CN103153294B - 贴附剂及其粘着力增强方法 - Google Patents

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Abstract

一种贴附剂，其是具备支持体与粘着剂层的贴附剂，其中，在上述粘着剂层中含有选自由乙酸托特罗定及其盐所组成的组中的至少1种。

Description

贴附剂及其粘着力增强方法
技术领域
本发明涉及一种贴附剂以及贴附剂的粘着力增强方法。
背景技术
一直以来，从抑制经口施与的副作用、或提高患者的生活质量的观点出发，对用以经皮施与有效成分的贴附剂进行了开发，关于作为用以治疗尿意迫切感、尿失禁等的有效成分的托特罗定(4-甲基-2-[(R)-3-(二异丙基氨基)-1-苯基丙基]苯酚)及托特罗定衍生物，也公开了用以将它们进行经皮施与的贴附剂。
例如，日本专利特表2002-523446号公报(专利文献1)中记载有用以经皮施与托特罗定的盐、前药及代谢物的经皮贴剂。另外，日本专利特表2002-544222号公报(专利文献2)中记载有含有含铵基的(甲基)丙烯酸酯共聚物、至少1种增塑剂及达25质量%的托特罗定的经皮治疗是统(TTS，Transdermal Therapeutic Systems)。进而，日本专利特表2006-522759号公报(专利文献3)中记载有用以经皮施与作为3,3-二苯基丙基胺衍生物的(R)-2-[3-(1,1-二异丙基氨基)-1-苯基丙基]-4-(羟基甲基)苯基异丁酸酯(非索罗定)的装置。然而，在专利文献1中记载的经皮贴剂、专利文献2中记载的经皮治疗是统(TTS)及专利文献3中记载的装置中，作为通常长时间持续贴附于皮肤上的贴附剂，粘着力尚不充分。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本专利特表2002-523446号公报
专利文献2：日本专利特表2002-544222号公报
专利文献3：日本专利特表2006-522759号公报
发明内容
发明所要解决的问题
本发明是鉴于上述现有技术所存在的问题而做出的，其目的在于提供一种对皮肤的粘着力较强的贴附剂、以及增强贴附剂的粘着力的方法。
用于解决问题的方法
本发明者们为达成上述目的而反复进行潜心研究，结果发现，通过使选自由作为托特罗定的乙酰体的乙酸托特罗定及其盐所组成的组中的至少1种预先含有于贴附剂的粘着剂层中，或者经时地生成于粘着剂层中，可提高贴附剂的粘着力，从而完成了本发明。
即，本发明的第一贴附剂是具备支持体与粘着剂层的贴附剂，其中，上述粘着剂层中含有选自由乙酸托特罗定及其盐所组成的组中的至少1种。作为本发明的第一贴附剂，乙酸托特罗定及其盐的合计含量相对于上述粘着剂层的总质量，优选为0.01～50质量%。
上述粘着剂层中，优选进而含有选自由托特罗定及其盐所组成的组中的至少1种，更优选进而含有以乙酸乙烯酯为构成成分的(甲基)丙烯酸酯共聚物。作为本发明的第一贴附剂，托特罗定及其盐的合计含量相对于上述粘着剂层的总质量优选为3～60质量%，另外，上述以乙酸乙烯酯为构成成分的(甲基)丙烯酸酯共聚物的含量相对于上述粘着剂层的总质量优选为5～95质量%。
上述粘着剂层中所含的乙酸托特罗定及其盐优选为在上述粘着剂层中源自选自由托特罗定及其盐所组成的组中的至少1种而生成的。
另外，本发明的第二贴附剂是具备支持体与粘着剂层的贴附剂，其中，上述粘着剂层中含有选自由托特罗定及其盐所组成的组中的至少1种、以乙酸乙烯酯为构成成分的(甲基)丙烯酸酯共聚物、及源自上述选自由托特罗定及其盐所组成的组中的至少1种而生成的选自由乙酸托特罗定及其盐所组成的组中的至少1种。
作为本发明的第二贴附剂，乙酸托特罗定及其盐的合计含量相对于上述粘着剂层的总质量优选为0.01～50质量%，另外，托特罗定及其盐的合计含量相对于上述粘着剂层的总质量优选为3～60质量%，进而，上述以乙酸乙烯酯为构成成分的(甲基)丙烯酸酯共聚物的含量相对于上述粘着剂层的总质量优选为5～95质量%。
进而，本发明的贴附剂的粘着力增强方法是在具备支持体与粘着剂层的贴附剂中，使上述粘着剂层中存在选自由乙酸托特罗定及其盐所组成的组中的至少1种的方法。作为本发明的贴附剂的粘着力增强方法，优选以乙酸托特罗定及其盐的合计含量相对于上述粘着剂层的总质量为0.01～50质量%的方式，存在选自由乙酸托特罗定及其盐所组成的组中的至少1种。
再者，通过本发明的贴附剂而达成上述目的的理由未必确定，但本发明者们如下推测。即，本发明者们推测，在本发明的贴附剂中，通过使本发明的粘着剂层中含有作为托特罗定的乙酰体的乙酸托特罗定而对上述粘着剂层赋予可塑性，从而提高贴附剂的粘着力。
另外，本发明者们推测，在现有的仅含有托特罗定的贴附剂中，由于托特罗定本身直接被经皮吸收，故而因体内的代谢而导致于短时间内失活，相对于此，在本发明的贴附剂中，由于本发明的粘着剂层中所含的乙酸托特罗定在经皮吸收后在体内经脱乙酰化而能够转换成托特罗定，故而可长时间维持对治疗有效的托特罗定的血中浓度，其结果是，与现有的仅含有托特罗定的贴附剂相比，可长时间维持作为托特罗定的药效。
发明的效果
根据本发明，可提供一种对皮肤的粘着力较强的贴附剂、以及增强贴附剂的粘着力的方法。
具体实施方式
以下，结合本发明的优选的实施方式对本发明进行详细说明。
首先，对本发明的贴附剂进行说明。本发明的第一贴附剂是具备支持体与粘着剂层的贴附剂，其中，上述粘着剂层中含有选自由乙酸托特罗定及其盐所组成的组中的至少1种。另外，本发明的第二贴附剂是具备支持体与粘着剂层的贴附剂，其中，上述粘着剂层中含有选自由托特罗定及其盐所组成的组中的至少1种、以乙酸乙烯酯为构成成分的(甲基)丙烯酸酯共聚物、及源自上述选自由托特罗定及其盐所组成的组中的至少1种而生成的选自由乙酸托特罗定及其盐所组成的组中的至少1种。
作为本发明的支持体，并无特别限制，可为伸缩性的，也可为非伸缩性的，可列举塑料膜、机织布及无纺布。作为上述塑料膜、机织布及无纺布的材料，可列举：聚氨酯、聚酯、聚乙酸乙烯酯、聚偏1,1-二氯乙烯、聚乙烯、聚对苯二甲酸乙二酯、铝及它们的复合材料。作为这样的支持体的厚度，并无特别限制，通常优选为2～3000μm左右。
本发明的粘着剂层是至少含有选自由乙酸托特罗定及其盐所组成的组中的至少1种、具有粘着性的粘着剂及有效成分的层。作为这样的粘着剂层的厚度，并无特别限制，通常优选为10～300μm左右。
所谓上述乙酸托特罗定，是指托特罗定(4-甲基-2-[(R)-3-(二异丙基氨基)-1-苯基丙基]苯酚)的乙酰体，在本发明中为(R)-N,N-二异丙基-3-(2-乙酰基氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺。作为上述乙酸托特罗定的盐，只要为药学上所容许的盐即可，并无特别限制，例如可列举药学上所容许的酸加成盐。作为上述酸加成盐，可列举：盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、草酸盐、反丁烯二酸盐、顺丁烯二酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐。
在本发明的第一贴附剂中，作为这样的乙酸托特罗定及其盐，可以是在贴附剂的制造时预先含于上述粘着剂层中的，也可以是在上述粘着剂层中通过托特罗定或其盐的乙酰化而经时地生成的，也可以是它们的混合物。
另外，在本发明的第二贴附剂中，乙酸托特罗定及其盐即使在贴附剂的制造时不预先含有，也可以源自托特罗定或其盐而在上述粘着剂层中经时地生成。因此，作为上述粘着剂层，含有这样经时地生成的选自由乙酸托特罗定及其盐所组成的组中的至少1种。另外，作为上述粘着剂层，也可以进而含有预先含于上述粘着剂层中的乙酸托特罗定、乙酸托特罗定的盐、及它们的混合物。
在上述粘着剂层中，这样的乙酸托特罗定及其盐的合计含量优选为0.01～50质量%，更优选为0.05～10质量%。若上述含量低于上述下限，则存在无法发挥粘着力增强效果的倾向，另一方面，若上述含量超过上述上限，则存在粘着力变得过强的倾向。
上述粘着剂只要具有自粘力即可，并无特别限制，优选为含有疏水性高分子的粘着剂。作为上述疏水性高分子，优选为(甲基)丙烯酸系高分子、橡胶系高分子、聚硅氧系高分子。
作为这样的(甲基)丙烯酸系高分子，只要是将以丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸羟基乙酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯等为代表的(甲基)丙烯酸衍生物的至少1种作为构成成分进行共聚而成的即可，例如可列举：丙烯酸/丙烯酸辛酯共聚物、丙烯酸-2-乙基己酯/乙烯基吡咯烷酮共聚物、丙烯酸酯/乙酸乙烯酯共聚物、丙烯酸-2-乙基己酯/甲基丙烯酸-2-乙基己酯/甲基丙烯酸十二烷基酯共聚物、丙烯酸甲酯/丙烯酸-2-乙基己酯共聚物、丙烯酸系树脂烷醇胺。
在本发明的第二贴附剂中，从在粘着剂层中经时地生成上述选自由乙酸托特罗定及其盐所组成的组中的至少1种的观点出发，作为上述粘着剂，需要在上述(甲基)丙烯酸系高分子中也含有包含乙酸乙烯酯作为构成单体的(甲基)丙烯酸酯共聚物。作为这样的含有乙酸乙烯酯作为构成单体的(甲基)丙烯酸酯共聚物，可列举上述丙烯酸酯/乙酸乙烯酯共聚物等。在上述粘着剂层中，这样的含有乙酸乙烯酯作为构成单体的(甲基)丙烯酸酯共聚物的含量优选为5～95质量%，更优选为20～85质量%。若上述含量不足上述下限，则存在未充分生成乙酸托特罗定的倾向，另一方面，若超过上述上限，则存在乙酸托特罗定过量生成的倾向。
另外，在本发明的第一贴附剂中，在含有选自由托特罗定及其盐所组成的组中的至少1种的情形时，在粘着剂层中经时地生成选自由乙酸托特罗定及其盐所组成的组中的至少1种，从这样的观点考虑，作为上述粘着剂，优选为含有上述包含乙酸乙烯酯作为构成单体的(甲基)丙烯酸酯共聚物。于含有这样的包含乙酸乙烯酯作为构成单体的(甲基)丙烯酸酯共聚物的情形时，在上述粘着剂层中的含量与上述本发明的第二贴附剂相同。
再者，作为含有上述(甲基)丙烯酸系高分子的粘着剂，可以作为市售品获得，例如，可使用DURO-TAK丙烯酸系粘着剂系列(Henkel公司制造)、EUDRAGIT系列((株)樋口商会制造)、GELVA(Monsanto公司制造)、MAS(积水化学工业(株)制造)等。
作为上述橡胶系高分子，可列举：苯乙烯/异戊二烯/苯乙烯嵌段共聚物、异戊二烯、聚异丁烯、苯乙烯/丁二烯/苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯/丁二烯共聚物、聚硅氧烷。在这样的橡胶系高分子中，优选聚异丁烯及苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物，特别优选苯乙烯/异戊二烯/苯乙烯嵌段共聚物。
作为上述聚硅氧系高分子，可列举聚二甲基硅氧烷类，可以作为市售品获得，例如，可以使用BIO-PSA系列(Dow Corning公司制造)等。
作为这样的疏水性高分子，可单独使用1种也可并用2种以上。在本发明的粘着剂层中，上述疏水性高分子的含量在上述粘着剂层中优选为5～95质量%，更优选为20～85质量%，特别优选为30～75质量%。若上述疏水性高分子的含量不足上述下限，则存在粘着剂层的形成变得不充分的倾向，另一方面，若上述疏水性高分子的含量超过上述上限，则存在有效成分的穿透性降低的倾向。
上述有效成分是指通过本发明的贴附剂而使其经皮吸收的成分。作为这样的有效成分，并无特别限制，可根据使用贴附剂的治疗目的而任意地选择，可单独使用1种，也可并用2种以上，在本发明的第二贴附剂中，从在粘着剂层中经时地生成选自由乙酸托特罗定及其盐所组成的组中的至少1种的观点出发，需要上述有效成分是选自由托特罗定及其盐所组成的组中的任一种。作为上述托特罗定的盐，只要为药学上所容许的盐即可，并无特别限制，例如可列举药学上所容许的酸加成盐。作为上述酸加成盐，可列举与作为上述乙酸托特罗定的酸加成盐而列举的盐相同的物质。在上述粘着剂层中，这样的托特罗定及其盐的合计含量优选为3～60质量%，更优选为10～50质量%，特别优选为15～45质量%。若上述含量不足上述下限，则存在未充分生成乙酸托特罗定的倾向，另一方面，若上述含量超过上述上限，则存在因上述粘着剂的含量变少而导致粘着剂层的形成变得不充分的倾向。
另外，在本发明的第一贴附剂中，在含有上述包含乙酸乙烯酯作为构成单体的(甲基)丙烯酸酯共聚物的情形时，在粘着剂层中经时地生成选自由乙酸托特罗定及其盐所组成的组中的至少1种，从这样的观点考虑，作为上述有效成分，优选为选自由托特罗定及其盐所组成的组中的任一种。在含有这样的选自由托特罗定及其盐所组成的组中的至少1种的情形时，其在上述粘着剂层中的合计含量与上述本发明的第二贴附剂相同。
进而，在本发明的贴附剂中，选自由乙酸托特罗定及其盐所组成的组中的至少1种于经皮吸收后在体内经脱乙酰化而转换成托特罗定，可长时间维持对治疗有效的托特罗定的血中浓度，其结果是，从作为托特罗定的药效可长时间持续这样的观点考虑，作为上述有效成分，也优选为选自由托特罗定及其盐所组成的组中的任一种。
作为本发明的粘着剂层，也可另外含有有机酸、上述有机酸的药学上所容许的盐、吸收促进剂、增塑剂等。
作为上述有机酸，并无特别限制，可列举：乙酸、丙酸、异丁酸、己酸、辛酸、乳酸、顺丁烯二酸、丙酮酸、草酸、琥珀酸、酒石酸等脂肪族(单、二、三)羧酸；邻苯二甲酸、水杨酸、苯甲酸、乙酰水杨酸等芳香族羧酸；甲磺酸、乙磺酸、丙磺酸、丁磺酸、聚氧乙烯烷基醚磺酸等烷基磺酸；N-2-羟基乙基哌啶-N’-2-乙磺酸等烷基磺酸衍生物；去氢胆酸等胆酸衍生物。它们之中，作为上述有机酸，优选为乙酸、丙酸、乳酸、水杨酸，更优选为乙酸。
作为上述有机酸的药学上所容许的盐，可为无机盐，也可为有机盐，优选为乙酸的盐、丙酸的盐、丁酸的盐、乳酸的盐、苯甲酸的盐、水杨酸的盐，特别优选为乙酸钠。
作为这些有机酸及其盐，可单独使用1种，也可并用2种以上，还可使用上述有机酸与其盐的混合物。在本发明的粘着剂层中含有选自由这样的有机酸及其盐所组成的组中的至少1种的情形时，其合计含量在上述粘着剂层中优选为0.01～30质量%，更优选为0.1～25质量%，特别优选为0.1～20质量%。若上述含量不足上述下限，则存在上述有效成分的经皮穿透量减少的倾向，另一方面，若上述含量超过上述上限，则存在对皮肤的刺激变强的倾向。
作为上述吸收促进剂，并无特别限制，可适当使用现有已确认在皮肤中的吸收促进作用的吸收促进剂。作为这样的吸收促进剂，例如可列举：碳链数6～20的脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、酰胺、醚类、芳香族系有机酸、芳香族系醇、芳香族系有机酸酯、芳香族系有机酸醚(以上吸收促进剂可以是饱和、不饱和的任一种，另外，可以是环状、直链状分枝状的任一种)、乳酸酯类、乙酸酯类、单萜系化合物、倍半萜系化合物、氮酮(Azone)、氮酮(Azone)衍生物、1-[2-(癸硫基)乙基]-2-吡咯烷酮(pirotiodecane)、甘油脂肪酸酯类、丙二醇脂肪酸酯类、失水山梨糖醇脂肪酸酯类(Span系)、聚山梨醇酯系(Tween系)、聚乙二醇脂肪酸酯类、聚氧乙烯氢化蓖麻油(HCO系)、聚氧乙烯烷基醚类、蔗糖脂肪酸酯类、植物油。
这样的吸收促进剂的中，优选使用辛酸、癸酸、己酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、异硬脂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、月桂醇、肉豆蔻醇、油醇、异硬脂醇、鲸蜡醇、月桂酸甲酯、月桂酸己酯、月桂酸二乙醇酰胺、肉豆蔻酸异丙酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、棕榈酸鲸蜡酯、水杨酸、水杨酸甲酯、乙二醇水杨酸酯、肉桂酸、肉桂酸甲酯、甲酚、乳酸鲸蜡酯、乳酸月桂酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、香叶醇、百里酚、丁子香酚、萜品醇、1-薄荷醇、龙脑、d-1,8-萜二烯、异丁子香酚、异龙脑、橙花醇、dl-樟脑、甘油单辛酸酯、甘油单癸酸酯、甘油单月桂酸酯、甘油单油酸酯、失水山梨糖醇单月桂酸酯、蔗糖单月桂酸酯、聚山梨醇酯20、丙二醇、丙二醇单月桂酸酯、聚乙二醇单月桂酸酯、聚乙二醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯月桂醚、HCO-60、1-[2-(癸硫基)乙基]-2-吡咯烷酮、橄榄油，更优选使用月桂醇、异硬脂醇、月桂酸二乙醇酰胺、甘油单辛酸酯、甘油单癸酸酯、甘油单油酸酯、失水山梨糖醇单月桂酸酯、丙二醇单月桂酸酯、聚氧乙烯月桂醚、1-[2-(癸硫基)乙基]-2-吡咯烷酮。另外，作为这些吸收促进剂，可单独使用1种，也可并用2种以上。
在本发明的粘着剂层中含有上述吸收促进剂的情形时，在上述粘着剂层中，上述吸收促进剂的含量优选为0.01～20质量%，更优选为0.05～10质量%，特别优选为0.1～5质量%。若上述吸收促进剂的含量不足上述下限，则存在有效成分的经皮穿透量减少的倾向，另一方面，若上述吸收促进剂的含量超过上述上限，则存在产生发红或浮肿等对皮肤的刺激变强的倾向。
作为上述增塑剂，可列举：石蜡系加工油、环烷烃系加工油、芳香族系加工油等石油系油；角鲨烷；角鲨烯；橄榄油、山茶油、蓖麻油、妥尔油、花生油等植物系油；硅油；邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二辛酯等二元酸酯；液体聚丁烯、液体异戊二烯橡胶等液体橡胶；肉豆蔻酸异丙酯、月桂酸己酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二异丙酯等液体脂肪酸酯类；二乙二醇；聚乙二醇；乙二醇水杨酸酯；丙二醇；二丙二醇；甘油三乙酸酯；柠檬酸三乙酯；克罗米通(crotamiton)。这样的增塑剂的中，特别优选液体石蜡、液体聚丁烯、肉豆蔻酸异丙酯、癸二酸二乙酯、月桂酸己酯。另外，作为这些增塑剂，可单独使用1种，也可并用2种以上。
在本发明的粘着剂层中含有上述增塑剂的情形时，在上述粘着剂层中，上述增塑剂的含量优选为10～70质量%，更优选为10～60质量%，特别优选为10～50质量%。若上述增塑剂的含量不足上述下限，则存在无法维持作为贴附剂的充分的凝集力的倾向，另一方面，若上述增塑剂的含量超过上述上限，则存在有效成分的穿透性降低的倾向。
另外，作为本发明的粘着剂层，从进一步提高粘着力的观点考虑，可进而含有粘着赋予树脂。作为上述粘着赋予树脂，可列举：松香、松香的甘油酯、氢化松香、氢化松香的甘油酯、松香的季戊四醇酯等松香衍生物；脂环族饱和烃树脂(例如“Arkon P100”，荒川化学工业制造)；脂肪族系烃树脂(例如“Quintone B170”，Nippon-Zeon制造)；萜烯树脂(例如“ClearonP-125”，Yasuhara Chemical制造)；顺丁烯二酸树脂。作为这样的粘着赋予树脂，特别优选氢化松香的甘油酯、脂环族饱和烃树脂、脂肪族系烃树脂、萜烯树脂。
在本发明的粘着剂层中含有这样的粘着赋予树脂的情形时，在上述粘着剂层中，上述粘着赋予树脂的含量优选为5～70质量%，更优选为5～60质量%，特别优选为10～50质量%。若上述粘着赋予树脂的含量不足上述下限，则存在无法获得充分的粘着力的倾向，另一方面，若上述粘着赋予树脂的含量超过上述上限，则存在剥离时的对皮肤的刺激变强的倾向。
另外，作为本发明的粘着剂层，视需要也可进而含有抗氧化剂、填充剂、交联剂、防腐剂及紫外线吸收剂等添加剂。作为上述抗氧化剂，优选为生育酚及它们的酯衍生物、抗坏血酸、抗坏血酸硬脂酸酯、去甲二氢愈创木酸、二丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚。作为上述填充剂，优选为碳酸钙；碳酸镁；硅酸铝、硅酸镁等硅酸盐；硅酸；硫酸钡、硫酸钙；锌酸钙；氧化锌；氧化钛。作为上述交联剂，优选为氨基树脂、酚树脂、环氧树脂、醇酸树脂、不饱和聚酯等热固性树脂、异氰酸酯化合物、封端异氰酸酯化合物、有机系交联剂、金属或金属化合物等无机系交联剂。作为上述防腐剂，优选为对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯。作为上述紫外线吸收剂，优选为对氨基苯甲酸衍生物、邻氨基苯甲酸衍生物、水杨酸衍生物、香豆素衍生物、氨基酸系化合物、咪唑啉衍生物、嘧啶衍生物、二烷衍生物。
在本发明的粘着剂层中含有上述添加剂的情形时，在上述粘着剂层中，上述添加剂的含量优选为10质量%以下，更优选为7.5质量%以下，特别优选为5质量%以下。
另外，作为本发明的贴附剂，除上述支持体及上述粘着剂层以外，也可进而包含剥离衬垫。这样的剥离衬垫是以保护粘着剂层而使有效成分不变质的方式保护贴附剂直至将其应用于皮肤为止的物体。作为上述剥离衬垫，优选为经涂硅处理以易于剥离的剥离衬垫，例如可列举：对包含聚乙烯、聚对苯二甲酸乙二酯、聚丙烯的膜进行涂硅处理而成的剥离衬垫。
作为本发明的贴附剂的制造方法，并无特别限制，可适当采用公知的制造贴附剂的方法，例如可列举如下方法：使含有上述有效成分与上述粘着剂的粘着剂层组合物延展于上述支持体上而形成粘着剂层，从而获得具备支持体与粘着剂层的本发明的贴附剂。
在本发明的第一贴附剂的制造方法中，作为上述粘着剂层组合物，进而含有选自由乙酸托特罗定及其盐所组成的组中的至少1种。另外，优选进而含有选自由托特罗定及其盐所组成的组中的至少1种作为上述有效成分，更优选进而含有上述以乙酸乙烯酯为构成成分的(甲基)丙烯酸酯共聚物作为上述粘着剂。另外，作为上述粘着剂层组合物，可进而含有上述有机酸、上述有机酸的药学上所容许的盐、上述吸收促进剂、上述增塑剂、上述粘着赋予树脂、上述添加剂等。
在本发明的第二贴附剂的制造方法中，作为上述粘着剂层组合物，含有选自由托特罗定及其盐所组成的组中的至少1种作为上述有效成分，及上述以乙酸乙烯酯为构成成分的(甲基)丙烯酸酯共聚物作为上述粘着剂。另外，在本发明的第二贴附剂中，由于在本发明的粘着剂层中经时地生成选自由乙酸托特罗定及其盐所组成的组中的至少1种，故而无需使上述粘着剂层组合物中预先含有乙酸托特罗定或其盐，作为上述粘着剂层组合物，可含有上述乙酸托特罗定、上述乙酸托特罗定的盐，也可进而含有上述有机酸、上述有机酸的药学上所容许的盐、上述吸收促进剂、上述增塑剂、上述粘着赋予树脂、上述添加剂等。
作为获得上述粘着剂层组合物的方法，并无特别限制，可列举一面混合上述粘着剂层组合物的材料一面进行热熔解的方法(热熔法)、或将上述粘着剂层组合物的材料溶解于甲苯、己烷、乙酸乙酯等溶剂中的方法(溶剂法)。在采用上述热熔法的情形时，使所获得的粘着剂层组合物于上述支持体上延展成特定的厚度后，在室温下冷却，从而可获得形成于上述支持体上的上述粘着剂层。在采用上述溶剂法的情形时，使所获得的粘着剂层组合物在上述支持体上延展成特定的厚度后，干燥去除溶剂，从而可获得上述粘着剂层。
进而，在作为本发明的贴附剂具备上述剥离衬垫的情形时，使所获得的粘着剂层与上述剥离衬垫贴合，从而可获得具有上述支持体、上述粘着剂层及上述剥离衬垫的本发明的贴附剂。另外，使上述粘着剂层组合物延展于上述剥离衬垫上而形成粘着剂层，使所获得的粘着剂层与上述支持体贴合，从而也可获得本发明的贴附剂。
在本发明的第二贴附剂的制造方法中，需要以下步骤：形成上述粘着剂层后，在上述粘着剂层中经时地生成选自由乙酸托特罗定及其盐所组成的组中的至少1种。作为这样的步骤，可列举在温度0～100℃、优选为20～80℃将所获得的贴附剂放置一定时间的方法。作为上述放置时间，优选为7天～3年，更优选为7天～半年。若上述放置时间不足上述下限，则存在未充分生成乙酸托特罗定的倾向，另一方面，若超过上述上限，则存在乙酸托特罗定过量生成的倾向。
继而，对本发明的贴附剂的粘着力增强方法进行说明。本发明的贴附剂的粘着力增强方法是在具备支持体与粘着剂层的贴附剂中，使上述粘着剂层中存在选自由乙酸托特罗定及其盐所组成的组中的至少1种的方法。
作为上述支持体及上述粘着剂层，并无特别限定，例如可列举分别与在上述本发明的贴附剂中作为支持体及粘着剂层而列举的相同的支持体及粘着剂层。另外，作为上述乙酸托特罗定及其盐，可列举分别与上述本发明的贴附剂中所列举的相同的物质。另外，作为本发明的贴附剂的粘着力增强方法，优选为使乙酸托特罗定及其盐的合计含量相对于上述粘着剂层的总质量为0.01～50质量%。
在本发明的贴附剂的粘着力增强方法中，作为使上述粘着剂层中存在选自由乙酸托特罗定及其盐所组成的组中的至少1种的方法，并无特别限制，可为使上述粘着剂层中预先含有选自由乙酸托特罗定及其盐所组成的组中的至少1种的方法，也可为在上述粘着剂层中经时地生成选自由乙酸托特罗定及其盐所组成的组中的至少1种的方法，还可为组合这些方法而成的方法。
作为预先含有上述选自由乙酸托特罗定及其盐所组成的组中的至少1种的方法，例如可列举，在贴附剂的制造时，使选自由乙酸托特罗定及其盐所组成的组中的至少1种混合于粘着剂层组合物中的方法。作为经时地生成上述选自由乙酸托特罗定及其盐所组成的组中的至少1种的方法，从通过托特罗定或其盐的乙酰化而在粘着剂层中经时地生成选自由乙酸托特罗定及其盐所组成的组中的至少1种的观点考虑，需要以至少上述粘着剂层中含有选自由托特罗定及其盐所组成的组中的至少1种与上述以乙酸乙烯酯为构成成分的(甲基)丙烯酸酯共聚物的方式制造贴附剂。作为组合这些方法而成的方法，例如可列举以下方法：在贴附剂的制造时，使选自由托特罗定及其盐所组成的组中的至少1种、上述以乙酸乙烯酯为构成成分的(甲基)丙烯酸酯共聚物、及选自由乙酸托特罗定及其盐所组成的组中的至少1种混合于粘着剂层组合物中。作为上述贴附剂的制造方法，并无特别限制，可适当采用公知的制造贴附剂的方法，例如，可使用与在本发明的贴附剂中作为贴附剂的制造方法而列举的方法相同的方法。
实施例
以下，基于实施例及比较例更加具体地说明本发明，但本发明并不限定于以下实施例。
(实施例1)
首先，将酒石酸托特罗定(0.9g)及氢氧化钠(0.15g：相对于酒石酸托特罗定而为2倍摩尔当量)、乙酸托特罗定(0.026g)添加于丙烯酸系粘着剂(4.97g：“DURO-TAK4287”，Henkel公司制造)的乙酸乙酯溶液(固体成分浓度为40质量%)中，而获得粘着剂层组合物。
继而，将所获得的粘着剂层组合物以厚度为100μm的方式涂布于PET(Polyethylene Terephthalate，聚对苯二甲酸乙二酯)膜(“Scotchpack9732”，3M公司制造)上，形成粘着剂层，从而获得配合有酒石酸托特罗定3mg/cm2(在粘着剂层中为30质量%)、乙酸托特罗定0.085mg/cm2(在粘着剂层中为0.85质量%)的贴附剂。
(比较例1)
除不添加乙酸托特罗定以外，以与实施例1相同的方式获得贴附剂。
(实施例2)
将除不添加乙酸托特罗定以外以与实施例1相同的方式获得的贴附剂在温度60℃下放置2周，而获得目标的贴附剂。
(比较例2)
使用不含有乙酸乙烯酯作为构成单体的丙烯酸系粘着剂(5.07g：“MAS811”，积水化学工业(株)制造)的乙酸乙酯溶液作为丙烯酸系粘着剂，除此以外，以与实施例2相同的方式获得贴附剂。
(比较例3)
酒石酸托特罗定为0.75g、氢氧化钠为0.13g，使用苯乙烯/异戊二烯/苯乙烯嵌段共聚物0.69g及聚异丁烯0.29g的甲苯溶液替代丙烯酸系粘着剂的乙酸乙酯溶液，添加粘着赋予树脂1.79g(“Arkon P100”)及液体石蜡1.34g，除此以外，以与实施例2相同的方式获得贴附剂。
<剥离试验>
对于实施例1及比较例1中所获得的贴附剂，于获得各贴附剂后48小时以内进行剥离试验。剥离试验是依据JIS Z0237“粘着带、粘着片试验方法”的方法1而进行，使用拉伸试验器(“Tensilon RTM-100”，Orientec股份有限公司制造)测定各贴附剂的粘着力。将所获得的结果示于表1中。
表1
试样 乙酸托特罗定(mg/cm2) 粘着力(N/cm)
实施例1 0.085 7.21
比较例1 0 6.60
<乙酸托特罗定的生成评价>
自实施例2及比较例1～3中所获得的贴附剂收取6.25cm2作为试样，在其中添加甲醇20g并于室温下搅拌5小时，而获得药物的萃取液。对于所获得的萃取液，使用高效液相色谱装置((株)岛津制作所制造，柱：ODS(OctaDecyl Silane，十八烷基硅烷)柱，溶剂：磷酸缓冲液(0.2质量/体积%)/甲醇=50/50(体积比)，检测波长：UV(Ultraviolet，紫外线)210nm)检测乙酸托特罗定，评价各试样中的乙酸托特罗定的生成。再者，对于比较例1中所获得的贴附剂，在获得贴附剂后48小时以内进行本测定。其结果是，在实施例2中所获得的贴附剂中检测到乙酸托特罗定，确认了在粘着剂层中生成乙酸托特罗定。另一方面，在比较例1～3中所获得的贴附剂中，未检测到乙酸托特罗定，未确认生成乙酸托特罗定。
根据乙酸托特罗定的生成评价的结果可确认，若使粘着剂层中含有托特罗定与以乙酸乙烯酯为构成成分的(甲基)丙烯酸酯共聚物(实施例2)，则经时地生成乙酸托特罗定。另外，由表1所示的结果可知，在本发明的在粘着剂层中含有乙酸托特罗定的贴附剂(实施例1)中，可确认粘着力较强。另一方面，在粘着剂层中不含有乙酸托特罗定的贴附剂(比较例1)中，粘着力较差。
产业可利用性
如以上所说明的那样，根据本发明，可提供一种对皮肤的粘着力较强的贴附剂、以及增强贴附剂的粘着力的方法。
因此，本发明的贴附剂及增强贴附剂的粘着力的方法在医药、医疗产业中极为有用。

Claims (11)

1.一种贴附剂，其是具备支持体与粘着剂层的贴附剂，其中，在上述粘着剂层中含有选自由托特罗定及其盐所组成的组中的至少1种、以乙酸乙烯酯为构成成分的(甲基)丙烯酸酯共聚物和选自由乙酸托特罗定及其盐所组成的组中的至少1种。
2.如权利要求1所述的贴附剂，其中，上述乙酸托特罗定及其盐的合计含量相对于上述粘着剂层的总质量为0.01～50质量％。
3.如权利要求1所述的贴附剂，其中，上述以乙酸乙烯酯为构成成分的(甲基)丙烯酸酯共聚物的含量相对于上述粘着剂层的总质量为5～95质量％。
4.如权利要求2所述的贴附剂，其中，上述以乙酸乙烯酯为构成成分的(甲基)丙烯酸酯共聚物的含量相对于上述粘着剂层的总质量为5～95质量％。
5.如权利要求1所述的贴附剂，其中，上述托特罗定及其盐的合计含量相对于上述粘着剂层的总质量为3～60质量％。
6.如权利要求2所述的贴附剂，其中，上述托特罗定及其盐的合计含量相对于上述粘着剂层的总质量为3～60质量％。
7.如权利要求3所述的贴附剂，其中，上述托特罗定及其盐的合计含量相对于上述粘着剂层的总质量为3～60质量％。
8.如权利要求4所述的贴附剂，其中，上述托特罗定及其盐的合计含量相对于上述粘着剂层的总质量为3～60质量％。
9.如权利要求1～8的任一项所述的贴附剂，其中，上述粘着剂层中所含的选自由乙酸托特罗定及其盐所组成的组中的至少1种，是在上述粘着剂层中源自选自由托特罗定及其盐所组成的组中的至少1种而生成的。
10.一种贴附剂的粘着力增强方法，其是在具备支持体与粘着剂层、且上述粘着剂层中含有选自由托特罗定及其盐所组成的组中的至少1种和以乙酸乙烯酯为构成成分的(甲基)丙烯酸酯共聚物的贴附剂中，使上述粘着剂层中存在选自由乙酸托特罗定及其盐所组成的组中的至少1种。
11.如权利要求10所述的贴附剂的粘着力增强方法，其中，以上述乙酸托特罗定及其盐的合计含量相对于上述粘着剂层的总质量为0.01～50质量％的方式，存在上述选自由乙酸托特罗定及其盐所组成的组中的至少1种。
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