CN103387594B - 一种合成伊维菌素的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于兽药合成领域，公开一种合成伊维菌素的方法。该方法是在三氯化钌和单磺化三苯基膦钠盐的催化下，阿维菌素与氢气发生加氢反应得到伊维菌素。本发明所用的三氯化钌与铑催化剂相比价格低廉，可有效降低阿维菌素加氢制伊维菌素的生产成本。加氢反应在水-有机溶剂两相体系中进行，催化剂与反应物和产物分离方便，催化剂易于回收，同时降低产物中重金属的残留量，节省产物纯化时的成本。采用本发明方法进行阿维菌素加氢合成伊维菌素的转化率达75%，选择率达77%，适于工业化应用。
Description
技术领域
本发明属于兽药合成领域，具体涉及一种合成伊维菌素的方法。
背景技术
伊维菌素(Ivermectin, IVM ) 是一种新型、广谱、高效、安全的杀虫杀螨剂, 在农业生产中用于去除作物的害虫害螨, 兽医学上用于动物体内外驱杀寄生虫, 医学上用于人体盘尾丝虫病的治疗。20世纪80年代后期我国成功研制出了伊维菌素, 并且按照国家二类新药完成了药理及临床治疗观察。伊维菌素可由阿维菌素选择性加氢得到。阿维菌素是一组由链霉菌产生的十六圆环内酯衍生物, 其结构式如下（X为-CH=CH-时为阿维菌素，X为-CH-CHOH-时为伊维菌素）：
其分子中含有5个碳碳双键，其中C22- C23是唯一处于顺式取代而且空间位阻最小的双键, 选择适当的催化剂仅对C22 - C23 进行催化加氢而不影响其它4个碳碳双键就制得了伊维菌素, 该反应主要的副产物是位阻稍大的C3 - C4 的碳碳双键被同时加氢得到的四氢阿维菌素。工业上通过将阿维菌素选择催化加氢来制备伊维菌素，目前广泛使用的加氢催化剂是Wilkinson催化剂[三(三苯基膦) 氯化铑]，使用这类催化剂存在如下问题：铑（Rh）价格昂贵，催化反应后催化剂的循环回收很难, 使得催化剂的成本约占伊维菌素生产总成本的35%左右, 同时, 产品中重金属污染很难清除。
发明内容
本发明的目的是解决现有铑催化剂价格昂贵的缺陷，提供一种用价格低廉的催化剂替代铑催化剂催化阿维菌素加氢合成伊维菌素的方法。
本发明实现上述目的所采用的技术方案如下：
一种合成伊维菌素的方法，在三氯化钌和TPPMS（单磺化三苯基膦钠盐）的催化下，阿维菌素与氢气发生加氢反应得到伊维菌素。
进一步，所述单磺化三苯基膦钠盐与三氯化钌的摩尔比（3-5）：1。
更进一步，所述三氯化钌与阿维菌素的质量比为1：（10-20）。
进一步，所述加氢反应是在水-有机溶剂两相体系中进行。
更进一步，所述水-有机溶剂两相体系由甲苯、水和乙醇组成。
更进一步，所述甲苯、水和乙醇的质量比为5：2：1。
进一步，加氢反应时，所述氢气的压力为0.3～4MPa。
进一步，加氢反应时，反应温度为40℃-80℃。
进一步，在水-有机溶剂两相体系中还加入了表面活性剂。
进一步，所述表面活性剂为四丁基氯化铵或聚乙烯吡咯烷酮。
三氯化钌作为阿维菌素催化加氢制伊维菌素的加氢催化剂的应用。
附图说明
图1为本发明所得伊维菌素的红外光谱图。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步详细说明。
本发明提供一种合成伊维菌素的方法，该方法是在三氯化钌和单磺化三苯基膦钠盐的催化下，阿维菌素与氢气发生加氢反应得到伊维菌素。
与铑相比，钌的价格只有铑的1/10左右，采用本发明的催化剂的可以使伊维菌素的合成成本降低30%左右。
优选地，所述单磺化三苯基膦钠盐与三氯化钌的摩尔比（3-5）：1。
优选地，所述三氯化钌与阿维菌素的质量比为1：（10-20）。
优选地，所述加氢反应是在水-有机溶剂两相体系中进行。
水-有机溶剂两相体系是指由水和有机溶剂混合形成具有液-液两相的混合溶剂，加氢反应在水-有机溶剂两相体系中进行，可以使阿维菌素和伊维菌素保留在有机相中，而催化剂则保留在水相中，这样，在完成加氢反应，催化剂与反应物和产物能速度有效的分离开，有利于催化剂的回收，同时降低产物中重金属（催化剂）的残留量，节省产物纯化时的成本。本发明对于构成有机相的有机溶剂在没有特别限制，可以采用常见的有机溶剂，如甲苯、二甲苯、苯、二氯甲烷、氯仿等。
水-有机溶剂两相体系中加入少量的与有机溶剂和水均能混溶的乙醇可以提高液-液两相界面的传质速度。
优选地，所述水-有机溶剂两相体系由甲苯、水和乙醇组成。
更进一步，所述甲苯、水和乙醇的质量比为5：2：1。
阿维菌素与水-有机溶剂两相体系的质量比一般控制在1：（8-12）即可。
进一步，在水-有机溶剂两相体系中还加入了表面活性剂，阿维菌素与表面活性剂的质量比1：（0.1-1），这样可以促进水和有机相的相互接触，使分散在两相中的阿维菌素与催化剂能充分接触，能明显的提高反应转化率和选择率。
所述表面活性剂为四丁基氯化铵或聚乙烯吡咯烷酮，优选地，表面活性剂为四丁基氯化铵。
加氢反应时，增加氢气压力有利于提高氢气在溶液中的溶解度，从而增加与阿维菌素的反应几率，所述氢气的压力为0.3～4MPa。
进一步，加氢反应时，反应温度为40℃-80℃。
本发明所用试剂：RuCl3·3H2O (有研亿金公司), TPPMS(单磺化三苯基膦钠盐,分析纯, 北京兴津化工厂) , 阿维菌素(分析纯, 河北兴柏药业有限公司) , 其余试剂均为市售分析纯。Nicoile t170s型红外光谱仪测定红外光谱（红外标准图谱及检测项均按照《中华人民共和国兽药典》检测对照）。日本岛津LC-10A 高效液相色谱仪（HPLC）, 带SPD- 10AVP 可变波长紫外, 可见吸收检测器。
实验过程
阿维菌素加氢制伊维菌素的具体操作步骤如下：
称取一定量的阿维菌素置于高压釜中，然后再加入一定量的RuCl3·3H2O 和TPPMS（ TPPMS：Ru=4：1 摩尔比），三氧化钌（RuCl3）与阿维菌素的质量比为1：10，以由甲苯、水和乙醇按质量比为5:2:1组成的水-有机溶剂两相体系作为反应介质，阿维菌素与反应介质的质量比为1:8，闭釜，用氢气置换5次后, 将氢气压力加到1.0MPa, 升温至60℃，搅拌反应8h, 反应完成后, 冷却至室温, 取出, 静置分层。
产物用HPLC 进行分析, 反应产物组成用已知样品通过内标法确定, 用高效液相色谱( HPLC )进行分析, 采用150 × 4.6 mm 的C18分析柱, 流动相为85：15的甲醇水溶液, 流速1.0mL /min, 检测波长246 nm，进样量20μL。
产物伊维菌素通过红外光谱检测，产物红外光谱图与《中华人民共和国兽药典》所附的图谱完全一致。
以下通过改反应中某一个条件，考察对反应的影响：
1、保持其他反应条件不变, 通过改变TPPMS和Ru的摩尔比来考察催化活性和选择性。
。
由表1可以看出，增加膦与钌比，转化率增加，但选择性降低，合适的膦与钌比为3:1-5:1。
2、保持其他反应条件不变, 通过改变氢气的压力来考察催化活性和选择性。实验发现随着压力的提高转化率增大, 但是选择性随之降低(表2)。由于氢气的压力升高, 氢气在甲苯溶液中的溶解度增大, 反应的速度和几率也会增加, 因而转化率提高; 但氢压升高, 使得部分二氢化产物能够克服空间位阻效应, 再次加氢得到四氢产物及四氢以上的加氢产物, 造成选择性下降。在压力为1-2MPa的时候, 催化效果较好。
。
3、保持其他反应条件不变, 只改变反应温度(表3) , 考察温度对加氢反应的影响。从表3可以看出, 在低于60℃，随着温度的升高, 转化率提高, 超过60℃后, 随着温度的升高, 氢气在甲苯溶液中的溶解度降低, 加氢活性也降低。温度升高, 分子间碰撞加快, 间接减小了各个双键的位阻差异, 选择性也有所下降，优选的反应温度为50-70℃，最优的为60℃。
。
4、保持其他反应条件不变, 改变反应时间， 在反应初期, 阿维菌素加氢成伊维菌素是主要反应, 产物的选择性相对较高, 当反应进行到一定程度后, 伊维菌素的浓度增加, 其进一步加氢速度加快, 因而随反应时间的延长, 选择性下降，结果如下：
。
5、在两相催化体系中, 底物和催化剂在两相界面能否充分接触对加氢反应有显著的影响, 添加表面活性剂可促进两相的接触, 从而增大反应的速度。添加表面活性剂对反应的影响结果见表5。
。
（TBAC:四丁基氯化铵，别名：N,N,N-三丁基-1-丁铵氯化物；聚乙烯吡咯烷酮：PVP-K30 ）。阿维菌素与表面活性剂的质量比1：0.5。
6、优化后的反应条件如下：
。
。
结论：本发明由钌代替铑在反应的转化率及选择率方面基本相当，但催化剂成本减低许多，故具有工业化使用价值。
Claims (11)
1.一种合成伊维菌素的方法，其特征在于：在三氯化钌和单磺化三苯基膦钠盐的催化下，阿维菌素与氢气发生加氢反应得到伊维菌素。
2.根据权利要求1所述合成伊维菌素的方法，其特征在于：所述单磺化三苯基膦钠盐与三氯化钌的摩尔比（3-5）：1。
3.根据权利要求1或2所述合成伊维菌素的方法，其特征在于：所述三氯化钌与阿维菌素的质量比为1：（10-20）。
4.根据权利要求1所述合成伊维菌素的方法，其特征在于：所述加氢反应是在水-有机溶剂两相体系中进行。
5.根据权利要求4所述合成伊维菌素的方法，其特征在于：所述水-有机溶剂两相体系由甲苯、水和乙醇组成。
6.根据权利要求5所述合成伊维菌素的方法，其特征在于：所述甲苯、水和乙醇的质量比为5：2：1。
7.根据权利要求1、2、4、5或6所述合成伊维菌素的方法，其特征在于：加氢反应时，所述氢气的压力为0.3～4MPa。
8.根据权利要求3所述合成伊维菌素的方法，其特征在于：加氢反应时，所述氢气的压力为0.3～4MPa。
9.根据权利要求4所述合成伊维菌素的方法，其特征在于：在水-有机溶剂两相体系中还加入了表面活性剂。
10.根据权利要求9所述合成伊维菌素的方法，其特征在于：所述表面活性剂为四丁基氯化铵或聚乙烯吡咯烷酮。
11.三氯化钌的新用途，其特征在于：三氯化钌和单磺化三苯基膦钠盐作为阿维菌素催化加氢制伊维菌素的加氢催化剂。
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