CN103239420B - 笼状结构片剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种新型笼状结构片剂及其制备方法，涉及医药制剂及制备方法领域，本发明将辅料溶于溶媒后，加入模具中，经过冷冻干燥而制成的一种具有内部中空腔室、中层网状结构和外层致密刚性结构的新型笼状片剂，根据处方中不同的辅料组成以及笼状片的后期处理，可实现速释制剂载体、普通制剂载体、胃漂浮缓释片载体和药物储库等药剂学功能。该笼状结构的片剂外层为致密刚性层，使片剂具有很强的韧性和硬度，从而能达到优良的脆碎性能、出模性能，同时致密刚性层能保护片剂不容易受外界湿度等的影响，有利于长期存储。

Description

笼状结构片剂及其制备方法

技术领域：

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种具有内部中空腔室、中层网状结构和外层致密刚性结构的新型笼状片剂，并涉及该制剂的制备方法和用途。

背景技术：

片剂是指药物与辅料制成的片状制剂，其外观有圆形的，也有异形的(如椭圆形、三角形、棱形等)，其结构有单层、双层、包衣片等，它是现代药物制剂中应用最为广泛的剂型之一。根据给药途径分为口服用片剂、口腔用片剂、皮下给药片剂、外用片剂。但无论哪种类型、形状、结构的片剂其总体结构均为实心体。

本发明人基于模具冻干法，发明了一种具有内部中空腔室、中层网状结构和外层致密刚性结构的新型笼状片剂，其外层具有较强的硬度，同时内部结构具有高孔隙率特征，在制备过程中自然形成中空腔室。本发明的制备工艺简易可行。另外，根据制备溶液中固形物不同的浓度、组成，以及笼状片的后期处理，可调节该片剂的结构和机械性质，从而实现不同的药剂学功能。例如，利用其疏松的内部网状结构，达到快速溶解的目的；强化外部刚性结构，保留中空结构在溶出介质中的稳定性，则可以超过24小时长时间的漂浮于人工胃液上。

发明内容：

本发明的一个目的是提供一种笼状片剂。所述笼状片剂，基于制备溶液的总重量，包含1-50wt％的骨架材料，优选1-40wt％的骨架材料，最优选1-30wt％的骨架材料；10-90wt％的溶媒，优选30-90wt％的溶媒，最优选50-90wt％的溶媒；1-20wt％药学上可接受的其他辅料，优选1-10％，最优选1-5％药学上可接受的其他辅料。

所述骨架材料包括乙基甲基纤维素、甲壳素、甲壳糖、甲基纤维素、田菁胶、他拉胶、印度胶、卡波姆、红藻胶、西黄芪胶、阿拉伯胶、桃胶、麦芽糖醇、角叉菜胶、罗望子胶、转化糖、果糖、刺梧桐胶、泊洛沙姆、海藻酸、海藻酸钠、淀粉、预胶化淀粉、变性淀粉、明胶、右旋糖酐、甘露醇、木糖醇、山梨醇、麦芽糖、赤蘚醇、微晶纤维素、聚合糖偶合糖、葡萄糖、乳糖、蔗糖、糊精、环糊精、淀粉、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、海藻酸及海藻酸盐、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素(HPMC)等中的一种或多种，优选为聚乙烯吡咯烷酮、明胶、甘露醇。

所述药学上可接受的辅料包括矫味剂，其中所述矫味剂包括阿斯巴甜、三氯蔗糖、蔗糖、糖精钠、甜菊苷、纽甜、甜蜜素、柠檬酸、酒石酸、苹果酸乙基麦芽酚、香精和可可粉等中的一种或多种，优选阿斯巴甜；

所述药学上可接受的辅料包括交联剂，其中所述交联剂包括甲醛、戊二醛等中的一种或多种，优选戊二醛。

所述溶媒为低分子溶媒，包括水、叔丁醇等，优选水

本发明所要解决的技术问题采用以下技术方案来实现。

一种笼状结构片剂，其特征在于具有内部中空腔室、中层网状结构和外层致密刚性结构。

一种笼状结构片剂的制备方法，其特征在于将辅料溶于溶媒后，加入模具中，经过冷冻干燥而制成，根据处方中不同的辅料组成以及笼状片的后期处理，从而实现不同的药剂学功能。

所述后期处理所得笼状片剂可分为两类：a.普通笼状结构片剂；b.交联固化笼状结构片剂。

所述普通笼状结构片剂制备方法的具体步骤为：

1)将处方量的辅料和药物，加入溶媒，搅拌、溶解得溶液或混悬液；

2)将溶液或混悬液定量加入模具中；

3)将模具放入-30至-80℃的低温冰箱中预冻；

4)预冻样品放入冷冻干燥机内，按预设参数进行升华干燥、解析干燥两个阶段的冷冻干燥处理，出箱后整理包装，即得普通笼状片剂。

所述交联固化笼状结构片剂制备方法的具体步骤为：

1)将处方量的辅料和药物，加入溶媒，搅拌、溶解得溶液或混悬液；

2)将溶液或混悬液定量加入模具中；

3)将模具放入-30至-80℃的低温冰箱中预冻；

4)预冻样品放入冷冻干燥机内，按预设参数进行升华干燥、解析干燥两个阶段的冷冻干燥处理；

5)出箱后将所得产品浸入交联剂溶液中反应，一般约5-30分钟，用石油醚清洗，干燥后即得交联固化笼状结构片剂。

所述交联剂为戊二醛或甲醛。

所述药剂学功能包括速释制剂载体、普通制剂载体、胃漂浮缓释片载体和药物储库。

本发明的有益效果是：

笼状片具有外层致密刚性结构、内部网状结构及中空腔室。

普通笼状片可作为速释制剂载体，外层致密结刚性结构可保证片剂具有较好的强度和脆碎特征，内部网状结构较为疏松，当给药时，外层致密结构和内部网状结构迅速溶解、吸水，在数分钟内崩解，药物迅速释放。同时通过调整处方，也可使笼状片在2-30分钟内逐步溶解，即普通笼状片也可作为普通制剂载体。

交联固化笼状片可作为：1)胃漂浮缓释片载体。由于内部的中空腔室与网状结构，使片剂整体密度远远小于水，无需加入发泡剂，片剂既能漂浮于胃液上，通过与交联剂反应，明胶不易溶解，片剂能漂浮长达24小时，同时，明胶等高分子材料构成的骨架基质使药物能在胃中缓慢释放。另外，与普通胃漂浮片相比，笼状片不需要加入纤维素类等高分子辅料(如HPMC)，能够节省成本；2)药物储库。药物分散在笼状片骨架结构中或在空腔结构中装入、储存一定量的药物后，将制剂送达病灶区，在体液的渗透作用下，药物从网状结构中缓慢释放，起到局部缓释治疗效果，无需多次给药，减轻药物对全身的副作用，载体具有生物可吸收性，且载药量大。

本发明基于模具冻干法，工艺简单易行。笼状片的外层为致密刚性层，使片剂具有很强的韧性和硬度，从而能达到优良的脆碎性能、出模性能，同时致密刚性层能保护片剂不容易受外界湿度等的影响，有利于长期存储。片剂内部由骨架材料形成网状结构，普通笼状片网状结构遇水会迅速崩解，而交联固化笼状片骨架结构遇水会形成凝胶骨架结构，从而实现不同的药剂学功能。而内部中空腔室既能作为药物储库，也能使片剂在较长时间里处于漂浮状态，降低胃排空对药物吸收的影响。

附图说明：

图1为实施例一处方的2D内部切面图

图2为实施例一处方的3D重构图

图3实施例二笼状结构片剂切开后剖面显示明显的中空腔室结构

具体实施方式：

为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。

实施例一：

通过本实施例，制备普通笼状片。

1.处方

2.制备方法

1)按处方称取明胶、甘露醇、PVPK30；然后加入处方量的去离子水；搅拌、超声得澄清溶液；

2)将澄清溶液定量加入模具中；

3)将模具送入-30℃低温冰箱中预冻12小时，然后送入冷冻干燥机，迅速降温至-40℃及以下，保证样品冻实，保温1小时，开启真空泵，保持真空压力在1～20pa，以每小时1～5℃的升温速率，缓慢升温到-25℃，保温12小时，再以每小时1～5℃的升温速率，缓慢升温到-5℃，保温8小时，第一干燥阶段结束，后以每小时1～5℃的升温速率，缓慢升温到25℃，保温8小时，出箱后整理包装，即得普通笼状结构片剂。

3.普通笼状片剂溶解性、硬度等性状表征

参考《美国药典》、《日本药典》和《中国药典》对片剂的质控要求，针对笼状片的关键参数，制定以下检测方法。

崩解时间：装置主要由溶出杯、搅拌桨、崩解篮(筛网30目)组成，加入900mL37℃的蒸馏水于溶出杯中，将崩解篮固定在溶出杯壁上，水面超过转篮底面1cm，搅拌速度调节为100rpm，笼状片投入崩解篮中，记录从投入片剂到筛网上基本无残留物为止这段时间为笼状片崩解时间。

脆碎度：采用Roche脆碎度测定仪测定笼状片的脆碎度，即取10片笼状片，用吹风机吹去其表面粉末，精密称重，置于圆筒中转动100次，取出后同法除去表面粉末，精密称重，计算脆碎度(％)。

经检验，所得笼状片剂脆碎度为0.0％，崩解时间30分钟。

4.笼状结构片剂的内部结构

采集180度视角的二维图像完成SR-μCT三维扫描，对CT图像进行位置校正，并进行基于反投影算法的三维重建。重建完成后，设置切片参数对重构结果进行断层切片，得到样品水平方向的slice断层扫描图像，导出并筛选断层扫描图像。三维重构断层扫描图显示，所得高浓度固形物笼状结构片剂具有中空的腔室结构(图1)，外部被致密的刚性层包裹，中部呈典型的网状结构(图2)。

实施例二：

通过本实施例，制备普通笼状片。

1.处方

2.制备方法

1)按处方称取明胶、甘露醇、PVPK30；然后加入处方量的去离子水；搅拌、超声得澄清溶液；

2)将澄清溶液定量加入模具中；

3)将模具送入-30℃低温冰箱中预冻12小时，然后送入冷冻干燥机，出箱后整理包装，即得普通笼状结构片剂。

冷冻干燥过程、冷冻干燥参数，溶解性、脆碎度等性状检测，内部结构表征如实施例一中所描述。

3.笼状片剂溶解性、硬度等性状表征

经检验，所得笼状片的脆碎度为0.0％，崩解时间为12分钟。

4.笼状结构片剂的内部结构

对所得笼状结构片剂，用刀具切开后，显示具有明显的中空腔室结构(图3)。

实施例三：

通过本实施例，制备普通笼状片。

1.处方

2.制备方法

1)按处方称取明胶、甘露醇；然后加入处方量的去离子水；搅拌、超声得澄清溶液；

2)将澄清溶液定量加入模具中；

3)将模具送入-30℃低温冰箱中预冻12小时，然后送入冷冻干燥机，出箱后整理包装，即得普通笼状结构片剂。

冷冻干燥过程、冷冻干燥参数，溶解性、脆碎度等性状检测，内部结构表征如实施例一中所描述。

3.笼状片剂溶解性、硬度等性状表征

经检验，所得笼状片的脆碎度为0.0％，崩解时间为4分钟。

实施例四：

通过本实施例，制备普通笼状片。

1.处方

2.制备方法

1)按处方称取明胶、PVPK30；然后加入处方量的去离子水；搅拌、超声得澄清溶液；

2)将澄清溶液定量加入模具中；

3)将模具送入-30℃低温冰箱中预冻12小时，然后送入冷冻干燥机，出箱后整理包装，即得普通笼状结构片剂。

冷冻干燥过程、冷冻干燥参数，溶解性、脆碎度等性状检测，内部结构表征如实施例一中所描述。

3.笼状片剂溶解性、硬度等性状描述

经检验，所得笼状片的脆碎度为0.0％，崩解时间为18分钟。

实施例五：

通过本实施例，制备交联固化笼状片处方。

1.处方

2.制备方法

1)按处方称取明胶、甘露醇；然后加入处方量的去离子水；搅拌、超声得澄清溶液；

2)将澄清溶液定量加入模具中；

3)将模具送入-30℃低温冰箱中预冻12小时，然后送入冷冻干燥机；

4)出箱后将所得产品浸入25％戊二醛溶液中反应10分钟，用石油醚清洗，干燥后即得交联固化笼状结构片剂。

冷冻干燥过程、冷冻干燥参数，脆碎度检测，内部结构表征如实施例一中所描述。

3.笼状片剂硬度、漂浮性能等性状描述

经检验，所得笼状片的脆碎度为0.0％。

漂浮性能：装置主要由溶出杯、搅拌桨，加入900mL含胃蛋白酶的pH＝1的盐酸溶液于溶出杯中，搅拌速度调节为100rpm，笼状片投入溶出杯中，记录笼状片在液面上漂浮时间。

经检验，所得笼状片漂浮时间大于24小时。

以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的仅为本发明的优选例，并不用来限制本发明，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (6)

1.一种笼状结构片剂，其特征在于具有内部中空腔室、中层网状结构和外层致密刚性结构；

制备方法：将辅料溶于溶媒后，加入模具中，经过冷冻干燥而制成，根据处方中不同的辅料组成以及笼状片的后期处理，从而实现不同的药剂学功能。

2.根据权利要求1所述的笼状结构片剂，其特征在于，所述后期处理所得笼状片剂可分为两类：a.普通笼状结构片剂；b.交联固化笼状结构片剂。

3.根据权利要求2所述的笼状结构片剂，其特征在于，所述普通笼状结构片剂制备方法的具体步骤为：

1)将处方量的辅料和药物，加入溶媒，搅拌、溶解得溶液或混悬液；

2)将溶液或混悬液定量加入模具中；

3)将模具放入-30至-80℃的低温冰箱中预冻；

4)预冻样品放入冷冻干燥机内，按预设参数进行升华干燥、解析干燥两个阶段的冷冻干燥处理，出箱后整理包装，即得普通笼状片剂。

4.根据权利要求2所述的笼状结构片剂，其特征在于，所述交联固化笼状片剂制备方法的具体步骤为：

1)将处方量的辅料和药物，加入溶媒，搅拌、溶解得溶液或混悬液；

2)将溶液或混悬液定量加入模具中；

3)将模具放入-30至-80℃的低温冰箱中预冻；

4)预冻样品放入冷冻干燥机内，按预设参数进行升华干燥、解析干燥两个阶段的冷冻干燥处理；

5)出箱后将所得产品浸入交联剂溶液中反应，5-30分钟，用石油醚清洗，干燥后即得交联固化笼状结构片剂。

5.根据权利要求4所述的笼状结构片剂，其特征在于：所述交联剂为戊二醛或甲醛。

6.根据权利要求1所述的笼状结构片剂，其特征在于：所述药剂学功能包括速释制剂载体、普通制剂载体、胃漂浮缓释片载体和药物储库。