CN103274982B - 乙酰丙酸转化生成内酰胺的方法 - Google Patents
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Abstract
一种乙酰丙酸转化生成内酰胺的方法，在惰性气体保护下，以二甲亚砜为溶剂，以廉价、清洁的甲酸作为氢源，将由生物质直接转化而来的乙酰丙酸与伯胺进行还原胺化反应，制备成内酰胺。本发明与现有方法相比，无金属催化剂参与，反应条件较为温和，操作简单，绿色环保，减少了环境污染，产物收率高，工业化生产成本低。
Description
技术领域
本发明属于内酰胺的制备技术领域，具体涉及到乙酰丙酸在无催化剂参与的条件下生成内酰胺的方法。
背景技术
乙酰丙酸是一类可以直接由糖类、纤维素等生物质一步高温酸解而来的化合物，在化工、染料、制药等方面有很重要的应用，被称为新一代的化学平台物质。己内酰胺是一类很重要的中间体，在制药、医疗等行业应用广泛。
在用生物质高温酸解制取乙酰丙酸的过程中，同时会产生等当量的甲酸，若能将此部分产生的甲酸高效的作为氢源，去还原乙酰丙酸，使之通过还原胺化的方法一步生成己内酰胺，具有极高的原子经济性。目前文献中，关于甲酸作为供氢体，一步由乙酰丙酸得到己内酰胺的方法，报道的不多，主要有：（1）傅尧课题组在2011年报道了用[Ru(p-cymene)Cl2]2作为催化剂，催化剂用量为0.5mmol%，并添加膦配体，在80～120℃条件下反应12小时，可直接得到己内酰胺,该方法使用了金属催化剂，并添加了不稳定的膦配体，在还原胺化之前需要用催化剂将甲酸转化为氢气，对反应器要求高，存在一定危险性，反应的不可控性较高；（2）肖建良课题组在2013年报道了用铱-亚胺环金属化络合物作为催化剂，催化剂用量为0.05mmol%，以水作为溶剂，在80℃条件下反应2～12小时，可直接得到己内酰胺，其产率为72%～96%，该方法是一种非常优良的通过标准的转移氢化来实现还原胺化的方法，底物适用范围广泛，存在的不足就是使用了金属催化剂，在实际中回收有困难；（3）范康年课题组在2011年报道了以金-氧化锆作为非均相催化剂，催化剂用量为0.05mmol%，在130℃条件下反应12～24小时，得到己内酰胺，其产率>80%,该方法产率较高，使用无机催化剂，有利于催化剂的回收利用，但是该方法底物适用范围有限，并且在通过还原得到己内酰胺的过程中，首先需要催化剂将甲酸分解为氢气，在生产中对反应容器有一定要求，；（4）美国专利US6841520中公开了一种乙酰丙酸还原胺化的方法，其以芳基氰化物作为胺源，以氢气作为氢源，添加非均相催化剂，在温度为75～200℃、氢气压力为1.3～7.6MPa条件下，生成相应的内酰胺，该专利公开的时间较早，但是反应需要的温度高，压力大，并且产率很低，在实际生产中应用价值不大。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述方法存在的缺点，提供一种成本低、无金属参与、绿色环保、无污染、反应条件温和的乙酰丙酸转化生成内酰胺的方法。
解决上述技术问题所采用的技术方案是：在惰性气体保护下，以二甲亚砜为溶剂，将乙酰丙酸与胺、甲酸、三乙胺按摩尔比为1:1～9:3～12:1～5混合，80～120℃反应4～15小时，分离纯化产物，制备成内酰胺，所述的胺为脂肪族伯胺或芳香族伯胺。
本发明的胺为脂肪族伯胺时，优选条件为：在惰性气体保护下，将乙酰丙酸与脂肪族伯胺、甲酸、三乙胺按摩尔比为1:1～5:3～12:1～5加入二甲亚砜中，乙酰丙酸与二甲亚砜的体积比为1:20～50，搅拌，80～120℃反应4～15小时，冷却至室温，用氢氧化钠水溶液调节至碱性，用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除二氯甲烷，柱层析分离，制备成内酰胺。
本发明的胺为脂肪族伯胺时，进一步优选：在惰性气体保护下，将乙酰丙酸与脂肪族伯胺、甲酸、三乙胺按摩尔比为1:1～3:5～8:1～2加入二甲亚砜中，乙酰丙酸与二甲亚砜的体积比为1:20～30，搅拌，100～120℃反应4～12小时，冷却至室温，用氢氧化钠水溶液调节至碱性，用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除二氯甲烷，柱层析分离，制备成内酰胺。
本发明的胺为脂肪族伯胺时，最佳条件为：在惰性气体保护下，将乙酰丙酸与脂肪族伯胺、甲酸、三乙胺按摩尔比为1:2:5:1加入二甲亚砜中，乙酰丙酸与二甲亚砜的体积比为1:30，搅拌，100℃反应12小时，冷却至室温，用氢氧化钠水溶液调节至碱性，用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除二氯甲烷，柱层析分离，制备成内酰胺。
本发明的胺为芳香族伯胺时，优选条件为：在惰性气体保护下，先将乙酰丙酸与芳香族伯胺、甲酸、三乙胺按摩尔比为1:0.5～3:1～4:0.2～1加入二甲亚砜中，乙酰丙酸与二甲亚砜的体积比为1:20～50，搅拌，升温至80～120℃进行反应，每反应2～4小时，将反应液冷却至0～-25℃，并按照乙酰丙酸与芳香族伯胺、甲酸、三乙胺的摩尔比为1:0.5～1.5:0.7～2:0.16～1向反应液中补加芳香族伯胺、甲酸和三乙胺，共补加2～4次，乙酰丙酸与芳香族伯胺、甲酸、三乙胺的总摩尔比为1:2～9:3～10:1～5，总反应时间达到12～15小时后，停止反应，冷却至室温，用氢氧化钠水溶液调节至碱性，用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除二氯甲烷，柱层析分离，制备成内酰胺。
本发明的胺为芳香族伯胺时，进一步优选：在惰性气体保护下，先将乙酰丙酸与芳香族伯胺、甲酸、三乙胺按摩尔比为1:0.5～2:1.5～3:0.3～1加入二甲亚砜中，乙酰丙酸与二甲亚砜的体积比为1:20～30，搅拌，升温至100～120℃进行反应，每反应3～4小时，将反应液冷却至0～-25℃，并按照乙酰丙酸与芳香族伯胺、甲酸、三乙胺的摩尔比为1:0.5～1:0.8～1.5:0.16～0.5向反应液中补加芳香族伯胺、甲酸和三乙胺，共补加3～4次，乙酰丙酸与芳香族伯胺、甲酸、三乙胺的总摩尔比为1:2～5:3～8:1～2，总反应时间达到12～15小时后，停止反应，冷却至室温，用氢氧化钠水溶液调节至碱性，用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除二氯甲烷，柱层析分离，制备成内酰胺。
本发明的胺为芳香族伯胺时，最佳条件为：在惰性气体保护下，先将乙酰丙酸与芳香族伯胺、甲酸、三乙胺按摩尔比为1:1.5:2.5:0.5加入二甲亚砜中，乙酰丙酸与二甲亚砜的体积比为1:30，搅拌，升温至100℃进行反应，每反应3小时，将反应液冷却至-25℃，并按照乙酰丙酸与芳香族伯胺、甲酸、三乙胺的摩尔比为1:0.5:0.8:0.16向反应液中补加芳香族伯胺、甲酸和三乙胺，共补加3次，乙酰丙酸与芳香族伯胺、甲酸、三乙胺的总摩尔比为1:3:5:1，总反应时间达到12小时后，停止反应，冷却至室温，用氢氧化钠水溶液调节至碱性，用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除二氯甲烷，柱层析分离，制备成内酰胺。
本发明采用由生物质直接转化而来的乙酰丙酸作为底物，以廉价、清洁的甲酸作为氢源，将乙酰丙酸与伯胺进行还原胺化反应，制备成内酰胺。本发明与现有方法相比，无金属催化剂参与，反应条件较为温和，操作简单，绿色环保，减少了环境污染，反应产率高，工业化生产成本低。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进一步详细说明，但本发明不限于这些实施例。
实施例1
制备结构式如下的1-苄基-5-甲基-2-吡咯烷酮
在氩气保护下，将116mg(1mmol，0.1mL)乙酰丙酸、214mg(2mmol)苄胺、230mg(5mmol)甲酸、101mg(1mmol)三乙胺、3mL二甲亚砜加入厚壁耐压管中，加入磁子搅拌，100℃反应4小时，冷却至室温，用氢氧化钠饱和水溶液调节pH值至碱性，用二氯甲烷萃取（5×3mL），有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除无二氯甲烷，以石油醚与乙酸乙酯的体积比为3:1的混合液（混合液中添加三乙胺，其加入量为混合液体积的1%）为淋洗剂，快速柱层析分离产物，制备成1-苄基-5-甲基-2-吡咯烷酮，其产率为87%，产物的表征数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.32-7.21(m,5H),4.95(d,J=15.2Hz,1H),3.97(d,J=15.2Hz,1H),3.51(s,J=6.2Hz,1H),2.48-2.34(m,2H),2.18-2.11(m,1H),1.61-1.55(m,1H),1.14(d,J=6.4Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):175.0,136.8,128.6,128.0,127.4,52.9,44.0,30.3,26.7,19.6；HRMS(ESI)C12H15NO[M+Na]+:理论值212.1051，实验值212.1056。
实施例2
制备结构式如下的1-（4-氟）-苄基-5-甲基-2-吡咯烷酮
在氩气保护下，将116mg(1mmol)乙酰丙酸、250mg(2mmol)4-甲基苄胺、230mg(5mmol)甲酸、101mg(1mmol)三乙胺、3mL二甲亚砜加入厚壁耐压管中，加入磁子搅拌，100℃反应12小时，冷却至室温，其他步骤与实施例1相同，制备成1-（4-氟）-苄基-5-甲基-2-吡咯烷酮，其产率为89%，产物的表征数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.22-7.19(m,2H),6.99(t,J=8.6Hz,2H),4.87(d,J=15.0Hz,1H),3.98(d,J=15.0Hz,1H),3.51(sextet,J=6.2Hz,1H),2.53-2.34(m,2H),2.19-2.10(m,1H),1.64-1.55(m,1H),1.15(d,J=6.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):175.0,162.2(d,1JC-F=244.1Hz),132.7(d,4JC-F=3.7Hz),129.6(d,3JC-F=8.0Hz),115.5(d,2JC-F=21.4Hz),53.0,43.3,30.2,26.7,19.6；HRMS(ESI)C12H14FNO[M+Na]+:理论值230.0957，实验值230.0964。
实施例3
制备结构式如下的1-（4-甲氧基）-苄基-5-甲基-2-吡咯烷酮
在氩气保护下，将116mg(1mmol)乙酰丙酸、246mg(2mmol)4-甲基苄胺、230mg(5mmol)甲酸、101mg(1mmol)三乙胺、3mL二甲亚砜加入厚壁耐压管中，加入磁子搅拌，100℃反应12小时，冷却至室温，其他步骤与实施例1相同，制备成1-（4-甲氧基）-苄基-5-甲基-2-吡咯烷酮，其产率为89%，产物的表征数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.13(d,J=8.6Hz,2H),6.81(t,J=8.6Hz,2H),4.87(d,J=14.8Hz,1H),3.99(d,J=14.8Hz,1H),3.75(s,3H),3.48(sextet,J=6.2Hz,1H),2.50-2.31(m,2H),2.15-2.06(m,1H),1.59-1.50(m,1H),1.13(d,J=6.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):174.9,159.0,129.3,128.8,114.0,55.2,52.7,43.3,30.2,26.6,19.6；HRMS(ESI)C13H17NO2[M+Na]+:理论值242.1157，实验值242.1164。
实施例4
制备结构式如下的1-（4-氯）-苄基-5-甲基-2-吡咯烷酮
在氩气保护下，将116mg(1mmol)乙酰丙酸、282mg(2mmol)4-甲基苄胺、230mg(5mmol)甲酸、101mg(1mmol)三乙胺、3mL二甲亚砜加入厚壁耐压管中，加入磁子搅拌，100℃反应12小时，冷却至室温，其他步骤与实施例1相同，制备成1-（4-氯）-苄基-5-甲基-2-吡咯烷酮，其产率为88%，产物的表征数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.26(d,J=8.2Hz,2H),7.16(d,J=8.2Hz,2H),4.84(d,J=15.2Hz,1H),3.99(d,J=15.2Hz,1H),3.50(sextet,J=6.4Hz,1H),2.52-2.33(m,2H),2.19-2.10(m,1H),1.63-1.54(m,1H),1.13(d,J=6.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):175.1,135.4,135.3,129.3,128.8,53.0,43.4,30.2,26.7,19.6；HRMS(ESI)C12H14ClNO[M+Na]+:理论值246.0662，实验值246.0659。
实施例5
制备结构式如下的1-（3-甲氧基）-苄基-5-甲基-2-吡咯烷酮
在氩气保护下，将116mg(1mmol)乙酰丙酸、246mg(2mmol)3-甲氧基苄胺、230mg(5mmol)甲酸、101mg(1mmol)三乙胺、3mL二甲亚砜加入厚壁耐压管中，加入磁子搅拌，100℃反应12小时，冷却至室温，其他步骤与实施例1相同，制备成1-（3-甲氧基）-苄基-5-甲基-2-吡咯烷酮，其产率为89%，产物的表征数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.22(t,J=7.8Hz,1H),6.81-6.76(m,3H),4.93(d,J=15.0Hz,1H),3.95(d,J=15.0Hz,1H),3.78(s,3H),3.54(sextet,J=6.4Hz,1H),2.54-2.36(m,2H),2.19-2.10(m,1H),1.63-1.54(m,1H),1.16(d,J=6.4Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):175.1,159.9,138.3,129.6,120.3,113.7,112.8,55.2,53.0,43.9,30.2,26.6,19.6；HRMS(ESI)C13H17NO2[M+Na]+:理论值242.1153，实验值242.1162。
实施例6
制备结构式如下的1-（2-甲氧基）-苄基-5-甲基-2-吡咯烷酮
在氩气保护下，将116mg(1mmol)乙酰丙酸、246mg(2mmol)2-甲氧基苄胺、230mg(5mmol)甲酸、101mg(1mmol)三乙胺、3mL二甲亚砜加入厚壁耐压管中，加入磁子搅拌，100℃反应12小时，冷却至室温，其他步骤与实施例1相同，制备成1-（2-甲氧基）-苄基-5-甲基-2-吡咯烷酮，其产率为91%，产物的表征数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.24-7.17(m,2H),6.91-6.83(m,2H),4.80(d,J=15.2Hz,1H),4.20(d,J=15.2Hz,1H),3.81(s,3H),3.53(sextet,J=6.4Hz,1H),2.47-2.31(m,2H),2.16-2.10(m,1H),1.60-1.54(m,1H),1.16(d,J=6.4Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):175.0,157.3,129.5,128.5124.9,120.6,110.3,55.3,53.4,38.4,30.3,26.7,19.6；HRMS(ESI)C13H17NO2[M+Na]+:理论值242.1157，实验值242.1161。
实施例7
制备结构式如下的1-丁基-5-甲基-2-吡咯烷酮
在氩气保护下，将116mg(1mmol)乙酰丙酸、146mg(2mmol)正丁胺、230mg(5mmol)甲酸、101mg(1mmol)三乙胺、3mL二甲亚砜加入厚壁耐压管中，加入磁子搅拌，100℃反应15小时，冷却至室温，其他步骤与实施例1相同，制备成1-丁基-5-甲基-2-吡咯烷酮，其产率为86%，产物的表征数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):3.64(sextet,J=6.2Hz,1H),3.53(ddd,J=13.8Hz,9.0Hz,7.0Hz,1H),2.86(ddd,J=13.8Hz,8.6Hz,5.2Hz,1H),2.40-2.23(m,2H),2.17-2.08(m,1H),1.56-1.34(m,3H),1.30-1.20(m,2H),1.15(d,J=6.2Hz,3H),0.87(t,J=7.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):174.9,53.6,40.0,30.2,29.5,26.8,20.2,19.7,13.7；HRMS(ESI)C9H17NO[M+Na]+:理论值178.1208，实验值178.1203。
实施例8
制备结构式如下的1-己基-5-甲基-2-吡咯烷酮
在氩气保护下，将116mg(1mmol)乙酰丙酸、202mg(2mmol)正己胺、230mg(5mmol)甲酸、101mg(1mmol)三乙胺、3mL二甲亚砜加入厚壁耐压管中，加入磁子搅拌，100℃反应12小时，冷却至室温，其他步骤与实施例1相同，制备成1-己基-5-甲基-2-吡咯烷酮，其产率为93%，产物的表征数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):3.65(sextet,J=6.4Hz,1H),3.55(ddd,J=13.8Hz,9.0Hz,7.0Hz,1H),2.88(ddd,J=13.8Hz,9.0Hz,5.0Hz,1H),2.41-2.24(m,2H),2.19-2.10(m,1H),1.58-1.37(m,3H),1.25(s,6H),1.17(d,J=6.4Hz,3H),0.84(t,J=6.4Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):174.8,53.5,40.2,31.5,30.3,27.4,26.8,26.6,22.5,19.7,13.9；HRMS(ESI)C11H21NO[M+Na]+:理论值206.1521，实验值206.1517。
实施例9
制备结构式如下的1-环己基-5-甲基-2-吡咯烷酮
在氩气保护下，将116mg(1mmol)乙酰丙酸、198mg(2mmol)环己胺、230mg(5mmol)甲酸、101mg(1mmol)三乙胺、3mL二甲亚砜加入厚壁耐压管中，加入磁子搅拌，100℃反应12小时，冷却至室温，其他步骤与实施例1相同，制备成1-环己基-5-甲基-2-吡咯烷酮，其产率为88%，产物的表征数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):3.80-3.65(m,2H),2.49-2.41(m,1H),2.30-2.22(m,1H),2.16-2.06(m,1H),1.82-1.69(m,3H),1.67-1.42(m,5H),1.39-1.25(m,2H),1.22(d,J=6.2Hz,3H),1.16-1.04(m,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):174.5,53.0,52.6,31.8,30.3,30.1,27.5,26.0,25.9,25.6,22.3；HRMS(ESI)C11H19NO[M+Na]+:理论值204.1364，实验值204.1359。
实施例10
在氩气保护下，将116mg(1mmol)乙酰丙酸、107mg(1mmol)苄胺、138mg(3mmol)甲酸、101mg(1mmol)三乙胺、2mL二甲亚砜加入厚壁耐压管中，加入磁子搅拌，120℃反应4小时，冷却至室温，其他步骤与实施例1相同,制备成1-苄基-5-甲基-2-吡咯烷酮，其产率为66%。
实施例11
在氩气保护下，将116mg(1mmol)乙酰丙酸、321mg(3mmol)苄胺、368mg(8mmol)甲酸、202mg(2mmol)三乙胺、3mL二甲亚砜加入厚壁耐压管中，加入磁子搅拌，100℃反应12小时，冷却至室温，其他步骤与实施例1相同,制备成1-苄基-5-甲基-2-吡咯烷酮，其产率为89%。
实施例12
在氩气保护下，将116mg(1mmol)乙酰丙酸、535mg(5mmol)苄胺、552mg(12mmol)甲酸、505mg(5mmol)三乙胺、5mL二甲亚砜加入厚壁耐压管中，加入磁子搅拌，80℃反应15小时，冷却至室温，其他步骤与实施例1相同,制备成1-苄基-5-甲基-2-吡咯烷酮，其产率为49%。
实施例13
制备结构式如下的1-4-（甲氧基苯基）-5-甲基-2-吡咯烷酮
在氩气保护下，将116mg(1mmol)乙酰丙酸、187mg(1.5mmol)对甲氧基苯胺、115mg(2.5mmol)甲酸、51mg(0.5mmol)三乙胺、3mL二甲亚砜加入厚壁耐压管中，加入磁子搅拌，升温至100℃进行反应，分别在反应进行到3小时、6小时、9小时时，将反应液冷却至-25℃，并向反应液中补加62mg(0.5mmol)对甲氧基苯胺、37mg(0.8mmol)甲酸和17mg(0.16mmol)三乙胺，乙酰丙酸与对甲氧基苯胺、甲酸、三乙胺的总摩尔比为1:3:5:1，总反应时间达到12小时时，停止反应，冷却至室温，用氢氧化钠水溶液调节至碱性，用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除二氯甲烷，以石油醚与乙酸乙酯的体积比为12:1的混合液（混合液中添加三乙胺，其加入量为混合液体积的1%）为淋洗剂，快速柱层析分离产物，制备成1-4-（甲氧基苯基）-5-甲基-2-吡咯烷酮，其产率为70%，产物的表征数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.22(d,J=8.9Hz,2H),6.91(d,J=8.9Hz,2H),4.17(sextet,J=6.4Hz,1H),3.79(s,3H),2.64-2.47(m,2H),2.40-2.31(m,1H),1.77-1.72(m,1H),1.17(d,J=6.0Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)：174.3,157.7,130.4,126.1,114.4,56.1,55.4,31.1,26.8,20.3；HRMS(ESI)C12H15NO2[M+Na]+:理论值228.1000，实验值228.1005。
实施例14
制备结构式如下的1-4-（甲基苯基）-5-甲基-2-吡咯烷酮
在氩气保护下，将116mg(1mmol)乙酰丙酸、160mg(1.5mmol)对甲基苯胺、115mg(2.5mmol)甲酸、51mg(0.5mmol)三乙胺、3mL二甲亚砜加入厚壁耐压管中，加入磁子搅拌，100℃反应，分别在反应进行到3小时、6小时、9小时时，将反应液冷却至-25℃，并向反应液中补加54mg(0.5mmol)对甲基苯胺、37mg(0.8mmol)甲酸和17mg(0.16mmol)三乙胺，总反应时间达到12小时时，停止反应，冷却至室温，其他步骤与实施例13相同，制备成1-4-（甲基苯基）-5-甲基-2-吡咯烷酮，其产率为44%，产物的表征数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.23(d,J=8.4Hz,2H),7.18(d,J=8.4Hz,2H),4.24(sextet,J=6.0Hz,1H),2.66-2.48(m,2H),2.40-2.34(m,4H),1.78-1.71(m,1H),1.19(d,J=6.0Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):174.2,135.6,135.0,129.6,124.2,55.8,31.3,26.8,21.0,20.2；HRMS(ESI)C12H15NO[M+Na]+:理论值212.1051，实验值212.1052。
实施例15
制备结构式如下的1-苯基-5-甲基-2-吡咯烷酮
在氩气保护下，将116mg(1mmol)乙酰丙酸、140mg(1.5mmol)苯胺、115mg(2.5mmol)甲酸、51mg(0.5mmol)三乙胺、3mL二甲亚砜加入厚壁耐压管中，加入磁子搅拌，100℃反应，分别在反应进行到3小时、6小时、9小时时，将厚壁耐压管冷却至-25℃，向厚壁耐压管中补加46mg(0.5mmol)苯胺、37mg(0.8mmol)甲酸、17mg(0.16mmol)三乙胺，当总反应时间达到12小时时，停止反应，其他步骤与实施例13相同，制备成1-苯基-5-甲基-2-吡咯烷酮，其产率为34%，产物的表征数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.37-7.34(m,4H),7.20-7.18(m,1H),4.28(sextet,J=6.4Hz,1H),2.67-2.48(m,2H),2.40-2.31(m,1H),1.78-1.72(m,1H),1.19(d,J=6.0Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):174.2,137.6,129.0,125.7,124.0,55.6,31.3,26.8,20.2；HRMS(ESI)C11H13NO[M+Na]+:理论值198.0895，实验值198.0894。
实施例16
制备结构式如下的1-4-（氟苯基）-5-甲基-2-吡咯烷酮
在氩气保护下，将116mg(1mmol)乙酰丙酸、166mg(1.5mmol)对氟苯胺、115mg(2.5mmol)甲酸、51mg(0.5mmol)三乙胺、3mL二甲亚砜加入厚壁耐压管中，加入磁子搅拌，100℃反应，分别在反应进行到3小时、6小时、9小时时，将反应管冷却至-25℃，按照56mg(0.5mmol)对氟苯胺、37mg(0.8mmol)甲酸、17mg(0.16mmol)三乙胺的比例进行加料，当总反应时间达到12小时时，停止反应，冷却至室温，其他步骤与实施例13相同，制备成1-4-（氟苯基）-5-甲基-2-吡咯烷酮，其产率为28%，产物的表征数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.33-7.30(m,2H),7.10-7.06(m,2H),4.23(sextet,J=6.4Hz,1H),2.67-2.49(m,2H),2.42-2.33(m,1H),1.80-1.73(m,1H),1.19(d,J=6.0Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):174.2,160.4(d,1JC-F=243.8Hz),133.6(d,4JC-F=3.0Hz),126.0(d,3JC-F=8.1Hz),115.8(d,2JC-F=22.4Hz),55.8,31.1,26.8,20.1；HRMS(ESI)C11H12FNO[M+Na]+:理论值216.0800，实验值216.0802。
实施例17
在氩气保护下，将116mg(1mmol)乙酰丙酸、62mg(0.5mmol)对甲氧基苯胺、46mg(1mmol)甲酸、20mg(0.2mmol)三乙胺、2mL二甲亚砜加入厚壁耐压管中，加入磁子搅拌，升温至100℃进行反应，分别在反应进行到4小时、8小时、12小时时，将反应液冷却至-25℃，并向反应液中补加62mg(0.5mmol)对甲氧基苯胺、32mg(0.7mmol)甲酸和64mg(0.6mmol)三乙胺，乙酰丙酸与对甲氧基苯胺、甲酸、三乙胺的总摩尔比为1:2:3:2，总反应时间达到15小时时，停止反应，冷却至室温，其他步骤与实施例13相同，制备成1-4-（甲氧基苯基）-5-甲基-2-吡咯烷酮，其产率为45%。
实施例18
在氩气保护下，将116mg(1mmol)乙酰丙酸、369mg(3mmol)对甲氧基苯胺、138mg(3mmol)甲酸、100mg(1mmol)三乙胺、5mL二甲亚砜加入厚壁耐压管中，加入磁子搅拌，升温至120℃进行反应，在反应进行到2小时、4小时、7小时、10小时时，将反应液冷却至-25℃，并向反应液中补加186mg(1.5mmol)对甲氧基苯胺、83mg(1.8mmol)甲酸和25mg(0.25mmol)三乙胺，乙酰丙酸与对甲氧基苯胺、甲酸、三乙胺的总摩尔比为1:9:10:2，总反应时间达到12小时时，停止反应，冷却至室温，其他步骤与实施例13相同，制备成1-4-（甲氧基苯基）-5-甲基-2-吡咯烷酮，其产率为40%。
实施例19
在氩气保护下，将116mg(1mmol)乙酰丙酸、246mg(2mmol)对甲氧基苯胺、184mg(4mmol)甲酸、30mg(0.3mmol)三乙胺、3mL二甲亚砜加入厚壁耐压管中，加入磁子搅拌，升温至80℃进行反应，在反应进行到4小时、8小时时，将反应液冷却至0℃，并向反应液中补加123mg(1mmol)对甲氧基苯胺、92mg(2mmol)甲酸和50mg(0.5mmol)三乙胺，乙酰丙酸与对甲氧基苯胺、甲酸、三乙胺的总摩尔比为1:4:8:1.3，总反应时间达到12小时时，停止反应，冷却至室温，其他步骤与实施例13相同，制备成1-4-（甲氧基苯基）-5-甲基-2-吡咯烷酮，其产率为23%。
实施例20
在氩气保护下，将116mg(1mmol)乙酰丙酸、123mg(1mmol)对甲氧基苯胺、69mg(1.5mmol)甲酸、100mg(1mmol)三乙胺、5mL二甲亚砜加入厚壁耐压管中，加入磁子搅拌，升温至100℃进行反应，在反应进行到3小时、6小时、9小时、12小时时，将反应液冷却至-25℃，并向反应液中补加123mg(1mmol)对甲氧基苯胺、69mg(1.5mmol)甲酸和100mg(1mmol)三乙胺，乙酰丙酸与对甲氧基苯胺、甲酸、三乙胺的总摩尔比为1:5:7.5:5，总反应时间达到15小时时，停止反应，冷却至室温，其他步骤与实施例13相同，制备成1-4-（甲氧基苯基）-5-甲基-2-吡咯烷酮，其产率为61%。
Claims (6)
1.一种乙酰丙酸转化生成内酰胺的方法，其特征在于：在惰性气体保护下，以二甲亚砜为溶剂，将乙酰丙酸与胺、甲酸、三乙胺按摩尔比为1:1～9:3～12:1～5混合，80～120℃反应4～15小时，分离纯化产物，制备成内酰胺；
上述的胺为脂肪族伯胺或芳香族伯胺，其中脂肪族伯胺为正丁胺、正己胺、环己胺中的任意一种，芳香族伯胺为苄胺、4-甲基苄胺、3-甲氧基苄胺、2-甲氧基苄胺中的任意一种。
2.根据权利要求1所述的乙酰丙酸转化生成内酰胺的方法，其特征在于：在惰性气体保护下，将乙酰丙酸与脂肪族伯胺、甲酸、三乙胺按摩尔比为1:1～5:3～12:1～5加入二甲亚砜中，乙酰丙酸与二甲亚砜的体积比为1:20～50，搅拌，80～120℃反应4～15小时，冷却至室温，用氢氧化钠水溶液调节至碱性，用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除二氯甲烷，柱层析分离，制备成内酰胺。
3.根据权利要求2所述的乙酰丙酸转化生成内酰胺的方法，其特征在于：在惰性气体保护下，将乙酰丙酸与脂肪族伯胺、甲酸、三乙胺按摩尔比为1:1～3:5～8:1～2加入二甲亚砜中，乙酰丙酸与二甲亚砜的体积比为1:20～30，搅拌，100～120℃反应4～12小时，冷却至室温，用氢氧化钠水溶液调节至碱性，用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除二氯甲烷，柱层析分离，制备成内酰胺。
4.根据权利要求2所述的乙酰丙酸转化生成内酰胺的方法，其特征在于：在惰性气体保护下，将乙酰丙酸与脂肪族伯胺、甲酸、三乙胺按摩尔比为1:2:5:1加入二甲亚砜中，乙酰丙酸与二甲亚砜的体积比为1:30，搅拌，100℃反应12小时，冷却至室温，用氢氧化钠水溶液调节至碱性，用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除二氯甲烷，柱层析分离，制备成内酰胺。
5.根据权利要求1所述的乙酰丙酸转化生成内酰胺的方法，其特征在于：在惰性气体保护下，先将乙酰丙酸与芳香族伯胺、甲酸、三乙胺按摩尔比为1:0.5～2:1.5～3:0.3～1加入二甲亚砜中，乙酰丙酸与二甲亚砜的体积比为1:20～30，搅拌，升温至100～120℃进行反应，每反应3～4小时，将反应液冷却至0～-25℃，并按照乙酰丙酸与芳香族伯胺、甲酸、三乙胺的摩尔比为1:0.5～1:0.8～1.5:0.16～0.5向反应液中补加芳香族伯胺、甲酸和三乙胺，共补加3～4次，乙酰丙酸与芳香族伯胺、甲酸、三乙胺的总摩尔比为1:2～5:3～8:1～2，总反应时间达到12～15小时后，停止反应，冷却至室温，用氢氧化钠水溶液调节至碱性，用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除二氯甲烷，柱层析分离，制备成内酰胺。
6.根据权利要求5所述的乙酰丙酸转化生成内酰胺的方法，其特征在于：在惰性气体保护下，先将乙酰丙酸与芳香族伯胺、甲酸、三乙胺按摩尔比为1:1.5:2.5:0.5加入二甲亚砜中，乙酰丙酸与二甲亚砜的体积比为1:30，搅拌，升温至100℃进行反应，每反应3小时，将反应液冷却至-25℃，并按照乙酰丙酸与芳香族伯胺、甲酸、三乙胺的摩尔比为1:0.5:0.8:0.16向反应液中补加芳香族伯胺、甲酸和三乙胺，共补加3次，乙酰丙酸与芳香族伯胺、甲酸、三乙胺的总摩尔比为1:3:5:1，总反应时间达到12小时后，停止反应，冷却至室温，用氢氧化钠水溶液调节至碱性，用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除二氯甲烷，柱层析分离，制备成内酰胺。
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