127/F68混合物(17-20％F127和0-10％F68)的胶凝温度。
T凝胶＝-1.8(％F127)+1.3(％F68)+53
将所获得的数据拟合成等式，且可使用实例12和14中获得的结果基于F127/F68混合物(17-25％F127和0-10％F68)的胶凝温度利用这一等式估算平均溶解时间(hr)。
MDT＝-0.2(T凝胶)+8
实例16：测定无菌过滤的温度范围
测量低温下的粘度以帮助指导需要进行无菌过滤以降低堵塞可能性的温度范围。
粘度测量使用配备有水夹套温控单元(温度以1.6℃/min从10℃上升到25℃)的具有在1、5和10rpm(剪切速率为7.5、37.5和75s-1)下旋转的CPE-40轴的布氏粘度计(Brookfield viscometer)RVDV-II+P进行。
随递增浓度的耳用药剂测定17％泊洛尼克P407的T凝胶。由下式估算17％泊洛尼克调配物的T凝胶的增加：
ΔT凝胶＝0.93[耳用药剂％]
表7.制造/过滤条件下可能的调配物的粘度
a37.5s-1剪切速率下测量的粘度
结果显示，本文所述的调配物的无菌过滤可在约19℃下进行。
实例17：决定制造条件
制造8升批料的17％P407安慰剂以评估制造/过滤条件。通过将6.4升去离子水置于3加仑SS压力容器中制造安慰剂，且在冰箱中冷却过夜。第二天早晨，取出水槽(水温5℃，室温18℃)，且添加48g氯化钠、29.6g脱水磷酸二钠和10g单水合磷酸二氢钠，且用顶置式混合器(IKA RW20，1720rpm)溶解。半小时后，一旦缓冲液溶解(溶液温度8℃，室温18℃)，在15分钟间隔内向缓冲溶液中缓慢洒入1.36kg泊洛沙姆407NF(斯百全化学(spectrumchemicals))(溶液温度12℃，室温18℃)，然后速度增至2430rpm。再混合1小时之后，将混合速率减至1062rpm(完全溶解)。
室温维持在低于25℃以保持溶液温度低于19℃。制造开始后溶液温度维持在低于19℃长达3小时，无需冷冻/冷却容器。
在溶液在20psi和14℃下，评估表面积为17.3cm2的三个不同赛多斯克(Sartoscale)(赛多利斯斯泰迪(Sartorius Stedim))过滤器
1)Sartopore2，0.2μm5445307HS-FF(PES)，流速：16mL/min
2)Sartobran P，0.2μm5235307HS-FF(纤维素酯)，流速：12mL/min
3)Sartopore2XLI，0.2μm5445307IS-FF(PES)，流速：15mL/min
使用Sartopore2过滤器5441307H4-SS，使用表面积为0.015m2的0.45，0.2μmSartopore2150无菌胶囊(赛多利斯斯泰迪(Sartorius Stedim))在溶液温度下在16psi压力下进行过滤。在16psi下流速经测量为约100mL/min，当温度维持在6.5-14℃范围内时，流速无变化。溶液的递减压力和递增温度引起流速因溶液粘度增加而减小。在这一过程期间监测溶液的褪色。
表8.17％泊洛沙姆407安慰剂在6.5-14℃的溶液温度范围内使用Sartopore20.2μm过滤器在16psi压力下所得的预测过滤时间
过滤器 尺寸(m2) 估算的流速(mL/min) 过滤8升的时间(估算值)
Sartopore2，4号 0.015 100mL/min 80min
Sartopore2，7号 0.05 330mL/min 24min
Sartopore2，8号 0.1 670mL/min 12min
在过滤评估之前，检查粘度、T凝胶和UV/Vis吸收。泊洛尼克UV/Vis光谱由Evolution160UV/Vis(赛默科技(Thermo Scientific))获得。250-300nm范围内的峰归因于原料中存在BHT稳定剂(泊洛沙姆)。
上述工艺适用于制造17％P407调配物，且包括室内条件的温度分析。约19℃的温度降低制造期间冷却容器的成本。在一些情况下，使用夹套容器进一步控制溶液温度以减少制造方面的问题。
实例18高压灭菌处理的微米尺寸化样品的地塞米松的活体外释放
含17％泊洛沙姆407/1.5％地塞米松的TRIS缓冲液：将250.8mg氯化钠(飞世尔科技(Fisher Scientific))和302.4mg缓血酸胺(西格玛化学公司(Sigma Chemical Co.))溶解于39.3g无菌过滤的去离子水中，用1M HCl调节pH值至7.4。使用4.9g上述溶液，且将75.5mg微米尺寸化地塞米松USP(斯百全化学(Spectrum Scientific))充分悬浮并分散。将2mL调配物转移到2mL玻璃小瓶(惠顿(Wheaton)血清玻璃小瓶)中，且用13mm丁基苯乙烯(金布尔(kimble)塞子)密封，且用13mm铝封封口。将小瓶置于马科佛格(Market Forge)sterilmatic高压灭菌器(环境，缓慢的液体)中并在250°F下灭菌25分钟。高压灭菌处理之后，冷却样品至室温。将小瓶置于冰箱中，且趁冷混合以使样品均质化。记录在高压灭菌处理之后的样品褪色或沉淀。
在37℃下在snapwell(孔径为0.4μm的6.5mm直径的聚碳酸酯膜)中进行溶解，将0.2mL凝胶放置于snapwell中并使之硬化，然后将0.5mL PBS缓冲液置于储积器中并使用优莱博(Labline)轨道振荡器在70rpm下振荡。每小时获取样品[抽取0.1mL且用含2％PEG-40氢化蓖麻油(巴斯夫(BASF))的温PBS缓冲液置换以增强地塞米松溶解性]。相对于外部校准标准曲线，由245nm的紫外线分析样品的地塞米松浓度。与本文公开的其它调配物比较释放速率。计算各样品的MDT时间。
通过使用艾本德(eppendorf)离心机5424在15,000rpm下离心样品10分钟之后测量上清液中地塞米松的浓度来评估17％泊洛沙姆系统中地塞米松的溶解。相对于外部校准标准曲线，由245nm的紫外线测量上清液中的地塞米松浓度。图3说明含17％P407的各种类固醇调配物的释放曲线。表9描述TRIS缓冲液和17％P407溶液中的地塞米松溶解性。
表9.TRIS缓冲液和17％P407溶液中的地塞米松溶解性
样品 上清液中的地塞米松浓度(μg/mL)
17％P407/1.5％DEX/TRIS 580
含2％DEX的TRIS缓冲液(实例4) 86
高压灭菌处理的含2％DEX的TRIS缓冲液(实例4) 153
实例19含有羧甲基纤维素钠的调配物的释放速率或MDT和粘度
17％泊洛沙姆407/2％DSP/1％CMC(赫库斯(Hercules)Blanose7M)：通过将205.6mg氯化钠(飞世尔科技(Fisher Scientific))、372.1mg二水合磷酸二钠(飞世尔科技(Fisher Scientific))、106.2mg单水合磷酸二氢钠(飞世尔科技(Fisher Scientific))溶解于78.1g无菌过滤的去离子水中制备羧甲基纤维素钠(CMC)的PBS缓冲液溶液(pH7.0)。向缓冲溶液中洒入1g Blanose7M CMC(赫库斯(Hercules)，2％时粘度为533cP)并加热成流动的溶液，然后冷却溶液，且在混合下向冷溶液中洒入17.08g泊洛沙姆407NF(斯百全化学(Spectrum Chemicals))。通过向9.8g上述溶液中添加/溶解205mg地塞米松并混合直到所有地塞米松完全溶解来制备于PBS缓冲液中包含17％泊洛沙姆407NF/1％CMC/2％DSP的调配物。这一溶液的pH值为7.0。
17％泊洛沙姆407/2％DSP/0.5％CMC(Blanose7M65)：通过将257mg氯化钠(飞世尔科技(Fisher Scientific))、375mg二水合磷酸二钠(飞世尔科技(Fisher Scientific))、108mg单水合磷酸二氢钠(飞世尔科技(Fisher Scientific))溶解于78.7g无菌过滤的去离子水中制备羧甲基纤维素钠(CMC)的PBS缓冲液溶液(pH7.2)。向缓冲溶液中洒入0.502gBlanose7M65CMC(赫库斯(Hercules)，2％时粘度为5450cP)并加热成流动的溶液，然后冷却溶液，且在混合下向冷溶液中洒入17.06g泊洛沙姆407NF(斯百全化学(SpectrumChemicals))。通过向9.8g上述溶液中添加/溶解201mg DSP并混合直到DSP完全溶解来制备17％泊洛沙姆407NF/1％CMC/2％DSP的PBS缓冲液溶液。这一溶液的pH值为7.2。
17％泊洛沙姆407/2％DSP/0.5％CMC(Blanose7H9)：通过将256.5mg氯化钠(飞世尔科技(Fisher Scientific))、374mg二水合磷酸二钠(飞世尔科技(FisherScientific))、107mg单水合磷酸二氢钠(飞世尔科技(Fisher Scientific))溶解于78.6g无菌过滤的去离子水中制备羧甲基纤维素钠(CMC)的PBS缓冲液溶液(pH7.3)，然后向缓冲溶液中洒入0.502g Blanose7H9CMC(赫库斯(Hercules)，1％时粘度为5600cP)并加热成流动的溶液，然后冷却溶液，且在混合下向冷溶液中洒入17.03g泊洛沙姆407NF(斯百全化学(Spectrum Chemicals))。通过向9.8上述溶液中添加/溶解203mg DSP并混合直到DSP完全溶解来制备17％泊洛沙姆407NF/1％CMC/2％DSP的PBS缓冲液溶液。这一溶液的pH值为7.3。
如实例7中所述，进行粘度测量。如实例7中所述，进行溶解。
图4说明调配物的平均溶解时间(MDT)与表观粘度之间的相关性。通过并入第二聚合物来调节释放速率。通过使用如下文常用水溶性聚合物的图5和图6中所示的图的图，帮助选择第二聚合物的等级和浓度。
实例20-对地塞米松微粉末进行干式灭菌
将10毫克微米尺寸化地塞米松粉末(斯百全(Spectrum)批号XD0385)装入2mL玻璃小瓶中，并用13mm丁基苯乙烯橡胶塞(金布尔(Kimble))密封，且放置在不同温度的烘箱中7-11小时。
使用配备有Luna C18(2)3μm，250×4.6mm管柱)的阿格兰特(Agilent)1200依次使用30-95溶剂B(溶剂A：35％甲醇∶35％水∶30％乙盐酸缓冲液，溶剂B：70％甲醇∶30％乙盐酸缓冲液，pH4)梯度(1-6min)和等梯度(95％溶剂B)(11分钟)进行HPLC分析，总操作时间为22分钟。将样品溶解于乙醇中并进行分析。在高达138℃的温度下对微米尺寸化地塞米松进行干热灭菌并不影响微米尺寸化地塞米松的粒径分布。HPLC分析指示干热灭菌的微米尺寸化地塞米松的纯度为99％。
实例21-施用粘度增强皮质类固醇调配物于圆窗膜上
制备实例1的调配物，且装入连接于15号路厄旋转锁(luer lock)一次性针的5ml硅化玻璃注射器中。利多卡因(Lidocaine)局部施用于鼓膜，且制造小切口以允许观测中耳空腔。将针尖导入圆窗膜上方的位置，且将消炎皮质类固醇调配物直接施用于圆窗膜上。
实例22-在豚鼠中鼓室内注射皮质类固醇调配物的活体内试验
给21只豚鼠的群组(查尔斯河(Charles River)，雌性，重200-300g)鼓室内注射20-120μL2％DSP调配物。图7显示凝胶在鼓室内注射后留在豚鼠耳朵中长达5天。对于90μL注射体积，递增的注射体积增加凝胶滞留。然而，120μL的注射体积显示较低的凝胶滞留。
给21只豚鼠的群组(查尔斯河(Charles River)，雌性，重200-300g)鼓室内注射50μL含有0至6％DSP的本文所述的不同P407-DSP调配物。图8A和8B显示各调配物的凝胶排除时程。6％DSP调配物的凝胶排除时程快于(平均溶解时间(MDT)低于)含有较低浓度的DSP(分别为0％、0.6％和2％)的其它调配物的凝胶排除时程。此外，当6％DSP调配物(6％Dex-P(*))的P407浓度从17％增加到19％时，观察到更快的凝胶排除，如图8A中所示。因此，测试注射体积和本文所述的调配物中皮质类固醇的浓度以决定临床前和临床研究的最佳参数。观察到含高浓度DSP的鼓室内调配物具有不同于含较低浓度DSP的鼓室内调配物的释放曲线。
实例23-活体内延长释放动力学
给21只豚鼠的群组(查尔斯河(Charles River)，雌性，重200-300g)鼓室内注射50μL缓冲为280mOsm/kg且含有以调配物重量计1.5％至4.5％的地塞米松的17％泊洛尼克F-127调配物。第1天对动物进行给药。图9显示基于外淋巴的分析测试的调配物的释放曲线。在1.5％地塞米松方案中，第7-10天时的暴露水平为Cmax的约10％，平均滞留时间为约3.5天。在4.5％地塞米松方案中，暴露水平维持在类似于或高于第1天所见的水平的水平下至少10天，设计平均滞留时间超过18天。
实例24-在AIED动物模型中对皮质类固醇调配物进行评估
方法和材料
诱发免疫反应
使用重20至24g的雌性白化变种国家卫生研究所(National Institutes ofHealth)瑞士小鼠(Swiss mice)(哈伦司帕拉格-道利公司(Harlan Sprague-DawleyInc.)，印第安纳波利斯公司(Indianapolis，Inc.))。将匙孔螺血氰蛋白(KLH；太平洋海产品供应公司(Pacific Biomarine Supply Co.)，加利福尼亚州威尼斯(Venice，CA))悬浮于磷酸盐缓冲生理盐水(PBS)(pH6.4)中，用PBS进行无菌透析并离心两次。将沉淀(与KLH相关)溶解于PBS中且皮下注射于动物背部(0.2mg，乳化于弗氏完全佐剂(Freund′s completeadjuvant)中)。经由钻穿耳蜗囊的细孔给予动物强化剂(含0.2mg KLH的弗氏不完全佐剂，然后在10周后注射含0.1mg KLH的5μl PBS(pH6.4))。使用手术显微镜和无菌技术接近耳蜗。制造耳后切口，且在大泡中钻洞以允许良好观测耳蜗底回(cochlear basal turn)的隆起、镫骨动脉和圆窗龛。烧灼镫骨动脉并去除，且在耳蜗囊中钻穿25μm的洞进入横向底回的鼓阶。使用通过塑料管与填充有抗原或对照的玻璃微量移液管耦连的汉密尔顿注射器(Hamilton syringe)缓慢注射KLH或PBS对照。注射之后，用骨蜡密封洞，且去除过量流体。每动物仅有一个耳蜗用KLH处理。
处理
将KLH和对照小鼠分成两组(每组n＝10)。将含有地塞米松的实例1的皮质类固醇调配物施用于一组动物的圆窗膜。不含地塞米松的对照调配物施用于第二组。在最初施用后3天，再次施用地塞米松和对照调配物。处理第七天后，处死动物。
结果分析
电生理测试
最初和在实验程序后1周测量每只动物每只耳朵对滴答声(click)刺激的听觉脑干反应阈值(ABR)的听力阈值。将动物放置在位于加热板上的单壁隔声间(工业声学公司(Industrial Acoustics Co)，美国纽约布朗克斯(Bronx，NY，USA))中。将皮下电极(阿斯曲医药公司(Astro-Med，Inc.)格拉斯仪器分公司(Grass Instrument Division)，美国罗得岛州西沃威克(West Warwick，RI，USA))插在顶点(有效电极)、乳突(参考)和后腿(接地)上。滴答声刺激(0.1毫秒)由计算机产生，且传递到配备有放置在外耳道中的耳窥器的200欧姆的Beyer DT48扬声器。由电池操作的前置放大器放大记录的ABR并数字化，且输入提供对刺激、记录和平均功能的计算机控制的塔克-戴维斯技术(Tucker-Davis Technologies)ABR记录系统(塔克-戴维斯技术(Tucker Davis Technology)，美国佛罗里达州盖恩斯维尔(Gainesville，FL，USA))中。向动物提供以5dB为步幅的幅度连续递降的刺激，且求取记录的刺激锁定的活性的平均值(n＝512)并显示。阈值定义为无明显可检测的反应与有明显可鉴别的反应的记录之间的刺激水平。
组织化学分析
依次经由心内灌注肝素化温生理盐水和约40ml高碘酸盐-赖氨酸-三聚甲醛(4％三聚甲醛最终浓度)固定剂对动物进行麻醉并处死。立即取出右侧颞骨并用缓冲的5％四乙酸乙二胺(pH7.2)脱钙14天(4℃)。脱钙之后，将颞骨依次浸没在递增浓度(50％、75％、100％)的最佳切割温度(OCT)化合物(Tissue-Tek，麦耳公司(Miles Inc.)，印第安纳州埃尔克哈特(Elkhart，IN))中，速冻(-70℃)且平行于蜗轴低温恒温切片(4μm)。收集切片进行苏木精(hematoxylin)和曙红(eosin)(H&E)染色和免疫组织化学分析。
根据鼓阶细胞浸润的量评估炎症的严重程度，且给予各耳蜗公平的得分。0分指示无炎症，且5分指示所有耳蜗回具有严重的发炎性细胞浸润。
实例25-在中耳炎动物模型中对皮质类固醇调配物进行评估
诱发中耳炎
这些研究使用由耳镜检查和鼓室压测量探知具有正常中耳的重400至600g的健康成年灰鼠(chinchillas)。接种之前24小时阻塞咽鼓管以防止接种物流出咽鼓管。将1毫升4-h-对数期第3型肺炎链球菌(S.pneumoniae)菌株(含有约40个菌落形成单位(CFU))直接置于灰鼠的中耳鼓室下大泡中。用1毫升无菌PBS接种对照小鼠。
处理
将肺炎链球菌接种小鼠和对照小鼠分成两组(每组n＝10)。将实例2的泼尼松龙调配物施用于一组动物的鼓室腔的壁。不含泼尼松龙的对照调配物施用于第二组。在最初施用后3天，再次施用泼尼松龙和对照调配物。处理第七天后，处死动物。
结果分析
在肺炎链球菌接种后1、2、6、12、24、48和72小时取样耳部中耳流体(MEF)。在羊血琼脂上进行定量的MEF培养，定量阈值设定为50CFU/ml。用血细胞计定量发炎性细胞，且用赖特氏染色(Wright′s staining)进行分化细胞计数。
实例26-使用地塞米松调配物的AIED临床试验
选择10位先前已对全身性地塞米松疗法发生反应但目前已因不良事件中止疗法的成人患者。通过刺穿鼓膜向各患者的圆窗膜投予实例1的地塞米松热可逆性凝胶调配物。最初施用后7天再次施用地塞米松凝胶调配物，且在治疗2周和3周时再次进行。
对各患者进行由纯音测听(250-8000Hz)和使用法语双音节词汇表的语言测试组成的听力评估。在施用地塞米松调配物之前和最初治疗后1、2、3和4周进行测试。
实例27-在声致损伤小鼠模型中对泼尼松龙进行评估
方法和材料
诱发耳毒性
使用12只重20至24g的哈伦司帕拉格-道利(Harlan Sprague-Dawley)小鼠。测量4-20mHz的基线听觉脑干反应(ABR)。使小鼠麻醉并暴露于响度为120dB的6kHz连续纯音中30分钟。
处理
声致损伤后，投予对照组(n＝10)生理盐水。声致损伤后，投予实验组(n＝10)如实例2中调配的泼尼松龙(每千克体重2.0mg)。
电生理测试
最初和在实验程序后1周测量每只动物每只耳朵对滴答声刺激的听觉脑干反应阈值(ABR)的听力阈值。将动物放置在位于加热板上的单壁隔声间(工业声学公司(Industrial Acoustics Co)，美国纽约布朗克斯(Bronx，NY，USA))中。将皮下电极(阿斯曲医药公司(Astro-Med，Inc.)格拉斯仪器分公司(Grass Instrument Division)，美国罗得岛州西沃威克(West Warwick，RI，USA))插在颅顶点(有效电极)、乳突(参考)和后腿(接地)上。滴答声刺激(0.1毫秒)由计算机产生，且传递到配备有放置在外耳道中的耳窥器的200欧姆的Beyer DT48扬声器。由电池操作的前置放大器放大记录的ABR并数字化，且输入提供对刺激、记录和平均功能的计算机控制的塔克-戴维斯技术(Tucker-Davis Technologies)ABR记录系统(塔克-戴维斯技术(Tucker Davis Technology)，美国佛罗里达州盖恩斯维尔(Gainesville，FL，USA))中。向动物提供以5dB为步幅的幅度连续递降的刺激，且求取记录的刺激锁定的活性的平均值(n＝512)并显示。阈值定义为无明显可检测的反应与有明显可鉴别的反应的记录之间的刺激水平。
实例28-地塞米松在美尼尔氏病患者中的临床试验
研究目标
这一研究的主要目标将是评估地塞米松与安慰剂相比在改善患美尼尔氏病患者的耳鸣症状方面的安全性和功效。
研究设计
这将是比较耳鸣治疗中JB004/A与安慰剂的第3期多中心双盲随机安慰剂对照三组研究。约有250位个体将参加这一研究，且基于主办方制定的随机分配顺序，随机分配(1∶1)到3个治疗组中的一个。各组将接受在热可逆性凝胶或控制释放型安慰剂调配物中传递的300mg地塞米松。地塞米松的释放是控制释放且在30天内进行。投药途径将是鼓室内注射。
主要结果测量
视觉模拟量表(Visual Analog Scale，VAS)，测量给药后2小时的测量时刻所感觉到的耳鸣响度的变化(或任何其它时间点相对于给药前基线)。或者，在健康耳朵中使用测听术以匹配受影响耳朵中耳鸣的音调。
次要结果测量
VAS，测量耳鸣音高(tinnitus pitch)、痛苦和焦虑。纯音测听和心理声学评估。睡眠和耳鸣问卷。药物的安全性、耐受性和药物动力学。[时间范围：给药后2小时的测量时刻时的感觉(或任何其它时间点相对于给药前基线)。
纳入标准
如果患者符合任何以下标准，那么这些患者可以纳入：
·诊断患有耳鸣的男性或女性个体。
·愿意限制酒精摄入的个体。
·克制性交或同意控制生育的有生小孩可能的女性。
·无生小孩可能的女性。
排除标准
如果患者符合任何以下标准，那么这些患者可以排除：
·间歇性或脉动性耳鸣
·病理水平的焦虑或抑郁的个体。
·无听力图缺陷且听力正常的个体。
·对利多卡因输注测试不反应或输注前值显示大可变性的个体。
·存在可干扰药物PK的任何外科或医学病状。
·肝损伤或具有肝功能异常病史的个体。
·肾损伤的个体。
·HIV、丙型肝炎或乙型肝炎阳性个体。
·具有异常实验室、ECG或身体检查结果的个体。
·甲状腺机能不正常的个体。
·具有肝、心脏、肾、神经、脑血管、代谢或肺疾病病史的个体。
·已具有心肌梗塞的个体。
·具有癫痫病症病史的个体。
·具有癌症病史的个体。
·具有药物或其它过敏病史的个体。
·药物使用阳性和/或具有物质滥用或依赖病史的个体。
·在特定时间范围内服用了精神治疗药或抗抑郁剂的个体。
·已知干扰肝脏酶的药物或食品(例如葡萄柚或葡萄柚汁)。
·近来已使用调查药物或近来参与试验的个体。
·妊娠测试阳性的女性。
·在研究中最后研究药物投予后接下来的4周内，打算怀孕的女性个体或打算成为孩子父亲的男性个体。
·在上月内已献1个单位的血或更多的个体或在完成研究的1个月内打算献血的个体。
实例29-在迷路内淋巴水肿动物模型中对地塞米松调配物进行评估
使用这一程序测定实例1中制备的地塞米松调配物的功效。
材料和方法
使用35只具有阳性普赖厄氏反射(Preyer′s reflex)且重约300g的哈特利豚鼠(Hartley guinea pig)。喂食用作对照组(正常耳组)的5只动物5周，既不操作也不进行处理，且其余30只用作实验动物。所有实验动物接受内淋巴囊的电烙术(李(Lee)等人，耳鼻喉科学报(Acta Otolaryngol.)(1992)112：658-666；武田(Takeda)等人，平衡研究(Equilib.Res.)(1993)9：139-143)。外科手术后4周，将这些动物分成3组，即非输注水肿耳朵、媒剂处理水肿耳朵和地塞米松处理水肿耳朵，各由10只动物组成。非输注水肿耳朵组除内淋巴囊电烙术外不接受处理。在媒剂处理水肿耳朵组和地塞米松处理水肿耳朵组中，将脂质体调配物施用于圆窗膜。投予组合物之后1周，处死所有动物以评估内淋巴空间的变化。除在实验程序期间以外，在整个时期使所有动物不受干扰且在位于安静房间中的个别笼中自由移动。
为评估内淋巴空间的变化，在戊巴比妥(pentobarbital)腹膜注射的深度麻醉下，经心脏给所有动物灌注生理盐水溶液，且用10％福尔马林(formalin)进行固定。去除左颞骨，且在10％甲醛溶液中后固定10天或10天以上。此后，用5％三氯乙酸使之脱钙12天，且在分级的乙醇系列中脱水。将其包埋在石蜡和火棉胶中。将所制备的块体水平切割成6微米切片。用苏木精(hematoxylin)和曙红(eosin)给所述切片染色，并在光学显微镜下观察。根据武田(武田(Takeda)等人，听力研究(Hearing Res.)(2003)182：9-18)的方法进行内淋巴空间变化的定量评估。
实例30-利用特发性突发性感觉神经性听力下降(ISSHL)对鼓室内地塞米松进行 评估
研究目标
这一研究的主要目标将是评估口服类固醇治疗或鼓室内(IT)类固醇治疗的安全性和功效。
主要结果测量
纯音听阈均值(Pure Tone Average，PTA)和词汇识别(Word Recognition)作为同等加权的终点；对于语音辨别率得分，将采用50个词汇的单音节系统；PTA或整个或部分频率的改良大于20dB，其中缺陷大于30dB，和/或WDS改良为20％或更高；除绝对改变外，还将测定相对于对侧耳朵的恢复。
完全恢复-恢复到对侧语音辨别率得分的5％点内，或对侧PTA的5dB内。
研究设计
这将是比较ISSHL治疗中鼓室内地塞米松与安慰剂的多中心双盲随机安慰剂对照平行组研究。约有140位个体将参加这一研究，且基于随机分配顺序，随机分配(1∶1)到3个治疗组中的一个。
a.组I中的个体将接受口服泼尼松(每天1mg/kg泼尼松，14天；接着剂量每日减少10mg，直到无类固醇可再给予)
b.组II中的个体将接受IT地塞米松磷酸钠(1次注射每毫升媒剂0.3-0.5mL地塞米松，每月投予一次，最多注射3次)和口服泼尼松(每天1mg/kg泼尼松，14天，接着剂量每日减少10mg，直到无类固醇可再给予)
c.组III中的个体将接受安慰剂IT注射(1次注射0.3-0.5mL媒剂，每月投予一次，最多注射3次)和口服泼尼松
听力评估
听力评估包含：
a.纯音听阈均值(500Hz、1kHz和2kHz；4kHz、6kHz和8kHz)。
i.然后将确定两个PTA值：低频值(500Hz-2kHz)和高频值(4-8kHz)。
b.镫骨反射
c.鼓室压测量和音调衰减
d.语音识别阈值
治疗开始之前，将测量各个体的听力下降(分配到研究中之前测量两次，且随机分配之前测量一次)。在治疗开始后1、2、4和8周、4和6月进行听力评估
主要纳入标准
·年龄在18岁与75岁之间的男性或女性患者
·在72小时内发展的单侧SHL(感觉神经性听力下降)
·个体将具有不超过70dB的任一频率的听力下降。
排除标准
·在之前30天内出于任何原因先前经历口服类固醇治疗超过10天
·在之前14天内用于ISSHL的先前经历口服类固醇治疗5天或5天以上
·任一耳朵中有听力变动病史
实例31-利用美尼尔氏病对鼓室内地塞米松进行评估
研究目标
这一研究的主要目标将是评估鼓室内(IT)地塞米松治疗的安全性和功效。
主要结果测量
眩晕
a.含以下方案的自报告系统：
i.无眩晕日-0分；
ii轻度发作日-1；
iii.中重度发作持续20分钟以上-2；
iv.重度发作持续1小时或1小时以上或伴随恶心或呕吐-3；
v.迄今为止最严重地发作-4；
vi.治疗失败定义为每月眩晕分为50或50以上，连续2个月
纳入标准
·根据1995AAO-HNS标准的MD临床诊断：
b.至少两次明确的眩晕发作
c.一次明确的小发作是持续至少20分钟的自发(旋转)眩晕。
排除标准
·用氨基糖苷或大环内酯抗生素治疗；
·用抗肿瘤药治疗
d.铂化合物
e.二氟甲基鸟氨酸
研究设计
这将是比较ISSHL治疗中鼓室内地塞米松与安慰剂的多中心双盲随机安慰剂对照平行组研究。约有140位个体将参加这一研究，且基于随机分配顺序，随机分配(1∶1)到3个治疗组中的一个。
a.组I中的个体将接受护理标准(每天1500mg nmt钠膳食，节制黄嘌呤摄入，和/或利尿剂)
b.组II中的个体将接受IT地塞米松磷酸钠(1次注射每毫升媒剂0.3-0.5mL地塞米松，每月投予一次，最多注射3次)和护理标准
c.组IV中的个体将接受安慰剂IT注射(1次注射0.3-0.5mL媒剂，每月投予一次，最多注射3次)和护理标准
评估
治疗开始之前，将测量各个体的美尼尔氏病的严重程度(分配到研究中之前测量两次，且随机分配之前测量一次)
在治疗开始后1、2、4和8周、4和6月进行美尼尔氏病评估
评估
a.眩晕和耳鸣发作的开始日期、频率、持续时间和严重程度；
b.耳部压力感觉减轻，使用标准VAS问卷进行测量，和验证评级方案
c.测量血清血管加压素
虽然本文已显示和描述本发明的优选实施例，但这些实施例仅以举例的方式提供。任选采用本文所述的实施例的各种替代方案实施本发明。希望随附权利要求书界定本发明的范畴，且因此涵盖所述权利要求书的范围内的方法和结构以及其等效物。

Claims (10)

1.一种适合用于通过鼓室内投予耳朵圆窗膜上或附近来治疗耳部病症的医药热可逆性凝胶组合物，其包含：
4.5wt％至6wt％之间的多颗粒地塞米松；
14wt％至17wt％之间的泊洛沙姆；和
水，
其中所述组合物的pH值为7.0-7.8，重量渗透摩尔浓度为270-320mOsm/kg，和胶凝温度为20-30℃，以及其中所述组合物提供在单次投予后治疗有效量的地塞米松至内耳中至少5天的时间的持续释放。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述多颗粒地塞米松是微米尺寸化的地塞米松。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述泊洛沙姆是泊洛沙姆407。
4.根据权利要求1所述的组合物，进一步包含氨丁三醇。
5.根据权利要求1所述的组合物，进一步包含用于重量渗透摩尔浓度调节的钠盐。
6.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物提供在单次投予后治疗有效量的地塞米松至内耳中至少10天的时间的持续释放。
7.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物提供在单次投予后治疗有效量的地塞米松至内耳中至少14天的时间的持续释放。
8.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物具有每千克体重少于5个内毒素单位(EU)。
9.根据权利要求1所述的组合物，其中所述多颗粒地塞米松是热灭菌的。
10.根据权利要求1所述的组合物，其中所述泊洛沙姆是过滤灭菌的。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20130079749A1 (en) * 2007-08-29 2013-03-28 Advanced Bionics, Llc Modular Drug Delivery System for Minimizing Trauma During and After Insertion of a Cochlear Lead
CA2716390C (en) 2008-02-25 2016-08-23 Eyegate Pharma S.A.S. Enhanced delivery of a therapeutic to ocular tissues through iontophoresis
RU2499592C2 (ru) 2008-04-21 2013-11-27 Отономи, Инк. Фармацевтическая композиция для лечения ушных заболеваний
WO2009139924A2 (en) 2008-05-14 2009-11-19 Otonomy, Inc. Controlled release corticosteroid compositions and methods for the treatment of otic disorders
US8648119B2 (en) * 2008-05-23 2014-02-11 Otonomy, Inc. Controlled release immunomodulator compositions and methods for the treatment of otic disorders
US8846770B2 (en) * 2008-06-18 2014-09-30 Otonomy, Inc. Controlled release aural pressure modulator compositions and methods for the treatment of OTIC disorders
WO2010011466A2 (en) 2008-06-27 2010-01-28 Otonomy, Inc. Controlled-release cns modulating compositions and methods for the treatment of otic disorders
US8349353B2 (en) * 2008-06-27 2013-01-08 Otonomy, Inc. Controlled release cytotoxic agent compositions and methods for the treatment of otic disorders
MX2011000545A (es) * 2008-07-14 2011-02-24 Otonomy Inc Composiciones de liberacion controlada para la modulacion de apoptosis y metodos para el tratamiento de trastornos oticos.
US8784870B2 (en) 2008-07-21 2014-07-22 Otonomy, Inc. Controlled release compositions for modulating free-radical induced damage and methods of use thereof
US8318817B2 (en) 2008-07-21 2012-11-27 Otonomy, Inc. Controlled release antimicrobial compositions and methods for the treatment of otic disorders
US8496957B2 (en) 2008-07-21 2013-07-30 Otonomy, Inc Controlled release auris sensory cell modulator compositions and methods for the treatment of otic disorders
US20100016450A1 (en) * 2008-07-21 2010-01-21 Otonomy, Inc. Controlled release delivery devices for the treatment of otic disorders
US8399018B2 (en) * 2008-07-21 2013-03-19 Otonomy, Inc. Controlled release ion channel modulator compositions and methods for the treatment of otic disorders
WO2010011605A2 (en) * 2008-07-21 2010-01-28 Otonomy, Inc. Controlled-release otic structure modulating and innate immune system modulating compositions and methods for the treatment of otic disorders
AU2009307825A1 (en) 2008-10-22 2010-04-29 Rick FRIEDMAN Treatment and/or prevention of inner ear conditions by modulation of a metabotropic glutamate receptor
AU2009330458B2 (en) * 2008-12-22 2013-08-22 Otonomy, Inc. Controlled release auris sensory cell modulator compositions and methods for the treatment of otic disorders
US20140076336A1 (en) * 2009-09-17 2014-03-20 Ascentia Health, Inc. Ear insert for relief of tmj discomfort and headaches
WO2011064631A1 (en) * 2009-10-02 2011-06-03 Foamix Ltd. Surfactant-free, water-free, foamable compositions and breakable foams and their uses
EP2490722A4 (en) * 2009-10-21 2014-03-05 Otonomy Inc MODULATION OF THE TEMPERATURE OF GELIFICATION OF FORMULATIONS CONTAINING POLOXAMERS
US20130045957A1 (en) * 2011-02-18 2013-02-21 Otonomy, Inc. Prevention of and Recovery from Drug-Induced Ototoxicity
EP2734557B1 (en) * 2011-07-20 2022-09-07 UroGen Pharma Ltd. Production of thermoreversible hydrogels for therapeutic applications
JP2014532697A (ja) * 2011-11-04 2014-12-08 エンセラドゥス ファーマセウティカルス べー．フェー． ヒトにおける炎症性障害の治療用リポソームコルチコステロイド
WO2013106230A1 (en) 2012-01-10 2013-07-18 Entrx LLC Otic formulations, methods and devices
AU2013312358B2 (en) 2012-09-07 2018-08-09 Massachusetts Eye & Ear Infirmary Treating hearing loss
CN104822965B (zh) 2012-10-12 2017-11-28 利滕斯汽车合伙公司 通过环形传动构件由mgu或马达辅助或起动的发动机所使用的隔离器
US9849126B2 (en) 2013-01-03 2017-12-26 Entrx LLC Sterile otic formulations
US9833460B2 (en) 2013-01-23 2017-12-05 Semnur Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation
US9468620B2 (en) 2013-02-28 2016-10-18 Andida Pharma, Inc. Methods of treating ototoxicity
KR20160030879A (ko) * 2013-04-25 2016-03-21 씨차드 파마슈티칼즈 인코포레이티드 경구용 세페핌 조성물 및 이의 용도
AU2014308844B2 (en) 2013-08-21 2019-07-04 Senseonics, Incorporated Drug elution for in vivo protection of bio-sensing analytes
JP2016534121A (ja) 2013-08-27 2016-11-04 オトノミ—，インク． 小児の耳の病気の処置
CN103751779A (zh) * 2014-02-25 2014-04-30 中国农业科学院上海兽医研究所 O型口蹄疫多肽的泊洛沙姆凝胶佐剂
CN104644545A (zh) * 2015-02-27 2015-05-27 苏州丝美特生物技术有限公司 一种治疗内耳疾病的控释缓释丝素蛋白凝胶制剂
KR101628707B1 (ko) * 2014-05-29 2016-06-10 한남대학교 산학협력단 난청 치료용 약물 전달 시스템 및 이의 제조방법
JP2017522360A (ja) * 2014-07-29 2017-08-10 オトノミー，インク． 耳垢症の処置のための耳科用製剤
TWI674899B (zh) 2015-01-21 2019-10-21 美商桑紐爾製藥公司 醫藥配方
US9155775B1 (en) 2015-01-28 2015-10-13 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Process for manufacturing glatiramer acetate product
US9925233B2 (en) 2015-01-30 2018-03-27 Par Pharmaceutical, Inc. Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension
US9750785B2 (en) 2015-01-30 2017-09-05 Par Pharmaceutical, Inc. Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension
US9937223B2 (en) 2015-01-30 2018-04-10 Par Pharmaceutical, Inc. Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension
US9744209B2 (en) 2015-01-30 2017-08-29 Par Pharmaceutical, Inc. Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension
US9687526B2 (en) 2015-01-30 2017-06-27 Par Pharmaceutical, Inc. Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension
US9375478B1 (en) 2015-01-30 2016-06-28 Par Pharmaceutical, Inc. Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension
TWI773641B (zh) 2015-05-08 2022-08-11 日商活效製藥股份有限公司 含有糖皮質類固醇（ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｓ）之奈米微粒子之水性懸浮液劑
EP3328898B8 (en) * 2015-07-28 2024-04-10 6452728 Canada Corp. Trkb or trkc agonist compositions and methods for the treatment of otic conditions
WO2017119928A1 (en) * 2016-01-08 2017-07-13 Abon Pharmaceuticals, Llc Long acting injectable formulations
WO2018193423A1 (en) * 2017-04-21 2018-10-25 Ferring B.V. Oral pharmaceutical compositions of corticosteroids
PE20200736A1 (es) * 2017-06-23 2020-07-23 Laboratorios Salvat Sa Una composicion de nanoemulsion de clobetasol de aceite en agua
WO2019066505A1 (ko) * 2017-09-29 2019-04-04 주식회사 엘지화학 히알루론산 기반 하이드로겔 약제학적 안정화 조성물 및 그 제조방법
KR20190038368A (ko) * 2017-09-29 2019-04-08 주식회사 엘지화학 히알루론산 기반 하이드로겔 약제학적 안정화 조성물 및 그 제조방법
CN107823636A (zh) * 2017-12-14 2018-03-23 阜阳市平衡医疗保健器械有限公司 一种治疗耳鸣的药物
CN108403628B (zh) * 2018-05-21 2021-01-08 北京和舆医药科技有限公司 一种地塞米松磷酸钠注射剂
CA3118592A1 (en) 2018-11-02 2020-05-07 Senseonics, Incorporated Drug eluting matrix on analyte indicator
WO2020132514A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 Qmark Medical Inc. Hydrogel composition for mucosal lifting procedures within lumenal anatomical structures
US10561736B1 (en) 2019-01-09 2020-02-18 Spiral Therapeutics, Inc. Apoptosis inhibitor formulations for prevention of hearing loss
US20200214976A1 (en) * 2019-01-09 2020-07-09 Spiral Therapeutics, Inc. Self-gelling solutions for administration of therapeutics to the inner ear
KR102425971B1 (ko) * 2020-06-02 2022-07-28 충남대학교산학협력단 덱사메타손 및 소듐 카프르산을 포함하는 내이 전달용 조성물
WO2022065404A1 (ja) * 2020-09-25 2022-03-31 アステラス製薬株式会社 耳内投与用の医薬組成物

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007089490A1 (en) * 2006-01-27 2007-08-09 Elan Pharma International, Ltd. Sterilized nanoparticulate glucocorticosteroid formulations

Family Cites Families (104)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4188373A (en) * 1976-02-26 1980-02-12 Cooper Laboratories, Inc. Clear, water-miscible, liquid pharmaceutical vehicles and compositions which gel at body temperature for drug delivery to mucous membranes
US4478822A (en) * 1983-05-16 1984-10-23 Merck & Co., Inc. Drug delivery system utilizing thermosetting gels
US4968507A (en) 1984-06-20 1990-11-06 Merck & Co., Inc. Controlled porosity osmotic pump
US5033252A (en) 1987-12-23 1991-07-23 Entravision, Inc. Method of packaging and sterilizing a pharmaceutical product
US5052558A (en) 1987-12-23 1991-10-01 Entravision, Inc. Packaged pharmaceutical product
US5702716A (en) 1988-10-03 1997-12-30 Atrix Laboratories, Inc. Polymeric compositions useful as controlled release implants
US4938763B1 (en) 1988-10-03 1995-07-04 Atrix Lab Inc Biodegradable in-situ forming implants and method of producing the same
US5324519A (en) 1989-07-24 1994-06-28 Atrix Laboratories, Inc. Biodegradable polymer composition
US5292516A (en) * 1990-05-01 1994-03-08 Mediventures, Inc. Body cavity drug delivery with thermoreversible gels containing polyoxyalkylene copolymers
IT1251151B (it) * 1991-08-05 1995-05-04 Fidia Spa Materiale spugnoso essenzialmente costituito da acido ialuronico,o suoi derivati
EP0551626A1 (en) * 1991-12-19 1993-07-21 LEK, tovarna farmacevtskih in kemicnih izdelkov, d.d. Thermoreversible gel as a liquid pharmaceutical carrier for a galenic formulation
US5323907A (en) 1992-06-23 1994-06-28 Multi-Comp, Inc. Child resistant package assembly for dispensing pharmaceutical medications
WO1994023750A1 (en) * 1993-04-16 1994-10-27 Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. Reversible, thermally gelling water-base medicinal composition
US5421818A (en) 1993-10-18 1995-06-06 Inner Ear Medical Delivery Systems, Inc. Multi-functional inner ear treatment and diagnostic system
AU1119895A (en) 1993-11-30 1995-06-19 Zenichi Ogita External preparation
JP3696265B2 (ja) 1994-02-04 2005-09-14 日本オルガノン株式会社 点鼻液剤
PT754032E (pt) 1994-04-08 2002-05-31 Atrix Lab Inc Composicoes liquidas para difusao
JPH11510837A (ja) * 1995-07-28 1999-09-21 フォーカル，インコーポレイテッド 薬物送達のための制御された放出薬剤および組織処置薬剤としての使用のためのマルチブロック生分解性ヒドロゲル
FR2742357B1 (fr) 1995-12-19 1998-01-09 Rhone Poulenc Rorer Sa Nanoparticules stabilisees et filtrables dans des conditions steriles
AU2676397A (en) 1996-04-18 1997-11-07 University Technology Corporation Methods for treating middle and inner ear disorders
US5861174A (en) 1996-07-12 1999-01-19 University Technology Corporation Temperature sensitive gel for sustained delivery of protein drugs
NL1004214C2 (nl) * 1996-10-07 1998-04-10 Avebe Coop Verkoop Prod Toepassing van gemodificeerd zetmeel als middel voor het vormen van een thermoreversibele gel.
US6201072B1 (en) 1997-10-03 2001-03-13 Macromed, Inc. Biodegradable low molecular weight triblock poly(lactide-co- glycolide) polyethylene glycol copolymers having reverse thermal gelation properties
US6004573A (en) 1997-10-03 1999-12-21 Macromed, Inc. Biodegradable low molecular weight triblock poly(lactide-co-glycolide) polyethylene glycol copolymers having reverse thermal gelation properties
US6117949A (en) 1998-10-01 2000-09-12 Macromed, Inc. Biodegradable low molecular weight triblock poly (lactide-co-glycolide) polyethylene glycol copolymers having reverse thermal gelation properties
SK5732000A3 (en) 1997-10-22 2000-10-09 Ponikau Jens The use of an antifungal agent to reduce or eliminate non-invasive fungus induced rhinosinusitis, a pharmaceutical compostion, an antifungal formulation and industrial product comprising the same
DE19748763A1 (de) 1997-11-05 1999-05-06 Hans Peter Zenner Verwendung von Vasopressin-Antagonisten
SE9704186D0 (sv) * 1997-11-14 1997-11-14 Astra Ab New composition of matter
US6177434B1 (en) 1997-12-16 2001-01-23 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Prevention or reversal of sensorineural hearing loss (SNHL) through biologic mechanisms
US6649621B2 (en) 1997-12-16 2003-11-18 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Prevention or reversal of sensorineural hearing loss (SNHL) through biologic mechanisms
EP1039932A1 (en) 1997-12-23 2000-10-04 Alliance Pharmaceutical Corporation Methods and compositions for the delivery of pharmaceutical agents and/or the prevention of adhesions
US6316011B1 (en) * 1998-08-04 2001-11-13 Madash, Llc End modified thermal responsive hydrogels
US6740664B2 (en) * 1998-09-30 2004-05-25 Alcon, Inc. Methods for treating otic and ophthalmic infections
US6509327B1 (en) * 1998-09-30 2003-01-21 Alcon Manufacturing, Ltd. Compositions and methods for treating otic, ophthalmic and nasal infections
WO2000050005A1 (en) 1999-02-24 2000-08-31 Dong Wha Pharm. Ind. Co., Ltd Liquid suppository composition of diclofenac sodium
US6239113B1 (en) 1999-03-31 2001-05-29 Insite Vision, Incorporated Topical treatment or prevention of ocular infections
US6287588B1 (en) 1999-04-29 2001-09-11 Macromed, Inc. Agent delivering system comprised of microparticle and biodegradable gel with an improved releasing profile and methods of use thereof
JP2003510263A (ja) * 1999-09-24 2003-03-18 アルコン，インコーポレイテッド シプロフロキサシンおよびデキサメタゾンを含有する局所用懸濁処方物
US20040082509A1 (en) * 1999-10-12 2004-04-29 Christophe Bonny Cell-permeable peptide inhibitors of the JNK signal transduction pathway
JP4746244B2 (ja) 2000-03-14 2011-08-10 アルコン，インコーポレイテッド 中耳手術における使用のための粘弾剤
WO2001072298A1 (en) * 2000-03-27 2001-10-04 The General Hospital Corporation Treatments for immune-mediated ear disorders
US6998137B2 (en) 2000-04-07 2006-02-14 Macromed, Inc. Proteins deposited onto sparingly soluble biocompatible particles for controlled protein release into a biological environment from a polymer matrix
US7758888B2 (en) 2000-04-21 2010-07-20 Sol-Gel Technologies Ltd. Composition exhibiting enhanced formulation stability and delivery of topical active ingredients
US6589549B2 (en) 2000-04-27 2003-07-08 Macromed, Incorporated Bioactive agent delivering system comprised of microparticles within a biodegradable to improve release profiles
DE10346940B3 (de) 2003-10-06 2005-06-16 Schering Ag Substituierte Pentanole, ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln speziell Entzündungshemmer sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate
PE20020578A1 (es) 2000-10-10 2002-08-14 Upjohn Co Una composicion de antibiotico topico para el tratamiento de infecciones oculares
SE0100158D0 (sv) 2001-01-19 2001-01-19 Synphora Ab Novel method and composition for local treatment of Meniere´s disease and tinnitus
US20060269602A1 (en) 2001-04-13 2006-11-30 Dasch James R Method of modifying the release profile of sustained release compositions
AR035293A1 (es) 2001-08-23 2004-05-05 Novartis Ag Composicion oftalmica.
US6488952B1 (en) 2001-08-28 2002-12-03 John P. Kennedy Semisolid therapeutic delivery system and combination semisolid, multiparticulate, therapeutic delivery system
JP2005504804A (ja) * 2001-09-21 2005-02-17 アルコン，インコーポレイテッド 中耳感染を処置する方法
US7001615B1 (en) * 2001-12-07 2006-02-21 Alcon, Inc. Sustained release ophthalmic, otic and nasal suspension
DE10162593A1 (de) 2001-12-19 2003-07-03 Menarini Ricerche Spa Stabilisierte topische Brivudin-Formulierungen
AU2003216379A1 (en) * 2002-02-22 2003-09-09 Control Delivery Systems, Inc. Method for treating otic disorders
US20060013858A1 (en) * 2002-10-29 2006-01-19 Trune Dennis R Fludrocortisone treatment for hearing loss
US20040101506A1 (en) 2002-11-25 2004-05-27 Fust Charles A. Composition for the prevention and treatment of inflammation of the ear
US7220431B2 (en) 2002-11-27 2007-05-22 Regents Of The University Of Minnesota Methods and compositions for applying pharmacologic agents to the ear
US20040204471A1 (en) 2003-03-20 2004-10-14 Pharmacia Corporation Treatment and prevention of otic disorders with Cox-2 inhibitors alone or in combination with otic agents
WO2005046438A2 (en) 2003-11-06 2005-05-26 Pluromed, Inc. Internal clamp for surgical procedures
US20050191270A1 (en) * 2004-02-27 2005-09-01 Hydromer, Inc. Anti-infectious hydrogel compositions
US20060063802A1 (en) * 2004-03-29 2006-03-23 Matthieu Guitton Methods for the treatment of tinnitus induced by cochlear excitotoxicity
US8268866B2 (en) * 2004-03-29 2012-09-18 Matthieu Guitton Methods for the treatment of tinnitus induced by cochlear excitotoxicity
CA2568028A1 (en) 2004-05-24 2005-12-08 Auris Medical, Llc. Combined otic aspirator and medication dispenser
US7858115B2 (en) 2004-06-24 2010-12-28 Idexx Laboratories Phospholipid gel compositions for drug delivery and methods of treating conditions using same
US20060046970A1 (en) * 2004-08-31 2006-03-02 Insite Vision Incorporated Topical otic compositions and methods of topical treatment of prevention of otic infections
BRPI0514898A (pt) 2004-09-03 2008-06-24 Piedmont Pharmaceuticals Llc métodos para tratamento e prevenção transmembrana da otite média
JP2006111585A (ja) 2004-10-15 2006-04-27 Mebiol Kk 徐放性組成物およびその徐放方法
WO2006079055A2 (en) * 2005-01-24 2006-07-27 Neurosystec Corporation Apparatus and method for delivering therapeutic and/or other agents to the inner ear and to other tissues
JP2008533048A (ja) 2005-03-10 2008-08-21 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 耳の感染症の治療方法
CN101175480A (zh) * 2005-03-16 2008-05-07 伊兰制药国际有限公司 纳米微粒白三烯受体拮抗剂/皮质类固醇制剂
CN101111230B (zh) * 2005-03-29 2010-05-19 赢创罗姆有限责任公司 包含对活性成分具有调节释放作用的小丸的多颗粒药用形式
WO2006122183A2 (en) 2005-05-10 2006-11-16 Cytophil, Inc. Injectable hydrogels and methods of making and using same
KR101041843B1 (ko) 2005-07-30 2011-06-17 삼성엘이디 주식회사 질화물계 화합물 반도체 발광소자 및 그 제조방법
US20070048338A1 (en) 2005-08-26 2007-03-01 Ladd Byron S Compositions and methods for surface treatment in medical and surgical procedures
WO2007031098A1 (en) 2005-09-12 2007-03-22 Xigen S.A. Cell-permeable peptide inhibitors of the jnk signal transduction pathway
BRPI0616415A2 (pt) 2005-09-26 2011-06-21 Piedmont Pharmaceuticals Llc métodos para tratamento e prevenção de otite média, utilizando surfactantes não-iÈnicos para facilitar a liberação transmembrana do fármaco no ouvido médio
EA200800949A1 (ru) 2005-09-26 2008-08-29 ПЬЕДМОН ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ ЭлЭлСи Способы лечения и профилактики среднего отита посредством химических веществ, способствующих проникновению, для обеспечения трансмембранного поступления лекарственного средства в среднее ухо
AU2005337107B2 (en) 2005-09-28 2012-05-24 Auris Medical Ag Pharmaceutical compositions for the treatment of inner ear disorders
US20070110788A1 (en) 2005-11-14 2007-05-17 Hissong James B Injectable formulation capable of forming a drug-releasing device
FR2894585B1 (fr) 2005-12-14 2012-04-27 Rhodia Recherches Et Tech Copolymere comprenant des unites zwitterioniques et d'autres unites, composition comprenant le copolymere, et utilisation
CA2655596C (en) 2006-06-27 2011-10-25 Biovail Laboratories International Srl Multiparticulate osmotic delivery system
WO2008049196A1 (en) * 2006-10-27 2008-05-02 Iomedix Development International Srl Composition for improving blood cholesterol levels
JP2010509919A (ja) 2006-11-15 2010-04-02 マサチューセッツ・アイ・アンド・イア・インファーマリー 内耳細胞の生成
EP2094169A4 (en) 2006-12-11 2016-05-04 Pluromed Inc HEMOSTASIS OF PERFUSED ORGANS
WO2008131439A1 (en) * 2007-04-23 2008-10-30 House Ear Institute Treatment and/or prevention of presbycusis by modulation of metabotropic glutamate receptor 7
US7795231B2 (en) 2007-10-04 2010-09-14 Insite Vision Incorporated Concentrated aqueous azalide formulations
RU2499592C2 (ru) * 2008-04-21 2013-11-27 Отономи, Инк. Фармацевтическая композиция для лечения ушных заболеваний
WO2009139924A2 (en) 2008-05-14 2009-11-19 Otonomy, Inc. Controlled release corticosteroid compositions and methods for the treatment of otic disorders
WO2009142719A2 (en) * 2008-05-19 2009-11-26 Massachusetts Institute Of Technology Tympanic membrane permeating ear drops and uses thereof
US8648119B2 (en) * 2008-05-23 2014-02-11 Otonomy, Inc. Controlled release immunomodulator compositions and methods for the treatment of otic disorders
US8846770B2 (en) * 2008-06-18 2014-09-30 Otonomy, Inc. Controlled release aural pressure modulator compositions and methods for the treatment of OTIC disorders
US8349353B2 (en) * 2008-06-27 2013-01-08 Otonomy, Inc. Controlled release cytotoxic agent compositions and methods for the treatment of otic disorders
WO2010011466A2 (en) * 2008-06-27 2010-01-28 Otonomy, Inc. Controlled-release cns modulating compositions and methods for the treatment of otic disorders
MX2011000545A (es) * 2008-07-14 2011-02-24 Otonomy Inc Composiciones de liberacion controlada para la modulacion de apoptosis y metodos para el tratamiento de trastornos oticos.
AU2009274137B2 (en) 2008-07-21 2013-10-31 Otonomy, Inc. Controlled release antimicrobial compositions and methods for the treatment of otic disorders
US8496957B2 (en) * 2008-07-21 2013-07-30 Otonomy, Inc Controlled release auris sensory cell modulator compositions and methods for the treatment of otic disorders
WO2010011605A2 (en) * 2008-07-21 2010-01-28 Otonomy, Inc. Controlled-release otic structure modulating and innate immune system modulating compositions and methods for the treatment of otic disorders
US8399018B2 (en) * 2008-07-21 2013-03-19 Otonomy, Inc. Controlled release ion channel modulator compositions and methods for the treatment of otic disorders
US20100016450A1 (en) * 2008-07-21 2010-01-21 Otonomy, Inc. Controlled release delivery devices for the treatment of otic disorders
US8318817B2 (en) * 2008-07-21 2012-11-27 Otonomy, Inc. Controlled release antimicrobial compositions and methods for the treatment of otic disorders
US8784870B2 (en) * 2008-07-21 2014-07-22 Otonomy, Inc. Controlled release compositions for modulating free-radical induced damage and methods of use thereof
CN101664381A (zh) 2009-08-21 2010-03-10 天津生机集团股份有限公司 治疗奶牛乳房炎的原位凝胶缓释制剂的制备方法
EP2490722A4 (en) 2009-10-21 2014-03-05 Otonomy Inc MODULATION OF THE TEMPERATURE OF GELIFICATION OF FORMULATIONS CONTAINING POLOXAMERS
ES2369101B2 (es) 2010-05-07 2012-08-02 Universidade De Santiago De Compostela Sistema farmacéutico acuoso para la administración de fármacos en las uñas.

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007089490A1 (en) * 2006-01-27 2007-08-09 Elan Pharma International, Ltd. Sterilized nanoparticulate glucocorticosteroid formulations

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
《地塞米松磷酸钠温度敏感原位凝胶的特性研究》;李欣宇等;《药学学报》;20081231;第43卷(第2期);全文 *
《治疗耳聋的地塞米松原位凝胶给药系统的研究》;陈钢等;《中国药学杂志》;20060531;第41卷(第9期);第686页右栏2.1 *

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