CN103181910B - 一种拉米夫定片剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种拉米夫定片剂,其特征在于,包括由含以下重量份的原料制成的片芯:拉米夫定100份、填充剂70~150份、崩解剂0.1~10份、助流剂0~5份以及润滑剂0.1~3份。本发明还提供了上述拉米夫定片剂的制备方法。本发明提供的拉米夫定片剂是将活性成分拉米夫定和辅料混合直接压片制得片芯,因而溶出速度更快;进一步地,本发明的片芯包有薄膜衣,从而可以达到防止片芯吸潮、保障药品疗效的目的,片剂的稳定性更好;本发明提供的拉米夫定片剂的制备方法,其工艺简单,操作便捷,生产成本低。
Description
技术领域
本发明属于药物制备技术领域,具体涉及一种拉米夫定片剂及其制备方法。
背景技术
拉米夫定,化学名称为(2R-顺式)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1,3-氧硫杂环戊烷-5-基)-1H-嘧啶-2-酮,化学结构如下:
拉米夫定是一种核苷类抗病毒药,对体外及实验性感染动物体内的乙型肝炎病毒(HBV)有较强的抑制作用,在HBV感染细胞和正常细胞内代谢生成三磷酸盐,它是其活性形式,既是HBV聚合酶的抑制剂,亦是此聚合酶的底物。该成分渗入到病毒DNA链中、阻断病毒DNA的合成,但不干扰正常细胞脱氧核苷的代谢,它对哺乳动物DNA聚合酶α和β的抑制作用微弱,对哺乳动物细胞DNA含量几乎无影响。对大多数乙型肝炎患者的血清HBVDNA检测结果表明,(2R-顺式)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1,3-氧硫杂环戊烷-5-基)-1H-嘧啶-2-酮能迅速抑制HBV复制,其抑制作用持续于整个治疗过程,同时使血清氨基转移酶降至正常。长期应用可显著改善肝脏坏死炎症性改变,并减轻或阻止肝脏纤维化的进展。
目前,全球慢性乙型肝炎病毒性感染者多达3.6亿,全国约有1.2亿乙型肝炎病毒(HBV)携带者,慢性乙型肝炎性肝炎患者2000~3000万例。慢性感染者中约50~70%有活跃的病毒复制和肝脏炎症改变,部分慢性肝炎可进展为肝硬化、肝功能衰竭或原发性肝癌。乙型肝炎已被世界卫生组织列为全球第九大引起死亡的疾病,在我国南方省份的情况更为严重,如广东省乙肝病毒携带者高达17.85%,列为全国之首。慢性HBV感染的自然病程漫长,可持续30~50年,并且多在青壮年时期发病。期间可分为免疫耐受期、免疫清除期、残留期(低复制或无复制)或终末肝病期,在免疫清除期,机体免疫系统和病毒反复相互作用,导致慢性乙型肝炎病情持续进展,因而是急需要接受治疗的重要阶段。抗HBV治疗是病原治疗,也是最根本的治疗方法。
在我国临床上应用的抗病毒治疗药物主要有两类:一类是α-干扰素,另一类是核苷或核苷酸类似物,主要为拉米夫定。20世纪80年代,人们发现α-干扰素能有效治疗慢乙肝,经过10多年来的临床实践,明确了该药的治疗对象和疗效,该药成为二十世纪八十年代治疗活动性慢乙肝的主流药物。但由于α-干扰素治疗的适应症比较窄,疗效也不够好,需肌肉注射,副作用较大,价格较昂贵,所以尚不是理想的抗乙肝药。二十世纪九十年代中期,科学家在研究抗艾滋病的过程中,发现了一种新的核苷类药物——拉米夫定,具有明显抗乙肝病毒复制的作用,经过近十年的研究,证明了该药在治疗慢性乙型肝炎中的疗效。
慢性乙肝病人最基本的致病原因是乙肝病毒(又称HBV)在病人肝脏内持续不断的复制(繁殖),导致肝脏的炎症和坏死。所以最根本的治疗对策是抑制HBV的复制,最终控制或消灭病毒,就能达到釜底抽薪,治疗慢乙肝的目的。拉米夫定是一种人工合成的核苷类药,口服后进入肝细胞内通过抑制HBV过程中必需的酶——HBV聚合酶,有效阻止病毒的合成和复制。由于拉米夫定不能彻底消灭潜伏于肝细胞的静止状态的的HBVDNA(称为cccDNA),所以需长期服用拉米夫定,使病毒长期被抑制,并通过机体自身的免疫应答,从而取得持久的效果。
根据国家食品药品监督管理局(SFDA)批准,目前拉米夫定的适应症为:HBV活动性复制的慢乙肝成年病人(16岁以上)。对于失代偿肝硬化、重症肝炎、无症状的HBV感染者(携带者)、妊娠和哺乳妇女、儿童和混合感染等,需经SFDA授权进行严格的临床试验,经批准后才可应用。根据国内外数千例的经验,应用拉米夫定后,病人血清的HBV浓度迅速下降,减少达100%左右,并可伴有临床症状改善,转氨酶下降成正常,肝组织的炎症、坏死和纤维化减少。长期应用可促进HBeAg转阴,抗HBe转阳,称为血清转换,使病情稳定。
目前,拉米夫定及其复方制剂仅由葛兰素史克公司独家销售,国内尚未无其他企业获准生产拉米夫定片,由于其价格较高,每片约为17元,乙型肝炎患者一年周期疗程费用达6千余元,致使国内大多数乙型肝炎患者在经济上难以承受,疾病无法得到有效、及时治疗。
现有拉米夫定片剂的制备多数采用湿法制粒再干燥压片而成,操作比较复杂,如中国发明专利“一种拉米夫定片及的制备方法”(申请号200910116030.8,授权公告日2011年4月20日),制备时需要加入粘合剂,制得的片剂溶出慢,并且片剂易吸潮,导致片剂硬度降低,表面产生吸潮斑点,最终影响疗效,即片剂稳定性差。
发明内容
针对现有技术中存在的缺陷,本发明的一个目的是提供一种溶出速度更快、稳定性更好的含拉米夫定片剂。
本发明的另一个目的是提供上述拉米夫定片剂的制备方法,该方法工艺简单,操作便捷,生产成本低。
为达到以上目的,本发明采用的技术方案是:一种拉米夫定片剂,其特征在于,包括由含以下重量份的原料制成的片芯:拉米夫定100份、填充剂70~150份、崩解剂0.1~10份、助流剂0~5份以及润滑剂0.1~3份。
进一步,所述片芯由含以下重量份的原料制成:拉米夫定100份、填充剂80~130份、崩解剂0.2~4份、助流剂0.1~3份以及润滑剂0.2~2份。
进一步,所述填充剂为微晶纤维素、乳糖、甘露醇以及乳糖-淀粉中的一种或多种;所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉和交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种;所述助流剂为二氧化硅或滑石粉;所述润滑剂为硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯、聚乙二醇4000或硬脂酸。
进一步,所述片芯表面均匀包覆有薄膜衣。
再进一步,所述薄膜衣包含以下重量份的原料:成膜材料30~80份、增塑剂1~5份、遮光剂0~10份、着色剂0~10份以及溶剂500~1000份。
更进一步,所述成膜材料选自聚乙烯醇、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、三乙酸甘油酯、聚丙烯酸树酯中的一种或多种;所述增塑剂为聚乙二醇、吐温80或蓖麻油;所述遮光剂为二氧化钛;所述着色剂为胭脂红、柠檬黄或氧化铁;所述溶剂为水、无水乙醇、乙醇水溶液或丙酮。
本发明提供的上述拉米夫定片剂的制备方法,包括如下步骤:
(1)将所述重量份的填充剂和崩解剂过40~80目筛,得片剂填充料;
(2)将所述重量份的拉米夫定过40~80目筛,与片剂填充料混合均匀得混合料;
(3)向混合料中加入所述重量份的润滑剂,混合均匀,置压片机上压制成片得片芯;
(4)将所述重量份的成膜材料与成膜助剂缓慢加入溶剂中,边加边搅拌,完全加入后再连续搅拌30~120分钟,将得到的混合物过60~80目筛网过滤得包衣液;
(5)在30~60℃的条件下对片芯进行包衣,以增加片芯重量份的1%~5%为标准,得到拉米夫定片剂。
进一步,步骤(4)中制备包衣液时,以水为溶剂的包衣液的固含量为5~15wt%;以乙醇水溶液为溶剂的包衣液的固含量为3~12wt%。
再进一步,步骤(4)中制备包衣液时,以水为溶剂的包衣液的固含量为8~12wt%;以乙醇水溶液为溶剂的包衣液的固含量为6~8wt%。
进一步,步骤(5)中,在流化床或包衣机中对片芯进行包衣,包衣温度为35~55℃。
本发明的有益效果在于:
第一,本发明将活性成分拉米夫定和赋形剂混合得粉末混合物,实现不经过诸如湿法制粒或干法制粒的预处理,直接被压制成片,减少了工艺环节,缩短了生产周期,避免了水分的介入,减少了工艺验证,提高产品质量的同时降低了企业的生产成本。
第二,本发明最少仅用4种辅料经直接压片制得片芯,因而片剂溶出更为迅速,且活性成分与其他辅料的相容性好。
第三,本发明进一步对直接压片所得片芯进行包衣,从而可以达到防止片芯吸潮、保障药品疗效的目的,使片剂的稳定性更加优异。优选情况下,本发明采用以聚乙烯醇(Polyvinylalcohol)为主的水溶性包衣材料,一方面,避免使用常规包衣液所用溶剂乙醇,保障了包衣过程的安全,减少了生产过程中的安全隐患;另一方面,由于常规包衣材料为羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素等材料,其配制浓度仅为3%~8%,使得包衣过程较长、增重较慢,且对包衣温度要求较高(通常为50℃以上),而本发明采用的水溶性包衣材料聚乙烯醇可在40℃左右甚至常温下迅速成膜,且配制包衣液浓度(即固含量)可达到5~15%,大大缩短了包衣时间,减小了包衣工序的劳动强度及能量消耗。
第四,本发明选用的物料,其来源便捷,价格低廉,生产过程简单,所生产的产品质量稳定可控。
附图说明
图1是在溶出介质pH为1.0时本发明片剂(实施例1)与现有技术片剂的溶出曲线对比图,其中曲线a表示本发明实施例1制得的片剂的溶出曲线,曲线b表示现有技术片剂的溶出曲线;
图2是在溶出介质pH为4.0时本发明片剂(实施例1)与现有技术片剂的溶出曲线对比图,其中曲线a表示本发明实施例1制得的片剂的溶出曲线,曲线b表示现有技术片剂的溶出曲线;
图3是在溶出介质pH为6.8时本发明片剂(实施例1)与现有技术片剂的溶出曲线对比图,其中曲线a表示本发明实施例1制得的片剂的溶出曲线,曲线b表示现有技术片剂的溶出曲线;
图4是以纯化水为溶出介质时本发明片剂(实施例1)与现有技术片剂的溶出曲线对比图,其中曲线a表示本发明实施例1制得的片剂的溶出曲线,曲线b表示现有技术片剂的溶出曲线。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步描述。
本发明实施例中所使用的试剂均可自市场购得。其中,包衣液可以自行配制,也可以自市场直接购买含有所需成分的包衣粉,将其溶于溶剂中即可。
本文中,wt%表示重量比。
实施例1
该实施例用于说明本发明提供的拉米夫定片剂的制备方法。
片芯原料:拉米夫定1000g、可压性微晶纤维素1100g、羧甲基淀粉钠100g、二氧化硅30g、硬脂酸镁20g
薄膜衣原料:聚乙烯醇80g、吐温8010ml、二氧化钛10g、水1000ml
制备方法:
(1)取上述重量份的可压性微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、二氧化硅,过65目筛得片剂填充料;
(2)取上述重量份的拉米夫定,过65目筛,与片剂填充料混合均匀得混合料;
(3)压片前加入上述重量份的硬脂酸镁,与混合料混合均匀,置压片机上压制成片,可制备10000片,每片含活性成分100mg,测定片重差异、硬度合格后作为片芯;
(4)取上述用量的二氧化钛、吐温80和聚乙烯醇与水配制成白色乳浊液,以200转/分钟转速搅拌60分钟,采用60目筛网过滤,得包衣液;
(5)在流化床中对片芯在40℃下包衣,增重至片芯重量的3wt%,得拉米夫定片剂,检验合格后包装成品。
实施例2
该实施例用于说明本发明提供的拉米夫定片剂的制备方法。
片芯原料:拉米夫定500g、可压性微晶纤维素600g、羧甲基淀粉钠36g、二氧化硅10g、硬脂酸镁7.5g
薄膜衣原料:卡乐康防潮型胃溶包衣粉90g,水800ml
制备方法:
采用实施例1的制备方法,可制备拉米夫定片5000片,每片含活性成分100mg。
实施例3
该实施例用于说明本发明提供的拉米夫定片剂的制备方法。
片芯原料:拉米夫定1000g、可压性乳糖1300g、羧甲基淀粉钠30g、交联聚乙烯吡咯烷酮40g、滑石粉17.5g
薄膜衣原料:羟丙基甲基纤维素30g、吐温8015ml、2%柠檬黄水溶液5ml、1%胭脂红水溶液3ml,无水乙醇500ml和水500ml
制备方法:
采用实施例1的制备方法,可制备拉米夫定片10000片,每片含活性成分100mg。
实施例4
该实施例用于说明本发明提供的拉米夫定片剂的制备方法。
片芯原料:拉米夫定500g、可压性乳糖-淀粉混合物700g、羟丙基淀粉20g、羧甲基淀粉钠30g、硬脂酸镁10.5g
薄膜衣原料:羟丙基纤维素12g、聚乙二醇40010ml、2%黄氧化铁水溶液6ml、1%胭脂红水溶液1ml,无水乙醇300ml和水200ml
制备方法:
采用实施例1的制备方法,可制备拉米夫定片5000片,每片含活性成分100mg。
实施例5
该实施例用于说明本发明提供的拉米夫定片剂的制备方法。
片芯原料:拉米夫定1000g、微晶纤维素(直压、日本旭化成、型号为PH102)700g、羧甲基淀粉钠1g、二氧化硅5g、硬脂酸镁2g
薄膜衣原料:卡乐康防潮型薄膜衣包衣粉100g、纯化水1000ml
制备方法:
采用实施例1的制备方法,不同的是,制备包衣液时,量取纯化水1000ml,缓缓加入卡乐康防潮型薄膜衣包衣粉100g,边加边搅拌;待完全加入后采用200转/分钟转速搅拌30分钟,采用60目筛网过滤后得包衣液。
可制备拉米夫定片10000片,每片含活性成分100mg。
实施例6
该实施例用于说明本发明提供的拉米夫定片剂的制备方法。
片芯原料:拉米夫定1000g、微晶纤维素(直压、日本旭化成、型号为PH102)1500g、羧甲基淀粉钠90g、二氧化硅50g、硬脂酸镁30g
薄膜衣原料:卡乐康防潮型薄膜衣包衣粉80g、体积百分比为85%的乙醇水溶液1000ml
制备方法:
采用实施例1的制备方法,不同的是,制备包衣液时,量取体积百分比为85%的乙醇水溶液1000ml,缓缓加入卡乐康防潮型薄膜衣包衣粉80g,边加边搅拌;待完全加入后采用300转/分钟转速搅拌120分钟,采用65目筛网过滤后即得包衣液。
可制备拉米夫定片10000片,每片含活性成分100mg。
试验例1
为客观的评价本发明提供的拉米夫定片剂,采用相似因子法与现有专利技术(中国发明专利“一种拉米夫定片及的制备方法”(申请号200910116030.8,授权公告日2011年4月20日))制备的对比片剂进行溶出度比较。
按照《中国药典》2010年版二部附录XC溶出度测定法第二法,采用桨板法50转/min的转速,在37.5℃条件下,分别采用pH值为1.0、4.0、6.8的溶液以及水作为溶出介质,分别于5、10、15、30、45min时取样测定本发明片剂(实施例1)和对比片剂的累计溶出百分率,测定并绘制两种片剂的溶出曲线,计算两种片剂的相似因子f2值,具体结果见下表1,溶出曲线见附图1~4。
相似因子法由Moore和Flanner首先提出,并被FDA推荐为比较两条溶出曲线的首选方法。相似因子f2的数学表达如下:
式中:f2为相似因子;Rt为t时间参比制剂累计溶出百分率;Tt为t时间受试制剂累积溶出百分率;n为取点数目。
f2值越接近100,相似程度就越高,越接近0,相似度越低。一般认为,当f2值小于50时,则认为两制剂的溶出行为具有显著性差异。
表1
结果表明:四个条件下的f2值均小于20,表明两种制剂的溶出度均具有显著性差异。
试验例2
参照《中国药典》2010年版附录中药物稳定性考察指导原则要求,将本发明片剂(实施例1)与采用现有专利技术(中国发明专利“一种拉米夫定片及的制备方法”(申请号200910116030.8,授权公告日2011年4月20日))制备的对比片剂分别进行了影响因素试验、加速试验以及长期稳定性研究,按照质量标准中有关物质、含量、溶出度等指标进行考察,具体结果见表2~5。
表2显示了影响因素试验中两种片剂高温(60℃)放置测定结果对比。
表3显示了影响因素试验中两种片剂高湿(RH92.5%)放置测定结果对比。
表4显示了影响因素试验中两种片剂光照(4500±500lx)放置测定结果对比。
表5显示了加速试验(40℃,RH92.5%)6个月两种片剂放置测定结果对比。
表2
表3
*备注:对比片剂因未包薄膜衣导致吸潮,表现为片剂表面出现麻面及出现斑点,湿度在92.5%条件下放置10天后已无法进行测定。
表4
表5
从表2~5的考察结果可以看出,与采用现有技术制得的对比片剂相比,按照本发明提供的方法制备的拉米夫定片剂,在高温(60℃)、高湿(RH92.5%)、强光照射(4500±500lx)以及加速条件(40℃,RH92.5%)下,活性成分含量和有关物质含量基本无变化,表现出优异的稳定性,并且45min累计溶出度均在99.6wt%以上,溶出速度更快。
上述实施例只是对本发明的举例说明,本发明也可以以其它的特定方式或其它的特定形式实施,而不偏离本发明的要旨或本质特征。因此,描述的实施方式从任何方面来看均应视为说明性而非限定性的。本发明的范围应由附加的权利要求说明,任何与权利要求的意图和范围等效的变化也应包含在本发明的范围内。
Claims (6)
1.一种拉米夫定片剂,其特征在于,包括由含以下重量份的原料制成的片芯:拉米夫定100份、填充剂70~150份、崩解剂0.1~10份、助流剂0~5份以及润滑剂0.1~3份;所述片芯表面均匀包覆有薄膜衣,所述薄膜衣包含以下重量份的原料:成膜材料30~80份、增塑剂1~5份、遮光剂0~10份、着色剂0~10份以及溶剂500~1000份;由薄膜衣原料制得的以水为溶剂的包衣液的固含量为8~12wt%;以乙醇水溶液为溶剂的包衣液的固含量为6~8wt%。
2.根据权利要求1所述的一种拉米夫定片剂,其特征在于,所述片芯由含以下重量份的原料制成:拉米夫定100份、填充剂80~130份、崩解剂0.2~4份、助流剂0.1~3份以及润滑剂0.2~2份。
3.根据权利要求1或2所述的一种拉米夫定片剂,其特征在于,所述填充剂为微晶纤维素、乳糖、甘露醇以及乳糖-淀粉中的一种或多种;所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉和交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种;所述助流剂为二氧化硅或滑石粉;所述润滑剂为硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯、聚乙二醇4000或硬脂酸。
4.根据权利要求1或2所述的一种拉米夫定片剂,其特征在于,薄膜衣原料中,成膜材料选自聚乙烯醇、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、三乙酸甘油酯、聚丙烯酸树酯中的一种或多种;所述增塑剂为聚乙二醇、吐温80或蓖麻油;所述遮光剂为二氧化钛;所述着色剂为胭脂红、柠檬黄或氧化铁。
5.如权利要求4所述的一种拉米夫定片剂的制备方法,包括如下步骤:
(1)将所述重量份的填充剂和崩解剂过40~80目筛,得片剂填充料;
(2)将所述重量份的拉米夫定过40~80目筛,与片剂填充料混合均匀得混合料;
(3)向混合料中加入所述重量份的润滑剂,混合均匀,置压片机上压制成片得片芯;
(4)将所述重量份的成膜材料与成膜助剂缓慢加入溶剂中,边加边搅拌,完全加入后再连续搅拌30~120分钟,将得到的混合物过60~80目筛网过滤得包衣液;
(5)在30~60℃的条件下对片芯进行包衣,以增加片芯重量份的1%~5%为标准,得到拉米夫定片剂。
6.根据权利要求5所述的一种拉米夫定片剂的制备方法,其特征在于,步骤(5)中,在流化床或包衣机中对片芯进行包衣,包衣温度为35~55℃。
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