CN103169880A - 一种治疗骨髓增生异常综合征的中药组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种治疗骨髓增生异常综合征的清热解毒凉血中药组合物及其制备方法。本发明药物组合物原料药组成为:水牛角3-60重量份、熟地3-60重量份、生地3-60重量份、玄参3-60重量份、丹皮3-60重量份、白茅根3-60重量份、地骨皮3-60重量份、蒲公英3-60重量份、茜草3-60重量份、山豆根3-60重量份、桑叶3-60重量份、甘草3-60重量份。该药物组合物加入常规剂型辅料,按照常规工艺制成临床接受的合剂、浓缩丸剂、胶囊剂、滴丸剂、颗粒剂、片剂、丸剂、软胶囊剂、缓释剂、口服液体制剂或注射制剂。本发明药物组合物治疗骨髓增生异常综合征具有明显疗效。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物组合物及其制备方法,具体涉及一种治疗骨髓增生异常综合征的清热解毒凉血中药组合物及其制备方法。
背景技术
骨髓增生异常综合症(Myelodysplastic Syndromes,MDS)是一种源于造血干细胞/祖细胞损伤而产生的恶性克隆性疾病。以骨髓病态造血,同时或先后累及红细胞,白细胞及巨核细胞系造血祖细胞而引起周围血红细胞,粒细胞及血小板减少。临床主要表现为贫血,出血,感染或有肝脾淋巴结肿大。在MDS发生与进展过程中,常呈多态性变化及延续性过程,多数患者具有向白血病转化的高度危险性。对于MDS治疗除干细胞移植外,目前尚无有效的治疗方法。
MDS发病与进展呈动态连续的过程,在疾病进展过程中科依据患者外周血和骨髓原始细胞数多少对其进行了临床分型(期),即:①难治性贫血(refractory anemia,RA):骨髓原始细胞<5%,外周血原始细胞<1%;②环形铁粒幼细胞增多的难治性贫血(refractory anemia with ring sideroblasts,RARS):骨髓与外周血原始细胞数同RA型,但是,骨髓中环状铁粒幼细胞>全骨髓有核细胞15%;③原始细胞增多的难治性贫血(refractory anemiawith excess of blasts,RAEB):骨髓原始细胞数5%-20%,外周血原始细胞<5%;④转变中原始细胞增多的难治性贫血(refractory anemia with excess ofblasts in transformation,RAEB-t):当外周血原始细胞≥5%,骨髓原始细胞20%~30%或者见幼稚细胞出现Auer小体等三种现象之一时即可诊断MDS;⑤慢性粒-单核细胞性白血病(chronic myelomonocytic leukemia,CMML):骨髓与外周血原始细胞百分率似RAEB,并有少数原始单核细胞(<5%),外周血单核细胞成熟且增多(>1×109/L)。按照上述分型,RA约占MDS发病的半数以上,其中,又有约10-15%的MDS-RA患者转化为白血病,由于该病多起病隐匿、进展缓慢,因而是中医药治疗的最佳时机。
发明内容
本发明提供了一种治疗骨髓增生异常综合征的中药组合物及其制备方法。本发明目的是通过如下技术方案实现的:
1.本发明药物组合物原料药组成与剂量为:
水牛角3-60重量份、熟地3-60重量份、生地3-60重量份、玄参3-60重量份、丹皮3-60重量份、白茅根3-60重量份、地骨皮3-60重量份、蒲公英3-60重量份、茜草3-60重量份、山豆根3-60重量份、桑叶3-60重量份、甘草3-60重量份。
2.本发明药物组合物原料药组成与剂量优选为:
水牛角10-50重量份、熟地10-50重量份、生地10-50重量份。玄参10-50重量份、丹皮10-50重量份、白茅根10-50重量份、地骨皮10-50重量份、蒲公英10-50重量份、茜草10-50重量份、山豆根10-50重量份、桑叶10-50重量份、甘草10-50重量份。
3.本发明药物组合物原料药组成与剂量优选为:
水牛角20重量份、熟地10重量份、生地20重量份、玄参55重量份、丹皮40重量份、白茅根30重量份、地骨皮10重量份、蒲公英15重量份、茜草30重量份、山豆根25重量份、桑叶10重量份、甘草25重量份。
4.本发明药物组合物原料药组成与剂量优选为:
水牛角15重量份、熟地30重量份、生地10重量份、玄参55重量份、丹皮15重量份、白茅根45重量份、地骨皮15重量份、蒲公英45重量份、茜草30重量份、山豆根55重量份、桑叶15重量份、甘草55重量份。
5.本发明药物组合物原料药组成与剂量优选为:
水牛角45重量份、熟地15重量份、生地20重量份、玄参55重量份、丹皮40重量份、白茅根10重量份、地骨皮15重量份、蒲公英15重量份、茜草30重量份、山豆根25重量份、桑叶10重量份、甘草25重量份。
6.本发明药物组合物原料药组成与剂量优选为:
水牛角60重量份、熟地55重量份、生地45重量份、玄参10重量份、丹皮55重量份、白茅根60重量份、地骨皮45重量份、蒲公英15重量份、茜草10重量份、山豆根10重量份、桑叶55重量份、甘草15重量份。
7.本发明药物组合物原料药组成与剂量优选为:
水牛角25重量份、熟地25重量份、生地55重量份、玄参25重量份、丹皮60重量份、白茅根25重量份、地骨皮15重量份、蒲公英55重量份、茜草30重量份、山豆根25重量份、桑叶25重量份、甘草25重量份。
本发明药物组合物按照常规工艺加入药学上的常规辅料制成临床接受的剂型,如汤剂、丹剂、散剂、胶囊剂、片剂、丸剂、颗粒剂或缓释剂中的任意一种。
本发明药物组合物的制备方法还可以是:按照常规工艺加入药学上的常规辅料制成临床接受的膏滋型、配方颗粒剂、外用贴剂、外用洗剂中任何一种剂型。
MDS是长期积累的多重突变作用于干/祖细胞,形成的异常克隆造血逐步替代正常造血的结果。大约50%的患者可以有染色体数目和结构的异常。中医学认为MDS发病与先天因素,生活因素以及疾病因素有一定关系。在先天因素中体质决定人体对病因的易感性和病机,证候的倾向性。在生活因素中,主要以饮食,起居方面尤为突出,部分MDS患者常继发于服用或注射细胞毒类药物,接触放射线及化学品引起。在疾病因素中,大病,久病导致气血耗伤,连及阴阳,伤及五脏虚损。MDS症候错综复杂,虚实并见,即具有气,血,阴,阳之虚征,又见有血瘀,痰阻,邪毒内盛的实证。这种错综复杂的临床经过,与MDS患者在发病过程中正邪消长机制有关。当机体正气尚能抗邪情况下,通过适当治疗疾病易于康复。本发明人认为该病属温毒热毒邪毒所致,热毒入里侵入机体的脏腑经络,日久多能化热,进而多脏受损,邪毒久阻经络,易成血瘀,瘀滞日久而成症积肿块,也可使血不经循常道而出现多种出血症状,邪毒进一步发展侵及营血,毒入骨髓或心包而见热毒炽盛之象。为此,对此类患者应采用清热解毒,凉血止血活血的方案,以清热解毒方案加减进行治疗,本发明药物组合物中山豆根,水牛角,白花蛇舌草,半枝莲清热解毒,生地,丹皮,白茅根等凉血止血,熟地,玄参等滋阴,热清毒解病白愈,各脏腑功能自动康复。另外方中白花蛇舌草,半枝莲还具有杀伤白血病细胞效应,通过干扰肿瘤细胞的生长,代谢及增殖过程,最终诱导,触发肿瘤细胞的分化,凋亡,生地,熟地具有刺激骨髓干细胞发育效应,丹皮,白茅根具抑菌,消炎,提高机体免疫力功效。加茜草则血得活而益生,加桑叶以补阴而生血。诸药协调作用可以提高造血干细胞水平,促进骨髓生长发育,调节机体免疫力,并抑制白血病细胞生长。
临床观察结果显示,用清热解毒方治疗MDS-RA,总显效率(基本缓解+部分缓解/总病例数)为89.5%%,明显高于康力龙对照组的24.69%,两组比较具有统计学意义(P<0.01)。可以认为,清热解毒方治疗MDS-RA有明显d的疗效优势,且安全、价格低廉,值得推广应用。
下述实验例和实施例用于进一步说明但不限于本发明。
本发明药物组合物(实施例1制备)治疗MDS-RA的临床研究
1.疾病诊断标准
参照《血液病诊断及疗效标准》第三版(张之南、沈悌主编,科学出版社,2007)执行。①临床表现:以贫血症状为主,可兼有发热或出血。②血象:全血细胞减少,或任一、二系细胞减少,有巨大红细胞、巨大血小板、有核红细胞等病态造血表现。③骨髓象:有三系或两系或任一系血细胞的病态造血。④除外疾病:除外其他伴有病态造血的疾病,如慢性粒细胞白血病、骨髓纤维化、红白血病、原发性血小板增多症、急性非淋巴细胞白血病(M2b型)、非造血组织肿瘤等;除外其他红系增生性疾病,如溶血性贫血、巨幼细胞贫血等;除外其他全血细胞减少疾病,如再生障碍性贫血、PNH等。
2.病例选择标准
(1)入组病例标准:符合以下标准可以诊断:①符合MDS诊断标准;②在分组前30天内,经过血细胞计数、骨髓检查和细胞遗传学检查,诊断符合2008年WHO关于MDS分型标准;③分型为MDS-RAEB但不具备化疗条件或拒绝化疗者;④年龄在18~80岁之间;⑤肝、肾功能良好;⑥自愿接受该治疗方案。
(2)排除病例标准:有下列之一者属于排除病例:①有其他如再障、PNH等引起的全血细胞减少的疾病;②年龄<18岁,>80岁者;③妊娠及哺乳期妇女;④患有精神疾患或其他病情而不能配合研究治疗和监控的要求;⑤合并有心血管、脑血管、肝、肾等严重原发性疾病,其中ALT高于正常值上限的2倍以上者,Bun、Cr异常者;⑥不符合纳入标准,未按规定用药,无法判断疗效,或资料不全等影响疗效或安全性判断者;⑦已知对该组合物中任一成分过敏者。
3.疗效评定标准
按照《血液病诊断及疗效标准》(第3版,张之南、沈悌,北京:科学出版社)制定:①基本缓解:贫血、出血症状消失,血红蛋白达女100g/l,白细胞达到4.0×109/L,血小板达到80×109/L以上,分类无幼稚细胞。骨髓中原始+早幼细胞<5%,维持至少半年。②部分缓解:贫血、出血症状消失,三系血细胞有一定恢复,血中原+早幼细胞<5%,骨髓中原+早幼细胞较前减少50%,维持至少3个月。③进步:贫血及出血症状好转,不输血而血红蛋白较治疗前一个月内的常见值增加30g/L,原+早幼细胞数减少。④无效:经充分治疗不能达到上述标准者。
4.研究方法
采用实用性随机方法(pragmatic randomized controlled trials,pragmaticclinical trials),将176例骨髓增生异常综合征(MDS-RA)患者随机分为两组,治疗组95例(男∶女=51∶44,平均年龄56.7岁),以本发明药物组合物水煎服,每日一剂,每日二次;对照组81例(男∶女=44∶37,平均年龄58.5岁),用康力龙每次2mg,每日2次。两组病例基础治疗相同(血红蛋白<35g/L予以输血支持;血小板<30×109/L予以输注血小板;白血病<1.5×109/L予以粒细胞刺激因子)。45天为一疗程,疗程结束后复查血象,骨髓象,并继续观察6个月,复查血象,骨髓象后进行临床疗效评价。
5.治疗结果
治疗结果显示:治疗组基本缓解、部分缓解、进步、无效分别为82例(86.3%)、3例(3.2%)、2例(2.1%)、无效6(6.32%)例;对照组基本缓解、部分缓解、进步、无效分别为4例(4.9%)、7例(8.6%)、9例(11.1%)、无效61例(75.3%)。两组病例显效率比较,有统计学意义(P<0.01)。
安全性指标及不良反应:通过临床观察发现,治疗组仅有4例出现轻微胃部不适、恶心、腹胀等症状,经加焦三仙各10克后症状缓解。未出现肝肾功能损害的情况;对照组有36例出现不同程度的肝功能(谷丙转氨酶)升高,占总病例数的44.44%,28例患者出现食欲不振,腹胀、恶心等消化道症状。
下述实施例均能实现本发明的技术效果。
具体实施方式如下:
实施例1:水牛角3克、熟地10克、生地20克、玄参55克、丹皮40克、白茅根10克、地骨皮5克、蒲公英15克、茜草30克、山豆根25克、桑叶10克、甘草25克。取上述原料药,按常规工艺制成汤剂。
实施例2:水牛角3克、熟地10克、生地20克、玄参55克、丹皮40克、白茅根10克、地骨皮5克、蒲公英15克、茜草30克、山豆根25克、桑叶10克、甘草25克。取上述原料药,按常规工艺加入药学上的常规辅料制成颗粒剂。
实施例3:水牛角15克、熟地30克、生地10克、玄参55克、丹皮5克、白茅根45克、地骨皮15克、蒲公英45克、茜草30克、山豆根10克、桑叶20克、甘草5克。。取上述原料药,按常规工艺加入药学上的常规辅料制成丸剂。
实施例4:水牛角45克、熟地5克、生地20克、玄参55克、丹皮40克、白茅根10克、地骨皮5克、蒲公英15克、茜草30克、山豆根25克、桑叶10克、甘草25克。取上述原料药,按常规工艺加入药学上的常规辅料制成片剂。
实施例5:水牛角60克、熟地55克、生地45克、玄参10克、丹皮55克、白茅根60克、地骨皮45克、蒲公英3克、茜草10克、山豆根10克、桑叶55克、甘草5克。取上述原料药,按常规工艺加入药学上的常规辅料制成胶囊剂。
实施例6:水牛角25克、熟地5克、生地55克、玄参25克、丹皮60克、白茅根5克、地骨皮5克、蒲公英55克、茜草30克、山豆根25克、桑叶25克、甘草25克。取上述原料药,按常规工艺加入药学上的常规辅料制成缓释剂。
实施例7:水牛角60克、熟地55克、生地45克、玄参10克、丹皮55克、白茅根60克、地骨皮45克、蒲公英3克、茜草10克、山豆根10克、桑叶55克、甘草5克。取上述原料药,按常规工艺加入药学上的常规辅料制成丹剂。
Claims (8)
1.一种治疗骨髓增生异常综合征的药物组合物,其特征在于该药物组合物原料药组成与剂量为:
水牛角3-60重量份、熟地3-60重量份、生地3-60重量份、玄参3-60重量份、丹皮3-60重量份、白茅根3-60重量份、地骨皮3-60重量份、蒲公英3-60重量份、茜草3-60重量份、山豆根3-60重量份、桑叶3-60重量份、甘草3-60重量份。
2.如权利要求1所述的药物组合物,其特征在于该药物组合物原料药组成与剂量为:
水牛角10-50重量份。熟地10-50重量份、生地10-50重量份。玄参10-50重量份、丹皮10-50重量份、白茅根10-50重量份、地骨皮10-50重量份、蒲公英10-50重量份、茜草10-50重量份、山豆根10-50重量份、桑叶10-50重量份、甘草10-50重量份。
3.如权利要求1所述的药物组合物,其特征在于该药物组合物原料药组成与剂量为:
(1)水牛角20重量份、熟地10重量份、生地20重量份、玄参55重量份、丹皮40重量份、白茅根30重量份、地骨皮10重量份、蒲公英15重量份、茜草30重量份、山豆根25重量份、桑叶10重量份、甘草25重量份。
(2)水牛角15重量份、熟地30重量份、生地10重量份、玄参55重量份、丹皮15重量份、白茅根45重量份、地骨皮15重量份、蒲公英45重量份、茜草30重量份、山豆根55重量份、桑叶15重量份、甘草55重量份。
(3)水牛角45重量份、熟地15重量份、生地20重量份、玄参55重量份、丹皮40重量份、白茅根10重量份、地骨皮15重量份、蒲公英15重量份、茜草30重量份、山豆根25重量份、桑叶10重量份、甘草25重量份。
(4)水牛角60重量份、熟地55重量份、生地45重量份、玄参10重量份、丹皮55重量份、白茅根60重量份、地骨皮45重量份、蒲公英15重量份、茜草10重量份、山豆根10重量份、桑叶55重量份、甘草15重量份。
(5)水牛角25重量份、熟地25重量份、生地55重量份、玄参25重量份、丹皮60重量份、白茅根25重量份、地骨皮15重量份、蒲公英55重量份、茜草30重量份、山豆根25重量份、桑叶25重量份、甘草25重量份。
4.如权利要求1-3任一所述的药物组合物,其特征在于该药物组合物加入常规剂型辅料,按照常规工艺制成临床接受的合剂、浓缩丸剂、胶囊剂、滴丸剂、颗粒剂、片剂、丸剂、软胶囊剂、缓释剂、口服液体制剂或注射制剂。
5.如权利要求4所述的药物组合物的制备方法,其特征在于该方法为:取原料药,加80%乙醇提取2次,第一次加80%乙醇8倍量,加热回流2小时,滤过,药渣再加80%乙醇6倍量,加热回流1.5小时,滤过,合并滤液,回收乙醇,药液备用。药渣加水煎煮两次,第一次加水8倍量,煎煮1.5小时,第二次加水6倍量,煎煮1.0小时,合并两次煎液,备用。合并两次煎液,浓缩至相对密度为1.13(50℃热测)的清膏,放冷,加乙醇使含醇量为65%(边加边搅拌,缓慢加入)。静置26小时,倾取上清液,回收乙醇,浓缩至稠膏,80℃以下干燥,粉碎,过100目筛,并加入适量糊精,混匀,并按照相应制备工艺制成临床接受的合剂、浓缩丸剂、胶囊剂、滴丸剂、颗粒剂、片剂、丸剂、软胶囊剂、缓释剂、口服液体制剂或注射制剂。
6.如权利要求1-3任一所述的药物组合物在制备治疗骨髓增生异常综合征的药物中的应用。
7.如权利要求4所述的药物组合物在制备治疗骨髓增生异常综合征的药物中的应用。
8.如权利要求5所述的药物组合物在制备治疗骨髓增生异常综合征的药物中的应用。
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Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104547788A (zh) * | 2014-12-30 | 2015-04-29 | 丛培馥 | 一种治疗骨髓增生异常综合症的中药汤剂 |
CN105012725A (zh) * | 2015-05-30 | 2015-11-04 | 魏如庆 | 一种治疗骨髓增生异常综合症的中药组合物及其制备方法 |
CN105250691A (zh) * | 2015-10-13 | 2016-01-20 | 王新 | 一种治疗骨髓增生异常综合征的中药制剂 |
CN112773869A (zh) * | 2020-12-10 | 2021-05-11 | 林阳炎 | 一种治疗白血病的中药组合物 |
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Non-Patent Citations (1)
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---|
魏如庆等: ""中西医结合治疗骨髓增生异常综合征疗效观察"", 《世界中西医结合杂志》 * |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104547788A (zh) * | 2014-12-30 | 2015-04-29 | 丛培馥 | 一种治疗骨髓增生异常综合症的中药汤剂 |
CN105012725A (zh) * | 2015-05-30 | 2015-11-04 | 魏如庆 | 一种治疗骨髓增生异常综合症的中药组合物及其制备方法 |
CN105012725B (zh) * | 2015-05-30 | 2019-02-12 | 六安荣耀创新智能科技有限公司 | 一种治疗骨髓增生异常综合症的中药组合物及其制备方法 |
CN105250691A (zh) * | 2015-10-13 | 2016-01-20 | 王新 | 一种治疗骨髓增生异常综合征的中药制剂 |
CN112773869A (zh) * | 2020-12-10 | 2021-05-11 | 林阳炎 | 一种治疗白血病的中药组合物 |
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